可用作哺乳动物酪氨酸激酶ROR1活性抑制剂的2‑苯基‑3H‑咪唑并[4,5‑B]吡啶衍生物的制作方法

文档序号:13426263

本发明涉及可用作哺乳动物激酶活性(包括ROR1酪氨酸激酶活性)抑制剂的某些2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物。本发明还涉及特定的2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物,所述衍生物可有益地用于治疗,例如用于治疗调节人类激酶活性有益处的医学病症。这种病症的实例包括各种过度增殖性疾病,例如血液肿瘤,如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)或套细胞淋巴瘤,以及实体肿瘤如肺、卵巢、乳腺或胰腺肿瘤。这种病症的其它实例包括肥胖相关的代谢并发症、自身免疫疾病和炎性病症。



背景技术:

慢性淋巴细胞性白血病(CLL)起源于B淋巴细胞,B淋巴细胞在活化和成熟阶段不同,其来源于具有不同免疫球蛋白重链可变区(IgVH)基因突变的抗原刺激过的B细胞(Chiorazzi N等人,N.Engl.J.Med.,2005,352,804-15)。与具有未突变基因的患者相比,具有突变IgVH基因的患者具有更好的预后(Damle RN等人,Blood 1999,94,1840-7;Hamblin TJ等人,Blood,1999,94,1848-54)。全球基因表达谱研究已经揭示了,在突变和未突变的白血病B细胞中部分区别但总体重叠的表达谱,表明了共同的表型(Klein U等人,J.Exp.Med.,2001,194,1625-38;Rosenwald A等人,J.Exp.Med.,2001,194,1639-47)。

基因表达谱研究表明,在CLL细胞中孤儿受体酪氨酸激酶(RTK)ROR1增加43.8倍(Klein U等人,J.Exp.Med.,2001,194,1625-38)。ROR1是与肌肉特异性激酶(MUSK)和Trk神经营养因子受体相关的孤儿受体的RTK家族成员(Glass DJ等人,Cell,1996,85,513-23;Masiakowski P等人,J.Biol.Chem.,1992,267,26181-90;Valenzuela DM等人,Neuron,1995,15,573-84)。ROR受体是参与信号转导、细胞-细胞相互作用、调节细胞增殖、分化、细胞代谢和存活的细胞表面受体(Masiakowski P等人,Biol.Chem.,1992,267,26181-90;Yoda A等人,J.Recept.Signal Transduct.Res.,2003,23,1-15)。它们在不同物种例如人、小鼠、果蝇和秀丽隐杆线虫(C.elegans)之间在进化上具有高度保守性,表现出重要的生物学功能。

人ROR1基因具有长度为2814bp的编码区,具有预测的937个氨基酸的序列和105kDa的蛋白质大小,包括Ig-样结构域、富含半胱氨酸的结构域、kringle结构域、酪氨酸激酶结构域和富含脯氨酸的结构域(Yoda A等人,J.Recept.Signal Transduct.Res.,2003,23,1-15)。ROR1位于染色体区1p31.3(http://www.ensembl.org),在血液恶性肿瘤中染色体畸变在该染色体区不常见。人ROR1在心脏、肺和肾脏中以基因水平表达,但在胎盘、胰腺和骨骼肌中较少表达(Reddy UR等人,Oncogene,1996,13,1555-9)。重要的是,正常成年人组织和器官中几乎完全没有ROR1蛋白表达。ROR1最初从成神经细胞瘤细胞系克隆(Masiakowski P等人,J.Biol.Chem.,1992,267,26181-90),且随后将缺少整个细胞外结构域但包含跨膜结构域的较短形式从胎脑基因库中分离。已经报道了在胎儿和成年人中枢神经系统、人类白血病、淋巴瘤细胞系和源自神经外胚层的各种人类癌症中的截短的ROR1(t-Ror1)基因(Reddy UR等人,Oncogene,1996,13,1555-9)。还描述了包含短内含子7的外显子1-7的较短转录物,预测长度为393个氨基酸,分子量为44kDa(Ensembl ID;ENSG00000185483)。

慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者的基因谱和蛋白质表达研究已显示ROR1的表达增加,而来自健康供体的成熟白细胞不表达该蛋白(DaneshManesh,A H等人,Int.J.Cancer,2008,123,1190-5)。在CLL细胞中用siRNA使ROR1沉默导致凋亡,而来自正常供体的B细胞的siRNA处理不会导致凋亡(Choudhury,A等人,Brit.J.Haematol.,2010,151,327-35)。

急性骨髓性白血病(AML)干细胞(CD34+)可能潜在地解释了对一些细胞毒性药物的耐性。在体外测定中,对抗ROR1(UC99961)的嵌合抗体以剂量依赖性方式抑制ROR1+AML干细胞但不是ROR-AML细胞且不是正常CD34+干细胞的集落形成。结果表明,靶向ROR可能代表根除AML中恶性干细胞和潜在的其他难治性癌症-干细胞驱动的恶性肿瘤的重要组成部分(Balaian L等人,Blood,ASH Annual Meeting)2012,Abstract 2560)。在急性淋巴母细胞性白血病(ALL)中,ROR1以与前B细胞受体(pre-BCR)信号转导途径平衡的方式上调调节,导致AKT、ERK和MEK的激活。siRNA转染诱导ALL细胞的生长受损和细胞凋亡(BicoccaV等人,Cancer Cell,22,656-667,2012)。

人乳腺癌细胞,但不是正常乳腺上皮细胞,也表达ROR1。激素受体阴性肿瘤患者以及细胞分化程度较低的患者(即预后差的患者)的ROR1表达强度较高。ROR1的沉默损害了人乳腺癌细胞在体外生长和在免疫缺陷小鼠中的生长。结果支持了这样一个概念,ROR1在乳腺癌中具有生物学和临床意义,可能是治疗的潜在靶点(Zang S等人,PLoS One,7(3):e31127,2012)。

在人肺腺癌细胞中,ROR1过度表达。ROR1激酶活性在增殖性PI3K/AKT和凋亡性p38信号转导之间维持有利的促存活平衡,部分地通过ROR1激酶依赖性src激活以及EGFR/ERBB3磷酸化和PI3K激活的激酶非依赖性维持。ROR1敲低在体外和体内有效抑制肺癌细胞的生长,不管EGFR状态如何,包括对EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼具有抗性的那些细胞。这些数据也表明ROR1在肺癌和靶向治疗的结构中的重要生物学作用(Yamaguchi等人,Cancer Cell,21,348-361,2012)。意外的是,CLL细胞表现出ERBB2的过度表达和src/PI3K、AKT/mTOR/CREB的磷酸化。该工作(见下文)中描述的ROR1酪氨酸激酶抑制剂在CLL细胞凋亡之前使ROR1/src/PI3K/AKT/mTOR/CREB脱磷酸化(本人未出版的报告)。

在另一项研究中,许多实体肿瘤组织(肺、卵巢、胰腺)表达ROR1,但正常的细胞对应物不表达。ROR1表达与高级组织学和AKT和CREB的激活相关。使用shRNA使ROR1沉默诱导胰腺和卵巢癌细胞系的凋亡和ROR1蛋白以及活化的AKT和CREB的下调(Zhan S等人,American Journal ofPathology,181:1903-1910,2012)。

已经表明黑素瘤细胞表达ROR1。在细胞凋亡之前ROR1siRNA引起ROR1下调mRNA和蛋白质二者的水平。通过ROR1定向单克隆抗体靶向黑色素瘤细胞的ROR1诱导了显著细胞的凋亡,不需要免疫细胞或补体。由抗体诱导的凋亡程度在细胞系之间变化(Hodjat-Farsangi M等人,PLoSOne,8,e61167,2013)。

此外,最近已经表明,ROR1在3T3-L1细胞中的脂肪形成和葡萄糖体内平衡中起重要作用(Sanchez-Solana,B,Laborda,J和Baladron,V,MolecularEndocrinology 26:110-127,2012)。因此,调控WNT途径(例如通过调控ROR1)来改变脂肪细胞的组成可能构成对抗肥胖相关代谢并发症的有吸引力的药物开发目标(Christodoulides,C,Lagathu,C,Sethi,J K和Vidal-Puig,A,TrendsEndocrinol.Metab.,2009年1月;20(1):16-24)。

上述数据用于说明调节ROR1活性对于治疗不仅包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)而且还包括其他血液恶性肿瘤以及实体瘤和肥胖相关代谢并发症的疾病和疾病的有效性。

文献中已经描述了ROR1的抗体抑制剂;参见例如PCT国际申请WO2011079902。然而,ROR1的小分子抑制剂未被本领域所公知。

取代的咪唑并[4,5-b]吡啶化合物在本领域中公知,参见例如PCT国际申请WO2003045929、WO2004016270、WO2004016611、WO2006066913、WO2006066914、WO2006080821、WO2006125958、WO2007028135、WO2007072017、WO2007083978、WO2008121063、WO2008121064、WO2009001021、WO2009111277、WO2011066211、WO2013116291和Wang,T.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.,22(5),2063-2069,2012。然而,以前并未表明这样的化合物能够调节ROR1活性。



技术实现要素:

第一方面为式(I′)或(I″)化合物

或其药学上可接受的盐,其中

m为1或2;

n为2或3;

p为0或1;

R1为H、C1-C6烷基,C1-C6烷基-Q-(CH2)x或R1a-X-;

Q为O或S;

x为1-3的整数;

X为直接键或(CH2)s-Y-(CH2)t

Y为直接键、O或S;

s为1或2;

t为0或1;

R1a为选自3-至6-元碳环基和5-至6-元杂环基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个R1b取代;

每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、氰基、R1fR1gN、R1hS(O)2-、R1iS-、C3-C6碳环基和5-至6-元杂环基;且连接到所述环状部分的相邻原子的两个R1b可以与其连接的原子一起形成5-或6-元环;

每个R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地选自H和C1-C6烷基;

R2为H或C1-C6烷基;

R3为卤素;

j为0-4的整数;

R4为C1-C3烷基;

W为直接键、O、S、CRw1Rw2或NRw3

Rw1和Rw2独立地选自H和C1-C3烷基;

Rw3为H或C1-C3烷基;

v为1或2;

每个R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基;

k为0-2的整数;

每个R7独立地选自卤素、C1-C3烷基和R7aO;

每个R7a独立地选自C1-C3烷基;

Z-R8为C(O)NR8R9或NR10C(O)R8

R8选自R8a(CR8bR8c)q-、R8dO-和C1-C6烷基,所述烷基任选地被选自R8eR8fN-和R8gO-的部分取代;

q为0-2的整数;

R8a为选自C3-C7碳环基和5-至7-元杂环基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个选自以下的部分取代:卤素、C1-C6烷基、C3-C5环烷基和R8hO;

R8b和R8c独立地选自H和C1-C3烷基;或

R8d为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基;

R8e和R8f独立地选自H和C1-C6烷基;或

R8e和R8f与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基;

R8g为H或C1-C6烷基;

R8h为H或C1-C6烷基;

R9为H或C1-C6烷基;或

R8和R9与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基;

R10为H或C1-C3烷基;

且任何烷基为饱和或不饱和的且任选地被一个或多个F取代。

第二方面为用于治疗的式(I′)或(I″)化合物。

又一方面为用作哺乳动物优选人中酪氨酸激酶ROR1活性抑制剂的式(I′)或(I″)化合物或其药学上可接受的盐。

又一方面为药物组合物,所述药物组合物包含式(I′)或(I″)化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药学上可接受赋形剂。

又一方面是式(I′)或(I″)化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗其中调节哺乳动物例如人酪氨酸激酶ROR1活性是有益的病症或疾病,所述病症或疾病例如恶性过度增殖性疾病、肥胖相关的代谢并发症、自身免疫性疾病或炎性病症。

一个方面是用于治疗恶性过度增殖性疾病、肥胖相关的代谢并发症、自身免疫性疾病或炎性病症的式(I')或(I')的化合物或其药学上可接受的盐。

另一个方面是式(I′)或(I″)化合物在制造用于治疗其中调节哺乳动物例如人酪氨酸激酶ROR1活性是有益的病症或疾病的药物中的用途,所述病症或疾病例如恶性过度增殖性疾病、肥胖相关的代谢并发症、自身免疫性疾病或炎性病症。

恶性过度增殖性疾病的实例包括但不限于血液肿瘤如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)或套细胞淋巴瘤,以及实体肿瘤如肺、卵巢、乳腺或胰腺肿瘤。

另一方面是一种治疗其中调节哺乳动物例如人酪氨酸激酶ROR1活性是有益的病症或疾病的方法,所述方法通过向需要这样的治疗的哺乳动物、优选人类施用治疗有效量的式(I')或(I')化合物,所述病症或疾病例如恶性过度增殖性疾病、肥胖相关的代谢并发症、自身免疫性疾病或炎性病症。

具体实施方式

除非另有说明,否则本文中所用的任何术语具有其常规的含义。例如,术语烷基,单独使用或作为基团的一部分,包括通式CnH2n+1的直链或支链烷基。

术语“C1-C6烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基部分。

所述烷基(alkyl)可为饱和的,或者,当具有至少两个碳原子时,为不饱和的(即,烯基或炔基)。

术语“碳环基”是指环中只包含碳原子的环状部分。所述碳环基可为饱和的(例如环己基)、不饱和和非芳族(例如环己烯基)或芳族的(例如苯基)。

术语“C3-C6环烷基”是指环中具有3、4、5或6个碳原子的环烷基部分,即,环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

术语“杂环基”是指环中包含碳原子和至少一个杂原子的环状部分。所述杂环基可为饱和的或不饱和的、非芳族或芳族的。当为芳族的时,所述杂环基被称作“杂芳基”。

术语“杂原子”优选地是指N、O或S。

术语“5-或6-元杂芳基”是指环中包含5或6个原子的杂芳基。

术语“苯基”是指下式的部分

术语“苄基”是指下式的部分

术语“卤素”是指F、Cl、Br或I,特别是F、Cl或Br。

术语“羟基”是指式-OH的基团。

术语“氰基”是指式-C≡N的基团,即,CN。

RO类型的部分为下式的部分

RS类型的部分为下式的部分

C(O)NRR′类型的部分为下式的部分

NRC(O)R′类型的部分为下式的部分

RS(O)2类型的部分为下式的部分

N(R)(R′)类型的部分(其也可记作RR′N或NRR′)为下式的部分

“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生但不一定会发生,并且该描述包括事件或情况发生的情况以及不发生的情况。

“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合物,该药物组合物通常是安全的、无毒的,且非生物学及其它方面所不期望,并且包括被兽用和人类药物用途接受的药物组合物。

术语“赋形剂”是指药学上可接受的化学物质,例如药学领域的普通技术人员已知的用于帮助给予药用剂的那些。它是可用于制备药物组合物的化合物,其通常是安全的、无毒的,且非生物学及其它方面所不期望,并且包括被兽用和人类药物用途接受的赋形剂。示例性的赋形剂包括粘合剂、表面活性剂、稀释剂、崩解剂、抗粘附剂和润滑剂。

“治疗有效量”是指当施用于受试者来治疗疾病状态时足以实现疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗疾病的状态、所治疗疾病的严重程度,受试者的年龄和相对健康、给药途径和形式、主治医疗或兽医的判断等而变化。

如本文所用,术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是获得有益或期望结果包括临床结果的方法。有益或期望的临床结果可以包括但不限于一个或多个症状或病症的减轻或改善、疾病程度的减少、疾病状态的稳定化(即不恶化)、预防疾病传播、延迟或减缓疾病进展、疾病状态的改善或缓解以及减轻(部分或全部),无论是可检测或不可检测的。该术语还可以意味着与没有该治疗预期生存期相比延长的生存期。

术语哺乳动物是指人或任何哺乳动物,例如,灵长类动物、农场动物、宠物动物或实验动物。这些动物的实例有猴、牛、羊、马、猪、狗、猫、兔、小鼠、大鼠等。优选地,哺乳动物是人。

术语“恶性过度增殖性疾病”是指由异常和不受控制的细胞分裂引起的任何恶性生长或肿瘤;它可能通过淋巴系统或血流扩散到身体的其他部分;并且包括实体瘤和血源性肿瘤二者。示例性癌症包括肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、肛门直肠癌、阑尾癌、儿童小脑星形细胞瘤、儿童大脑星形细胞瘤、基底细胞癌、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、泌尿膀胱癌、骨和关节癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑肿瘤、脑干胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、神经系统癌症、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌症、中枢神经系统淋巴瘤、子宫颈癌、儿童期癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴样肿瘤、蕈样肉芽肿、Sezary综合征、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞瘤、外性腺生殖细胞瘤、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞瘤胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌(肝癌)、霍奇金(Hodgkin’s)淋巴瘤、咽下癌、眼癌(ocular cancer)、卡波西(Kaposi’s)肉瘤、肾癌、喉癌、急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、瓦尔登斯特伦(Waldenstrom's)巨球蛋白血症、眼内(眼)黑素瘤、Merkel细胞癌、恶性间皮瘤、转移性鳞状颈癌、舌癌、多发性内分泌肿瘤综合征、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生疾病、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤和上皮原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肿瘤的尤文氏(Ewing's)肉瘤家族、软组织肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑色素瘤)、皮肤癌(黑色素瘤)、小肠癌、鳞状细胞癌、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤(thymoma)、胸腺瘤和胸腺癌(thymoma and thymic carcinoma)、甲状腺癌、肾盂和输尿管和其他泌尿器官的转移细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、阴道癌、外阴癌和威尔姆氏(Wilm's)肿瘤。

术语“自身免疫性疾病”是指身体对身体中通常存在的物质和组织不适当的免疫应答(自身免疫)引起的任何障碍。这种反应可能限于某些器官或涉及不同地方的特定组织。示例性自身免疫性疾病是急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、艾迪生(Addison's)病、无丙种球蛋白血症、斑秃、肌萎缩性侧索硬化、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、抗合成酶综合征、特应性变态反应、特应性皮炎、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性心肌病、自身免疫性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、自身免疫性周围神经病、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性多内分泌综合征、自身免疫性黄体酮性皮炎、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性荨麻疹、自身免疫性葡萄膜炎、Balo疾病/Balo同心硬化(concentric sclerosis)、病、Berger's病、Bickerstaff's脑炎、Blau综合征、大疱性类天疱疮、Castleman's病、腹腔疾病、查加斯(Chagas)病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、慢性复发性多发性骨髓炎、慢性阻塞性肺病、Churg-Strauss综合征、瘢痕性类天疱疮、柯根(Cogan)综合征、冷凝集素病、补体成分2缺乏症、接触性皮炎、颅动脉炎、CREST综合征、克罗恩(Crohn's)病(两种先天性炎性肠病“IBD”之一)、Cushing's综合征、皮肤白细胞分裂性血管炎、Dego's病、Dercum's病、疱疹样皮炎、皮肌炎、1型糖尿病、弥漫性皮肤系统性硬化症、Dressler's综合征、药物诱导的狼疮、盘状红斑狼疮、湿疹、子宫内膜异位症、粘膜炎相关性关节炎、嗜曙红细胞筋膜炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、大疱性表皮松解症、结节性红斑狼疮、胎儿成红细胞增多病、原发性混合型冷球蛋白血症、伊万氏(Evan's)综合征、进行性肌肉骨化症(fibrodysplasia ossificans progressive)、纤维化肺泡炎(或先天性肺纤维化)、胃炎、胃肠类天疱疮、肾小球肾炎、古德帕斯特(Goodpasture's)综合征、格雷夫斯(Graves')病、巴雷综合(Guillain-Barrésyndrome)征(GBS)、Hashimoto's脑病、Hashimoto's甲状腺炎、Henoch-Schonlein紫癜、妊娠疱疹(aka妊娠类天疱疮)、化脓性汗腺炎、Hughes-Stovin综合征、低丙球蛋白血症、先天性炎性神经脱髓鞘病、先天性肺纤维化、血栓性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)、IgA肾病、包涵体肌炎、慢性炎性脱髓鞘多神经病、间质性膀胱炎、青少年先天性关节炎(又称青少年风湿性关节炎)、Kawasaki's病、Lambert-Eaton肌无力综合征、白细胞破坏性脉管炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、线性IgA病(LAD)、类狼疮肝炎(又称自身免疫性肝炎)、红斑狼疮、Majeed综合征、Ménière's病、显微镜下多动脉炎(microscopic polyangiitis)、混合性结缔组织病、硬斑病、Mucha-Haberman病(又称急性苔藓痘疮样糠疹(pityriasis lichenoides et varioliformis acuta))、多发性硬化、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(还称作Devic氏病)、神经肌强直、眼瘢痕性类天疱疮、斜视眼肌阵挛综合征、Ord氏(Ord's)甲状腺炎、回纹型风湿症、PANDAS(与链球菌有关的儿科自身免疫性精神障碍)、肿瘤伴随性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、ParryRomberg综合征、Parsonage-Turner综合征、扁平部睫状体炎、寻常型天疱疮、恶性贫血、周围性脑脊髓炎、POEMS综合征、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性炎性神经病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum)、纯红细胞发育不良、拉斯穆森(Rasmussen's)脑炎、雷诺(Raynaud)现象、多软骨炎、赖特(Reiter's)综合征、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、类风湿性关节炎、风湿热、结节病、精神分裂症、施密特(Schmidt)综合征(APS的另一种形式)、施奈茨勒(Schnitzler)综合征、巩膜炎、硬皮病、血清病、综合征、脊柱关节病、僵人综合征(stiffperson syndrome)、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、Susac's综合征、Sweet's综合征、交感性眼炎、系统性红斑狼疮、Takayasu's动脉炎、颞动脉炎(也称作“巨细胞动脉炎”)、血小板减少症、Tolosa-Hunt综合征、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎(两种特发性炎性肠病IBD之一)、与混合型结缔组织不同的未分化结缔组织疾病、未分化的脊柱关节病、荨麻疹性血管炎、血管炎、白癜风和韦格纳(Wegener's)肉芽肿病。

术语“炎性疾病”是指与炎症相关的病理状态,通常由白细胞浸润引起。炎性疾病可能是急性或慢性的。示例性的炎性疾病包括炎性皮肤疾病(包括但不限于牛皮癣和特应性皮炎、系统性硬皮病和硬化症)、与炎性肠病(IBD)相关的反应(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、缺血性再灌注障碍(包括手术组织再灌注损伤;心肌缺血疾病如心肌梗塞、心动停止、心脏手术后的再灌注和经皮腔内冠状动脉血管成形术后的缩窄)、中风、腹部主动脉瘤、继发于中风的脑水肿、颅外伤、低血容性休克、窒息、成人呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、白塞氏(Behcet's)病、皮肌炎、多肌炎、多发性硬化症(MS)、皮炎、脑膜炎、脑炎、葡萄膜炎、骨关节炎、狼疮性肾炎、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RA)、综合征、血管炎、涉及白细胞浸润的疾病、中枢神经系统(CNS)炎症性疾病、继发于败血病或外伤的多器官损伤综合征、酒精性肝炎、细菌性肺炎、抗原-抗体复合物介导的疾病包括肾小球性肾炎、败血症、结节病、对组织或器官移植的免疫病理性反应、肺炎(包括胸膜炎、肺泡炎、血管炎、肺炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥漫性细支气管炎、超敏性肺炎、特发性肺纤维化(IPF)和囊性纤维化)等。

