本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种奥扎格雷关键中间体对甲基肉桂酸的制备方法。
背景技术：
对甲基肉桂酸，CAS号1866-39-3，分子式C10H10O2，是奥扎格雷的关键中间体中间体。对甲基肉桂酸结构式如下：
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奥扎格雷（Ozagrel）是世界上第一个上市的强力血栓素Az（TXAz）合成酶抑制剂，日本Ono和Kissei药品工业株式会社合作研究于1988年首次上市的抗血栓药；适用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状。奥扎格雷是抗血栓药物中增幅最大的品种之一，目前有多个剂型在国内上市，包括片剂、胶囊、注射液等，在抗血栓类药物中占有举足轻重的地位。
对甲基肉桂酸传统合成为Perkin反应方法，即以对甲基苯甲醛和醋酸酐反应，以醋酸钠为催化剂，但160℃以上的反应温度和副反应多，非常不适合工业化生产。另外，以对甲基苯甲醛和丙二酸反应，需要吡啶和哌啶为催化剂；因为两个催化剂都有恶臭的味道，所以在反应和后处理中对生产人员的身体健康不利；另外，因为不是反应原料，导致反应完毕的两个催化剂还要排放到环境中而污染环境。专利CN102633624A公开了制备对甲基肉桂酸的方法，仍以对甲基苯甲醛和丙二酸反应，虽以DBU为催化剂代替吡啶和哌啶，但是因为DBU价格高和需要回收及重结晶使后处理较为繁琐。
技术实现要素：
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种对甲基肉桂酸的制备方法。该方法以对甲基苯甲醛和乙酸甲酯为原料，在甲醇钠为碱作用下反应，经过水解等处理得到对甲基肉桂酸。本合成方法避免了反应中的高温、避免了使用传统合成方法的催化剂吡啶和哌啶；使得该制备方法绿色环保、极大降低了对环境的污染，操作简单、不需要特殊的生产设备，易于工业化生产；所得对甲基肉桂酸收率高，纯度高。
本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种对甲基肉桂酸的制备方法，包括如下步骤：
以对甲基苯甲醛为原料，醇为反应溶剂，氮气保护下在醇钠和/或醇钠醇溶液及乙酸酯加热条件下反应，反应完毕浓缩至油状物，加入碱溶液反应水解，再加入酸调酸得到对甲基肉桂酸。
上述的对甲基肉桂酸的制备方法中，所述反应溶剂醇为甲醇、乙醇、丙醇或者丁醇中的一种或几种；所述醇钠为甲醇钠、乙醇钠中的一种或两种，所述醇钠醇溶液为甲醇钠和/或乙醇钠的醇溶液；所述乙酸酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯中的一种。
优选的，上述的对甲基肉桂酸的制备方法中，所述反应溶剂醇为甲醇，对甲基苯甲醛和甲醇重量比为1:1-5；所述醇钠为甲醇钠，对甲基苯甲醛和甲醇钠重量比为1:0.45-1.35；所述乙酸酯为乙酸甲酯，对甲基苯甲醛和乙酸甲酯的重量比为1:0.62-2.47。
上述的对甲基肉桂酸的制备方法中，所述加热条件下反应的温度为20-65℃；优选为50-65℃。
上述的对甲基肉桂酸的制备方法中，所述加热条件下反应的时间为10-35小时。
上述的对甲基肉桂酸的制备方法中，所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液中的一种；所述酸化用酸为浓盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸中的一种。
优选的，上述的对甲基肉桂酸的制备方法中，所述碱溶液为氢氧化钠溶液，所述酸化用酸为浓盐酸。所述氢氧化钠溶液的浓度为10~30%；所述浓盐酸的浓度为中国药典附录中规定的浓度。
优选的，上述的对甲基肉桂酸的制备方法详细步骤为：对甲基苯甲醛、甲醇和乙酸甲酯搅拌均匀后，氮气保护降温至0℃以下，搅拌分批加入甲醇钠；加完后缓慢升温至50-65℃反应，反应完毕浓缩至油状物，加入氢氧化钠溶液反应2小时，加入浓盐酸调酸得到对甲基肉桂酸。
其合成路线如下：
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本发明的有益效果为：
（1）以对甲基苯甲醛和乙酸甲酯为原料，直接以固体甲醇钠为碱，避免了甲醇钠溶液的运输和配制。
（2）以甲醇为溶剂反应，浓缩回收的溶剂可以重复套用于生产中符合绿色环保生产的要求。
（3）该制备方法避免了传统反应中吡啶和哌啶等有恶臭气味催化剂的使用，减少了对环境的污染；而且得到的产品无恶臭味，为后续顺利反应得到高质量的奥扎格雷提供了可能。
（4）回收甲醇的套用使对甲基肉桂酸的原料成本更低。
（5）所制得的对甲基肉桂酸收率高，纯度高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以便本领域技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
1L反应瓶中加入甲醇240g、乙酸甲酯81.4g和对甲基苯甲醛120g，搅拌下通氮气进行保护，降温至0℃以下。分批加入甲醇钠56.7g，加完后溶液缓慢升温至60~65℃。薄层监控反应完毕，浓缩除去溶剂，加入氢氧化钠40g和去离子水300g，20~30℃反应2小时，然后用浓盐酸120g调溶液pH值1~2。过滤、烘干得到类白色对甲基肉桂酸154.2g；摩尔收率95.1%，液相纯度99.5%。
实施例2
1L反应瓶中加入甲醇360g、乙酸甲酯81.4g和对甲基苯甲醛120g，搅拌下通氮气进行保护，降温至0℃以下。分批加入甲醇钠59.4g，加完后溶液缓慢升温至50~60℃。薄层监控反应完毕，浓缩除去溶剂，加入氢氧化钠40g和去离子水300g，20~30℃反应2小时，然后用浓盐酸135g调溶液pH值1~2。过滤、烘干得到类白色对甲基肉桂酸152.3g；摩尔收率93.9%，液相纯度99.4%。
实施例3
1L反应瓶中加入甲醇360g、乙酸甲酯88.8g和对甲基苯甲醛120g，搅拌下通氮气进行保护，降温至0℃以下。分批加入甲醇钠56.7g，加完后溶液缓慢升温至50~60℃。薄层监控反应完毕，浓缩除去溶剂，加入氢氧化钠40g和去离子水300g，20~30℃反应2小时，然后用浓盐酸120g调溶液pH值1~2。过滤、烘干得到类白色对甲基肉桂酸151.6g；摩尔收率93.5%，液相纯度99.6%。