两亲性聚合物的制作方法

相关申请的交叉引用本申请要求于2015年11月25日提交的韩国专利申请第10-2015-0165873号的优先权和权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
背景技术：
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技术领域：
本申请涉及两亲性聚合物、其制备方法、包含所述两亲性聚合物的胶束和其组合物。2.相关技术在药物和化妆品领域中，需要开发能够将对皮肤有效的各种物质稳定地负载到产品中并且通过有效地作用于皮肤来改善皮肤状况的制剂。然而，大多数药物由于不溶性或不稳定性而与其他物质结合或反应，从而使整个体系不稳定。因此，已开发了用于将有效药物更加稳定且容易地负载到制剂中的各种技术，并且技术的实例包括通过使乳液颗粒形成纳米级颗粒而制备的纳米乳液，通过磷脂的自组装特性制备的脂质体，通过使固体脂质形成纳米颗粒而获得的固体脂质纳米颗粒，具有经表面活性剂稳定的界面的聚合物纳米颗粒，等等。然而，从靶药物的不溶性问题和根据分散特性来改善经皮吸收效果的角度来看，这些纳米颗粒也具有许多问题。相关技术文献(专利文献)jp特开专利公开第2009-155282号技术实现要素：本申请提供了能够有效包封药物并具有优异分散特性的两亲性聚合物及其制备方法。此外，本申请提供了胶束和包含所述胶束的组合物，所述胶束包含有效分散在水或油中并且能够表现出优异的经皮吸收特性的两亲性聚合物。本申请涉及两亲性聚合物和胶束。所述胶束包含由两亲性聚合物包封的药物。根据本申请的两亲性聚合物为嵌段共聚物，其可以表现出相分离特性，通过其自组装特性有效地包封药物，并且还可以在具有优异的分散特性时被包含在药物组合物或化妆品组合物中。在本申请中，术语“两亲性聚合物”可指具有不同物理特性(例如，不同溶解度参数)的区域的聚合物，并且其实例可为包含亲水性区域和疏水性区域二者的聚合物。在本申请中，术语“亲水性或疏水性区域”是指例如在形成嵌段时以以下状态包含在聚合物中的区域：各区域可以被确定为相分离的并且各区域的亲水性或疏水性程度是相对的。在本申请中，术语“自组装特性”是指两亲性聚合物在溶液中自发地进行精细相分离以具有规则且均匀的尺寸的现象。根据本申请的两亲性聚合物包含第一嵌段(a)以及与第一嵌段(a)相分离的第二嵌段(b)。此外，第二嵌段(b)包含均聚物的溶解度参数小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基类单体的聚合单元(b1)和具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体的聚合单元(b2)。根据本申请的两亲性聚合物包含两种嵌段，所述两种嵌段彼此相分离并且在疏水性区域中具有含有官能团的可聚合单体的聚合单元，并且因此具有显著的药物负载能力，从而实现胶束的稳定。在本申请中，术语“彼此相分离”表示在不施加外部作用时第一嵌段与第二嵌段彼此不混合并且形成其各自的嵌段的状态。根据本申请的两亲性聚合物包含第一嵌段(a)以及与第一嵌段(a)相分离的第二嵌段(b)。第一嵌段(a)是指两亲性聚合物的亲水性区域，并且例如可以包含溶解度参数为10(cal/cm3)1/2或更大的聚合物。溶解度参数的计算方法没有特别限制，并且可根据本领域已知的方法。例如，该参数可以作为hansen溶解度参数(hsp)使用本领域已知的方法来计算或获得。在另一个实施方案中，第一嵌段(a)可包含溶解度参数为13(cal/cm3)1/2或更大、14(cal/cm3)1/2或更大、15(cal/cm3)1/2或更大、16(cal/cm3)1/2或更大、或者17(cal/cm3)1/2或更大的聚合物。