术语“与肥胖相关的代谢并发症”通常是指由于肥胖引起的代谢并发症,通常称为代谢综合征,该综合征的特征在于血浆脂质障碍(致动脉粥样化血脂异常)、升高的血压、升高的血浆葡萄糖和血栓形成前状态。该代谢综合征的临床后果是例如冠心病和中风、2型糖尿病及其并发症、脂肪肝和胆固醇性胆结石。

式(I′)和(I″)化合物为位置异构体(positional isomer)(位置异构体(isogioisomer)),该位置异构体在本文的下文中用共同的式(I)表示

其中部分-W-(CR5R6)v-Z-R8在对位(式(I′))或在间位(式(I″))。因此,除非另有规定或者从上下文明显看出,否则任何提到式(I)化合物应当解释为是指等同地提到位置异构体(I′)和(I″)。然而,在一些实施方案中,所述化合物用式(I′)表示。在一些其他的实施方案中,所述化合物用式(I″)表示。

应当认识到,式(I)化合物存在三种互变异构体。式(I)化合物应当理解为不仅涵盖3H-咪唑并[4,5-b]吡啶形式,还涵盖互变异构的1H-咪唑并[4,5-b]吡啶形式

和互变异构的4H-咪唑并[4,5-b]吡啶形式

因此,对3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的任何具体提及还涵盖相应的1H-咪唑并[4,5-b]吡啶和4H-咪唑并[4,5-b]吡啶互变异构体。

此外,除非另有规定或从上下文明显看出,否则对式(I)化合物的任何提及应当解释为等同地提到任何其下述实施方案。

在如上所述的式(I)化合物中,m为选自1和2的整数,n为选自2和3的整数。在一些实施方案中,m为1且n为2或3,或m为2且n为2。在一些实施方案中,m为2且n为2,或m为1且n为3。在一些实施方案中,m为1。在一些实施方案中,m为1且n为2。在一些其他的实施方案中,m为1且n为3。在一些实施方案中,m为2。在一些实施方案中,m为2且n为2。在一些其他的实施方案中,m为2且n为3。在一些实施方案中,n为3。在一些其他的实施方案中,n为2。在那些实施方案中,其中n为2,所述化合物可通过式(Ia)表示

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、m、p和v如本文所定义。

在式(I)的化合物中,例如式(Ia)的化合物中,m为1或2。在式(Ia)化合物的一些具体的实施方案中,m为2。在这样的实施方案中,所述化合物可用式(Ia1)表示

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、p和v如本文所定义。

在式(Ia)化合物的一些其他具体的实施方案中,m为1。在这样的实施方案中,所述化合物可用式(Ia2)表示

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、p和v如本文所定义。

在式(I)的化合物中,p为0或1。在一些实施方案中,p为1。在一些其他的实施方案中,p为0。当p为0时,所述化合物可用式(Ib1)表示

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、m、n和v如本文所定义。

当p为1时,所述化合物可用式(Ib2)表示

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、m、n和v如本文所定义。

在式(I)的化合物中,R1为H、C1-C6烷基,C1-C6烷基-Q-(CH2)x,或R1a-X-。在一些实施方案中,R1为H、C1-C6烷基或R1a-X-。在一些实施方案中,R1为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中,R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中,R1为C1-C6烷基、C1-C6烷基-Q-(CH2)x或R1a-X-。在一些实施方案中,R1为C1-C6烷基或R1a-X-。在一些实施方案中,R1为R1a-X-。在一些其他的实施方案中,R1为C1-C6烷基或C1-C6烷基-Q-(CH2)x。在一些实施方案中,R1为C1-C6烷基-Q-(CH2)x

当R1为C1-C6烷基时,其例如可为C1-C5烷基、C1-C4烷基或C1-C3烷基,例如甲基或乙基,特别是甲基。在一些实施方案中,当R1为C1-C6烷基时,所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、新戊基和正己基;例如选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基。

在部分C1-C6烷基-Q-(CH2)x中,x为1-3的整数,且Q为O或S。在一些实施方案中,x为1或2。在一些其他的实施方案中,x为2或3。在一些实施方案中,x为2。在一些实施方案中,Q为O。在一些实施方案中,部分C1-C6烷基-Q-(CH2)x更特别地为C1-C3烷基-Q-(CH2)x或C1-C2烷基-Q-(CH2)x,例如CH3-Q-(CH2)x。在一些具体的实施方案中,部分C1-C6烷基-Q-(CH2)x为C1-C3烷基-O-(CH2)x例如C1-C3烷基-O-(CH2)2或CH3O(CH2)x,例如CH3O(CH2)2

在部分R1a-X-中,X为直接键或(CH2)s-Y-(CH2)t。在一些实施方案中,X为直接键。在一些其他的实施方案中,X为(CH2)s-Y-(CH2)t

在一些实施方案中,只有当R1a为选自3-至6-元碳环基的任选取代的环状部分时,X为直接键,例如,只有当R1a为选自饱和或不饱和非芳族3-至6-元碳环基的任选取代的环状部分时,X为直接键。在一些具体的实施方案中,只有当R1a为任选取代的C3-C6环烷基时,X为直接键。

在部分(CH2)s-Y-(CH2)t中,s为1或2;t为0或1;且Y为直接键、O或S。在一些实施方案中,s为1且t为0或1。在一些实施方案中,s为2且t为0或1。在一些实施方案中,s为1或2且t为0。在一些实施方案中,s为1或2且t为1。在一些实施方案中,s为1且t为1,或s为2且t为0。在一些实施方案中,s为1且t为1。在一些实施方案中,s为2且t为0。

部分Y为O、S或直接键。在一些实施方案中,Y为O或S,例如Y为O。在一些实施方案中,当Y为O或S时,例如当Y为O时,s为2。在一些实施方案中,当Y为O或S时,例如当Y为O时,s为2且t为0。在一些实施方案中,Y为直接键,即部分X为(CH2)s-(CH2)t,或X为(CH2)u,此时u为s与t之和,即u为1、2或3。在一些实施方案中,当Y为直接键时,u为1或2。在一些实施方案中,当Y为直接键时,u为1。在一些实施方案中,当Y为直接键时,u为2。

在一些实施方案中,当R1为R1a-X-时,式(I)化合物可用式(Ic)表示

其中R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Z、j、k、m、n、p和v如本文所定义。

在一些实施方案中,当X为(CH2)s-Y-(CH2)t时,式(Ic)化合物可用式(Id)表示

其中R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Y、Z、j、k、m、n、p、s、t和v如本文所定义。

在式(Id)化合物的一些实施方案中,t为0,且所述化合物可用式(Id1)表示

其中R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Y、Z、j、k、m、n、p、s和v如本文所定义。

在式(Id)化合物的一些实施方案中,Y为直接键,且所述化合物可用式(Id2)表示

其中R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、m、n、p和v如本文所定义,且u=s+t,即u为1、2或3。

在其中u为1的式(Id2)化合物的那些实施方案中,所述化合物可用式(Id3)表示

其中R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、m、n、p和v如本文所定义。

在式(Id2)化合物的一些其他具体的实施方案中,u为2,且所述化合物则可用式(Id4)表示

其中R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、m、n、p和v如本文所定义。

在式(Ic)、(Id)、(Id1)、(Id2)、(Id3)和(Id4)中的任一个的化合物中,R1a为选自3-至6-元碳环和5-或6-元杂环基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个部分R1b取代,例如0、1、2或3个R1b

在一些实施方案中,所述R1a的环状部分为3-至6-元碳环基。

当R1a的环状部分为3-至6-元碳环基时,所述碳环基可为饱和或不饱和的且为非芳族的或芳族的(当为6-元环时)。在一些实施方案中,当环状部分为3-至6-元碳环基时,更特别为4-至6-元碳环基,或5-或6-元碳环基,例如6-元碳环基,例如己基或苯基,特别是苯基。

在一些实施方案中,R1a的环状部分为5-或6-元杂环基。

当R1a的环状部分为5-或6-元杂环基时,所述杂环基可为饱和或不饱和的、非芳族或芳族的,且在环中具有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。在一些实施方案中,所述杂环基为5-元环。在一些实施方案中,所述杂环基为6-元环。

在一些实施方案中,所述杂环基包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子;或1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子;或1或2个独立地选自N、O和S的杂原子;或1个选自N、O和S的杂原子。

在一些实施方案中,当R1a的环状部分为杂环基时,其更特别地为杂芳基。

在一些实施方案中,R1a的环状部分选自C3-C6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基。在一些实施方案中,所述环状部分选自C5-C6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基。在一些实施方案中,所述环状部分选自己基、苯基和5-或6-元杂芳基。在一些实施方案中,所述环状部分选自苯基和5-或6-元杂芳基。在一些实施方案中,所述环状部分为苯基。在一些其他的实施方案中,所述环状部分为5-或6-元杂芳基。在一些其他的实施方案中,所述环状部分为C3-C6环烷基,例如C4-C6环烷基,或C5-C6环烷基,特别是环己基(hexyl)。

在一些实施方案中,当R1a的环状部分为5-或6-元杂芳基时,其更特别地为5-元杂芳基,例如包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基。

在一些其他的实施方案中,当R1a的环状部分为5-或6-元杂芳基时,更特别地为6-元杂芳基,例如吡啶基。

R1a的环状部分任选地被一个或多个R1b取代。在一些实施方案中,所述环状部分任选地被1、2或3个R1b取代,例如1或2个R1b,或1个R1b部分。在一些实施方案中,所述环状部分未被取代。

在一些实施方案中,式(Ic)化合物可用式(Ie)表示

其中R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Z、j、k、m、n、p和v如本文所定义,环A表示如上定义的R1a的环状部分,且r为0-3的整数。

在式(Ie)中,r表示环A上取代R1b基的数目,且r为0、1、2或3。在一些实施方案中,r为1-3的整数。在一些其他的实施方案中,r为1或2。在一些实施方案中,r为2。在一些实施方案中,r为3。在一些实施方案中,r为0-2的整数。在一些实施方案中,r为0或1。在一些实施方案中,r为1。在一些实施方案中,r为0。

在一些实施方案中,环A为选自C3-C6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基的环状部分。在一些实施方案中,所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、1H-吡咯基、噻唑基和哌啶基。

在这些实施方案中的一些中,当环A为5-或6-元杂芳基时,r为0或1,例如r为0。在一些实施方案中,当环A为5-或6-元杂芳基时,r为1。

在一些实施方案中,当环A为5-元杂芳基时,R1a可用式(IIa)或(IIb)表示

其中每个R1b如本文所定义;A1为CH或N;A2为O、S、NH或NR1b;当A2为O、S或NH时r’为r,且当A2为NR1b时r’为r-1。

在一些实施方案中,当R1a为式(IIa)或(IIb)的部分时,A1为N。在一些实施方案中,A1为N且A2为O或S,例如S。在一些其他的实施方案中,当R1a为式(IIa)或(IIb)的部分时,A1为N且A2为NR1b

在一些其他的实施方案中,当R1a为式(IIa)或(IIb)的部分时,A1为CH。在一些实施方案中,当A1为CH时,A2为O、S或NR1b,例如A1为O或S。

在一些具体的实施方案中,当A1为CH时,A2为O。在一些其他特别的实施方案中,当A1为CH时,A2为S。

在一些实施方案中,当R1a为式(IIa)或(IIb)的部分时,A1为CH或N;且A2为O、S或NR1b

在一些实施方案中,当R1a为式(IIa)或(IIb)的部分时,r’为0、1或2,特别是r’为0或1。在一些实施方案中,r’为0。在一些其他的实施方案中,r’为1。

在一些实施方案中,当R1a为式(IIa)或(IIb)的部分时,R1b为C1-C6烷基,例如C1-C3烷基,特别是CH3

在一些实施方案中,当R1a为式(IIa)或(IIb)的部分时,其更特别地为式(IIa)的部分。在一些其他的实施方案中,当R1a为式(IIa)或(IIb)的部分时,其更特别地为式(IIb)的部分。

在式(Ie)化合物的一些具体的实施方案中,环A为苯基,即,所述化合物可用式(If)表示

其中每个R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Z、j、k、m、n,、p、r和v如本文所定义。

在式(If)化合物的一些实施方案中,r为0、1或2,或r为0或1,或r为0。在一些其他的实施方案中,r为1、2或3,例如r为1或2,或r为1。

在式(If)化合物的一些实施方案中,一个R1b连接于对位,即,所述化合物可用式(Ig)表示

其中R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Z、j、k、m、n、p和v如本文所定义,且r为1、2或3,例如r为1或2,或r为1。

在式(Ig)化合物的一些实施方案中,r为1,所述化合物可用式(Ih)表示

其中R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Z、j、k、m、n、p和v如本文所定义。

在式(If)化合物的一些其他的实施方案中,当r为1、2或3时,例如r为1或2时,至少一个R1b部分连接于苯环上的间位。在一些实施方案中,r为1且R1b连接于苯环上的间位。在式(If)化合物的一些实施方案中,r为2或3且至少一个R1b连接于间位。例如,在式(Ig)化合物的一些实施方案中,r为2且一个R1b连接于苯环上的间位,即,所述化合物可用式(Ii)表示

其中每个R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Z、j、k、m、n、p和v如本文所定义。

在式(If)化合物的一些其他的实施方案中,一个R1b连接于邻位,即,所述化合物可用式(Ij)表示

其中每个R1b、R2、R3、R8、R9、R5、R6、每个R7、X、W、k、m、n和p如本文所定义,且r为1、2或3;例如r为1或2;或r为1。

在式(I)的化合物中,例如式(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)的化合物中,每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO、R1dC(O)N(R1e)、氰基、R1fR1gN、R1hS(O)2、R1iS、3-至6-元碳环基和5-或6-元杂环基;或连接到所述环状部分的相邻原子的两个R1b与其连接的原子一起形成5-或6-元环。

在一些实施方案中,每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO、R1dC(O)N(R1e)、氰基、R1fR1gN、R1hS(O)2、R1iS和5-或6-元杂环基;或连接到所述环状部分的相邻原子的两个R1b与其连接的原子一起形成5-或6-元环。

在一些实施方案中,每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO、R1dC(O)N(R1e)、氰基、R1fR1gN、R1hS(O)2、R1iS、3-至6-元碳环基和5-或6-元杂环基。

在一些实施方案中,每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO、R1dC(O)N(R1e)、氰基、R1fR1gN、R1hS(O)2、R1iS和5-或6-元杂环基。

在一些实施方案中,每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO和5-或6-元杂环基.

在一些实施方案中,每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基和R1cO;例如每个R1b独立地选自C1-C6烷基和R1cO,或每个R1b为R1cO。

在一些实施方案中,每个R1b独立地选自卤素和C1-C6烷基,例如每个R1b为C1-C6烷基。

例如,在一些实施方案中,当每个R1b连接的环状部分为杂环基例如5-或6-元杂芳基时,每个R1b选自C1-C6烷基。

在一些实施方案中,每个R1b独立地选自卤素和R1cO,例如每个R1b为卤素。

在一些实施方案中,每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基和R1cO,或两个R1b连接到环状部分的相邻原子并与其连接的原子一起形成5-或6-元环。

在一些实施方案中,每个R1b独立地选自C1-C6烷基和R1cO,或两个R1b连接到环状部分的相邻原子并与其连接的原子一起形成5-或6-元环。

在一些实施方案中,每个R1b独立地选自卤素和R1cO,或两个R1b连接到环状部分的相邻原子并与其连接的原子一起形成5-或6-元环。

在一些实施方案中,每个R1b独立地选自R1cO,或两个R1b连接到环状部分的相邻原子并与其连接的原子一起形成5-或6-元环。

在一些实施方案中,两个R1b连接到环状部分的相邻原子并与其连接的原子一起形成5-或6-元环。

在式(Ie)化合物的一些实施方案中,例如在式(If)或式(Ig)化合物的一些实施方案中,r为2或3,特别是2,且两个R1b连接于环A的相邻原子并与其连接的原子一起形成5-或6-元环。在这些实施方案中的一些中,所述化合物为式(Ii)化合物。

如上文所指出,在式(I)化合物中的任何烷基部分可任选地被一个或多个F取代。因此,当任何R1b为或包含烷基部分时,所述烷基部分可任选地被一个或多个F取代。

当R1b为卤素时,所述卤素例如可选自F和Cl。

当R1b为C1-C6烷基时,所述C1-C6烷基例如可选自C1-C4烷基,或选自C1-C3烷基,例如CH3。在一些实施方案中,当R1b为C1-C6烷基时,所述烷基为CH3或CF3

在部分R1cO中,R1c选自H和C1-C6烷基,例如选自H和C1-C4烷基,或选自H和C1-C3烷基。在一些实施方案中,R1c选自H、CH3、CF2H、CH3CH2和(CH3)2CH2。在一些实施方案中,R1c选自C1-C6烷基,例如选自C1-C4烷基,例如选自C1-C3烷基,例如选自CH3、CF2H、CH3CH2和(CH3)2CH2。在一些实施方案中,R1c为CH3,任选地被一个或多个F取代。

在部分R1dC(O)N(R1e)中,R1d和R1e独立地选自H和C1-C6烷基。在一些实施方案中,R1d和R1e独立地选自H和C1-C4烷基,例如选自H和C1-C3烷基,或选自H和CH3。在一些实施方案中,R1d为C1-C6烷基或C1-C4烷基或C1-C3烷基,例如CH3,且R1e如本文所定义。在一些实施方案中,R1d为C1-C6烷基或C1-C4烷基或C1-C3烷基,例如CH3和R1e为H。

在部分R1fR1gN中,R1f和R1g独立地选自H和C1-C6烷基。在一些实施方案中,R1f和R1g独立地选自H和C1-C4烷基,例如选自H和C1-C3烷基,或选自H和CH3。在一些实施方案中,R1f和R1g二者为C1-C6烷基或二者为C1-C4烷基或二者为C1-C3烷基,例如二者为CH3

在部分R1hS(O)2中,R1h选自H和C1-C6烷基。在一些实施方案中,R1h选自H和C1-C4烷基,例如选自H和C1-C3烷基,或选自H和CH3。在一些实施方案中,R1h为C1-C6烷基或C1-C4烷基或C1-C3烷基,例如CH3

在部分R1iS中,R1i选自H和C1-C6烷基。在一些实施方案中,R1i选自H和C1-C4烷基,例如选自H和C1-C3烷基,或选自H和CH3。在一些实施方案中,R1i为C1-C6烷基或C1-C4烷基或C1-C3烷基,例如CH3

当R1b为3-至6-元碳环基或5-或6-元杂环基时,R1b更特别地为5-或6-元杂芳基或5-元杂芳基,所述杂环基包含一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子,例如1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子。例如,当R1b为5-元杂芳基时,所述杂芳基可为含氮杂芳基,例如三唑基,例如1H-1,2,4-三唑-1-基。在一些实施方案中,当R1b为3-至6-元碳环基或5-或6-元杂环基时,所述化合物用式(Ih)表示。

当两个R1b连接到环状部分的相邻原子并与其连接的原子一起形成5-或6-元环时,所述环可为饱和或不饱和的和芳族或非芳族的且可任选地包含一个或多个杂原子。在一些实施方案中,所述环包含1或2个杂原子,例如1或2个O。在一些实施方案中,所述环为非芳族的,例如饱和的或单不饱和的,例如与其稠合的环共享双键,并任选地包含1或2个杂原子,例如1或2个O。在一些实施方案中,所述环为5-元环。在一些其他的实施方案中,所述环为6-元环。在一些实施方案中,所述环选自

其中表示的键可为双键或单键(条件是考虑原子化合价)。在式(If)化合物的一些实施方案中,例如在式(Ig)化合物的一些实施方案中,R1a为式(IIc)的部分

其中R1b如本文所定义,G为O或CH2,g为1或2;且r”为0或1,例如r”为0。

在一些实施方案中,当R1a为式(IIc)的部分时,G为O。在一些其他的实施方案中,当R1a为式(IIc)的部分时,G为CH2

在一些实施方案中,当R1a为式(IIc)的部分时,g为1。在一些其他的实施方案中,当R1a为式(IIc)的部分时,g为2。

在式(I)的化合物中,部分R2为H或C1-C6烷基,例如H或C1-C4烷基或H或C1-C3烷基,特别是H或CH3。在一些实施方案中,R2为C1-C6烷基或C1-C4烷基或C1-C3烷基,特别是CH3。在一些实施方案中,R2为H。

在式(I)的化合物中,部分R3为卤素。在一些实施方案中,R3为Cl或Br。在一些实施方案中,R3为Cl。在一些其他的实施方案中,R3为Br。

在式(I)的化合物中,j为0-4的整数,例如0-3,或0-2。在一些实施方案中,j为0或1。在还有的其他实施方案中,j为0。

部分R4为C1-C3烷基,例如C1-C2烷基,例如CH3

在式(I)的化合物中,部分W为直接键、O、S、CRw1Rw2或NRw3。在一些实施方案中,W为O、S、CRw1Rw2或NRw3。在一些实施方案中,W为O、S或CRw1Rw2。在一些实施方案中,W为O或CRw1Rw2。在一些实施方案中,W为O。在一些其他的实施方案中,W为CRw1Rw2。在还有的其他实施方案中,W为O或S。在一些实施方案中,W为O、S或NRw3,例如W为O或NRw3。在还有的其他实施方案中,W为O、CRw1Rw2或NRw3

在一些实施方案中,W为直接键、O、CRw1Rw2或NRw3,例如W为直接键、O或CRw1Rw2;或W为直接键或CRw1Rw2,例如W为直接键。在还有的其他实施方案中,W为直接键、O或NRw3,例如W为直接键或NRw3,或W为NRw3

在部分CRw1Rw2中,Rw1和Rw2独立地选自H和C1-C3烷基。在一些实施方案中,Rw1和Rw2独立地选自H和CH3。在一些实施方案中,Rw1和Rw2二者为H。在一些实施方案中,Rw1和Rw2中的至少一个为H,例如Rw2为H且Rw1如上文所定义。

在部分NRw3中,Rw3为H或C1-C3烷基,例如Rw3为H或CH3。在一些实施方案中,Rw3为C1-C3烷基,例如Rw3为CH3。在一些其他的实施方案中,Rw3为H。

在一些实施方案中,W为直接键、O、S、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、NH或N(CH3);或W为直接键、O、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、NH或N(CH3);或W为直接键、O、CH2或NH;或W为直接键、O或NH;或W为直接键或O;特别是W为O。

在一些实施方案中,W为O、S、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、NH或N(CH3);或W为O、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、NH或N(CH3);或W为O、CH2或NH;或W为O或NH。

在一些实施方案中,W为直接键、O、S、CH2、CH(CH3)或C(CH3)2;或W为直接键、O、CH2、CH(CH3)或C(CH3)2;或W为直接键、O或CH2;或W为直接键或CH2

在一些实施方案中,W为O、S、CH2、CH(CH3)或C(CH3)2;或W为O、CH2、CH(CH3)或C(CH3)2;或W为O或CH2;或W为CH2

在一些实施方案中,W为直接键、O、S、NH或N(CH3);或W为直接键、O、NH或N(CH3);或W为直接键、NH或N(CH3);或W为直接键或NH;或W为NH。

在一些实施方案中,W为O、S、NH或N(CH3);或W为O、NH或N(CH3);或W为NH或N(CH3)。

在一些实施方案中,W为直接键、O或S,或W为O或S。

在W为O的实施方案中,所述化合物可用式(Ik)表示

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z、j、k、m、n、p和v如本文所定义。

在式(I)的化合物中,v为1或2。在一些实施方案中,v为1。在一些其他的实施方案中,v为2。部分R5和R6各自独立地选自H和C1-C3烷基。在一些实施方案中,每个R5和每个R6独立地选自H和CH3。在一些实施方案中,每个R5选自H和C1-C3烷基,例如选自H和CH3,且每个R6为H。在一些实施方案中,每个R5和R6为H。例如,在一些具体的实施方案中,v为1和R5和R6独立地选自H和CH3,特别是二者为H.在一些其他特别的实施方案中,v为2且每个R5和每个R6独立地选自H和CH3,特别是都为H。

