本发明属于药品的制备工艺技术领域，具体涉及一种利拉萘酯的制备方法。
背景技术：
利拉萘酯(liranaftate)系角鲨烯环氧化酶抑制剂和细胞壁合成抑制剂，能够抑制真菌细胞的角鲨烯环化反应，抑制细胞膜的构成成分麦角甾醇的生物合成，从而发挥抗真菌作用，适用于皮肤真菌感染的局部治疗。
目前市场上该品种主要生产工艺为化学合成，多以2-氯-6-甲胺基吡啶为原料，先和甲醇反应生成2-甲氧基-6-甲胺基吡啶，再依次与二硫化碳、2，4，二硝基氯苯、5，6，7，8-四氢-2-萘酚反应生成利拉萘酯。该种工艺操作复杂，收率低，生产过程中会产生挥发的甲醇气体，二硫化碳等固体废弃物，在国家环保监管日趋严厉的情况下不利于大规模生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种工艺操作简单，工艺稳定，原辅料均易采购，成本较低，生产过程中较少产生工业废气，中间过程副产物对环境影响较小，对环境友好，产品收率高的利拉萘酯的制备方法。
本发明一种利拉萘酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)利拉萘酯粗品的制备：将2-甲氧基-6-甲胺基吡啶和15-20倍的无水乙醇搅拌混合后，加入0.3-0.6倍无水碳酸钠、2-2.5倍纯化水，然后缓慢加入1-2倍的2-(5，6，7，8-四氢萘氧基)氯化硫代甲酸酯，控温10～30℃反应2-3小时，加10倍的纯化水搅拌30分钟，离心、在45-55℃下干燥，得利拉萘酯粗品；
(2)利拉萘酯精品的制备：无水乙醇与利拉萘酯粗品按照1:(5-6)投料后，加入利拉萘酯粗品质量0.05-0.07倍的药用炭，控温55～65℃脱色、除杂30分钟，除菌过滤至不锈钢反应釜内，控温55-65℃析晶，离心、干燥、粉碎、包装，得利拉萘酯精品。
步骤2)除菌过滤过程中使用0.22μm滤芯和10μm钛棒。
所述的利拉萘酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)利拉萘酯粗品的制备：将2-甲氧基-6-甲胺基吡啶和20倍的无水乙醇搅拌混合后，加入0.5倍无水碳酸钠、2.5倍纯化水，然后缓慢加入1.5倍的2-(5，6，7，8-四氢萘氧基)氯化硫代甲酸酯，控温15-25℃反应2.5小时，加10倍的纯化水搅拌30分钟，离心、在45-55℃下干燥，得利拉萘酯粗品；
(2)利拉萘酯精品的制备：无水乙醇与利拉萘酯粗品按照1:5投料后，加入利拉萘酯粗品质量0.06倍的药用炭，控温60℃脱色、除杂30分钟，除菌过滤至不锈钢反应釜内，控温60℃析晶，离心、干燥、粉碎、包装，得利拉萘酯精品。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明一种利拉萘酯的制备方法，操作简单，工艺稳定，原辅料均易采购，成本较低，生产过程中不产生甲醇等工业废气，中间过程副产物为氯化钠，对环境影响较小，对环境友好，产品收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域专业人员做进一步了解，但并不因此限制本发明。
实施例1
本发明一种利拉萘酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)利拉萘酯粗品的制备：
投料：将250g无水乙醇加入反应瓶中，将2-甲氧基-6-甲胺基吡啶12.5g、无水碳酸钠8.8g和纯化水31.3g依次加入反应瓶中，搅拌30分钟，缓慢加入2-(5，6，7，8-四氢萘氧基)氯化硫代甲酸酯18.8g，2小时加完；
反应：控制温度20℃反应2小时，加纯化水125.0g，搅拌30分钟；
抽滤：将反应液抽滤，滤饼用纯化水洗涤三次，每次纯化水的用量为25.0g；
干燥：将湿品放入干燥箱中，控制温度45℃干燥4小时，得利拉萘酯粗品24g；
合成收率为81％；
(2)利拉萘酯精品的制备：
除杂：将23g利拉萘酯粗品及115g无水乙醇投入反应瓶中，加入1.38g的药用炭，控温55℃脱色、除杂30分钟，过滤，滤液转移至反应瓶中，控温55℃析晶，离心、干燥、粉碎、包装，得利拉萘酯精品22g。
精制收率为92％。
实施例2
本发明一种利拉萘酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)利拉萘酯粗品的制备：
投料：将500g无水乙醇加入反应瓶中，将2-甲氧基-6-甲胺基吡啶25g、无水碳酸钠17.6g和纯化水62.6g依次加入反应瓶中，搅拌30分钟，缓慢加入2-(5，6，7，8-四氢萘氧基)氯化硫代甲酸酯37.6g，2.5小时加完；
反应：控制温度25℃反应2.5小时，加纯化水250g，搅拌30分钟；
抽滤：将反应液抽滤，滤饼用纯化水洗涤三次，每次50g；
干燥：将湿品放入干燥箱中，控制温度55℃干燥4小时，得利拉萘酯粗品49g；
合成收率为82％；
(2)利拉萘酯精品的制备：
除杂：将49g利拉萘酯粗品及245g无水乙醇投入反应瓶中，加入2.9g的药用炭，控温55～65℃脱色、除杂30分钟，过滤，滤液转移至反应瓶中，控温65℃析晶，离心、干燥、粉碎、包装，得利拉萘酯精品45g。
精制收率为92％。
实施例3
本发明一种利拉萘酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)利拉萘酯粗品的制备：
投料：将250g无水乙醇加入反应瓶中，将2-甲氧基-6-甲胺基吡啶12.5g、无水碳酸钠8.8g和纯化水31.3g依次加入反应瓶中，搅拌30分钟，缓慢加入2-(5，6，7，8-四氢萘氧基)氯化硫代甲酸酯18.8g，2小时加完；
反应：控制温度20℃反应2小时，加纯化水125.0g，搅拌30分钟；
抽滤：将反应液抽滤，滤饼用纯化水洗涤三次，每次25.0g；
干燥：将湿品放入干燥箱中，控制温度45～55℃干燥4小时，得粗品得利拉萘酯粗品23.3g；
合成收率为82％；
(2)利拉萘酯精品的制备：
除杂：将140g无水乙醇加入到反应瓶中，加入利拉萘酯粗品23.3g，控温50℃搅拌30分钟，加入1.5g药用炭，控温60℃脱色30分钟，过滤，控温60℃析晶，离心、干燥、粉碎、包装，得利拉萘酯精品23g。
精制收率为92％。