第一嵌段(a)的溶解度参数的上限没有特别限制，并且例如可为25(cal/cm3)1/2或更小、或者23(cal/cm3)1/2或更小。第一嵌段(a)可包含任何已知的聚合物，只要该聚合物满足上述溶解度参数并且能够形成根据本申请的可以负载药物的两亲性聚合物的亲水性区域即可。在一个实施方案中，第一嵌段(a)可为选自以下的一种或更多种：聚乙二醇、聚乙二醇-丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯亚胺。具体地，第一嵌段(a)可为但不限于数均分子量为500至100000的聚乙二醇。在本申请中，术语“数均分子量”可指由核磁共振仪(nmr)测量的分析数值。除非另有定义，否则聚合物的分子量可表示聚合物的数均分子量。第二嵌段(b)包含均聚物的溶解度参数小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基类单体的聚合单元(b1)和具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体的聚合单体(b2)。在本申请中，术语“丙烯酸类单体”是指(甲基)丙烯酸或其衍生物。此外，术语“(甲基)丙烯酸”表示丙烯酸或甲基丙烯酸。如以下将描述的，根据本申请的两亲性聚合物的第二嵌段(b)是与药物相邻以包围药物并且用来形成胶束的整体形状的部分。因此，第二嵌段(b)表示两亲性聚合物中相对疏水的部分并且包含均聚物的溶解度参数小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基类单体的聚合单元(b1)和具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体的聚合单元(b2)。在另一个实施方案中，第二嵌段(b)可包含均聚物的溶解度参数小于9.8(cal/cm3)1/2或小于9.5(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基类单体的聚合单元(b1)。丙烯酸类单体或乙烯基类单体的溶解度参数的下限没有特别限制，并且例如可以为2(cal/cm3)1/2或更大或者4(cal/cm3)1/2或更大。丙烯酸类单体的实例可为由下式1或2表示的化合物，但不限于此。[式1][式2]在式1和2中，q为氢或烷基，在式1中，b为具有一个或更多个碳原子的线性或支化烷基、脂环族烃基、芳族取代基、或者羧基，以及在式2中，r1和r2各自独立地表示氢、具有一个或更多个碳原子的线性或支化烷基、脂环族烃基、或者芳族取代基。在式1和2中，q处存在的烷基可为具有1至20个碳原子、1至16个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子的烷基。烷基可以为线性、支化或环状烷基。此外，烷基可任选地经一个或更多个取代基取代。在式1和2中，b、r1和r2可各自独立地表示具有1个或更多、3个或更多、5个或更多、7个或更多或9个或更多碳原子的线性或支化烷基，并且可任选地经取代或未经取代。这样的具有相对长链烷基的化合物被称为疏水化合物。线性或支化烷基的碳原子数的上限没有特别限制，并且例如，烷基可为具有20个或更少碳原子的烷基。在另一个实施方案中，在式1和2中，b、r1和r2可为脂环族烃基，例如，具有3至20个、3至16个或6至12个碳原子的脂环族烃基，并且所述烃基的实例包括具有3至20个、3至16个或6至12个碳原子的脂环族烷基，例如环己基、异冰片基等。这样的具有脂环族烃基的化合物也被称为相对疏水的化合物。在另一个实施方案中，在式1和2中，b、r1和r2可为芳基取代基，例如芳基、芳基烷基等。