在一些具体的实施方案中,部分W-(CR5R6)v为CH2、CH2CH2、OCH2、OC(CH3)2、OCH2CH2、NHCH2、N(CH3)CH2或NHCH2CH2

在式(I)的化合物中,k为0-2的整数。在一些实施方案中,k为0或1,例如k为0。在一些其他的实施方案中,k为1或2,例如k为1。在一些实施方案中,k为2。

当k为1或2时,每个部分R7独立地选自卤素、C1-C3烷基和R7aO。在一些实施方案中,每个R7独立地选自卤素和C1-C3烷基。在一些其他的实施方案中,每个R7独立地选自卤素和R7aO。在一些其他的实施方案中,每个R7独立地选自C1-C3烷基和R7aO。在一些其他的实施方案中,每个R7独立地选自C1-C3烷基。在还有的其他实施方案中,每个R7独立地选自卤素。

当任何R7为C1-C3烷基时,所述烷基更特别地可为CH3。当任何R7为卤素时,所述卤素更特别地可为F或Cl,例如F。在R7aO中,部分R7a选自C1-C3烷基。在一些实施方案中,任何R7a为CH3。在一些实施方案中,R7选自F、CH3和CH3O。

在如上定义的式(I)化合物中,R8选自R8a(CR8bR8c)q、R8dO和C1-C6烷基,所述C1-C6烷基任选地被选自NR8eR8f和OR8g的部分取代。

在一些实施方案中,R8选自R8a(CR8bR8c)q和C1-C6烷基,所述C1-C6烷基任选地被选自NR8eR8f和OR8g的部分取代。

在一些实施方案中,R8为R8a(CR8bR8c)q。在这样的实施方案中,所述化合物可用式(Im)表示

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R8c、W、Y、Z、j、k、m、n、p、q和v如本文所定义。

在一些其他实施方案中,R8选自R8dO和C1-C6烷基,所述C1-C6烷基任选地被选自NR8eR8f和OR8g的部分取代。

在一些其他实施方案中,R8为C1-C6烷基,所述C1-C6烷基任选地被选自NR8eR8f和OR8g的部分取代。

在一些实施方案中,R8为C1-C6烷基。

此外,当Z为C(O)NR8R9时,R8和R9与二者连接的氮原子一起可形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基。

在部分R8dO中,R8d为C1-C6烷基,例如R8d为C1-C4烷基或R8d为C1-C3烷基,特别是R8d为CH3

当R8为C1-C6烷基时,所述烷基例如为C1-C4烷基或C1-C3烷基,特别是CH3

当R8为被选自NR8eR8f和OR8g的部分取代的C1-C6烷基时,所述烷基例如为C1-C4烷基或C2-C4烷基,特别是C2-C3烷基。

在一些实施方案中,R8为被NR8eR8f取代的C1-C6烷基,或R8为被NR8eR8f取代的C1-C4烷基,或R8为被NR8eR8f取代的C2-C4烷基,或R8为被NR8eR8f取代的C2-C3烷基。

在一些其他的实施方案中,R8为被OR8g取代的C1-C6烷基,或R8为被OR8g取代的C1-C4烷基,或R8为被OR8g取代的C2-C4烷基,或R8为被OR8g取代的C2-C3烷基。

在一些实施方案中,当R8为被部分NR8eR8f或OR8g取代的C1-C6烷基时,所述烷基更特别地为含C1-C3亚烷基正构链例如C2-C3亚烷基正构链或C2亚烷基链的C2-C6烷基,该链任选地被一个或多个C1-C3烷基(例如一个或多个甲基和/或乙基,或一个或多个甲基)取代。

在一些实施方案中,当R8为被部分NR8eR8f或OR8g取代的C1-C6烷基时,R8可用式(III)表示

其中Ra、Rb、Rc和Rd中的每一个选自H和CH3,且R11为NR8eR8f或OR8g

在一些实施方案中,当R8为式(III)的部分时,Ra、Rb、Rc和Rd中的至少两个为H。在一些实施方案中,当R8为式(III)的部分时,Ra、Rb、Rc和Rd中的至少三个为H。在一些实施方案中,当R8为式(III)的部分时,Ra、Rb、Rc和Rd都为H,即R8为式IIIa)的部分

其中R11如本文所定义。

在一些其他的实施方案中,当R8为式(III)的部分时,Ra、Rb、Rc和Rd中的两个为CH3,另两个为H。在一些其他的实施方案中,当R8为式(III)的部分时,Ra和Rb二者为CH3,Rc和Rd二者为H,即,R8为式(IIIb)的部分

其中R11如本文所定义。

在还有的其他实施方案中,当R8为式(III)的部分时,Ra和Rb二者为H,Rc和Rd二者为CH3,即,R8为式(IIIc)的部分

其中R11如本文所定义。

在一些其他的实施方案中,当R8为式(III)的部分时,Ra、Rb、Rc和Rd中的任一个为CH3,另外三个为H。例如,在一些实施方案中,R8为式(IIId)的部分

其中R11如本文所定义。

在一些实施方案中,R11为NR8eR8f。在一些其他的实施方案中,R11为OR8g。在一些实施方案中,当R11为OR8g时,R8为式(IIIe)的部分

其中R8g如本文所定义。

在一些其他的实施方案中,当R8为被如上定义的R11取代的C1-C6烷基时,R8更特别地为

在这些实施方案中的一些中,R11为NR8eR8f。在这些实施方案中的其他一些中,R11为R8gO。

在一些其他的实施方案中,当R8为被选自NR8eR8f或R8gO的部分R11取代的C1-C6烷基时,R8更特别地为

在部分NR8eR8f中,R8e和R8f独立地选自H和C1-C6烷基,例如选自H和C1-C4烷基,或选自H和C1-C3烷基,或选自H和C1-C2烷基,或选自H和CH3;或R8e和R8f与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基。

在一些实施方案中,R8e和R8f二者独立地选自H和C1-C6烷基,例如选自H和C1-C4烷基,或选自H和C1-C3烷基,或选自H和C1-C2烷基,或选自H和CH3。在一些实施方案中,R8e和R8f二者独立地选自C1-C6烷基,或选自C1-C4烷基,或选自C1-C3烷基,或选自C1-C2烷基,二者为CH3

在一些实施方案中,R8e和R8f与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基。在一些实施方案中,所述杂环基为5-元环。在一些其他的实施方案中,所述杂环基为6-元环。当所述杂环基包含其他杂原子时,这样的杂原子例如可选自N、O和S。如果所述杂环基在环中包含另外的氮原子,则这样的氮原子可被C1-C3烷基(例如CH3)取代或未取代(即,-NH-或-N=)。在一些实施方案中,当R8e和R8f与其二者连接的氮原子一起形成5-或6元杂环基时,所述杂环基为吗啉代。

部分R8g为H或C1-C6烷基,或H或C1-C4烷基,或H或C1-C3烷基,例如R8g选自H、CH3和(CH3)2CH,或选自H和(CH3)2CH。在一些实施方案中,R8g为H。在一些其他的实施方案中,R8g为C1-C6烷基,或C1-C4烷基,例如C1-C3烷基,例如R8g选自CH3和(CH3)2CH,或R8g为(CH3)2CH。

在一些实施方案中,当R8为被选自R8eR8fN和R8gO的部分取代的C1-C6烷基时,R8选自

在一些实施方案中,R8选自C1-C6烷基或C1-C4烷基或C1-C3烷基,例如甲基或异丙基;R8dO,例如甲氧基;和被NR8eR8f或OR8g取代的C1-C6烷基,例如式(III)的部分,例如式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的部分,特别是选自以下的部分

其中R8e、R8f和R8g如本文所定义。

在一些实施方案中,当R8为式(III)的部分时,所述部分选自

在部分R8a(CR8bR8c)q中,q为0-2的整数,R8a为选自C3-C7碳环基和5-至7-元杂环基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个选自以下的部分取代:卤素、C1-C6烷基、C3-C5环烷基和R8hO。在一些实施方案中,所述环状部分为5或6-元环。

在一些实施方案中,R8a的环状部分为C3-C7碳环基。

当R8a的环状部分为C3-C7碳环基时,所述碳环基例如可为C3-C6碳环基,或C5-C6碳环基,或C6碳环基。在一些实施方案中,所述碳环基为C4-C7碳环基,例如C5-C7碳环基。

在一些实施方案中,所述碳环基为C3-C7环烷基或苯基,例如C3-C6环烷基或苯基,特别是C5-C6环烷基或苯基。在一些实施方案中,所述碳环基为C4-C7环烷基或苯基,例如C5-C7环烷基或苯基,特别是环己基或苯基。在一些其他的实施方案中,所述碳环基为C3-C7环烷基,特别是C3-C6环烷基,例如C5-C6环烷基。在还有的其他实施方案中,所述碳环基为苯基。

在一些实施方案中,R8a的环状部分为5-至7-元杂环基,特别是5-或6-元杂环基。所述杂环基可为非芳族的和饱和或不饱和的,例如饱和的;或芳族的,即,杂芳基。在一些实施方案中,所述杂环基为非芳族的,例如饱和的。在一些其他的实施方案中,所述杂环基为芳族的,即,杂芳基。所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子,例如1、2、3或4个杂原子,或1、2或3个杂原子,或1或2个杂原子,例如1个杂原子。当所述环状部分包含氮原子时,所述氮原子可为被取代的,例如被C1-C3烷基(例如CH3)取代或可为未取代的(即,-NH-或-N=)。

在一些具体的实施方案中,所述杂环基为5-元环。在一些其他特别的实施方案中,所述杂环基为6-元环。在一些实施方案中,所述杂环基为5-或6-元饱和杂环基。在一些其他的实施方案中,所述杂环基为5-或6-元杂芳基。

在一些实施方案中,当所述杂环基为饱和杂环基时,其环中包含一个杂原子,该杂原子选自N、O和S,特别是选自N和O。

在一些实施方案中,当所述杂环基为5-或6-元杂芳基时,所述杂芳基在环中包含一个N和任选的选自N、O和S或选自N和O的一个或多个其他环杂原子。

在一些实施方案中,当所述杂环基为5-或6-元杂芳基时,所述杂芳基更特别地为6-元环,例如环中包含一个或两个N的6-元杂芳基。

在一些实施方案中,所述杂环基选自:

例如选自

在式R8a(CR8bR8c)q中,q为0-2的整数。在一些实施方案中,q为0或1,例如q为0。在一些实施方案中,q为1或2,例如q为1。在还有的其他实施方案中,q为2。部分R8b和R8c各自独立地选自H和C1-C3烷基,例如选自H和C1-C2烷基,或选自H和CH3。在一些实施方案中,每个R8b和每个R8c为H。在一些实施方案中,每个R8b为H且每个R8c如上文所定义,例如R8c为H或CH3。在一些具体的实施方案中,q为0或1且当q为1时,R8b和R8c二者为H。在一些其他特别的实施方案中,q为1或2且每个R8b和R8c为H。在又一些其他特别的实施方案中,q为1和R8b且R8c二者为H。

在一些实施方案中,R8a(CR8bR8c)q为下式的部分

R8a的环状部分任选地被一个或多个选自以下的部分取代:卤素、C1-C6烷基、C3-C5环烷基和R8hO,例如被一个或多个选自以下的部分取代:卤素、C1-C6烷基和R8hO,或被一个或多个(例如1-3个)选自C1-C6烷基,或选自C1-C4烷基或C1-C3烷基的部分(例如一个或多个CH3)取代。在一些其他的实施方案中,R8a的环状部分任选地被一个或多个选自R8hO的部分取代。在一些其他的实施方案中,R8a的环状部分任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和C3-C5环烷基,或选自卤素和C1-C6烷基的部分取代。

在部分R8hO中,R8h为H或C1-C6烷基,例如C1-C3烷基,例如CH3。当R8a的环状部分被卤素取代时,这样的卤素例如可为F或Cl,例如Cl。当所述环状部分被C1-C6烷基取代时,这样的烷基例如可为C1-C5烷基或C1-C4烷基或C1-C3烷基,例如CH3

在一些实施方案中,R8a的环状部分任选地被一个或多个例如1或2个如上提到的部分(例如选自CH3、CH3O和Cl)取代。在一些实施方案中,R8a的环状部分未被取代或被一个部分取代,例如选自CH3、(CH3)3CH、CH3O和Cl的一个部分。在一些实施方案中,R8a的环状部分未被取代。

部分R9为H或C1-C6烷基,或H或C1-C4烷基;例如H或C1-C3烷基,例如H或CH3,或R8和R9与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基。在一些实施方案中,R9为H或C1-C6烷基,或H或C1-C4烷基;例如H或C1-C3烷基,特别是H或CH3。在一些实施方案中,R9为H。在一些其他的实施方案中,R9为C1-C6烷基或C1-C4烷基,例如C1-C3烷基,例如CH3

在一些实施方案中,R8和R9与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基。在一些实施方案中,所述杂环基为5-元环。在一些其他的实施方案中,所述杂环基为6-元环。当所述杂环基包含另外的杂原子时,这样的杂原子例如可选自N、O和S。如果所述杂环基在环中包含另外的N,这样的N可被C1-C3烷基、例如被CH3取代,或可未被取代(即,-NH-或-N=)。

在一些实施方案中,R8和R9二者选自H和C1-C6烷基。在一些实施方案中,R8和R9二者选自H和C1-C4烷基,例如二者选自H和C1-C3烷基;或选自H和CH3。在一些实施方案中,R9选自H和C1-C6烷基,或H和C1-C4烷基,或H和C1-C3烷基或H和CH3,例如R9为H;和R8为C1-C6烷基,或C1-C4烷基,或C1-C3烷基,例如R8为CH3。在一些具体的实施方案中,R8为CH3和R9为H。

部分R10为H或C1-C6烷基,或H或C1-C4烷基;例如H或C1-C3烷基,例如H或CH3。在一些实施方案中,R10为H。

在式(I)的化合物中,Z为C(O)NR9或NR10C(O)。当Z为C(O)NR9时,R8连接于酰胺氮,即,Z-R8为C(O)NR8R9。当Z为NR10C(O),R8连接于羰基碳,Z-R8为NR10C(O)R8

在一些实施方案中,Z为C(O)NR9。在这些实施方案中,所述化合物用式(In)表示

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W、j、k、m、n、p和v如本文所定义。

在一些其他的实施方案中,Z为NR10C(O)。在这些实施方案中,所述化合物可用式(Io)表示

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、W、j、k、m、n、p和v如本文所定义。

应当认识到,除非互相排斥或不相容,否则实施方案的各种特征可以自由组合以得到在式(I)范围内的其他实施方案。例如,在一些实施方案中,式(Ia1)化合物还为式(Ib1)的化合物,其可用式(Ip)表示

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k和v如本文所定义。

同样地,在一些实施方案中,式(Ip)化合物还为式(Id2)化合物。在这些实施方案中的一些中,所述化合物还为式(Ie)化合物,且可用式(Iq)表示

其中每个R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、环A、W、Z、j、k、r、u和v如本文所定义。

此外,在一些实施方案中,式(Iq)化合物还为式(If)化合物,且可用式(Ir)表示

其中每个R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、r、u和v如本文所定义。

在一些其他的实施方案中,式(Ia2)化合物还为式(Ib1)化合物,其可用式(Is)表示

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k和v如本文所定义。

式(Ia2)化合物,例如式(Is)化合物,还可为式(Id2)化合物,其可用式(It)表示

其中每个R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、u和v如本文所定义。

此外,在一些实施方案中,式(It)化合物还为式(Ie)化合物,且可用式(Iu)表示

其中每个R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、环A、W、Z、j、k、r、u和v如本文所定义。

在一些实施方案中,式(Iu)化合物还为式(If)化合物,其可用式(Iv)表示

其中每个R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Z、j、k、r、u和v如本文所定义。

在一些实施方案中,式(Ia2)、或(Is)、或(It)、或(Iu)、或(Iv)化合物还为式(Io)化合物。例如,在一些实施方案中,所述化合物为用式(Iw)表示的化合物

其中每个R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、W、j、k、r、u和v如本文所定义。

在一些实施方案中,式(Iw)化合物为式(Id3)化合物,其可用式(Ix)表示

其中每个R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、W、j、k、r和v如本文所定义。

在式(I)化合物例如在上式(Ia)-(Ix)中任一个的化合物的一些其他实施方案中,j为0,即,所述化合物用式(Iy)表示

其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、W、Z、k、m、n、p和v如本文所定义。

根据本发明考虑在式(I)范围内的特征的任何其他组合。例如,在一些实施方案中,式(Iv)或式(Iw)或式(Ix)化合物还为式(Ij)化合物。在一些其他的实施方案中,式(Ir)化合物还为式(Ig)或式(Ih)或式(Ii)或式(Ij)化合物。

在式(I)化合物的一些实施方案中,例如在根据上式(Ia)-(Iy)中任一个的化合物的一些实施方案中,R2为H,且R3为Cl或Br,特别是Cl。在式(I)化合物的一些实施方案中,例如在根据上式(Ia)-(Iy)中任一个的化合物的一些实施方案中,R2为H,R3为Cl或Br。在这些实施方案中的一些中,R8为C1-C6烷基且R9或R10为H或C1-C3烷基,特别是H。

在式(I)范围内的化合物的上述特征的许多其他组合是可以想到的,不管所述特征是否在上式(Ia)-(Iy)中的任一个中具体描述,认为所有这样的可能组合落入本发明的范围内。

例如,在式(I)化合物的一些实施方案中,例如在式(Ic)、(Id)、(Id1)、(Id2)、(Id3)或(Id4)中任一个的化合物的一些实施方案中,R1a为选自5-或6-元碳环基和5-或6-元杂环基的环状部分,特别是(杂)芳族环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个R1b取代,例如0、1、2或3个R1b。在这些实施方案中的一些中,每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO、R1dC(O)N(R1e)、氰基、R1fR1gN、R1hS(O)2、R1iS、5-或6-元碳环基和5-或6-元杂环基;或连接到所述环状部分的相邻原子的两个R1b与其连接的原子一起形成5-或6-元环。

在一些实施方案中,当R1为任选地被一个或多个R1b取代的R1a-X-时,即,所述化合物为式(Ic)化合物例如式(Id)、(Id1)、(Id2)、(Id3)、(Id4)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Iq)、(Ir)、(It)、(Iu)、(Iv)或(Ix)化合物时,每个R1b独立地选自卤素、C1-C3烷基、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、氰基、R1fR1gN-、R1hS(O)2-、R1iS-、C3-C6碳环基和5-至6-元杂环基;且当存在至少两个R1b时,两个R1b可连接于环状部分的相邻原子并与其连接的原子一起形成环中包含一个或多个杂原子例如一个多个氧原子的5-或6-元环,且每个R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地选自H和C1-C3烷基。

在一些实施方案中,当R1为任选地被一个或多个R1b取代的R1a-X-时,即,所述化合物为式(Ic)化合物例如式(Id)、(Id1)、(Id2)、(Id3)、(Id4)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Iq)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)或(Ix)化合物时,每个R1b独立地选自卤素、C1-C3烷基、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、氰基、R1fR1gN-、R1hS(O)2-、R1iS-、C3-C6环烷基和5-至6-元杂芳基;且当存在至少两个R1b时,两个R1b可连接于环状部分的相邻原子并与其连接的原子一起形成环中包含一个或两个氧原子的5-或6-元环;且每个R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地选自H和C1-C3烷基。

在一些实施方案中,当R1为任选地被一个或多个R1b取代的R1a-X-时,即,所述化合物为式(Ic)化合物例如式Id)、(Id1)、(Id2)、(Id3)、(Id4)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Iq)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)或(Ix)化合物时,每个R1b独立地选自F、Cl、CH3、CF3、OH、CH3O、CHF2O、CH3CH2O、(CH3)2CHO、CH3C(O)NH、CN、(CH3)2N、CH3S(O)2、CH3S和并且,当存在至少两个R1b时,两个R1b可连接于环状部分的相邻原子并与其连接的原子一起形成选自以下的5-或6-元环:

其中表示的键可为双键或单键(条件是符合原子化合价)。

在式(I)化合物的一些其他的实施方案中,例如在式(Ic)、(Id)、(Id1)、(Id2)、(Id3)或(Id4)中任一个的化合物的一些实施方案中,R1a为选自C3-C6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个R1b取代,例如0、1、2或3个R1b。在这些实施方案中的一些中,每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO、R1dC(O)N(R1e)、氰基、R1fR1gN、R1hS(O)2、R1iS和5-元杂芳基;或连接到所述环状部分的相邻原子的两个R1b与其连接的原子一起形成5-或6-元环。

在式(I)化合物的一些其他的实施方案中,例如在式(Ia)-(Iy)中任一个的化合物的一些实施方案中,R2为H或CH3,特别是H;R3为Cl或Br,特别是Cl;且R9为H或CH3,特别是H,或R10为H或CH3,特别是H。在这些实施方案中的一些中,R8为C1-C6烷基,特别是CH3。在这些实施方案中的其他一些中,R8为被选自R8eR8fN-和R8gO-、特别是R8eR8fN-的部分取代的C1-C6烷基。在这些实施方案中的一些中,R8为式(III)的部分。

此外,在一些实施方案中,每个R5和R6为H,且R7不存在(即,k为0)。例如,在式(I)化合物的一些实施方案中,例如在式(Ia)-(Iy)中任一个的化合物的一些实施方案中,R2为H或CH3,特别是H;R3为Cl或Br,特别是Cl,每个R5和R6为H,R7不存在;R8为C1-C6烷基,特别是CH3;Z为C(O)NR9,且R9为H或CH3,特别是H;或Z为N(R10)C(O)且R10为H或CH3,特别是H。

此外,在式(I)化合物的一些实施方案中,例如在式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)、(Ib1)、(Ib2)、(Ik)、(Io)或(Is)中任一个的化合物的一些实施方案中,R1为H、C1-C6烷基或R1a-X-,其中X为直接键且R1a为C3-C6环烷基。在这些实施方案中的一些中,R2为H或CH3,特别是H;R3为Cl或Br,特别是Cl;且R9为H或CH3,特别是H。此外,在这些实施方案中的一些中,R8为C1-C6烷基,特别是CH3

在式(I)化合物的一些其他实施方案中,例如在式(Ia)、(Ia)、(Ia1)、(Ia2)、(Ib1)、(Ib2)、(Ik)、(Io)或(Is)中任一个的化合物的一些实施方案中,R1为H或C1-C6烷基,特别是C1-C6烷基。在这些实施方案中的一些中,Z为C(O)NR9,且R9为H或CH3,特别是H。此外,在这些实施方案中的一些中,R8为C1-C6烷基,特别是CH3。在这些实施方案中的一些中,R2为H或CH3,特别是H;R3为Cl或Br,特别是Cl。

在式(I)化合物的一些实施方案中,m为1或2;n为2或3,特别是2;p为0或1;R1为H、C1-C6烷基或R1a-X-,特别是C1-C6烷基或R1a-X-;X为直接键或(CH2)s-Y-(CH2)t;Y为直接键或O;s为1或2;t为0;R1a为选自3-至6-元碳环和5-或6-元杂环基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个R1b取代;每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、氰基、R1fR1gN-、R1hS(O)2-、R1iS-、3-至6-元碳环基和5-或6-元杂环基;或连接到所述环状部分的相邻原子的两个R1b与其连接的原子一起形成5-或6-元环;每个R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地选自H和C1-C6烷基;R2为H或C1-C6烷基;W为O或CH2;R8选自R8dO-和C1-C6烷基,所述烷基任选地被选自R8eR8fN-和R8gO-的部分取代;R8d为H或C1-C6烷基;R8e和R8f独立地选自H和C1-C6烷基;R8g为H或C1-C6烷基;R9为H或C1-C6烷基;每个R5和每个R6为H;R7不存在;且任何烷基为饱和的且任选地被一个或多个F取代。

在某些实施方案中,式(I)化合物更特别地为式(In)化合物,其中

m为1或2;n为2或3;p为0或1;

R1为H、C1-C6烷基或R1a-X-;

X为直接键或(CH2)s-Y-(CH2)t

Y为直接键、O或S;

s为1或2;t为0或1;

R1a为选自3-至6-元碳环和5-或6-元杂环基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个R1b取代;

每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、氰基、R1fR1gN-、R1hS(O)2-、R1iS-和C3-C6碳环基或5-或6-元杂环基;或连接到所述环状部分的相邻原子的两个R1b与其连接的原子一起形成5-或6-元环;

每个R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地选自H和C1-C6烷基;

R2为H或C1-C6烷基;

R3为卤素;

j为0;

W为O、S、CRw1Rw2或NRw3

Rw1和Rw2独立地选自H和C1-C3烷基;

Rw3为H或C1-C3烷基;

v为1;

R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基;

k为0-2的整数;

每个R7独立地选自C1-C3烷基;

R8选自R8a(CR8bR8c)q-、R8dO-和C1-C6烷基,所述烷基任选地被选自R8eR8fN-和R8gO-的部分取代;

q为1或2;

R8a为选自C3-C6环烷基和5-或6-元饱和杂环基的环状部分,所述环状部分任选地被C1-C3烷基取代;

R8b和R8c为H;

R8d为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基;

R8e和R8f独立地选自H和C1-C6烷基;或

R8e和R8f与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基;

R8g为H或C1-C6烷基;

R8h为H或C1-C6烷基;

R9为H或C1-C6烷基;或

R8和R9与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基;

且任何烷基为饱和或不饱和的且任选地被一个或多个F取代。

在一些其他的实施方案中,式(I)化合物更特别地为式(Ia)化合物,例如式(Ia1)化合物,或式(Ia2)化合物,其中

p为0或1;

R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-Q-(CH2)x或R1a-X-,

Q为O;

X为2;

X为直接键或(CH2)s-Y-(CH2)t

Y为直接键或O;

s为1或2;t为0;

R1a为选自3-至6-元碳环和5-或6-元杂环基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个R1b取代;

每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、氰基、R1fR1gN-、R1hS(O)2-、R1iS-、C3-C6碳环基和5-或6-元杂环基;或连接到所述环状部分的相邻原子的两个R1b与其连接的原子一起形成5-或6-元环;

每个R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地选自H和C1-C6烷基;例如选自H和C1-C3烷基;或选自H和CH3

R2为H或C1-C6烷基;

R3为卤素;

j为0-4的整数;

R4为C1-C3烷基;

W为直接键、O、CRw1Rw2或NRw3

Rw1、Rw2和Rw3独立地选自H和CH3;例如Rw1和Rw2为H;且Rw3为H或CH3Rw3;或Rw1、Rw2和Rw3为H;

v为1或2;

每个R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基;

k为0-2的整数;

每个R7独立地选自卤素、C1-C3烷基和R7aO;

每个R7a独立地选自C1-C3烷基;

Z-R8为C(O)NR8R9或NR10C(O)R8

R8选自R8a(CR8bR8c)q-、R8dO-和C1-C6烷基,所述烷基任选地被选自R8eR8fN-和R8gO-的部分取代;

q为0-2的整数;

R8a为选自C3-C7碳环基和5-至7-元杂环基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个选自以下的部分取代:卤素、C1-C3烷基和R8hO;

R8b和R8c独立地选自H和C1-C3烷基,例如选自H和CH3

R8d为C1-C6烷基;例如C1-C3烷基;

R8e和R8f独立地选自C1-C6烷基;例如选自C1-C3烷基;或

R8e和R8f与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基;

R8g为H或C1-C6烷基;例如H或C1-C3烷基;

R8h为H或C1-C6烷基;例如H或C1-C3烷基;

R9为H或C1-C6烷基;例如H或C1-C3烷基;

R10为H或C1-C3烷基;例如H或CH3

且任何烷基是饱和的且任选地被一个或多个F取代。

在一些其他的实施方案中,式(I)化合物为式(Ia)化合物,或式(Ia1)化合物,特别是式(Ip)化合物,其中

R1为C1-C6烷基、R1a-CH2-或R1a-CH2CH2-;例如C1-C6烷基或R1a-CH2-;

R1a为选自苯基和5-或6元杂芳基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个R1b取代,例如任选地被1-3个R1b取代;

每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO-和5-或6-元杂环基;或连接到所述环状部分的相邻原子的两个R1b与其连接的原子一起形成5-或6-元环;

每个R1c独立地选自H和C1-C6烷基;

R2为H;

R3为Cl或Br;

j为0;

W为直接键、O、CH2、NH或N(CH3);

v为1或2;

每个R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基;

k为0-2的整数;

每个R7独立地选自卤素、C1-C3烷基和R7aO;

每个R7a独立地选自C1-C3烷基;

Z-R8为C(O)NR8R9或NR10C(O)R8

R8选自R8a(CR8bR8c)q、R8dO和C1-C6烷基,例如R8a(CR8bR8c)q和C1-C6烷基,所述烷基任选地被选自R8eR8fN-和R8gO-的部分取代;

q为0-2的整数;

R8a为选自C3-C7碳环基和5-或6-元杂环基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个选自以下的部分取代:卤素、C1-C3烷基和R8hO;

R8b和R8c独立地选自H和C1-C3烷基,例如选自H和CH3

R8d为C1-C6烷基,例如C1-C3烷基;

R8e和R8f独立地选自C1-C6烷基;例如选自C1-C3烷基;或

R8e和R8f与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基;

R8g为H或C1-C6烷基,例如H或C1-C3烷基;

R8h为H或C1-C6烷基,例如H或C1-C3烷基;

R9为H或C1-C6烷基,例如H或C1-C3烷基;

R10为H或C1-C3烷基,例如H或CH3

且任何烷基是饱和的且任选地被一个或多个F取代。

在式(Ia)化合物、或式(Ia1)化合物、特别是式(Ip)化合物的一些实施方案中,

R1为C1-C6烷基或R1a-CH2-,

R1a为选自苯基和5-或6-元芳基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个R1b取代,例如1-3个R1b,或者1-2个R1b。每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO-和5-或6-元杂环基;或连接到所述环状部分的相邻原子的两个R1b与其连接的原子一起形成5-或6-元环;

每个R1c独立地选自H和C1-C6烷基;

R2为H;

R3为Cl或Br;

j为0;

W为直接键、O、CH2,或NH;

v为1或2;

每个R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基;

k为0-2的整数;

每个R7独立地选自卤素、C1-C3烷基和R7aO;

每个R7a独立地选自C1-C3烷基;

Z-R8为C(O)NR8R9或NR10C(O)R8

R8选自R8a(CR8bR8c)q、R8dO和C1-C6烷基,所述烷基任选地被选自R8eR8fN-和R8gO-的部分取代;

q为0-2的整数;

R8a为选自C3-C7碳环基和5-至7-元杂环基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个选自以下的部分取代:卤素、C1-C3烷基和R8hO;

R8b和R8c独立地选自H和C1-C3烷基,例如选自H和CH3

R8d为C1-C6烷基,例如C1-C3烷基;

R8e和R8f独立地选自C1-C6烷基;例如选自C1-C3烷基;或

R8e和R8f与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基;

R8g为H或C1-C6烷基,例如H或C1-C3烷基;

R8h为H或C1-C6烷基,例如H或C1-C3烷基;

R9为H或C1-C6烷基,例如H或C1-C3烷基;

R10为H或C1-C3烷基,例如H或CH3

且任何烷基是饱和的且任选地被一个或多个F取代。

在式(Ia)化合物、或式(Ia1)化合物、特别是式(Ip)化合物的一些实施方案中,

R1为C1-C6烷基或R1a-CH2-,

R1a为选自苯基和5-或6-元芳基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个R1b取代,例如1-3个R1b

每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO-和5-或6-元杂芳基,或连接到所述环状部分的相邻原子的两个R1b与其连接的原子一起形成5-或6-元环;

每个R1c独立地选自H和C1-C6烷基;

R2为H;

R3为Cl或Br;

j为0;

W为直接键、O、CH2、NH或N(CH3);

v为1或2;

每个R5和R6独立地选自H和CH3

k为0-2的整数;

每个R7独立地选自F、CH3和CH3O;

Z-R8为C(O)NR8R9或NR10C(O)R8

R8选自R8a(CR8bR8c)q-和C1-C6烷基,所述烷基任选地被选自R8eR8fN-和R8gO-的部分取代;

q为0-2的整数;

R8a为选自C3-C7碳环基和5-至7-元杂环基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个选自以下的部分取代:卤素、C1-C3烷基和R8hO;

R8b和R8c独立地选自H和C1-C3烷基,例如选自H和CH3

R8d为C1-C6烷基,例如C1-C3烷基;

R8e和R8f独立地选自C1-C6烷基;例如选自C1-C3烷基;或

R8e和R8f与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基;

R8g为H或C1-C6烷基,例如H或C1-C3烷基;

R8h为H或C1-C6烷基,例如H或C1-C3烷基;

R9为H或C1-C6烷基,例如H或C1-C3烷基;

R10为H或C1-C3烷基,例如H或CH3

且任何烷基是饱和的且任选地被一个或多个F取代。

在上述实施方案的一些中,Z-R8为C(O)NR8R9,即,所述化合物用式(In)表示。在上述实施方案的其他一些中,Z-R8为NR10C(O)R8,即,所述化合物用式(Io)表示。

在上述实施方案的一些中,R8为R8a(CR8bR8c)q-,即,所述化合物用式(Im)表示。

在这些实施方案的一些中,R8a的环状部分为苯基或5-或6-元杂芳基,特别是5-或6-元杂芳基。

例如,在某些实施方案中,所述化合物用式(Im)或其药学上可接受的盐表示,其中

m为1或2;

n为2或3;

p为0或1;

R1为H、C1-C6烷基或R1a-X-;特别是C1-C6烷基或R1a-X-;

X为直接键或CH2或(CH2)2;特别是CH2

R1a为选自苯基和5-或6-元杂芳基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个R1b取代;

每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO-、R1dC(O)N(R1e)-、氰基、R1fR1gN-、R1hS(O)2-、R1iS-、C3-C6碳环基和5-至6-元杂环基;且连接到所述环状部分的相邻原子的两个R1b可以与其连接的原子一起形成5-或6-元环;

每个R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地选自H和C1-C6烷基;

R2为H或C1-C6烷基;特别是R2为H;

R3为卤素;例如R3为Cl或Br;

W为直接键、O、S、CRw1Rw2或NRw3;特别是W为直接键、O、Rw1Rw2或NRw3

Rw1和Rw2独立地选自H和C1-C3烷基;

Rw3为H或C1-C3烷基;

v为1或2;特别是v为1;

每个R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基;

k为0-2的整数;特别是k为0;

每个R7独立地选自卤素、C1-C3烷基和R7aO;

每个R7a独立地选自C1-C3烷基;

Z-R8为C(O)NR8R9或NR10C(O)R8

q为0-2的整数;特别是q为0或1;

R8a为选自苯基和5-或6-元杂芳基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个选自以下的部分取代:卤素、C1-C6烷基、C3-C5环烷基和R8hO;例如选自卤素和C1-C6烷基;

R8b和R8c独立地选自H和C1-C3烷基;

R8h为H或C1-C6烷基;

R9为H或C1-C6烷基;或

R10为H或C1-C3烷基;

且任何烷基为饱和或不饱和的,特别是饱和的,且任选地被一个或多个F取代。

在某些实施方案中,所述化合物用式(Im)或其药学上可接受的盐表示,其中

m为1或2;

n为2或3;

p为0或1;

R1为C1-C6烷基或R1a-CH2-;

R1a为选自苯基和5-或6-元杂芳基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个R1b取代;

每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO-;且连接到所述环状部分的相邻原子的两个R1b可以与其连接的原子一起形成5-或6-元环;

每个R1c独立地选自H和C1-C6烷基;

R2为H;

R3为Cl或Br;

W为直接键、O、Rw1Rw2或NRw3;特别是W为O或NRw3

Rw1和Rw2独立地选自H和C1-C3烷基;

Rw3为H或C1-C3烷基;

v为1;

R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基;特别是R5和R6独立地选自H和CH3;或二者为H;

k为0;

Z-R8为C(O)NR8R9或NR10C(O)R8

q为0或1;

R8a为选自苯基和5-或6-元杂芳基的环状部分,特别是5-或6-元杂芳基,所述环状部分任选地被一个或多个选自以下的部分取代:卤素和C1-C6烷基;

R8b和R8c独立地选自H和C1-C3烷基;

R9为H或C1-C6烷基;或

R10为H或C1-C3烷基;

且任何烷基为饱和的,且任选地被一个或多个F取代。

在式(Im)化合物的一些实施方案中,n为2,即,所述化合物还为式(Ia)化合物。在某些实施方案中,式(Im)化合物还为式(Ia1)化合物。在某些实施方案中,式(Im)化合物还为式(Ib1)化合物,例如为式(Ip)化合物。

在某些实施方案中,式(Im)化合物还为式(Ie)化合物。

在某些实施方案中,式(Im)化合物还为式(In)化合物。

例如,在式(Im)化合物的某些具体的实施方案中,

m为2;

n为2;

p为0;

R1为C1-C6烷基或R1a-CH2-;

R1a为选自苯基和5-或6-元杂芳基的环状部分,所述环状部分任选地被一个或多个R1b取代;

每个R1b独立地选自卤素、C1-C6烷基、R1cO-;且连接到所述环状部分的相邻原子的两个R1b可以与其连接的原子一起形成5-或6-元环;

每个R1c独立地选自H和C1-C6烷基;

R2为H;

R3为Cl或Br;

W为直接键、O、Rw1Rw2或NRw3;特别是W为O或NRw3

Rw1和Rw2独立地选自H和C1-C3烷基;例如选自H和CH3

Rw3为H或C1-C3烷基;例如H和CH3

v为1;

R5和R6独立地选自H和C1-C3烷基;特别是R5和R6独立地选自H和CH3;或二者为H;

k为0;

Z-R8为C(O)NR8R9

q为0或1;

R8a为选自苯基和5-或6-元杂芳基的环状部分,特别是5-或6-元杂芳基,所述环状部分任选地被一个或多个选自以下的部分取代:卤素和C1-C6烷基;

R8b和R8c独立地选自H和C1-C3烷基;

R9为H或C1-C6烷基;

且任何烷基为饱和的,且任选地被一个或多个F取代。

在上述实施方案的一些中,所述化合物为式(If)化合物,例如式(Ig)化合物,例如式(Ih)或(Ii)化合物。在式(Im)化合物的上述实施方案的一些中,R1为C1-C6烷基或C1-C4烷基或C1-C3烷基或CH3

在式(I)化合物的一些实施方案中,

每个R8b独立地选自H和CH3

每个R8c独立地选自H和CH3

R8d为C1-C3烷基;

R8e和R8f独立地选自C1-C3烷基;或R8e和R8f与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基;

R8g为H或C1-C6烷基;

R8h为C1-C3烷基;

R9为H或CH3;或R10为H或CH3

在式(I)化合物的一些实施方案中,

每个R8b为H;

每个R8c为H;

R8d为C1-C3烷基;

R8e和R8f独立地选自C1-C3烷基;或R8e和R8f与其二者连接的氮原子一起形成在环中任选地包含另外的杂原子的5-或6元杂环基;

R8g为H或C1-C3烷基;

R8h为CH3;和

R9为H或CH3;或R10为H或CH3

一些式(I)化合物可以不同的光学异构体形式存在。在某些实施方案中,当式(I)化合物以R或S异构体存在时,化合物作为R异构体提供。在一些其他的实施方案中,当式(I)化合物以R或S异构体存在时,化合物作为S异构体提供。

如本文所指出,除非另有说明或者从上下文显而易见,否则在任何实施方案中任何烷基为不饱和或饱和的。然而,优选地,任何烷基为饱和烷基,且在某些实施方案中,除非另有说明,否则每个烷基为饱和。

如上文已经指出,除非上下文明确看出或指出相反,否则在本文中任何提到式(I)化合物还应当理解为是指其任何实施方案的化合物,例如在式(Ia)至(Iy)中任一个中所示出的实施方案。此外,式(Ia)、(Ia1)、(Ia2)等中任一个的化合物可作为根据式(I′)和(I″)的对-位置异构体或间-位置异构体存在。

因此,在某些实施方案中,根据上式(Ia)至(Iy)中任一个的化合物为根据式(I′)的对-位置异构体。在一些其他的实施方案中,所述化合物为根据式(I″)的间-位置异构体。

式(I)化合物可以由本领域普通技术人员使用常规的化学合成方法制备。根据本发明的中间体和化合物的制备可以特别地通过以下方案1-5来说明。

方案1

式(I)化合物可以例如根据方案1所示的路线制备。在氧化剂例如硝基苯的存在下,2,3-二氨基吡啶101与醛102在150-160℃的缩合导致形成式(I)的咪唑并吡啶(Yadagiri,B和Lown,W J,Synth.Communications,1990,20(7),955-963)。

或者,101和102可以在80℃下在空气和对甲苯磺酸的存在下在DMF中转化成式(I)的化合物(Xiangming,H等人,ARKIVOC,2007,xiii,150-154)。

方案2

式(I)化合物的合成或者可以通过方案2中所示的顺序来实现。在合适的偶联剂例如1-丙烷膦酸环状酸酐或TBTU存在下用合适的羧酸103处理2,3-二氨基吡啶101,得到中间体酰胺104,然后将其在乙酸中在140-160℃之间加热,得到式(I)化合物。

方案3

所需的2,3-二氨基吡啶101可以通过方案3中概述的顺序制备。在升高的温度下,在异丙醇中,用合适的胺106处理4-氯-3-硝基-2-氨基吡啶105,通过芳族亲核取代产生了中间体107。然后通过合适的还原剂如铁金属、锌金属或SnCl2,在酸性条件下,将中间体107容易地还原成所需的2,3-二氨基吡啶101。

式(I)化合物或者可以以中间体107为原料一步制备,如方案4所示在“一釜”反应中进行还原和环化步骤。然后在60-70℃下在乙醇和水中用连二亚硫酸钠完成由107和醛102形成式(I)化合物。(Yang,D等,Synthesis,2005,47-56)。

方案4

制备式(I)化合物的备选方法在方案5中示出。该方法包括在最后步骤中,通过在120-160℃下,在n-BuOH中,芳族亲核取代咪唑并[4,5-b]吡啶中间体108上的氯,引入胺106。(Wang,T,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,2063-2069)。

中间体108可以通过方案1所示的方法制备。

方案5

用于制备式(I)化合物的必需起始原料可以是市售的,或者可以通过本领域已知的方法制备。

可以进行在下述实验部分中描述的反应以得到游离碱或作为酸加成盐形式的本发明化合物。术语化合物的药学上可接受的盐是指如本文定义的药学上可接受并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。根据从游离碱制备酸加成盐的常规方法,可以通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理溶液来获得药学上可接受的酸加成盐。

加成盐的实例包括与无机酸形成的盐,无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸;或与有机酸形成的盐,有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸(hydroxynaphtoic acid)、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸。

式(I)化合物可以具有一个或多个手性碳原子,因此可以以光学异构体的形式获得,例如,或作为纯对映异构体,或作为对映异构体的混合物(外消旋体),或作为非对映异构体的混合物。光学异构体的混合物的分离以获得纯的对映异构体是本领域熟知的,并且可以例如通过用光学活性(手性)酸的盐的分级结晶或通过手性柱的色谱分离来实现。

用于本文所述的合成路线的化学品可以包括例如溶剂、试剂、催化剂和保护基团和脱保护基团试剂。保护基团的实例有叔丁氧基羰基(Boc)、苄基、三苯甲基(三苯基甲基)和三甲基甲硅烷基。上述方法还可以另外包括在本文具体描述的步骤之前或之后的步骤,以添加或除去合适的保护基,以便最终允许化合物的合成。此外,各种合成步骤可以以交替的顺序或次序进行以得到所需化合物。合成化学转化和保护基团方法是本领域已知的,包括例如在以下文献中描述的那些:R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’sReagentsfor Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);L.A.Paquette编辑,Encyclopedia ofReagentsfor Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995);T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley and Sons(1999);和P.J.Kocieński,Protecting Groups,Georg Thieme Verlag,(2000)及其后续版本。

本发明包括药物组合物,所述药物组合物包含至少一种根据式(I)化合物或其相应的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂,例如载体,以及任选的其它治疗和/或预防成分。

根据本发明的药物组合物可用于局部或全身给药,例如,用于肠内给药,例如直肠或口服给药,或用于哺乳动物(特别是人)的肠胃外给药,并且包括治疗有效量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的赋形剂,例如药学上可接受的载体。活性成分的治疗有效量如上文所定义并且取决于例如哺乳动物的种类、体重、年龄、个体状况、个体药代动力学数据、待治疗的疾病和给药方式。

对于肠内给药,例如口服给药,本发明化合物可以配制成各种剂型。所述药物组合物和剂型可以包含一种或多种本发明的化合物或其一种或多种药学上可接受的盐作为活性成分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是还可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。在粉剂中,载体通常是细碎的固体,其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中,活性成分通常与具有必要连结能力的载体以合适的比例混合并按所需的形状和尺寸压实。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。活性化合物的制剂可以包括作为载体的包封材料,提供胶囊,其中有或没有载体的活性组分被与其结合的载体包围。

适于口服给药的其它形式包括液体形式制剂,包括乳液、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性悬浮液或在使用前不久转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳液可以在溶液中制备,例如在丙二醇水溶液中,或者可以含有乳化剂,例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备。水性悬浮液可以通过将细碎的活性成分与粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂一起分散在水中制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳液剂,除了活性组分外,还可以含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂,其可以包含例如合适的无刺激性赋形剂,例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇,其在常温下是固体,但是在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。

本发明的化合物也可以肠胃外给药,例如,通过吸入、注射或输注,例如通过静脉内、动脉内、骨内、肌内、大脑内、脑室内、滑膜内、脊柱内、鞘内、病灶内、颅内、肿瘤内、皮内和皮下注射或输注。

因此,对于肠胃外给药,本发明的药物组合物可以是无菌可注射或可输注制剂的形式,例如,作为无菌水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(例如吐温80)和悬浮剂来配制。无菌可注射或可输注制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射或可输注溶液或悬浮液。例如,药物组合物可以是1,3-丁二醇中的溶液。可用于本发明组合物中的可接受的溶媒和溶剂的其它实例包括但不限于甘露醇、水、林格(Ringer's)溶液和等渗氯化钠溶液。此外,无菌非挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此,可以使用任何温和的非挥发性油,包括合成的单甘油酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂,同样还有天然的药学上可接受的油,例如橄榄油或蓖麻油,特别是其聚氧乙基化型式。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。用于肠胃外使用的溶液也可以包含合适的稳定剂,如果需要,可以包含缓冲物质。合适的稳定剂包括抗氧化剂,例如单独或组合的硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸、柠檬酸及其盐和EDTA钠。胃肠外溶液也可以包含防腐剂,如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。