在上述说明中，芳基可为例如具有6至24个、6至18个或6至12个碳原子的芳基。此外，芳基烷基的烷基可为例如具有1至20个、1至16个、1至12个、1至8个或1至4个碳原子的烷基。芳基或芳基烷基的实例包括苯基、苯乙基、苯丙基、萘基等，但不限于此。在本申请中，可任选地取代式1和2中的烷基、芳基、烃基等的取代基的实例包括：卤素(例如氯或氟)、缩水甘油基、环氧基(例如环氧烷基、缩水甘油氧基烷基或脂环族环氧基)、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、异氰酸酯基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基等，但不限于此。由式1表示的化合物可为例如(甲基)丙烯酸烷基酯。在上述说明中，术语“(甲基)丙烯酸酯”是指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。(甲基)丙烯酸烷基酯的实例包括(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基丁酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸异壬酯、(甲基)丙烯酸月桂酯等，但不限于此。在本申请中，考虑两亲性聚合物的期望物理特性可使用上述单体中的合适单体。在一个实施方案中，在式1中，q可为氢或具有1至4个碳原子的烷基，以及b可为具有7个或更多碳原子的烷基或者具有6至12个碳原子的脂环族烃基，但其不限于此。第二嵌段(b)可包含均聚物的溶解度参数小于10(cal/cm3)1/2的乙烯基类单体的聚合单元(b1)。例如，乙烯基类单体可为由下式3或4表示的化合物。[式3]在式3中，x为氮原子或氧原子，y为羰基或单键，r3和r5各自独立地表示氢或烷基，r3和r5彼此连接形成亚烷基，以及r4为烯基(但是当x为氧原子时，r3不存在)；[式4]在式4中，r6、r7和r8各自独立地表示氢或烷基，以及r9为氰基或芳族取代基。在式3中，当y为单键时，可实现其中在表示为y的部分处不存在单独原子并且r5与x直接连接的结构。在式3中，r4可为例如具有2至20个、2至16个、2至12个、2至8个或2至4个碳原子的线性、支化或环状烯基，并且可任选地经取代或未经取代。一般地，可使用乙烯基、烯丙基等作为烯基。在式3中，r3和r5可各自独立地表示氢或者具有1至20个、1至16个、1至12个、1至8个或1至4个碳原子的线性、支化或环状烷基，或者可彼此连接形成具有1至20个、2至16个、2至12个或2至8个碳原子的亚烷基。在上述说明中，当r3和r5形成亚烷基时，式3的化合物可为环状化合物。由式3或4表示的乙烯基类单体的实例包括苯乙烯类单体，如苯乙烯或甲基苯乙烯；丙烯腈；酰胺类单体，如n-乙烯基酰胺化合物；酯类单体，如乙烯基酯化合物；或醚类单体，如乙烯基醚化合物；等等，但不限于此，并且可没有限制地使用任何乙烯基类单体作为根据本申请的两亲性聚合物中作为聚合单元包含的乙烯基类单体，只要该乙烯基类单体满足上述均聚物的溶解度参数即可。此外，第二嵌段(b)包含具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体的聚合单元(b2)。根据本申请的两亲性聚合物具有这样的第二嵌段(b)，其包含丙烯酸类单体或乙烯基类单体的聚合单元(b1)和具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体的聚合单元(b2)二者，使得负载靶药物的能力可以提高，并且药物可以更适合地定位在胶束的核处。