对于吸入或鼻腔给药,合适的药物制剂是颗粒、气溶胶、粉末、气雾或液滴,例如平均直径为约10μm或更小。例如,可以在盐水中制备溶液形式的用于吸入的组合物,使用苄醇或其它合适的防腐剂,使用吸收促进剂以提高生物利用度,使用氟碳和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂。

本发明的药物组合物也可以局部施用于皮肤或粘膜。对于局部应用,药物组合物可以是例如为洗剂、凝胶、糊剂、酊剂、透皮贴剂、用于经粘膜递送的凝胶。

所述组合物可以用包含悬浮或溶解在载体中的活性成分的合适的软膏配制。用于局部给予本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者,药物组合物可以配制成包含悬浮或溶解在载体中的活性化合物的合适的洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂制剂或合适的灌肠制剂局部施用于下肠道。合适的药物赋形剂(例如载体)和制备药物剂型的方法描述于药物制剂领域的标准参考教科书Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company中。

药物组合物可以包含约1%至约95%,优选约20%至约90%的式(I)化合物,以及至少一种药学上可接受的赋形剂。通常,本发明的化合物将以治疗有效量通过用于起类似效用的药剂的任何接受的给药方式施用。合适的日剂量通常为1至1000mg,例如每天1-500mg,或每天1-50mg,取决于许多因素,例如待治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康状况、使用的化合物的效力、给药途径和形式以及给药所针对的适应症等。治疗这些疾病的技术领域的普通技术人员将能够在没有过度实验的情况下依赖个人知识和本申请的公开的情况下确定对于给定疾病本发明化合物的治疗有效量。本发明的化合物可以作为药物制剂施用,包括适合于肠内或肠胃外给药的制剂。优选的给药方式一般是口服,使用方便的日剂量方案,其可根据患病程度进行调整。

如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗其中调节哺乳动物(例如人)的酪氨酸激酶ROR1活性是有益的病症或病症,例如恶性过度增殖性疾病、肥胖相关的代谢并发症、自身免疫性疾病或炎性病症,以及用于制造治疗这种病症或病症的药物的方法。

在某些实施方案中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗恶性过度增殖性疾病,或用于制造治疗这种病症或病症的药物的方法。

在某些实施方案中,如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗肥胖相关的代谢并发症,以及用于制造治疗这种病症或病症的药物的方法。

在某些实施方案中,如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗自身免疫性疾病,以及用于制造治疗这种病症或病症的药物的方法。

在某些实施方案中,如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗炎性病症,以及用于制造治疗这种病症或病症的药物的方法。

现在将通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。下面的具体实施例应当解释为仅仅是说明性的,而不是以任何方式限制本公开的其余部分。没有进一步的详述,相信本领域技术人员可以基于本文的描述来最大限度地利用本发明。本文引用的所有参考文献,无论是印刷版、电子版、计算机可读存储介质还是其他形式,通过引用而全文明确地并入本文,包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、教科书、论文、技术数据表、互联网网站、数据库、专利、专利申请和专利出版物。

本文使用以下缩写:

n-BuOH 正丁醇

DCE 1,2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

ESI 电喷雾电离

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

HPLC 高效液相色谱

IPA 异丙醇

MeOH 甲醇

MS 质谱

NBS N-溴琥珀酰亚胺

NCS N-氯琥珀酰亚胺

NMR 核磁共振

T3P 1-丙烷膦酸环酐

TFA 三氟乙酸

实施例和中间体化合物

实验方法

在装配有三重共振冷探针(triple resonance coldprobe)的Varian Inova 600上记录1H NMR和13C NMR光谱。使用残留溶剂质子共振或四甲基硅烷(TMS)作为内标记录所有光谱。在Agilent Series 1100系统上使用具有0.1%TFA的MilliQ H2O/CH3CN作为流动相(酸性体系)的ACE C8(3μm,3.0x50mm)柱或具有10mM pH10NH4HCO3/CH3CN作为流动相(碱性体系)的XTerra(3.5μm 3.0x50mm)柱进行分析型HPLC。使用Agilent 1100系列液相色谱/质谱选择性检测器(MSD)进行电喷雾质谱(ES-MS),得到目标分子的假分子[M+H]+离子。在Gilson 306HPLC系统上使用具有0.1%TFA的MilliQ H2O/CH3CN作为流动相(酸性体系)的ACE C8(5μm,21x50mm)柱或具有50mM pH10NH4HCO3/CH3CN作为流动相(碱性体系)的XTerraPrep MS C18(5μm,19x50mm)柱进行制备型HPLC。基于254nm处的UV信号收集级分。在Merck硅胶60(230-400目)或YMC凝胶S-150μm上进行制备型快速色谱法。使用Biotage Initiator仪器使用配有铝盖和隔片的0.5-2mL或2-5mL Biotage Process Vials进行微波反应。化合物使用ACD Labs 10.0软件命名。

中间体1

4,5-二氯吡啶-2-胺

向4-氯吡啶-2-胺(50.00g,0.389mol)在EtOAc(400mL)中的溶液中一次性加入N-氯琥珀酰亚胺(53.50g,0.401mol)。将混合物在室温下搅拌过夜(28小时),然后过滤除去沉淀的琥珀酰亚胺。滤液用0.5MNaOH水溶液(8x50mL)、水(2x50mL)和盐水(2x50mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4),过滤并蒸发,真空干燥后得到59.4g粗制浅棕色粉末。将干燥的分离的粗产物(标题化合物的纯度为约75%)在己烷(800mL)中浆化并在回流温度下搅拌15分钟。让混合物冷却至35℃,然后使用G3玻璃料过滤器过滤。将滤饼用己烷(约200mL)洗涤并在过滤器上干燥,得到42.1g(66%)棕色固体。该产品足够纯净(96%)可用于下一步。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.02(s,1H)6.65(s,1H)6.42(s,2H).MS:(ESI+)m/z 163,165,167[M+H]+,二氯同位素图谱。

中间体2

4,5-二氯-N-硝基吡啶-2-胺

经约20分钟将4,5-二氯吡啶-2-胺(中间体1,45.2g,283.0mmol)少量多份加入到270mL冰冷的浓H2SO4中。溶解后,滴加浓HNO3(22g),将混合物在约5℃下搅拌3.5小时。LCMS表明全部转化为预期产品。将冷混合物倒在碎冰/水混合物(3L)上,搅拌约5分钟,然后过滤。收集固体并在冰冷的水(500mL)中浆化并过滤。重复该步骤直至中性pH。在过滤器上半干时,将固体溶于EtOAc(约3L)中,用盐水(约100mL)洗涤,有机层用Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到46.2g(78%)纯度为97%的标题产品,为米白色-橙色固体。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.47(s,1H)8.08(s,1H).MS:(ESI+)m/z 208,210,212[M+H]+,二氯同位素图谱。

中间体3

4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺

在室温下将4,5-二氯-N-硝基吡啶-2-胺(中间体2,20.0g,96.2mmol)加入到200mL浓H2SO4中。在40℃搅拌2.5小时后,将混合物冷却至低于室温,并在搅拌下倒入碎冰(2L)中。冰融化后,用冰冷的水将体积调整至约2升,过滤收集黄色沉淀,用冰冷的水洗涤至中性pH(3x 250mL)。将固体在过滤器上半干燥,然后溶解于EtOAc(约800mL)中。将有机相用0.25MNaOH(3x30mL)、水(3x15mL)和盐水(15mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发溶剂,得到11.7g(59%)为黄色固体的纯度为99%的标题产物。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.26(s,1H).MS:(ESI+)m/z 208,210,212[M+H]+,氯同位素图谱。

中间体4

4,5-二氯吡啶-2,3-二胺

向4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体3,1.00g,4.81mmol)在EtOH(15mL)、水(1mL)和MeOH(2mL)中的混合物中加入Fe(固体)(1.47g,26.3mmol,5.46当量)和浓盐酸(3滴)。将混合物在80℃下搅拌。LCMS表明90分钟后全部转化为标题产物。让混合物冷却至室温,加入15%NaOH水溶液(6滴),将混合物搅拌15分钟,然后离心,得到澄清溶液。收集上清液,固体离心物用MeOH(10mL)洗涤并离心。将合并的上清液通过0.45μ过滤器过滤并蒸发滤液,得到790mg(92%)标题产物,为米白色固体。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 7.40(s,11H).MS(ESI+)m/z 178,180[M+H]+,氯同位素图谱。

中间体5

5-溴-4-氯吡啶-2-胺

标题产物通过与用于4,5-二氯吡啶-2-胺(中间体1)的方法相同的方法制备,不同之处在于用NCS代替NBS。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.03(s,1H)6.73(s,1H).MS(ESI+)m/z 207,209,211[M+H]+,溴-氯同位素图谱。

中间体6

5-溴-4-氯-N-硝基吡啶-2-胺

标题产物通过与用于4,5-二氯-N-硝基吡啶-2-胺(中间体2)的方法相同的方法制备。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.49(s,1H)8.06(s,1H).MS(ESI+)m/z 252,254,256[M+H]+,溴-氯同位素图谱。

中间体7

5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺

标题产物通过与用于4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体3)的方法相同的方法制备。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.36(s,1H)5.82(br.s.,2H).MS(ESI+)m/z 252,254,256[M+H]+,溴-氯同位素图谱。

中间体8

N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(4-甲酰基苯氧基)乙酰胺

在室温下向装有SOCl2(3.08g,25.9mmol)和DCM(50mL)的100mL圆底烧瓶中缓慢加入粉末形式的4-甲酰基苯氧基乙酸(3.11g,17.3mmol),随后加入催化量的DMF(200μL)。将不均匀混合物加热回流。混合物在3小时后变成均质,并使其冷却至室温。然后将混合物在冰浴中冷却,在0-5℃下滴加在DCM(20mL)中的2-二甲基氨基乙基胺(1.98g,22.4mmol))和DIPEA(2.9g,22.4mmol)。将反应搅拌2天。有机相用饱和NaHCO3(3x10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用饱和Na2CO3(20mL)处理合并的水性洗涤相,并用DCM(2x 100mL)重新萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤并蒸发,得到3.11g(72%)棕色油状物。将粗产物通过快速色谱(硅胶,包含0.5%NH3水溶液的8%MeOH/CHCl3)进一步纯化。合并纯级分,得到2.5g(58%)纯的标题产物,为琥珀色油。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 9.87(s,1H)7.90(d,J=8.85Hz,2H)7.17(d,J=8.85Hz,2H)4.64(s,2H)3.43(t,J=6.71Hz,2H)2.50(t,J=6.56Hz,2H)2.28(s,6H).MS(ESI+)m/z 251[M+H]+

中间体9

2-[4-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)-乙基]乙酰胺

将4,5-二氯吡啶-2,3-二胺(中间体4,170mg,0.96mmol)、对甲苯磺酸(18mg,0.10mmol)和N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(4-甲酰基苯氧基)乙酰胺(中间体8,234mg,0.96mmol)溶于DMF(4mL)中,在80℃下将浅棕色混合物在无盖大试管中剧烈搅拌5天。分别在三和四天后加入更多的对甲苯磺酸(18mg,0.10mmol)。冷却至室温后,加入水(6mL),然后加入饱和NaHCO3(2mL)。混合物用EtOAc(3x30mL)萃取,合并的有机相用水(3mL)和盐水(3mL)洗涤。蒸发溶剂,得到263mg粗产物。将粗物质与少量EtOAc研磨两次。每次研磨后,将样品离心,弃去上清液。最后将材料在真空干燥器中干燥,得到198mg(51%)标题产物,为浅棕褐色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.42(s,1H)8.21(d,J=8.8Hz,2H)8.05(t,J=5.3Hz,1H)7.15(d,J=8.9Hz,2H)4.59(s,2H)3.24(q,J=6.4Hz,2H)2.34(t,J=6.7Hz,2H)2.16(s,6H).MS(ESI+)m/z 408[M+H]+

HPLC-MS和1H NMR显示产物被约10%的脱氯异构体2-[4-(6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺污染。然而,该材料不经进一步纯化即用于下一步骤。

中间体10

N,N-2-三甲基-2-硝基丙胺

经20分钟向搅拌的冰冷却的2-硝基丙烷(10.0g,112mmol)和40%水性二甲基胺(12.6mL,1当量,112mmol)的溶液中逐滴加入37%甲醛溶液(24.3mL,1当量,112mmol)。搅拌持续了整一小时。将烧瓶从冰浴中取出并在室温下搅拌1小时。然后将反应物在50℃下加热1小时。冷却的反应混合物用乙醚(3x100mL)萃取,合并的有机相用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥,过滤并在20℃下真空浓缩,得到14.1g淡黄色油状物。粗物质在85-90℃加热套温度和1mmHg下在kugelrohr装置中蒸馏,得到14.1g(86%)标题产物。该物质不经进一步纯化即可用于下一步骤。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 2.83(s,2H)2.25(s,6H)1.55(s,6H).MS(ESI+)m/z 147[M+H]+

中间体11

N1,N1,2-三甲基丙烷-1,2-二胺

向冰冷的浓HCl(30mL,360mmol)中加入N,N,2-三甲基-2-硝基丙-1-胺(中间体10,4.0g,27.6mmol)。将混合物搅拌2分钟,然后经45分钟少量多份加入Zn(10g,152mmol)。最初混合物变得白色混浊。当加入约60%的Zn时,混合物保持金属灰色。加入所有的Zn后,将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用冰浴冷却,少量多份加入固体NaOH颗粒,直至获得pH>12。将水(10-20mL)加入到粘稠的混合物中,然后用乙醚(4x40mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥,通过滴液漏斗将有机相加入到Claisen蒸馏装置中。在约55-60℃的浴温下除去乙醚。当除去所有溶剂时,将浴温升高至135-140℃,在短时运行之后,在117-122℃下收集2.4g(76%)纯的标题产物。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 2.33(s,6H)2.18(s,2H)1.91(br.s.,2H)1.07(s,6H).MS(ESI+)m/z 117[M+H]+

中间体12

N-[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基乙基]-2-(4-甲酰基苯氧基)乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用N1,N1,2-三甲基丙烷-1,2-二胺(中间体11)和4-甲酰基苯氧基乙酸。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 9.87(s,1H)7.90(d,J=8.9Hz,2H)7.15(d,J=8.9Hz,2H)4.58(s,2H)2.58(s,2H)2.31(s,6H)1.36(s,6H).MS(ESI+)m/z 279[M+H]+

中间体13

2-[4-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基乙基]乙酰胺

根据用于中间体9的程序制备标题化合物,使用N-[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基乙基]-2-(4-甲酰基苯氧基)乙酰胺(中间体12)、4,5-二氯吡啶-2,3-二胺(中间体4)和对苯甲磺酸(1eq)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.36(s,1H)8.20(d,J=8.9Hz,2H)7.46(s,1H)7.11(d,J=8.9Hz,2H)4.53(s,2H)2.44(s,2H)2.22(s,6H)1.27(s,6H).MS(ESI+)m/z 436[M+H]+

中间体14

2-(4-甲酰基苯氧基)-N-甲基乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用MeNH2(2M在THF中)和4-甲酰基苯氧基乙酸。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 9.88(s,1H)8.11(br.s.,1H)7.88(d,J=8.55Hz,2H)7.14(d,J=8.54Hz,2H)4.60(s,2H)2.66(d,J=4.88Hz,3H).MS(ESI+)m/z 194[M+H]+

中间体15

2-[4-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺

根据用于中间体9的程序制备标题化合物,使用在DMF(5mL)中的2-(4-甲酰基苯氧基)-N-甲基乙酰胺(中间体14,267mg,1.5mmol))、4,5-二氯吡啶-2,3-二胺(中间体4,290mg,1.5mmol))和对苯甲磺酸(285mg,1.5mmol)。冷却至室温后,产物在DMF溶剂中沉淀,并通过离心分离。除去上清液,剩余的固体用EtOAc(2x1mL)洗涤,并在每个循环后再次离心。将固体真空干燥,得到223mg(42%)纯度为94%的标题产物,为浅米白色固体。材料无需进一步纯化即可进行下一步骤。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 13.91(br.s.,1H)8.43(s,1H)8.20(d,J=8.5Hz,2H)8.10(d,J=4.3Hz,1H)7.16(d,J=8.9Hz,2H)4.59(s,2H)2.67(d,J=4.6Hz,3H).MS(ESI+)m/z 351[M+H]+

中间体16

2-二甲基氨基-2-甲基-丙腈

标题产物按照J.W.Stanley,J.G.Beasley和I.W.Mathison,J.Org.Chem.,37(23),3746-3748,1972中描述的程序来制备。将丙酮氰醇(8.51g,100mmol)缓慢加入到冰冷却的搅拌的Me2NH(4.51,100mmol)的丙酮(20mL)溶液中。2小时后,蒸发丙酮(浴温为19-20℃),残余物用Et2O(2x85mL)萃取。将合并的有机相用盐水(7mL)洗涤并用Na2SO4干燥。在大气压下蒸馏除去溶剂,得到11.387g标题产物,为无色液体。1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm2.37(s,6H)1.51(s,6H).

NMR谱显示产物中存在少量丙酮。然而,该材料不经进一步纯化即用于下一步骤。

中间体17

N2,N2,2-三甲基丙烷-1,2-二胺二盐酸盐

向搅拌的冰冷却的LiAlH4(2.28g,60mmol)在无水Et2O(50mL)中的浆料中滴加2-二甲基-氨基-2-甲基-丙腈(中间体16,3.37g,30mmol)在干燥的Et2O(40mL)中的溶液。3.5小时后混合物达到室温,4小时后加入Et2O(50mL),然后滴加饱和Na2CO3,直到没有观察到气泡。将混合物搅拌过夜,得到醚相中的细小白色沉淀。加入固体无水Na2SO4,将混合物搅拌30分钟,然后通过Celite垫过滤,将其用Et2O洗涤。向澄清无色滤液中加入1MHCl/Et2O(65mL)。发生白色固体沉淀。将自由流动的固体和Et2O转移到50mLFalcon管中,将其离心。通过移液管除去上清液,将残余物真空干燥,得到2.43g标题产物,为白色固体。

在烧瓶底部有棕色油状残余物,用Et2O处理并超声处理,得到另外1.82g灰白色固体物质。1HNMR显示了两批均只为具有优异纯度的所需产物。总产量:4.25g(75%)。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 3.42(s,2H)2.90(s,6H)1.53(s,6H)。

中间体18

N-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]-2-(4-甲酰基苯氧基)乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用N2,N2,2-三甲基丙烷-1,2-二胺二盐酸盐(中间体17)、DIPEA(2.6当量)和4-甲酰基苯氧基乙酸。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 9.87(s,1H)8.54(s,1H)7.90(d,2H)7.17(d,2H)4.71(s,2H)3.37(s,2H)2.37(s,6H)1.09(s,6H).MS(ESI+)m/z 279[M+H]+

中间体19

2-[4-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]乙酰胺

根据用于中间体9的程序制备标题化合物,使用N-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]-2-(4-甲酰基苯氧基)乙酰胺(中间体18)、4,5-二氯吡啶-2,3-二胺(中间体4)和对苯甲磺酸(1eq)。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.36(s,1H)8.19(d,J=9.16Hz,2H)7.19(d,J=8.85Hz,2H)4.69(s,2H)3.35(s,2H)2.31(s,6H)1.06(s,6H).MS(ESI+)m/z 436[M+H]+

中间体20

2-(4-甲酰基苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用二甲胺(40%在水中)和4-甲酰基苯氧基乙酸。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 7.35(d,J=8.85Hz,2H)6.96(d,J=8.85Hz,2H)4.80(s,2H)3.10(s,3H)2.98(s,3H).MS(ESI+)m/z 208[M+H]+

中间体21

2-[4-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N,N-二甲基乙酰胺

根据用于中间体9的程序制备标题化合物,使用2-(4-甲酰基苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体20)、4,5-二氯吡啶-2,3-二胺(中间体4)和对苯甲磺酸(1eq)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 13.81-13.97(m,1H)8.42(s,1H)8.17(d,J=8.54Hz,2H)7.11(d,J=8.55Hz,2H)4.95(s,2H)3.02(s,3H)2.86(s,3H).MS(ESI+)m/z 365[M+H]+

中间体22

N4-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氯-N4-甲基-3-硝基吡啶-2,4-二胺

向4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体3,300mg,1.44mmol)在IPA(6mL)中的浆料中加入1-苄基-N-甲基哌啶-4-胺(309mg,1.51mmol)和DIPEA(280mg,2.16mmol,380μL)。将混合物在80℃下搅拌20小时。冷却后,蒸发溶剂,将粗残余物溶于EtOAc(40mL)中。加入水(2mL)和K2CO3(约200mg),将混合物搅拌10分钟,形成透明层。分离水相,有机层用水(5x2mL)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发滤液,得到531mg(98%)棕黄色固体。与乙醚(约4mL)研磨,得到451mg(83%)黄色粉末。第二批研磨材料得到23mg棕色固体,纯度95%。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 7.97(s,1H)7.32(d,J=4.58Hz,4H)7.22-7.29(m,1H)3.52(s,2H)3.47-3.55(m,1H)2.90-3.00(m,2H)2.71(s,3H)2.03-2.12(m,2H)1.83-1.91(m,4H).MS(ESI+)m/z 376,378[M+H]+,氯同位素图谱。

中间体23

(4-{7-[(1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)乙酸甲酯

N4-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氯-N4-甲基-3-硝基吡啶-2,4-二胺(中间体22,376mg,1.0mmol)和4-甲酰基苯氧基乙酸(180mg,1.0mmol)在EtOH(7mL)中的混合物用新鲜制备的1.0MNa2S2O4水溶液(3mL,3.0mmol)处理。将混合物在70℃下加热40小时。冷却至室温后观察到沉淀。加入水(12mL),引起更多的沉淀。通过离心分离浅黄色沉淀。除去上清液,每次循环后剩余的固体用几份水洗涤,再次离心。将湿固体真空干燥,得到420mg(83%)基本上纯的(4-{7-[(1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)乙酸,为浅黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm13.34(br.s.,1H)8.09(d,J=8.9Hz,2H)8.08(s,1H)7.30-7.48(m,5H)7.09(d,J=8.9Hz,2H)4.78(s,2H)4.00(br.s.,1H)3.12(s,2H)1.86-2.07(m,6H).MS(ESI+)m/z 506[M+H]+

将来自上一步的产物溶于MeOH中。加入几滴浓H2SO4,将混合物加热回流3小时。蒸发溶剂,将残余物溶于DCM(75mL)中。有机相用饱和NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤,用MgSO4干燥,真空浓缩,得到406mg粗产物,为棕色油状物。将该物质与Et2O研磨,得到362mg(84%)纯度为90%的标题产物,为细小的浅灰色固体。该物质不经进一步纯化即可用于下一步骤。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.10(d,J=8.9Hz,2H)8.04(s,1H)7.29-7.36(m,4H)7.22-7.26(m,1H)7.10(d,J=8.9Hz,2H)4.90(s,2H)3.88(br.s.,1H)3.72(s,3H)3.47(s,2H)3.14(s,3H)2.90(d,J=11.6Hz,2H)2.02(t,J=11.6Hz,2H)1.91(qd,J=11.4,2.6Hz,2H)1.82(d,J=10.7Hz,2H).MS(ESI+)m/z 520[M+H]+