在上述说明中，具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体可表示除上述丙烯酸类单体和乙烯基类单体以外的具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体。在一个实施方案中，可聚合单体中能够形成氢键的官能团可为但不限于羟基、胺基、硝基、氨基、酰亚胺基、烷氧基硅烷基、氰基等，并且没有特别限制，只要该官能团充当电子供体即可，所述电子供体可以增加负载药物的能力并通过与-h相互作用(具体地，在药物中与-h形成氢键)使药物稳定地定位在胶束的核处，这将在下文中进行描述。具有胺基的可聚合单体的实例包括(甲基)丙烯酸2-氨基乙酯、(甲基)丙烯酸3-氨基丙酯、(甲基)丙烯酸n，n-二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸n，n-二甲基氨基丙酯，但不限于此。具有烷氧基硅烷基的可聚合单体的实例包括乙烯基烷氧基硅烷、烯丙基烷氧基硅烷、(甲基)丙烯酰氧基烷基烷氧基硅烷、乙烯基丙烯酰氧基硅烷等。此外，(甲基)丙烯酰氧基烷基烷氧基硅烷的实例包括3-(甲基)丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、(甲基)丙烯酰氧基甲基三乙氧基硅烷或(甲基)丙烯酰氧基甲基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷等，但不限于此。具有氰基的可聚合单体的实例包括(甲基)丙烯酸氰甲酯、(甲基)丙烯酸氰乙酯或(甲基)丙烯酸氰丙酯，但不限于此。这样的能够形成氢键的可聚合单体形成第二嵌段(b)中的聚合单元(b2)，并且例如，聚合单元(b2)可位于聚合物的外侧以进行药物负载。此外，第二嵌段(b)可以以预定的重量比包含丙烯酸类单体或乙烯基类单体的聚合单元(b1)和能够形成氢键的可聚合单体的聚合单元(b2)。例如，均聚物的溶解度参数小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基类单体的聚合单元(b1)与具有能够形成氢键的可聚合基团的聚合单元(b2)的重量比(b1∶b2)可相同或不同。例如，重量比(b1∶b2)可为1∶9至9∶1。在另一个实施方案中，重量比(b1∶b2)可为2∶8至8∶2、3∶7至7∶3或4∶6至6∶4。当重量比(b1∶b2)在该范围内时，两亲性聚合物可以有效地负载药物并稳定地分散在水溶液中。例如，第二嵌段(b)的数均分子量可为500至100000。在该范围内，可以确保期望的疏水特性和负载药物的能力。此外，根据本申请的两亲性聚合物的第一嵌段(a)与第二嵌段(b)的嵌段比(a∶b)可相同或不同。在一个实施方案中，根据本申请的两亲性聚合物的第一嵌段(a)与第二嵌段(b)的嵌段比(a∶b)可不同。具体地，根据本申请的两亲性聚合物可具有控制为1∶9至9∶1的第一嵌段(a)与第二嵌段(b)的嵌段比(a∶b)。在上述说明中，术语“嵌段比(a∶b)”是指嵌段之间的重量比。在另一个实施方案中，第一嵌段(a)与第二嵌段(b)的嵌段比(a∶b)可为2∶8至8∶2、3∶7至7∶3或4∶6至6∶4。两亲性聚合物的数均分子量(mn)可为1000至1000000。此外，本申请涉及包含上述两亲性聚合物的胶束。在本申请中，术语“胶束”可指粒径为几纳米至几万纳米的颗粒，并且由于两亲性聚合物的自组装特性而具有核-壳结构。根据本申请的包含两亲性聚合物的胶束可具有在水或油中优异的分散特性以及高稳定性。例如，胶束还可包含由两亲性聚合物包封的药物。在一个实施方案中，如图1所示，根据本申请的胶束可具有含有药物和包封药物的两亲性聚合物的结构。此外，两亲性聚合物包含第一嵌段和第二嵌段，并且两亲性聚合物的第二嵌段中的任一者可具有与药物相邻的结构。在上述说明中，术语“包封”是指其中两亲性聚合物包围药物的结构，并且在本申请中与“负载”具有相同的含义。虽然药物一般是不溶性的，但是根据本申请的药物由具有具有疏水性区域和亲水性区域二者的两亲性聚合物包封，从而确保了药物在水或油中的优异分散特性。此外，在本申请中，药物由含有具有具有能够形成氢键的可聚合基团的聚合单元(b2)的第二嵌段(b)的两亲性聚合物包封，并因此可以提供具有优异的药物负载能力且确保稳定性的胶束。此外，根据本申请的胶束具有由第一嵌段(a)与第二嵌段(b)的嵌段比(a∶b)相同或不同的两亲性聚合物包封的药物的结构，并因此可以确保上述分散特性的优异性。例如，包含在本申请的胶束中的药物可包括生物活性物质，但是没有特别限制。在一个实施方案中，生物活性物质可为不溶性的。生物活性物质可为例如选自以下的一种或更多种：染料木黄酮(genistein)、黄豆苷元、葫芦素、别欧前胡素(prangenidin)或其衍生物；多酚；或者它们的混合物。作为生物活性物质的实例，染料木黄酮、黄豆苷元、葫芦素、别欧前胡素或其衍生物是指大豆中包含的酚类化合物或其糖苷，其具有与雌性激素的雌激素相似的结构，表现出优异的抗氧化作用等，并且被用于各种各样的应用，如皮肤护理、抗癌治疗等。具体地，异黄酮可为染料木黄酮或染料木黄酮的糖苷，例如乙酰基染料木黄酮、丙二酰基染料木黄酮等，但不限于此。异黄酮如染料木黄酮、黄豆苷元、葫芦素、别欧前胡素或其衍生物是酚类化合物，其分子中包含-h，并且其分子中的-h与两亲性聚合物的第二嵌段(b)中能够形成氢键的官能团形成氢键，从而提高位于胶束内的药物的稳定性。包含在胶束中的药物可以以在制备成制剂时胶束可以表现出生理活性的量包含在胶束中。在一个实施方案中，基于胶束的总重量，药物的含量可为1重量％至60重量％、1重量％至50重量％、1重量％至40重量％或1重量％至20重量％。当药物的含量超过60重量％时，不能进行有效负载，并且药物从胶束中漏出并以结晶形式聚集或者变性。这样的胶束的平均粒径可为例如1nm至10000nm。胶束的平均粒径是使用动态光散射法测量的值，并且可在包括单个胶束或胶束聚集体的粒径范围内。此外，本申请涉及包含上述胶束的组合物。在一个实施方案中，本申请涉及用于制备颗粒的组合物，所述组合物包含含有两亲性聚合物的胶束。根据本申请的用于制备颗粒的组合物包含由于两亲性聚合物的自组装特性而形成的胶束。此外，形成该胶束的两亲性聚合物例如可包封药物。例如，包含在用于制备颗粒的组合物中的胶束还可包含由两亲性聚合物包封的药物。此外，本申请涉及包含含有两亲性聚合物的胶束的药物或化妆品组合物。具体地，包含在药物或化妆品组合物中的胶束可包含两亲性聚合物和由两亲性聚合物包封的药物。在一个实施方案中，当组合物为药物组合物时，胶束中的药物可以以药学上可接受形式包含在组合物中。此外，药物组合物可另外地包含可药用载体。此外，药物组合物可被配制成用于经口或非经口施用。在配制药物组合物时，可使用通常使用的赋形剂或稀释剂，例如填料、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂。在一个实施方案中，用于经口施用的固体制剂包括片剂、大丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，并且固体制剂可通过将一种或更多种活性组分与至少一种赋形剂(如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等)混合来制备。在一个实施方案中，用于经口施用的液体制剂为混悬剂、溶液剂、乳剂和糖浆剂，并且除了通常使用的简单稀释剂(如水和液体石蜡)之外，上述制剂还可包含多种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。