中间体24

1-(3-甲基苄基)哌啶-4-胺

向4-Boc-氨基哌啶(1001mg,5.0mmol)和间甲苯甲醛(601mg,5.0mmol)在DCE(30mL)中的搅拌的混合物中加入NaBH(OAc)3(1696mg,8.0mmol)。将混合物在室温下搅拌22小时。加入饱和NaHCO3(7mL),将混合物搅拌10分钟。混合物用DCM(40mL)稀释,分离各相。有机相用饱和NaHCO3(7mL)和盐水(7mL)洗涤,用Na2SO4干燥并真空浓缩,得到1.416g(93%)[1-(3-甲基-苄基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯,为灰白色固体。HPLC表明纯度为98%。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 7.19(t,J=7.5Hz,1H)7.14(s,1H)7.09(t,J=7.8Hz,2H)3.47(s,2H)3.32-3.36(m,1H)2.84(d,J=11.3Hz,2H)2.33(s,3H)2.09(t,J=11.3Hz,2H)1.82(d,J=11.9Hz,2H)1.47(dq,J=11.9,2.8Hz,2H)1.43(s,9H).MS(ESI+)m/z 305[M+H]+

将来自前面步骤的产物溶于二氧六环(15mL)中。加入浓HCl(2mL,25mmol),将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发至小体积,加入水(8mL)。将所得水相用EtOAc(15mL)洗涤。用8MNaOH调节水相的pH至约pH 12,然后用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤,用Na2SO4干燥,最后蒸发,得到纯的标题产物940mg(92%,两步),为澄清的几乎无色油状物。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.19(t,J=7.6Hz,1H)7.14(s,1H)7.09(t,J=8.2Hz,2H)3.46(s,2H)2.85(d,J=12.2Hz,2H)2.56-2.65(m,1H)2.33(s,3H)2.05(td,J=11.9,2.1Hz,2H)1.79(d,J=13.4Hz,2H)1.40(qd,J=12.0,3.8Hz,2H).MS(ESI+)m/z 205[M+H]+

中间体25

1-(4-氟苄基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-氟苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.31-7.36(m,2H)7.01-7.07(m,2H)3.49(s,2H)2.82-2.88(m,2H)2.63(tt,J=10.80,4.30Hz,1H)2.06(td,J=11.90,2.45Hz,2H)1.78-1.83(m,2H)1.37-1.45(m,2H).MS(ESI+)m/z 209[M+H]+

中间体26

1-[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用3-甲基噻吩-2-甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.20(d,J=4.9Hz,1H)6.80(d,J=5.2Hz,1H)3.63(s,2H)2.91(d,J=12.2Hz,2H)2.60(tt,J=10.8,4.2Hz,1H)2.19(s,3H)2.10(td,J=11.7,2.4Hz,2H)1.80(d,J=13.1Hz,2H)1.41(qd,J=11.9,4.0Hz,2H).MS(ESI+)m/z211[M+H]+

中间体27

1-(4-甲基苄基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用对甲苯甲醛代替间甲苯甲醛。1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm7.17-7.21(m,2H)7.11-7.15(m,2H)3.46(s,2H)2.82-2.89(m,2H)2.61(tt,J=10.78,4.23Hz,1H)2.31(s,3H)2.04(td,J=11.98,2.47Hz,2H)1.76-1.83(m,2H)1.36-1.45(m,2H).MS(ESI+)m/z 205[M+H]+

中间体28

1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用胡椒醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 6.83-6.85(m,1H)6.74-6.77(m,2H)5.92(s,2H)3.42(s,2H)2.81-2.88(m,2H)2.61(tt,J=10.83,4.10Hz,1H)2.03(td,J=11.98,2.29Hz,2H)1.77-1.83(m,2H)1.36-1.45(m,2H).MS(ESI+)m/z 235[M+H]+

中间体29

1-(1,3-噻唑-2-基甲基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用2-噻唑甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.70(d,J=3.4Hz,1H)7.54(d,J=3.4Hz,1H)3.86(s,2H)2.93(d,J=12.2Hz,2H)2.65(tt,J=10.8,4.3Hz,1H)2.22(td,J=11.9,2.4Hz,2H)1.83(d,J=13.1Hz,2H)1.46(qd,J=11.9,4.0Hz,2H).MS(ESI+)m/z 198[M+H]+

中间体30

1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用3-噻吩甲醛代替间甲苯甲醛。1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm7.36(dd,J=4.93,2.93Hz,1H)7.24(ddt,J=2.93,1.28,0.74Hz,1H)7.09(dd,J=4.93,1.28Hz,1H)3.56(s,2H)2.85-2.92(m,2H)2.65(tt,J=10.83,4.30Hz,1H)2.07(td,J=11.98,2.14Hz,2H)1.79-1.86(m,2H)1.39-1.48(m,2H).MS(ESI+)m/z 197[M+H]+

中间体31

1-(4-氯苄基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-氯苯甲醛代替间甲苯甲醛。1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm7.28-7.34(m,4H)3.49(s,2H)2.84(d,J=12.2Hz,2H)2.61(tt,J=10.7,4.3Hz,1H)2.06(td,J=11.9,2.1Hz,2H)1.80(d,J=13.1Hz,2H)1.40(qd,J=11.9,4.0Hz,2H).MS(ESI+)m/z 225[M+H]+

中间体32

1-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用5-甲基糠醛代替间甲苯甲醛。1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 6.13(dq,J=3.06,0.46Hz,1H)5.93(dq,J=3.06,1.07Hz,1H)3.48(s,2H)2.85-2.91(m,2H)2.60(tt,J=10.85,4.25Hz,1H)2.25(dd,J=1.07,0.46Hz,3H)2.10(td,J=11.95,2.37Hz,2H)1.78-1.85(m,2H)1.42(dddd,J=13.17,11.95,10.85,3.90Hz,2H).MS(ESI+)m/z 195[M+H]+

中间体33

(3S)-1-(3,4-二氟苄基)吡咯烷-3-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷代替4-Boc-氨基哌啶且用3,4-二氟苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.27(ddd,J=11.60,7.86,2.06Hz,1H)7.20(dt,J=10.57,8.30Hz,1H)7.11-7.15(m,1H)3.61(d,J=12.97Hz,1H)3.58(d,J=12.97Hz,1H)3.45(dddd,J=8.50,6.73,4.88,4.68Hz,1H)2.76(dd,J=9.70,6.73Hz,1H)2.70(ddd,J=9.37,8.34,5.89Hz,1H)2.52(ddd,J=9.37,8.21,6.12Hz,1H)2.31(dd,J=9.70,4.88Hz,1H)2.19(dddd,J=13.20,8.50,8.21,5.89Hz,1H)1.53(dddd,J=13.20,8.34,6.12,4.68Hz,1H).MS(ESI+)m/z 213[M+H]+

中间体34

(3S)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷代替4-Boc-氨基哌啶且用4-氟苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.32-7.37(m,2H)7.02-7.07(m,2H)3.61(d,J=12.66Hz,1H)3.58(d,J=12.66Hz,1H)3.44(dddd,J=8.54,6.75,5.15,4.77Hz,1H)2.78(dd,J=9.77,6.75Hz,1H)2.69(ddd,J=9.34,8.51,6.00Hz,1H)2.53(ddd,J=9.34,8.24,6.05Hz,1H)2.30(dd,J=9.77,5.15Hz,1H)2.19(dddd,J=13.29,8.54,8.24,6.05Hz,1H)1.52(dddd,J=13.29,8.24,6.00,4.77Hz,1H).MS(ESI+)m/z 195[M+H]+

中间体35

(3S)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷代替4-Boc-氨基哌啶且用4-甲氧基-苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.24(d,J=8.9Hz,2H)6.87(d,J=8.9Hz,2H)3.78(s,3H)3.55(s,2H)3.40-3.45(m,1H)2.80(dd,J=9.9,6.9Hz,1H)2.67(td,J=8.9,6.3Hz,1H)2.54(ddd,J=9.5,8.2,6.1Hz,1H)2.27(dd,J=9.8,5.2Hz,1H)2.15-2.22(m,1H)1.47-1.54(m,1H).MS(ESI+)m/z 207[M+H]+

中间体36

1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-甲氧基苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.22(d,J=8.9Hz,2H)6.87(d,J=8.5Hz,2H)3.78(s,3H)3.44(s,2H)2.85(d,J=12.2Hz,2H)2.60(tt,J=10.7,4.3Hz,1H)2.04(td,J=11.9,2.1Hz,2H)1.79(d,J=13.1Hz,2H)1.39(dq,J=12.1,4.0Hz,2H).MS(ESI+)m/z221[M+H]+

中间体37

(3S)-1-(噻吩-3-基甲基)吡咯烷-3-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷代替4-Boc-氨基哌啶且用3-噻吩-甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.36(dd,1H)7.25-7.27(ddt,J=2.93,1.25,0.77Hz,1H)7.10(dd,J=4.92,1.25Hz,1H)3.67(d,J=12.97Hz,1H)3.64(d,J=12.97Hz,1H)3.42-3.48(ddt,J=8.70,6.85,4.98Hz,1H)2.82(dd,J=9.92,6.85Hz,1H)2.71(ddd,J=9.57,8.47,6.07Hz,1H)2.57(ddd,J=9.57,8.15,6.07Hz,1H)2.32(dd,J=9.92,5.21Hz,1H)2.20(dddd,J=13.24,8.70,8.15,6.07Hz,1H)1.53(dddd,J=13.24,8.48,6.07,4.76Hz,1H).MS(ESI+)m/z 183[M+H]+

中间体38

1-(呋喃-3-基甲基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用3-糠醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.45(t,J=1.68Hz,1H)7.43(dq,J=1.68,0.80Hz,1H)6.45(dd,J=1.68,0.80Hz,1H)3.40(s,2H)2.85-2.93(m,2H)2.61(tt,J=10.84,4.20Hz,1H)2.06(td,J=11.88,2.14Hz,2H)1.79-1.86(m,2H)1.41(dddd,J=13.20,11.88,11.06,3.84Hz,2H).MS(ESI+)m/z 181[M+H]+

中间体39

(3S)-1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)吡咯烷-3-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷代替4-Boc-氨基哌啶且用胡椒醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 6.85(dd,J=1.65,0.40Hz,1H)6.77-6.79(m,J=7.91,1.65,0.46,0.46Hz,1H)6.75(dd,J=7.91,0.40Hz,1H)5.92(s,2H)3.54(d,J=12.55Hz,1H)3.51(d,J=12.55Hz,1H)3.44(dddd,J=8.73,6.83,5.18,4.70Hz,1H)2.78(dd,J=9.84,6.83Hz,1H)2.68(ddd,J=9.52,8.39,6.05Hz,1H)2.53(ddd,J=9.52,8.39,6.05Hz,1H)2.29(dd,J=9.84,5.18Hz,1H)2.19(dddd,J=13.25,8.73,8.39,6.05Hz,1H)1.52(dddd,J=13.25,8.39,6.05,4.70Hz,1H).MS(ESI+)m/z 221[M+H]+

中间体40

(3S)-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)吡咯烷-3-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷代替4-Boc-氨基哌啶且用2-噻唑-甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.71(d,J=3.1Hz,1H)7.55(d,J=3.4Hz,1H)4.00(s,J=14.6Hz,1H)3.99(s,J=14.6Hz,1H)3.43-3.49(m,1H)2.82-2.89(m,2H)2.63(dt,J=8.8,6.3Hz,1H)2.47(dd,J=9.5,4.9Hz,1H)2.16-2.25(m,1H)1.53-1.60(m,1H).MS(ESI+)m/z 184[M+H]+

中间体41

(3S)-1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷代替4-Boc-氨基哌啶和间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.20(t,J=7.5Hz,1H)7.16(s,1H)7.11(d,J=7.3Hz,1H)7.08(d,J=7.6Hz,1H)3.58(d,J=12.5Hz,1H)3.58(d,J=12.5Hz,1H)3.43-3.48(m,1H)2.79(dd,J=9.8,6.7Hz,1H)2.70(td,J=9.0,6.1Hz,1H)2.54(td,J=8.9,6.1Hz,1H)2.33(s,3H)2.32(dd,J=9.8,5.2Hz,1H)2.16-2.24(m,1H)1.49-1.57(m,1H).MS(ESI+)m/z 191[M+H]+

中间体42

(3S)-1-[(3-甲基噻吩-2-基)甲基]吡咯烷-3-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷代替4-Boc-氨基哌啶且用3-甲基-2-噻吩甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.19(d,J=5.2Hz,1H)6.80(d,J=4.9Hz,1H)3.76(d,J=14.0Hz,1H)3.76(d,J=13.7Hz,1H)3.41-3.47(m,1H)2.84(dd,J=9.8,6.7Hz,1H)2.76(td,J=8.9,5.8Hz,1H)2.59(td,J=8.8,6.3Hz,1H)2.37(dd,J=9.8,4.9Hz,1H)2.21(s,3H)2.16-2.21(m,1H)1.49-1.56(m,1H).MS(ESI+)m/z 197[M+H]+

中间体43

(3S)-1-[4-(三氟甲基)苄基]吡咯烷-3-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷代替4-Boc-氨基哌啶且用4-三氟甲基-苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.62(d,J=7.9Hz,2H)7.54(d,J=7.9Hz,2H)3.72(d,J=13.1Hz,1H)3.68(d,J=12.8Hz,1H)3.43-3.48(m,1H)2.78(dd,J=9.5,6.7Hz,1H)2.73(td,J=8.9,5.8Hz,1H)2.55(td,J=8.9,6.1Hz,1H)2.33(dd,J=9.5,4.9Hz,1H)2.16-2.24(m,1H)1.50-1.59(m,1H).MS(ESI+)m/z 245[M+H]+

中间体44

(3S)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷-3-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷代替4-Boc-氨基哌啶且用对甲苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.19-7.22(m,2H)7.11-7.15(m,2H)3.58(d,J=12.53Hz,1H)3.56(d,J=12.53Hz,1H)3.43(dddd,J=8.75,6.85,5.18,4.72Hz,1H)2.79(dd,J=9.87,6.85Hz,1H)2.68(ddd,J=9.56,8.38,6.11Hz,1H)2.54(ddd,J=9.56,8.14,6.06Hz,1H)2.31(s,3H)2.29(dd,J=9.87,5.18Hz,1H)2.19(dddd,J=13.30,8.75,8.14,6.11Hz,1H)1.51(dddd,J=13.30,8.38,6.06,4.72Hz,1H).MS(ESI+)m/z 191[M+H]+

中间体45

(3S)-1-(噻吩-2-基甲基)吡咯烷-3-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷代替4-Boc-氨基哌啶且用噻吩-2-甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.31(dd,J=4.9,1.2Hz,1H)6.97-6.99(m,1H)6.95(dd,J=5.0,3.5Hz,1H)3.84(d,J=13.7Hz,1H)3.83(d,J=13.7Hz,1H)3.41-3.47(m,1H)2.84(dd,J=9.8,6.7Hz,1H)2.74(td,J=8.9,6.1Hz,1H)2.59(td,J=8.8,6.3Hz,1H)2.35(dd,J=9.8,5.2Hz,1H)2.15-2.24(m,1H)1.49-1.57(m,1H).MS(ESI+)m/z 183[M+H]+

中间体46

1-环己基哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用环己酮代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm2.90(d,J=12.2Hz,2H)2.55-2.61(m,1H)2.25-2.34(m,3H)1.91(d,J=10.4Hz,2H)1.79-1.86(m,4H)1.65(d,J=13.1Hz,1H)1.38(qd,J=11.9,4.0Hz,2H)1.19-1.33(m,4H)1.09-1.18(m,1H).MS(ESI+)m/z 183[M+H]+

中间体47

(3S)-1-(3-甲氧基苄基)吡咯烷-3-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷代替4-Boc-氨基哌啶且用3-甲氧基苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.22(dd,J=8.20,7.43Hz,1H)6.92(dd,J=2.61,1.52Hz,1H)6.90(ddd,J=7.43,1.52,0.90Hz,1H)6.82(ddd,J=8.20,2.61,0.90Hz,1H)3.79(s,3H)3.61(d,J=12.60Hz,1H)3.58(d,J=12.60Hz,1H)3.45(dddd,J=8.75,6.84,5.14,4.63Hz,1H)2.80(dd,J=9.87,6.84Hz,1H)2.70(ddd,J=9.52,8.44,5.98Hz,1H)2.55(ddd,J=9.52,8.14,6.08Hz,1H)2.32(dd,J=9.87,5.14Hz,1H)2.20(dddd,J=13.28,8.75,8.14,5.98Hz,1H)1.53(dddd,J=13.28,8.44,6.08,4.63Hz,1H).MS(ESI+)m/z 207[M+H]+

中间体48

(3S)-1-(2-甲氧基苄基)吡咯烷-3-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷代替4-Boc-氨基哌啶且用2-甲氧基-苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.27(dd,J=7.43,1.75Hz,1H)7.26(td,J=8.15,7.43,1.75Hz,1H)6.96(dd,J=8.15,1.07Hz,1H)6.91(td,J=7.43,1.07Hz,1H)3.83(s,3H)3.69(d,J=12.77Hz,1H)3.66(d,J=12.77Hz,1H)3.44(dddd,J=8.84,6.88,5.08,4.69Hz,1H)2.83(dd,J=9.96,6.88Hz,1H)2.75(ddd,J=9.63,8.35,5.95Hz,1H)2.58(ddd,J=9.63,8.16,6.20Hz,1H)2.37(dd,J=9.96,5.08Hz,1H)2.19(dddd,J=13.30,8.84,8.16,5.95Hz,1H)1.51(dddd,J=13.30,8.35,6.20,4.69Hz,1H).MS(ESI+)m/z 207[M+H]+

中间体49

(3S)-1-(2-甲基苄基)吡咯烷-3-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷代替4-Boc-氨基哌啶且用2-甲基-苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.23-7.29(m,1H)7.09-7.18(m,3H)3.63(d,J=13.1Hz,1H)3.60(d,J=13.1Hz,1H)3.43(dddd,J=8.8,6.6,4.7,4.6Hz,1H)2.77(dd,J=9.5,6.7Hz,1H)2.73(td,J=8.9,5.8Hz,1H)2.53(td,J=8.9,6.1Hz,1H)2.37(s,3H)2.36(dd,J=10.1,5.2Hz,1H)2.19(dddd,J=13.5,8.4,8.2,5.6Hz,1H)1.48-1.56(m,1H).MS(ESI+)m/z 191[M+H]+

中间体50

1-(2,4-二甲氧基苄基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用2,4-二甲氧基苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.15(d,J=8.2Hz,1H)6.52(d,J=2.4Hz,1H)6.48(dd,J=8.2,2.4Hz,1H)3.80(s,3H)3.79(s,3H)3.50(s,2H)2.89(d,J=12.2Hz,2H)2.55-2.64(m,1H)2.10(td,J=12.1,2.1Hz,2H)1.79(d,J=13.1Hz,2H)1.41(qd,J=12.2,3.2Hz,2H).MS(ESI+)m/z 251[M+H]+

中间体51

1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用2-甲氧基苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.27(dd,J=7.44,1.76Hz,1H)7.26(ddd,J=8.15,7.44,1.76Hz,1H)6.96(dd,J=8.15,0.95Hz,1H)6.91(td,J=7.44,1.02Hz,1H)3.82(s,3H)3.57(s,2H)2.87-2.94(m,2H)2.61(tt,J=10.85,4.23Hz,1H)2.12(td,J=12.05,2.44Hz,2H)1.76-1.83(m,2H)1.43(dddd,J=13.16,12.05,10.85,3.93Hz,2H).MS(ESI+)m/z 221[M+H]+

中间体52

1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用3-甲氧基苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.22(dd,J=8.24,7.48Hz,1H)6.91(dd,J=2.61,1.61Hz,1H)6.86-6.90(dddt,J=7.48,1.61,0.96,0.47Hz,1H)6.82(ddd,J=8.24,2.61,0.96Hz,1H)3.79(s,3H)3.48(s,2H)2.82-2.90(m,2H)2.62(tt,J=10.89,4.23Hz,1H)2.06(td,J=11.94,2.46Hz,2H)1.77-1.84(m,2H)1.42(dddd,J=13.12,11.94,10.89,3.91Hz,2H).MS(ESI+)m/z 221[M+H]+

中间体53

1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm6.81(dd,J=1.7,0.6Hz,2H)6.76(dd,J=8.2,0.6Hz,1H)6.74(dd,J=8.2,1.7Hz,1H)4.20-4.23(m,4H)3.39(s,2H)2.82-2.87(m,2H)2.62(tt,J=10.8,4.2,4.1Hz,1H)2.03(td,J=11.9,2.5Hz,2H)1.77-1.83(m,2H)1.41(dddd,J=13.1,11.9,10.9,3.9Hz,1H).MS(ESI+)m/z 249[M+H]+

中间体54

1-(2,2-二甲基丙基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用新戊醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm2.79(d,J=12.2Hz,2H)2.50-2.60(m,1H)2.24(td,J=11.9,2.4Hz,2H)2.06(s,2H)1.68-1.76(m,2H)1.41(qd,J=11.7,3.7Hz,2H)0.87(s,9H).MS(ESI+)m/z 171[M+H]+

中间体55

3-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]苯酚

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用3-羟基苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.13(t,J=8.1Hz,1H)6.76-6.80(m,2H)6.70(dd,J=6.9,1.4Hz,1H)3.47(s,2H)3.01(tt,J=11.4,4.3Hz,1H)2.95(d,J=12.5Hz,2H)2.10(td,J=12.1,2.1Hz,2H)1.91-1.97(m,2H)1.62(qd,J=12.1,4.0Hz,2H).MS(ESI+)m/z207[M+H]+

中间体56

1-[4-(二氟甲氧基)苄基]哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-(二氟甲氧基)苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.35(d,J=8.9Hz,2H)7.09(d,J=8.9Hz,2H)6.79(t,J=74.5Hz,1H)3.50(s,2H)2.85(d,J=12.2Hz,2H)2.61(tt,J=10.7,4.3Hz,1H)2.06(td,J=11.9,2.1Hz,2H)1.77-1.84(m,2H)1.40(qd,J=11.9,3.7Hz,2H).MS(ESI+)m/z 257[M+H]+

中间体57

1-(4-甲氧基-3-甲基苄基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-甲氧基-3-甲基苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.08(d,J=8.6Hz,1H)7.07(s,1H)6.83(d,J=8.5Hz,1H)3.81(s,3H)3.41(s,2H)2.85(d,J=12.2Hz,2H)2.58-2.67(m,1H)2.17(s,3H)2.03(td,J=12.0,2.0Hz,2H)1.77-1.83(m,2H)1.40(qd,J=11.8,3.9Hz,2H).MS(ESI+)m/z 235[M+H]+

中间体58

1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用吡啶-4-甲醛代替间甲苯甲醛。1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.44-8.49(m,2H)7.41-7.44(m,2H)3.56(s,2H)2.80-2.87(m,2H)2.63(tt,J=10.81,4.20Hz,1H)2.11(td,J=11.83,2.44Hz,2H)1.78-1.85(m,2H)1.44(dddd,J=13.03,11.83,10.81,3.88Hz,2H).MS(ESI+)m/z 192[M+H]+