用于肠胃外施用的制剂的实例包括无菌水溶液剂、水不溶性赋形剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。使用常用方法可将药物组合物配制成适用于药物制剂的任何类型，包括：经口制剂，例如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂等，外用制剂，例如软膏剂、乳膏剂等；栓剂；或注射用灭菌溶液剂；等等。在另一个实施方案中，组合物可为例如可包含在皮肤用外用制剂中的化妆品组合物，所述外用制剂具有诸如皮肤洗剂、皮肤软化剂、皮肤调色剂、收敛剂、营养调色剂、营养霜、清洁泡沫、精华、面膜(pack)等的制剂。化妆品组合物和皮肤用外用制剂还可包含已知的添加剂组分，例如包括：粉末基体或载体，例如粘合剂、崩解剂、赋形剂、润滑剂等；油性基体或载体，例如动植物油、蜡、凡士林、石蜡油、硅油、高级脂肪酸酯、高级脂肪酸等；水性基体或载体，例如包含黄原胶等的凝胶基体、防腐剂、螯合剂、抗氧化剂、清新剂、稳定剂、流化剂、剪切增稠剂、缓冲剂、分散剂、吸收剂、保湿剂、润湿剂、干燥剂、抗静电剂或其他树脂(例如聚酰胺类树脂、烯烃类树脂如氢化聚丁烯)；等等。药物组合物或化妆品组合物可为油包水或水包油乳剂的形式。例如，组合物中的胶束可形成聚集体。胶束聚集体可由于疏水性区域之间的范德华力而形成。例如，胶束聚集体的尺寸可为10nm至10000nm。此外，本申请涉及制备上述两亲性聚合物的方法。即，根据本申请的制备方法包括使形成第一嵌段(a)的聚合物与均聚物的溶解度参数小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸类单体或乙烯基类单体聚合。具体地，在根据本申请的制备两亲性聚合物的方法中，使形成第一嵌段(a)的聚合物与上述单体聚合的方法的实例可为活性自由基聚合法，例如原子转移自由基聚合(atrp)法，以有效地实现窄的分子量分布和期望的分子量，但不特别限于此。更具体地，根据本申请的两亲性聚合物可如下制备：使形成第一嵌段(a)并包含卤原子的聚合物与过渡金属配合物催化剂反应以产生用于接收形成第二嵌段的丙烯酸类单体或乙烯基类单体的双键位点处的电子的自由基，并且形成具有丙烯酸类单体或乙烯基类单体的聚合单元(b1)和具有能够形成氢键的官能团的聚合单元(b2)的第二嵌段(b)，但不限于此。例如，形成第一嵌段的聚合物为包含或不包含卤原子并且溶解度参数为10(cal/cm3)1/2或更大的聚合物。当使用不包含卤原子的用于形成第一嵌段的聚合物时，还可包括通过与包含卤原子的化合物反应来制备用于atrp的引发剂的步骤。此外，本申请涉及制备胶束的方法，其包括使药物与如上制备的两亲性聚合物混合。用于将两亲性聚合物和药物混合以制备胶束的方法没有特别限制，例如，该方法可包括用两亲性聚合物溶解预定的有机溶剂(如乙醇等)并使由此制备的溶液与包含药物的溶液混合。此外，在上述过程之后，可包括除去溶剂的过程作为后续过程，但是本申请不限于此，并且该方法可另外地包括在各个过程之间的已知过程或后续过程。除去溶剂的过程中的温度根据各溶剂的沸点而不同，例如可在50℃或更高的温度下除去溶剂，但本申请不限于此。附图说明本发明的上述和其他目的、特征和优点通过参照附图对其示例性实施方案进行详细描述而对于本领域普通技术人员变得更加明显，其中：图1为根据本发明的包含两亲性聚合物的胶束的示意图；图2示出了用于测定根据实施例和比较例的两亲性聚合物和由两亲性聚合物包封的药物的沉淀的图像；以及图3是用于经皮吸收测试的franz池的示意图。具体实施方式下文中，将参照实施例来详细说明本申请，但是以下实施例仅是本申请的要点中的实施例。同时，对于本领域技术人员明显的是，本申请不限于由以下实施例提出的过程条件，而是可在实现本申请的目的所需的范围内任意选择。实施例1.两亲性聚合物p1的制备将形成第一嵌段的聚乙二醇单甲醚聚合物(分子量：5000，购自sigma-aldrichco.llc)以30％的浓度溶解于二氯甲烷中之后，引入相对于-oh基团的3当量重量的三乙胺和2当量重量的2-溴异丁酰溴以进行反应，从而制备用于atrp的引发剂。然后，将引发剂在乙醚溶剂中的沉淀和负载过程重复两次，并进行干燥，以除去杂质并获得具有溴端基的聚乙二醇聚合物。将100重量份由此获得的具有溴端基的聚乙二醇聚合物溶解在烧瓶中的250重量份含苯甲醚的反应溶剂中，以80∶20的重量比向其中添加溶解度参数为9.5(cal/cm3)1/2的甲基丙烯酸甲酯和溶解度参数为9.6(cal/cm3)1/2的甲基丙烯酸n，n-二甲基氨基乙酯，并用橡胶塞密封烧瓶。此后，在室温下进行氮气吹扫并搅拌30分钟以除去溶解的氧，将烧瓶浸入温度设定为60℃的油浴中，并向其中引入溴化铜(ii)配合物和催化还原剂以进行反应。当获得期望的分子量时，完成反应，从而制备了两亲性聚合物p1。两亲性聚合物p1分子量和比例a∶b示于下表1中。实施例2.两亲性聚合物p2的制备以与实施例1相同的方式制备两亲性聚合物p2，不同之处在于以60∶40的重量比向其中添加溶解度参数为9.5(cal/cm3)1/2的甲基丙烯酸甲酯和溶解度参数为9.6(cal/cm3)1/2的甲基丙烯酸n，n-二甲基氨基乙酯。两亲性聚合物p2的分子量、比例a∶b以及第二嵌段(b)中聚合单元的重量比b1∶b2示于下表1中。比较例1.两亲性聚合物p3的制备通过以下方法制备聚乙二醇(a)-聚己内酯(b)共聚物p3，其中使用溶解度参数为约10(cal/cm3)1/2的聚己内酯(聚酯类聚合物)。具体地，通过用聚乙二醇单甲醚聚合物(分子量：5000，购自sigma-aldrichco.llc)作为引发剂进行的开环聚合来进行合成。使用2-乙基己酸锡(sn(oct)2)作为催化剂。将聚乙二醇单甲醚和sn(oct)2在两颈圆底烧瓶中在真空条件下在110℃下干燥4小时以除去水分，并将反应器冷却至室温。在氮气气氛中将ε-己内酯以与聚乙二醇单乙醚相同的量添加到反应器中，并在60℃下真空干燥1小时。将反应器在氮气气氛中逐渐升高至130℃以进行反应18小时，并再次冷却至室温以完成反应。将二氯甲烷添加到冷却至室温的反应器中以溶解反应物，并逐渐添加过量的冷乙醚以使共聚物沉淀。将沉淀的嵌段共聚物过滤并在40℃下真空干燥48小时，最终获得聚乙二醇(a)-聚己内酯(b)共聚物p3。比较例2.两亲性聚合物p4的制备以与比较例1相同的方式制备两亲性聚合物p4，不同之处在于，在聚乙二醇(a)-聚己内酯(b)共聚物的合成(其中使用溶解度参数为约10(cal/cm3)1/2的聚己内酯(聚酯类聚合物))期间添加的ε-己内酯的量为聚乙二醇单乙醚的量的两倍。实验例1.所制备的两亲性聚合物的嵌段比a∶b的评估通过以下方法评估所制备的两亲性聚合物p1至p4的嵌段比，结果示于表1中。具体地，使完全除去了催化剂的聚合物溶液经历纯化过程以进行固化，并且通过1hnmr分析测定两亲性聚合物的嵌段比。如下进行聚合物溶液的纯化：使聚合物溶液通过氧化铝柱以除去铜配合物催化剂，并在搅拌下将聚合物溶液滴加到过量的乙醚中以除去剩余单体，从而进行固化。将固化的聚合物在真空烘箱中干燥24小时。将通过上述方法纯化的两亲性聚合物溶解在cdcl3溶剂中，并使用1h-nmr分析设备进行测量。在实施例1和2以及比较例1和2的情况下，作为分析结果，没有测定到源自双键端基处的ch2＝c(ch3)-的1h峰，由此可以看出不存在未反应的单体。