中间体59

1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用吡啶-3-甲醛代替间甲苯甲醛。1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.49(dd,J=2.22,0.70Hz,1H)8.44(dd,J=4.90,1.65Hz,1H)7.83(ddd,J=7.83,2.22,1.65Hz,1H)7.41(ddd,J=7.83,4.90,0.70Hz,1H)3.56(s,2H)2.81-2.89(m,2H)2.63(tt,J=10.84,4.20Hz,1H)2.10(td,J=11.83,2.48Hz,2H)1.77-1.85(m,2H)1.41(dddd,J=13.02,11.83,10.84,3.88Hz,2H).MS(ESI+)m/z 192[M+H]+

中间体60

1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 6.59(t,J=2.29Hz,1H)5.93(d,J=2.29Hz,2H)3.62(s,3H)3.42(s,2H)2.85-2.93(m,2H)2.61(tt,J=10.86,4.20Hz,1H)2.01(td,J=11.91,2.25Hz,2H)1.76-1.83(m,2H)1.37(dddd,J=13.00,11.91,10.94,3.86Hz,2H).MS(ESI+)m/z 194[M+H]+

中间体61

1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用6-甲基吡啶-2-甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.68(t,J=7.71Hz,1H)7.32(d,J=7.71Hz,1H)7.17(d,J=7.71Hz,1H)3.60(s,2H)2.84-2.90(m,2H)2.64(tt,J=10.80,4.23Hz,1H)2.51(s,3H)2.14(td,J=11.89,2.44Hz,2H)1.77-1.84(m,2H)1.44(dddd,J=13.04,11.89,11.01,3.94Hz,2H).MS(ESI+)m/z 206[M+H]+

中间体62

N-{4-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]苯基}乙酰胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.50(d,J=8.5Hz,2H)7.26(d,J=8.5Hz,2H)3.47(s,2H)2.85(d,J=12.2Hz,2H)2.57-2.65(m,1H)2.11(s,3H)2.05(td,J=11.7,1.8Hz,2H)1.77-1.83(m,2H)1.40(qd,J=11.9,3.7Hz,2H).MS(ESI+)m/z 248[M+H]+

中间体63

1-(4-乙氧基苄基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-乙氧基苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.21(d,J=8.5Hz,2H)6.85(d,J=8.9Hz,2H)4.02(q,J=7.0Hz,2H)3.44(s,2H)2.85(d,J=12.2Hz,2H)2.55-2.65(m,1H)2.04(td,J=11.8,1.7Hz,2H)1.74-1.85(m,2H)1.39(qd,J=11.9,3.7Hz,2H)1.37(t,J=7.0Hz,3H).MS(ESI+)m/z 235[M+H]+

中间体64

1-[4-(1-甲基乙氧基)苄基]哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-(1-甲基乙氧基)苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.20(d,J=8.5Hz,2H)6.85(d,J=8.5Hz,2H)4.57(spt,J=6.1,6.0Hz,1H)3.44(s,2H)2.86(d,J=12.2Hz,2H)2.56-2.64(m,1H)2.04(td,J=11.9,1.8Hz,2H)1.76-1.83(m,2H)1.40(qd,J=11.9,3.7Hz,2H)1.29(d,J=5.8Hz,6H).MS(ESI+)m/z 249[M+H]+

中间体65

1-(4-甲氧基-3,5-二甲基苄基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 6.96(s,2H)3.70(s,3H)3.39(s,2H)2.85(d,J=12.2Hz,2H)2.56-2.66(m,1H)2.25(s,6H)2.03(td,J=11.8,2.0Hz,2H)1.76-1.83(m,2H)1.40(qd,J=11.8,3.9Hz,2H).MS(ESI+)m/z 249[M+H]+

中间体66

4-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]苯甲腈

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-甲酰基苯甲腈代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.66-7.70(m,2H)7.51-7.54(m,2H)3.58(s,2H)2.79-2.86(m,2H)2.63(tt,J=10.83,4.22Hz,1H)2.09(td,J=11.86,2.50Hz,2H)1.77-1.83(m,2H)1.42(dddd,J=13.10,11.86,10.83,3.95Hz,2H).MS(ESI+)m/z 216[M+H]+

中间体67

3-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]苯甲腈

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用3-甲酰基苯甲腈代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.70-7.72(m,1H)7.64-7.66(m,1H)7.63(ddd,J=7.73,1.63,1.22Hz,1H)7.51(td,J=7.73,0.56Hz,1H)3.56(s,2H)2.80-2.86(m,2H)2.63(tt,J=10.80,4.22Hz,1H)2.09(td,J=11.86,2.50Hz,2H)1.78-1.84(m,2H)1.42(dddd,J=13.00,11.86,10.80,3.88Hz,2H).MS(ESI+)m/z 216[M+H]+

中间体68

4-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]苯酚

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-羟基苯甲醛代替间甲苯甲醛。由于标题产物的高水溶性,在脱保护步骤中水相蒸发至干且产物通过用MeOH沥滤来分离。该程序得到纯度为84%的产物,该产物无需进一步纯化用于下面的步骤中。

1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.13-7.17(m,2H)6.73-6.77(m,2H)3.52(s,2H)3.09(tt,J=11.50,4.20Hz,1H)2.98-3.05(m,2H)2.14-2.22(m,2H)1.95-2.02(m,2H)1.60-1.70(m,2H).MS(ESI+)m/z 207[M+H]+

中间体69

1-(3,4-二氟苄基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用3,4-二氟苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.26(ddd,J=11.60,7.86,2.06Hz,1H)7.19(dt,J=10.61,8.28Hz,1H)7.09-7.13(m,1H)3.48(s,2H)2.80-2.86(m,2H)2.63(tt,J=10.83,4.21Hz,1H)2.06(td,J=11.89,2.45Hz,2H)1.78-1.84(m,2H)1.42(dddd,J=13.09,11.89,10.83,3.93Hz,2H).MS(ESI+)m/z 227[M+H]+

中间体70

1-[4-(二甲基氨基)苄基]哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-(二甲基氨基)苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.14(d,J=8.5Hz,2H)6.74(d,J=8.9Hz,2H)3.41(s,2H)2.91(s,6H)2.86(d,J=12.2Hz,2H)2.57-2.65(m,1H)2.03(td,J=11.8,1.7Hz,2H)1.77-1.83(m,2H)1.40(qd,J=12.0,3.7Hz,2H).MS(ESI+)m/z 234[M+H]+

中间体71

1-[4-(甲基磺酰基)苄基]哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-(甲基磺酰基)苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.91(d,J=8.5Hz,2H)7.61(d,J=8.5Hz,2H)3.61(s,2H)3.11(s,3H)2.84(d,J=12.2Hz,2H)2.63(tt,J=10.8,4.3Hz,1H)2.10(td,J=11.9,2.4Hz,2H)1.76-1.87(m,2H)1.43(qd,J=11.9,3.5Hz,2H).MS(ESI+)m/z 269[M+H]+

中间体72

1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 7.16(s,1H)7.01(dd,J=8.1,1.7Hz,1H)6.66(d,J=7.9Hz,1H)4.52(t,J=8.7Hz,2H)3.42(s,2H)3.18(t,J=8.7Hz,2H)2.85(d,J=12.2Hz,2H)2.55-2.66(m,1H)2.03(t,J=11.9Hz,2H)1.75-1.83(m,2H)1.39(qd,J=12.0,3.8Hz,2H).MS(ESI+)m/z 233[M+H]+

中间体73

1-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用噻吩-2-甲醛代替间甲苯甲醛。1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm7.31(dd,J=4.4,2.0Hz,1H)6.92-6.98(m,2H)3.73(s,2H)2.90(d,J=12.2Hz,2H)2.59(tt,J=10.7,4.3Hz,1H)2.09(td,J=11.9,2.1Hz,2H)1.77-1.85(m,2H)1.41(qd,J=12.0,3.8Hz,2H).MS(ESI+)m/z 197[M+H]+

中间体74

1-(3,4-二甲氧基苄基)哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用3,4-二甲氧基苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 6.97(d,J=1.94Hz,1H)6.89(d,J=8.13Hz,1H)6.84(dd,J=8.13,1.94Hz,1H)3.83(s,3H)3.82(s,3H)3.45(s,2H)2.83-2.90(m,2H)2.63(tt,J=10.89,4.20Hz,1H)2.05(td,J=11.95,2.26Hz,2H)1.78-1.84(m,2H)1.42(dddd,J=13.11,11.95,10.89,3.84Hz,2H).MS(ESI+)m/z 251[M+H]+

中间体75

4-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]-2-甲氧基苯酚

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 6.93-6.95(m,1H)6.74-6.76(m,2H)3.85(s,3H)3.53(s,2H)3.10(tt,J=11.52,4.27Hz,1H)2.98-3.05(m,2H)2.19(td,J=12.24,2.36Hz,2H)1.96-2.02(m,2H)1.62-1.71(m,2H).MS(ESI+)m/z 237[M+H]+

中间体76

1-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基]哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm9.07(s,1H)8.16(s,1H)7.78(d,J=8.9Hz,2H)7.52(d,J=8.5Hz,2H)3.58(s,2H)2.89(d,J=12.2Hz,2H)2.60-2.68(m,1H)2.10(td,J=11.9,2.1Hz,2H)1.79-1.86(m,2H)1.43(qd,J=11.9,3.7Hz,2H).MS(ESI+)m/z 258[M+H]+

中间体77

1-[4-甲硫基)苄基]哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-(甲硫基)苯甲醛代替间甲苯甲醛。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.20-7.29(m,4H)3.48(s,2H)2.88(d,J=12.2Hz,2H)2.75(tt,J=11.0,4.1Hz,1H)2.46(s,3H)2.07(td,J=12.0,2.3Hz,2H)1.82-1.88(m,2H)1.47(qd,J=12.1,3.5Hz,2H).MS(ESI+)m/z 237[M+H]+

中间体78

[(3S)-1-(2-苯基乙基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基

将(S)-(-)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(931mg,5mmol)和Cs2CO3(2.44g,7.5mmol)悬浮在CH3CN(15mL)中。将化合物加热回流且缓慢加入溶解于CH3CN(5mL)中的(2-溴乙基)苯(1018mg,5.5mmol),将混合物搅拌回流3小时。让混合物冷却至室温并用水(8mL)稀释,分离各相。有机相用EtOAc(30mL)稀释并用水(2x5mL)和盐水(5mL)洗涤,用Na2SO4干燥并蒸发至干,得到1.432g粗物质。通过快速色谱纯化(5%MeOH在DCM中),得到1.158g(80%)的纯标题化合物,为白色固体。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.27(t,J=7.6Hz,2H)7.21(d,J=7.3Hz,2H)7.17(t,J=7.3Hz,1H)4.09(br.s.,1H)2.91(dd,J=9.9,7.2Hz,1H)2.80(t,J=8.1Hz,2H)2.65-2.76(m,3H)2.62(dt,J=8.5,7.6Hz,1H)2.46(dd,J=9.5,5.2Hz,1H)2.22(dddd,J=13.8,8.3,7.9,6.3Hz,1H)1.64(td,J=13.5,6.0Hz,1H)1.44(s,9H).MS(ESI+)m/z 291[M+H]+

中间体79

(3S)-1-(2-苯基乙基)吡咯烷-3-胺

将来自上述步骤的产物(中间体78)溶解于二氧六环(15mL)中,加入浓HCl(2mL,25mmol),反应化合物在室温下搅拌3小时。将混合物蒸发至小体积,加入水(10mL,得到的水相用EtOAc(15mL)洗涤。用8MNaOH将水相的pH调节至pH约12,随后用DCM(3x20mL)萃取。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤并用Na2SO4干燥,最后蒸发,得到698mg(92%)纯的标题化合物,为几乎无色的液体。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.27(t,J=7.5Hz,2H)7.20-7.24(m,J=7.0Hz,2H)7.18(t,J=7.3Hz,1H)3.43-3.49(m,1H)2.91(dd,J=9.9,6.9Hz,1H)2.79-2.83(m,2H)2.62-2.77(m,4H)2.34(dd,J=9.8,5.5Hz,1H)2.16-2.23(m,1H)1.50-1.59(m,1H).MS(ESI+)m/z 191[M+H]+

中间体80

1-(环己基甲基)哌啶-4-胺

根据用于中间体79的程序制备标题化合物,使用4-boc-氨基哌啶代替(S)-(-)-3-(boc-氨基)吡咯烷且用(溴甲基)-环己烷代替(2-溴乙基)苯。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm2.85(d,J=12.2Hz,2H)2.53-2.65(m,1H)2.13(d,J=6.7Hz,2H)1.95(td,J=11.9,2.1Hz,2H)1.75-1.84(m,4H)1.72(ddd,J=12.9,3.3,3.1Hz,2H)1.65-1.70(m,1H)1.47-1.56(m,1H)1.41(qd,J=11.9,4.0Hz,2H)1.14-1.32(m,3H)0.90(qd,J=12.1,3.1Hz,2H).MS(ESI+)m/z 197[M+H]+

中间体81

1-(2-苯基乙基)哌啶-4-胺

根据用于中间体79的程序制备标题化合物,使用4-boc-氨基哌啶代替(S)-(-)-3-(boc-氨基)吡咯烷。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.26(t,J=7.5Hz,2H)7.20(d,J=7.0Hz,2H)7.17(t,J=7.3Hz,1H)3.00(d,J=12.2Hz,2H)2.78-2.83(m,2H)2.64(tt,J=10.7,4.3Hz,1H)2.56-2.60(m,2H)2.13(td,J=12.0,2.0Hz,2H)1.83-1.89(m,2H)1.44(qd,J=12.0,3.8Hz,2H).MS(ESI+)m/z 205[M+H]+

中间体82

1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-胺

根据用于中间体79的程序制备标题化合物,使用4-boc-氨基哌啶代替(S)-(-)-3-(boc-氨基)吡咯烷且用1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯代替(2-溴乙基)苯。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.11(d,J=8.5Hz,2H)6.83(d,J=8.5Hz,2H)3.75(s,3H)2.99(d,J=12.2Hz,2H)2.71-2.78(m,2H)2.60-2.68(m,1H)2.52-2.58(m,2H)2.12(td,J=11.9,1.5Hz,2H)1.81-1.89(m,2H)1.44(qd,J=12.0,2.6Hz,2H).MS(ESI+)m/z 235[M+H]+

中间体83

1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-胺

根据用于中间体79的程序制备标题化合物,使用4-boc-氨基哌啶代替(S)-(-)-3-(boc-氨基)吡咯烷且用(2-溴乙氧基)苯代替(2-溴乙基)苯。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm7.23-7.29(m,2H)6.89-6.95(m,3H)4.12(t,J=5.6Hz,2H)3.01(d,J=12.5Hz,2H)2.80(t,J=5.5Hz,2H)2.64(tt,J=10.8,4.3Hz,1H)2.21(td,J=12.0,2.3Hz,2H)1.80-1.88(m,2H)1.45(qd,J=12.1,4.0Hz,2H).MS(ESI+)m/z 221[M+H]+

中间体84

1-乙基哌啶-4-胺

根据用于中间体79的程序制备标题化合物,使用4-boc-氨基哌啶代替(S)-(-)-3-(boc-氨基)吡咯烷且用乙基碘代替(2-溴乙基)苯。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm2.95-3.02(m,2H)2.79(tt,J=11.00,3.80Hz,1H)2.46(q,J=7.25Hz,2H)2.07(td,J=11.99,1.86Hz,2H)1.86-1.93(m,2H)1.49(qd,J=11.99,3.72Hz,2H)1.11(t,J=7.25Hz,3H).MS(ESI+)m/z 129[M+H]+

中间体85

1-(1-甲基乙基)哌啶-4-胺

根据用于中间体79的程序制备标题化合物,使用4-boc-氨基哌啶代替(S)-(-)-3-(boc-氨基)吡咯烷且用2-溴-丙烷代替(2-溴乙基)苯。产物作为二盐酸盐分离。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 3.56-3.61(m,2H)3.56(spt,J=6.71Hz,1H)3.49(tt,J=12.10,4.31Hz,1H)3.19(td,J=13.08,2.20Hz,2H)2.27-2.34(m,2H)2.07(dddd,J=14.08,13.08,12.10,4.20Hz,2H)1.39(d,J=6.71Hz,6H).MS(ESI+)m/z 143[M+H]+

中间体86

1-己基哌啶-4-胺

根据用于中间体79的程序制备标题化合物,使用4-boc-氨基哌啶代替(S)-(-)-3-(boc-氨基)吡咯烷且用1-溴己烷代替(2-溴乙基)苯。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm2.89-2.97(m,2H)2.67(tt,J=10.93,4.15Hz,1H)2.31-2.37(m,2H)2.00-2.09(m,2H)1.81-1.88(m,2H)1.47-1.55(m,2H)1.39-1.48(m,2H)1.26-1.38(m,6H)0.91(t,J=7.02Hz,3H).MS(ESI+)m/z 185[M+H]+

中间体87

1-(2-甲基丙基)哌啶-4-胺

根据用于中间体79的程序制备标题化合物,使用4-boc-氨基哌啶代替(S)-(-)-3-(boc-氨基)吡咯烷且用1-碘-2-甲基丙烷代替(2-溴乙基)苯。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm2.89-2.95(m,2H)2.85(tt,J=11.27,4.25Hz,1H)2.13(d,J=7.32Hz,2H)2.02(td,J=12.05,1.83Hz,2H)1.86-1.91(m,2H)1.76-1.85(m,1H)1.55(qd,J=12.00,3.66Hz,2H)0.91(d,J=6.56Hz,6H).MS(ESI+)m/z 157[M+H]+

中间体88

1-丙基哌啶-4-胺

根据用于中间体79的程序制备标题化合物,使用4-boc-氨基哌啶代替(S)-(-)-3-(boc-氨基)吡咯烷且用1-碘丙烷代替(2-溴乙基)苯。产物作为二盐酸盐分离。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 3.67-3.73(m,2H)3.49(tt,J=12.00,3.90Hz,1H)3.12(td,J=13.20,2.50Hz,2H)3.06-3.11(m,2H)2.25-2.31(m,2H)2.03(dddd,J=13.70,13.20,12.00,4.20Hz,2H)1.77-1.85(m,2H)1.02(t,J=7.40Hz,3H).MS(ESI+)m/z 143[M+H]+

中间体89

(3S)-1-甲基吡咯烷-3-胺

根据用于中间体79的程序制备标题化合物,使用碘甲烷代替(2-溴乙基)苯。产物作为二盐酸盐分离。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm(两种构象异构体)4.17-4.29(m,1H)4.05-4.18(m,2H)3.85-3.95(m,1H)3.74-3.86(m,2H)3.53-3.63(m,1H)3.40-3.51(m,1H)3.18-3.30(m,2H)3.06(br.s.,3H)3.00(br.s.,3H)2.65-2.78(m,1H)2.48-2.62(m,1H)2.25-2.37(m,1H)2.16-2.28(m,1H).MS(ESI+)m/z 101[M+H]+

中间体90

(3S)-1-乙基吡咯烷-3-胺

根据用于中间体79的程序制备标题化合物,使用碘乙烷代替(2-溴乙基)苯。产物作为二盐酸盐分离。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm(两种构象异构体)4.16-4.25(m,1H)4.05-4.16(m,2H)3.86-3.96(m,1H)3.75-3.85(m,2H)3.58(dd,J=13.05,8.77Hz,1H)3.29-3.49(m,5H)3.17-3.28(m,2H)2.65-2.75(m,1H)2.48-2.60(m,1H)2.25-2.34(m,1H)2.16-2.26(m,1H)1.40(t,J=7.32Hz,6H).MS(ESI+)m/z 115[M+H]+

中间体91

(3S)-1-丙基吡咯烷-3-胺

根据用于中间体79的程序制备标题化合物,使用碘丙烷代替(2-溴乙基)苯。产物作为二盐酸盐分离。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm3.39-4.32(m,4H)3.16-3.31(m,3H)2.45-2.79(m,1H)2.15-2.35(m,1H)1.76-1.85(m,2H)1.05(t,J=7.40Hz,3H).MS(ESI+)m/z 129[M+H]+

中间体92

(3S)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-胺

根据用于中间体79的程序制备标题化合物,使用2-碘丙烷代替(2-溴乙基)苯。产物作为二盐酸盐分离。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm(两种构象异构体)4.13-4.22(m,1H)4.00-4.13(m,2H)3.87(t,J=9.46Hz,1H)3.69-3.81(m,2H)3.58-3.67(m,2H)3.43-3.57(m,2H)3.22-3.31(m,2H)2.64-2.73(m,1H)2.48-2.59(m,1H)2.16-2.31(m,2H)1.44(d,J=6.26Hz,6H)1.43(d,J=6.56Hz,6H).MS(ESI+)m/z 129[M+H]+

中间体93

1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺

根据用于中间体79的程序制备标题化合物,使用4-boc-氨基哌啶代替(S)-(-)-3-(boc-氨基)吡咯烷且用溴乙基甲基醚代替(2-溴乙基)苯。产物作为二盐酸盐分离。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 3.74-3.78(m,2H)3.72-3.77(m,2H)3.46-3.53(m,1H)3.41(s,3H)3.35-3.38(m,2H)3.20(td,J=13.20,2.29Hz,2H)2.25-2.31(m,2H)2.01-2.10(m,2H).MS(ESI+)m/z 159[M+H]+

中间体94

5-氯-N4-[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺

向4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体3,3.71g,17.8mmol)在i-PrOH(50mL)中的浆料中加入1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺(中间体36,4.00g,18.17mmol)和DIPEA(5.7mL)。混合物在50℃下搅拌过夜。由LCMS监控指示完全转换为标题产物。将反应冷却至室温并离心。分离上清液,黄色固体依次用EtOAc(1x25mL)、MeOH(2x25mL)、EtOAc(30mL)洗涤,然后真空干燥,得到6.70g(85%)纯度为99%的标题产物,为黄色粉末。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.87(s,1H)7.76(d,J=6.41Hz,1H)7.57(br.s.,2H)7.19(d,J=8.55Hz,2H)6.87(d,J=8.85Hz,2H)3.83(br.s.,1H)3.73(s,3H)3.38(s,2H)2.67(d,J=9.46Hz,2H)2.03(t,J=10.38Hz,2H)1.87(dd,J=13.12,3.36Hz,2H)1.49-1.57(m,2H).MS(ESI+)m/z 392[M+H]+

中间体95

5-氯-3-硝基-N4-哌啶-4-基吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用1-boc-4-氨基哌啶代替1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺,随后使用在二氧六环中的浓HCl在室温下进行N-boc脱保护。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.88(s,1H)7.81(d,J=8.1Hz,1H)7.59(s,2H)3.86-3.95(m,1H)2.89(dt,J=12.7,3.7Hz,2H)2.47(ddd,J=12.7,10.6,2.5Hz,2H)1.81-1.87(m,2H)1.35(dddd,J=12.4,10.6,3.7Hz,2H).MS(ESI+)m/z 272[M+H]+

中间体96

5-溴-N4-[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7)代替4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.97(s,1H)7.42(s,2H)7.18(d,J=8.55Hz,2H)7.09(d,1H)6.86(d,2H)3.73(s,3H)3.67(br.s.,1H)3.37(s,2H)2.57-2.74(m,2H)1.95-2.08(m,2H)1.77-1.91(m,2H)1.36-1.59(m,2H).MS(ESI+)m/z 436[M+H]+