此外，在3.2ppm附近处确认了源自乙二醇嵌段端基的-och3的3h峰，从而基于此来计算各共聚物嵌段的比例和重量比。在3.6ppm至3.8ppm的区域中示出了源自形成聚合物的乙二醇的ch2ch2o-的约450个h的峰(4h×113个重复单元)，并且在实施例1和2的情况下，在3.5ppm至3.6ppm的区域中示出了源自与形成聚合物的甲基丙烯酸甲酯主链相邻的-ch3的3h峰，在4.0ppm至4.2ppm的区域中示出了源自与形成聚合物的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯侧链-coo-相邻的-och2-的2h峰，因此各构成单体的含量通过其面积比计算为质量分数。在比较例1和2的情况下，在2.3ppm至2.4ppm的区域中示出了源自-(co-ch2ch2ch2ch2ch2-o-)n(其为形成聚合物的己内酯的链)中的-co-右侧第一个-ch2-的2h峰，因此通过源自乙二醇嵌段端基的-och3的3h峰的面积和源自己内酯的-co-右侧第一个-ch2-的2h峰的面积确认了分子量。[表1]a：甲基丙烯酸甲酯(b1)：甲基丙烯酸n，n-二甲基氨基乙酯(b2)的质量比实验例2.胶束的制备和药物的溶解浓度的测定使用合成的两亲性聚合物p1至p4负载不溶性物质染料木黄酮。首先，将通过将10g两亲性聚合物溶解在30ml乙醇中获得的溶液与将20g二丙二醇(dpg)溶解在2g染料木黄酮中获得的溶液混合。在搅拌下将混合溶液引入100ml的0.5％聚乙烯醇水溶液中之后，使用旋转蒸发器除去剩余的乙醇，以制备染料木黄酮含量为2％的溶液。将所制备的溶液用10倍之多的蒸馏水稀释并在室温(25℃)下储存7天，使用光学显微镜确定溶液是否随着时间发生特性变化，结果示于图2中。此外，在使用孔径为1μm的注射式过滤器过滤溶液以除去沉淀的染料木黄酮之后，通过液相色谱(hplc)测量负载在两亲性聚合物胶束颗粒中的染料木黄酮的含量。根据以下等式计算两亲性聚合物的药物负载能力和药物负载效率，并且使用由malverninstruments，inc.制造的zetasizer3000测量其中负载有药物的两亲性聚合物胶束的粒径。[等式1][等式2]测量胶束粒径的结果以及所得到的胶束的药物负载能力和药物负载效率示于下表2中。[表2]实施例1实施例2比较例1比较例2粒径(nm)125135100150药物负载能力(％)10.716.11.21.8药物负载效率(％)609669实验例3.经皮吸收测试使用猪皮(2cm×2cm，厚度：1000μm)和franz扩散池评估其中负载有染料木黄酮且如上制备的两亲性聚合物溶液中染料木黄酮的经皮吸收。使用包含30重量％二丙二醇(dpg)的磷酸盐缓冲盐水(pbs)溶液作为水溶液(受体溶液)以保持关于染料木黄酮的沉淀条件。将0.2g其上负载有染料木黄酮的两亲性聚合物溶液负载在其上安装有猪皮的franz扩散池中，并在与皮肤温度相似的32℃下进行24小时测试。将吸收了染料木黄酮的皮肤组织粉碎并进行提取，以通过hplc分析吸收到皮肤组织中的染料木黄酮的含量和吸收到受体溶液中的染料木黄酮的含量，结果示于表3中。[表3]实施例1实施例2比较例1比较例2皮肤渗透量(μg/cm2)1.853.700.220.35皮肤渗透率(％)1.052.100.130.20本申请可以提供可以有效地包封药物并且在水溶液中具有优异分散特性的两亲性聚合物及其制备方法。此外，本申请可以提供有效地分散在水或油中并且在制备成制剂时能够表现出优异的经皮吸收特性的胶束，以及包含其的组合物。本发明的上述说明仅是实例，并且对于本领域技术人员来说明显的是，在不脱离本发明的精神或范围的情况下可以对本发明的上述示例性实施方案进行各种修改。因此，本发明的上述实施方案仅旨在为所有方面的示例，并且本发明不限于此。当前第1页12