中间体97

5-溴-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-硝基吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7)代替4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺且使用1-甲基哌啶-4-胺盐酸盐代替1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.02(s,1H)7.45(br.s.,2H)6.93-7.14(m,1H)3.68-3.93(m,1H)3.33-3.46(m,2H)2.88-3.11(m,2H)2.70(br.s.,3H)2.06(d,J=13.73Hz,2H)1.70-1.93(m,2H).MS(ESI+)m/z 330[M+H]+

中间体98

5-溴-N4-[1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)哌啶-4-基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7)代替4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺且使用1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)哌啶-4-胺(中间体72)代替1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.97(s,1H)7.42(s,2H)7.12(s,1H)7.06-7.11(m,1H)6.96(d,J=8.24Hz,1H)6.67(d,J=8.24Hz,1H)4.49(t,J=8.70Hz,2H)3.58-3.76(m,1H)3.35(s,2H)3.14(t,J=8.70Hz,2H)2.60-2.73(m,2H)1.95-2.08(m,2H)1.84(d,J=10.07Hz,2H)1.44-1.58(m,2H).MS(ESI+)m/z 448[M+H]+

中间体99

5-溴-3-硝基-N4-[1-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-基]吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7)代替4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺且使用1-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-胺(中间体73)代替1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.97(s,1H)7.42(br.s.,2H)7.41(dd,1H)7.11(d,J=8.39Hz,1H)6.95(dd,1H)6.93-6.95(m,1H)3.66(br.s.,3H)2.68-2.77(m,2H)2.08(t,J=10.38Hz,2H)1.82-1.88(m,2H)1.49-1.58(m,2H).MS(ESI+)m/z 412[M+H]+

中间体100

5-溴-N4-[(3S)-1-(2-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7)代替4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺且使用(3S)-1-(2-甲氧基苄基)吡咯烷-3-胺(中间体48)代替1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.96(s,1H)7.47(d,1H)7.42(br.s.,2H)7.32(dd,J=7.48,1.68Hz,1H)7.21(dd,J=15.56,1.83Hz,1H)6.96(d,J=8.24Hz,1H)6.90(t,J=6.87Hz,1H)4.19-4.34(m,1H)3.76(s,3H)3.60(d,J=3.05Hz,2H)2.81(td,J=8.70,4.88Hz,1H)2.63(dd,J=9.92,2.59Hz,1H)2.54(dd,J=9.77,5.80Hz,1H)2.31(td,J=8.85,6.71Hz,1H)2.19(dddd,J=12.97,8.55,4.43,4.27Hz,1H)1.63-1.78(m,1H).MS(ESI+)m/z 422[M+H]+

中间体101

3-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]丙酸

使用5-氯-N4-[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺(中间体94)和3-(4-甲酰基苯基)丙酸,根据用于中间体23的第一部分的程序制备标题化合物。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 13.19(br.s.,1H)8.03(d,J=8.2Hz,2H)7.93(s,1H)7.40(d,J=8.2Hz,2H)7.25(d,J=8.2Hz,2H)6.90(d,J=8.2Hz,2H)5.83(d,J=9.2Hz,1H)4.91-5.02(m,1H)3.74(s,3H)3.47(br.s.,2H)2.89(t,J=7.6Hz,2H)2.86(br.s.,2H)2.60(t,J=7.6Hz,2H)2.14(br.s.,2H)1.99(d,J=11.0Hz,2H)1.67(q,J=11.3Hz,2H).MS(ESI+)m/z 520[M+H]+

中间体102

2-(3-甲酰基苯氧基)-N-甲基乙酰胺

在室温下将在CH3CN(15mL)中的溴乙酸甲酯(4.21g,38.5mmol)滴加到由在CH3CN(60mL)中的3-羟基苯甲醛(3.05g,35mmol)和粉末状碳酸钾(5.18g,52.5mmol)组成的浆料中。完全加入后,将混合物加热至80℃历时1小时。通过过滤除去固体,滤液用EtOAc(125mL)稀释。所得有机相用水(15mL)和盐水(2x15mL)洗涤,用MgSO4干燥并真空浓缩,得到6.796g(99.6%)基本上纯的(3-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯,为微黄色油。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 9.98(s,1H)7.53(dt,J=7.6,1.2Hz,1H)7.49(t,J=7.8Hz,1H)7.37(dd,J=2.7,1.2Hz,1H)7.24(ddd,J=8.2,2.7,1.1Hz,1H)4.72(s,2H)3.83(s,3H).MS(ESI+)m/z 195[M+H]+

将粗(3-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯溶于MeOH(5mL)中,加入在MeOH中的MeNH2(约9.8mol/L,10.7mL,105mmol)。加入MeNH2后混合物变温热。将反应混合物搅拌30分钟,蒸发溶剂,得到中间体N-甲基-2-{3[(甲基亚氨基)甲基]苯氧基}乙酰胺,为琥珀色油。将油溶于DCM(20mL)中,加入2M HCl(35mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入DCM(100mL),分离各相。有机相用2M HCl(15mL)洗涤,合并的水相用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机相用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤,用MgSO4干燥,蒸发溶剂,得到6.116g(90%)纯度为97%的标题产物,为灰白色固体。

1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 9.96(s,1H)7.57(dt,J=7.3,1.3Hz,1H)7.53(t,J=7.8Hz,1H)7.49(dd,J=2.6,1.4Hz,1H)7.33(ddd,J=8.0,2.7,1.2Hz,1H)4.59(s,2H)2.82(s,3H).MS(ESI+)m/z 194[M+H]+

中间体103

2-[3-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺

4,5-二氯吡啶-2,3-二胺(中间体4,445mg,2.5mmol)、2-(3-甲酰基苯氧基)-N-甲基乙酰胺(中间体102、483mg,2.5mmol)和对甲苯磺酸(476mg,2.5mmol)溶于DMF(8mL)中。将混合物在80℃下在无盖的Pyrex管中剧烈搅拌。5小时45分钟后,让混合物冷却至室温。冷却时出现沉淀。通过离心分离沉淀。除去上清液,剩余的固体用EtOAc(3x2mL)洗涤,并在每个循环后再次离心。将固体在真空中干燥,得到294mg(33%)纯度为97%的标题产物,为米白色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 14.08(br.s.,1H)8.49(s,1H)8.10-8.17(m,1H)7.87(br.s.,1H)7.89(br.s.,1H)7.52(t,J=8.1Hz,1H)7.18(ddd,J=8.3,2.5,0.8Hz,1H)4.59(s,2H)2.68(d,J=4.6Hz,3H).MS(ESI+)m/z351[M+H]+。材料无需进一步纯化即可进行下一步骤。

中间体104

5-氯-N4-[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用1-(2-甲基丙基)哌啶-4-胺(中间体87)代替1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 7.89(s,1H)4.29-4.41(m,1H)3.55-3.72(m,2H)3.02-3.17(m,2H)2.97(br.s.,2H)2.28-2.41(m,2H)2.09-2.20(m,1H)1.80-1.96(m,2H)1.06(d,J=6.71Hz,6H).MS(ESI+)m/z 328[M+H]+

中间体105

5-氯-N4-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用(3S)-1-甲基吡咯烷-3-胺(中间体89)代替1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺。MS(ESI+)m/z 272[M+H]+

中间体106

5-氯-N4-[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用(3S)-1-乙基吡咯烷-3-胺(中间体90)代替1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺。MS(ESI+)m/z 286[M+H]+

中间体107

5-氯-3-硝基-N4-[(3S)-1-丙基吡咯烷-3-基]吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用(3S)-1-丙基吡咯烷-3-胺(中间体91)代替1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺。MS(ESI+)m/z 300[M+H]+

中间体108

5-氯-N4-[(3S)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用(3S)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-胺(中间体92)代替1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺。MS(ESI+)m/z 300[M+H]+

中间体109

5-氯-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-硝基吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用1-甲基哌啶-4-胺代替1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm7.88(s,1H)7.75(d,J=7.32Hz,1H)7.57(s,2H)3.72-3.85(m,1H)2.56-2.67(m,2H)2.14(s,3H)1.99(t,J=10.22Hz,2H)1.86(dd,J=12.82,3.66Hz,2H)1.54(dq,2H).MS(ESI+)m/z 286[M+H]+

中间体110

(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)乙酸甲酯

根据用于中间体23的程序制备标题化合物,使用5-氯-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-硝基吡啶-2,4-二胺(中间体109)和4-甲酰基苯氧基乙酸。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm13.18(s,1H)8.11(d,J=8.8Hz,2H)7.93(s,1H)7.10(d,J=8.9Hz,2H)5.97(br.s.,1H)5.01(br.s.,1H)4.90(s,2H)3.72(s,3H)3.19(br.s.,2H)2.55(br.s.,2H)2.11(d,J=11.0Hz,2H)1.76-1.90(m,2H).MS(ESI+)m/z 430[M+H]+

中间体111

5-溴-N4-(1-乙基哌啶-4-基)-3-硝基吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7)代替4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺且使用1-乙基哌啶-4-胺(中间体84)代替1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm(两种构象异构体)8.04(s,2H)4.11-4.23(m,1H)3.64-3.72(m,2H)3.58-3.66(m,2H)3.38-3.52(m,1H)3.13-3.26(m,4H)2.98-3.15(m,4H)2.29-2.40(m,2H)2.23-2.32(m,2H)1.91-2.04(m,2H)1.77-1.91(m,2H)1.37(t,J=7.32Hz,3H)1.36(t,J=7.32Hz,3H).MS(ESI+)m/z 346[M+H]+

中间体112

5-溴-3-硝基-N4-(1-丙基哌啶-4-基)吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7)代替4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺且使用1-丙基哌啶-4-胺(中间体88)代替1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm(两种构象异构体)8.00(s,2H)4.10-4.29(m,2H)3.49-3.73(m,4H)2.85-3.24(m,8H)2.26-2.40(m,2H)2.21-2.28(m,2H)1.92-2.03(m,2H)1.77-1.94(m,2H)1.73-1.81(m,4H)1.03(t,J=7.40Hz,3H)1.02(t,J=7.40Hz,3H).MS(ESI+)m/z 358[M+H]+

中间体113

5-溴-3-硝基-N4-(1-丙基哌啶-4-基)吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7)代替4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺且使用1-(1-甲基乙基)哌啶-4-胺(中间体85)代替1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm(major conformer)8.01(s,1H)4.14-4.27(m,1H)3.45-3.60(m,3H)3.08-3.21(m,2H)2.32-2.43(m,2H)1.76-1.90(m,2H)1.37(d,J=6.71Hz,6H).MS(ESI+)m/z 358[M+H]+

中间体114

5-溴-N4-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7)代替4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺且使用(3S)-1-甲基吡咯烷-3-胺(中间体89)代替1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺.MS(ESI+)m/z 316[M+H]+

中间体115

(4-甲酰基-3-甲基苯氧基)乙酸甲酯

4-羟基-2-甲基苯甲醛(280mg,2.1mmol)、溴乙酸甲酯(349mg,2.3mmol,1.1eq.)和碳酸钾(430mg,3.1mmol,1.5eq.)在CH3CN(10mL)中的混合物在80℃下加热5小时。让反应混合物冷却至室温,加入EtOAc(50mL),所得有机相用水(3x 10mL)和盐水(19mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥,过滤并蒸发,得到424mg(97%)标题产物,为黄色固体。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 10.13(s,1H)7.76(d,J=8.60Hz,1H)6.83(dd,J=8.60,2.50Hz,1H)6.77(d,J=2.50Hz,1H)4.70(s,2H)3.82(s,3H)2.65(s,3H).MS(ESI+)m/z 209[M+H]+

中间体116

2-(4-甲酰基-3-甲基苯氧基)-N-甲基乙酰胺

(4-甲酰基-3-甲基苯氧基)乙酸甲酯(中间体115,833mg,4.0mmol)溶于MeOH(15mL)中,加入9.8M甲胺/MeOH(2.0mL,19.6mmol)。将混合物在60℃下搅拌1.5小时。将溶剂和过量的甲胺蒸发,得到浅棕色油状物。将粗物质溶于DCM(20mL)中,加入2M HCl(20mL),将混合物在环境温度下搅拌23小时。分离各相,水相用DCM(3×25mL)萃取。合并的有机相用1MNaOH(2x15mL)、水(2x15mL)和盐水(15mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩,得到674mg(81%)标题产物,为米白色固体。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 10.15(s,1H)7.79(d,J=8.54Hz,1H)6.87(dd,J=8.54,2.59Hz,1H)6.78(d,J=2.59Hz,1H)6.52(br.s.,1H)4.56(s,2H)2.93(d,J=5.04Hz,3H)2.66(s,3H).MS(ESI+)m/z 208[M+H]+

中间体117

2-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)-N-甲基乙酰胺

使用(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯作为原料,根据用于中间体116的程序制备标题化合物,(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯根据用于中间体115的程序由4-羟基-3-甲基苯甲醛制备。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 9.89(s,1H)7.74-7.75(m,1H)7.71-7.74(ddq,J=8.32,2.14,0.54Hz,1H)6.90(d,J=8.32Hz,1H)6.46(br.s.,1H)4.60(s,2H)2.95(d,J=5.04Hz,3H)2.35(s,3H).(ESI+)m/z 208[M+H]+

中间体118

2-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)-N-甲基乙酰胺

使用(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯作为原料,根据用于中间体116的程序制备标题化合物,(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯根据用于中间体115的程序由香兰素制备。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 9.88(s,1H)7.46(d,J=1.5Hz,1H)7.43(dd,J=8.2,1.8Hz,1H)6.89(d,J=8.2Hz,1H)4.81(s,2H)3.97(s,3H)3.82(s,3H).MS(ESI+)m/z 225[M+H]+

中间体119

2-[4-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-甲基苯氧基]-N-甲基乙酰胺

根据用于中间体9的程序制备标题化合物,使用2-(4-甲酰基-3-甲基苯氧基)-N-甲基乙酰胺(中间体116)代替N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(4-甲酰基苯氧基)乙酰胺。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 13.66(s,1H)8.46(s,1H)8.08(q,J=4.70Hz,1H)7.77(d,J=8.54Hz,1H)7.02(d,J=2.44Hz,1H)6.97(dd,J=8.54,2.44Hz,1H)4.56(s,2H)2.67(d,J=4.70Hz,3H)2.63(s,3H).MS(ESI+)m/z 365[M+H]+

中间体120

2-(4-甲酰基苯氧基)-N,2-二甲基丙酰胺

将在CH3CN(5mL)中的2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(2.15g,11mmol)加入到4-羟基苯甲醛(1.22g,10mmol)和粉末状碳酸钾(2.073g,15mmol)在CH3CN(25mL)中的浆料中。将混合物在80℃下加热。在三天后、四天后和五天后,加入更多的2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(1.07g,5.5mmol)。六天后即使反应不完全(约92%转化),对反应进行后处理。通过过滤除去固体物质,并蒸发剩余的溶剂。将残余物溶于EtOAc(60mL)中,所得有机相用1MNaOH(2x5mL)、水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥,蒸发溶剂,得到2.38g纯度为94%的2-(4-甲酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯,为无色油状物。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 9.89(s,1H)7.79(d,J=8.5Hz,2H)6.91(d,J=8.9Hz,2H)4.24(q,J=7.1Hz,2H)1.68(s,6H)1.22(t,J=7.0Hz,3H).MS(ESI+)m/z 237[M+H]+

将粗产物溶于MeOH(50mL)中,加入2MNaOH(8mL),将混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至小体积,加入水(8mL)。用浓正磷酸将pH调节至弱酸性,所得水相用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机相用水(2x5mL)和盐水(5mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并蒸发,得到1.952g(94%)2-(4-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸,为浅黄色胶状油。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 9.84(s,1H)7.31(d,J=8.2Hz,2H)6.88(d,J=8.5Hz,2H)1.57(s,6H).MS(ESI+)m/z 209[M+H]+

将来自前面步骤的粗物质溶于DCM(40mL)中。加入DMF(30μL),然后滴加溶解在DCM(10mL)中的SOCl2(2.788g,23.44mmol,2.5eq)。将混合物在环境温度下搅拌过夜,然后加热回流1小时。让反应混合物冷却至室温,然后在冰浴中冷却。缓慢加入MeNH2(9.8M在MeOH中,6mL,58.8mmol),将混合物搅拌1小时。将反应混合物用2M HCl(20mL)处理,并将所得双相体系在室温下剧烈搅拌16小时。分离各相,水相用DCM(2x30mL)萃取。合并的有机相用盐水(8mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并蒸发,得到纯度为94%的1.642g(79%)标题产物,为米白色固体。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 9.89(s,1H)7.79(d,J=8.9Hz,2H)6.97(d,J=8.5Hz,2H)6.51(br.s.,1H)2.83(d,J=4.9Hz,3H)1.58(s,6H).MS(ESI+)m/z 222[M+H]+

中间体121

2-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-N-甲基乙酰胺

使用(2-氟-4-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯作为原料,根据用于中间体116的程序制备标题化合物,(2-氟-4-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯根据用于中间体115的程序由3-氟-4-羟基苯甲醛制备。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 9.79(d,J=2.1Hz,1H)7.54-7.60(m,2H)7.01(t,J=8.2Hz,1H)6.83(br.s.,1H)4.53(s,2H)2.82(d,J=4.9Hz,3H).MS(ESI+)m/z212[M+H]+

中间体122

3-(4-甲酰基苯基)-N-甲基丙酰胺

向SOCl2(1.782g,15mmol)和DMF(77μL,1mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入为干粉末的3-(4-甲酰基苯基)丙酸(1,782g,10mmol)。将形成的不均匀溶液加热回流。15分钟后,反应混合物变得均匀。将反应烧瓶置于冰浴中,将MeNH2(9.8M在MeOH中,3.1mL,30mmol)缓慢加入反应混合物中。在0℃下搅拌0.5小时后,加入2M HCl(20mL),将混合物在室温下搅拌过夜。分离各相,水相用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机相用2MNaOH(10mL)和盐水(10mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并蒸发,得到1.466g(77%)标题产物,为白色固体。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 9.98(s,1H)7.81(d,J=8.2Hz,2H)7.38(d,J=7.9Hz,2H)5.40(br.s.,1H)3.07(t,J=7.6Hz,2H)2.79(d,J=4.6Hz,3H)2.50(t,J=7.6Hz,2H).MS(ESI+)m/z 192[M+H]+

中间体123

2-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯氧基)-N-甲基乙酰胺

使用(4-甲酰基-2,6-二甲基苯氧基)乙酸甲酯作为原料,根据用于中间体116的程序制备标题化合物,(4-甲酰基-2,6-二甲基苯氧基)乙酸甲酯根据用于中间体115的程序由4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛制备。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm9.90(s,1H)7.57-7.59(m,2H)6.84(br.s.,1H)4.32(s,2H)2.99(d,J=4.88Hz,3H)2.33(s,6H).MS(ESI+)m/z222[M+H]+

中间体124

2-(4-甲酰基-2,5-二甲基苯氧基)-N-甲基乙酰胺

使用(4-甲酰基-2,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯作为原料,根据用于中间体116的程序制备标题化合物,(4-甲酰基-2,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯根据用于中间体115的程序由4-羟基-2,5-二甲基苯甲醛制备。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 10.16(s,1H)7.64(s,1H)6.61(s,1H)6.46(br.s.,1H)4.57(s,2H)2.95(d,J=4.88Hz,3H)2.64(s,3H)2.30(s,3H).MS(ESI+)m/z 222[M+H]+

中间体125

(4-{6-氯-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)乙酸

使用5-氯-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-硝基吡啶-2,4-二胺(中间体109)和4-甲酰基苯氧基乙酸,根据用于中间体23的程序制备标题化合物。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm13.13(br.s.,1H)8.04-8.09(m,2H)7.91(s,1H)7.02-7.06(m,2H)5.83(d,J=8.70Hz,1H)4.91-5.00(m,1H)4.64(s,2H)2.92-3.03(m,2H)2.36(s,3H)2.28-2.42(m,2H)1.98-2.07(m,2H)1.68-1.79(m,2H).MS(ESI+)m/z 416[M+H]+

中间体126

2-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-N-(1-甲基乙基)乙酰胺

使用(2-氟-4-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯和异丙胺作为原料,根据用于中间体116的程序制备标题化合物,(2-氟-4-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯根据用于中间体115的程序由3-氟-4-羟基苯甲醛制备。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm9.90(d,J=2.4Hz,1H)7.65-7.71(m,2H)7.08(t,J=8.1Hz,1H)6.40(br.s.,1H)4.58(s,2H)4.15-4.25(m,1H)1.23(d,J=6.4Hz,6H).MS(ESI+)m/z 240[M+H]+

中间体127

2-(4-甲酰基苯基)-N-甲基乙酰胺

向4-(羟基甲基)苯基乙酸在MeOH(75mL)中的溶液中加入浓H2SO4(约10滴)。将混合物在55℃下搅拌1小时,然后冷却至室温,加入固体NaHCO3直至中性pH。将混合物过滤并蒸发溶剂,得到6.2g粗物质。在真空中进一步干燥提供5.32g(98%)纯[4-(羟基甲基)苯基]乙酸甲酯。MS(ESI+)m/z 181[M+H]+

将[4-(羟基甲基)苯基]乙酸甲酯(537mg,2.98mmol)溶于MeOH(10mL)中。加入MeNH2(1mL,40%在MeOH中,约9M,9mmol),将混合物在27℃下搅拌过夜。加入另外的MeNH2(1mL),继续搅拌10小时。在真空中除去溶剂和过量的CH3NH2,得到520mg(97%)2-[4-(羟基甲基)苯基]-N-甲基乙酰胺,为白色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm7.90(br.s.,1H)7.22(d,J=8.24Hz,2H)7.19(d,J=8.24Hz,2H)5.11(br.s.,1H)4.45(s,2H)3.35(s,2H)2.56(d,J=4.58Hz,3H).MS(ESI+)m/z 180[M+H]+

向在CHCl3(15mL)中的2-[4-(羟基甲基)苯基]-N-甲基乙酰胺(312mg,1.73mmol)的浆料中加入活化的MnO2(1.66g,19.1mmol)。混合物在35℃下搅拌5小时。加入另外的MnO2(150mg,1.72mmol),并继续搅拌过周末。将化合物离心,收集上清液。固体用CHCl3(10mL)洗涤,离心,合并上清液,蒸发溶剂,得到255mg(83%)标题化合物,为白色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm9.97(s,1H)8.04(br.s.,1H)7.84(d,J=8.24Hz,2H)7.47(d,J=8.24Hz,2H)3.51(s,2H)2.58(d,J=4.58Hz,3H).MS(ESI+)m/z 178[M+H]+

中间体128

[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙酸

根据用于中间体23的程序制备标题化合物,使用5-氯-N4-[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺(中间体94)和4-甲酰基苯氧基乙酸。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 13.12(s,1H)8.05-8.09(m,3H)7.91(s,1H)7.22-7.26(m,2H)7.10-7.14(m,2H)6.88-6.91(m,2H)5.77(d,J=9.00Hz,1H)4.91-4.99(m,1H)4.56(s,2H)3.74(s,3H)3.45(s,2H)2.82-2.88(m,2H)2.68(d,J=4.58Hz,3H)2.08-2.15(m,2H)1.94-2.01(m,2H)1.66(qd,J=11.55,3.36Hz,2H).MS(ESI+)m/z 522[M+H]+

中间体129

5-氯-3-硝基-N4-[1-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-基]吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用1-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-胺(中间体73)和4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体3)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm7.87(s,1H)7.73(d,J=7.32Hz,1H)7.56(s,2H)7.41(dd,J=4.88,1.37Hz,1H)6.93-6.97(m,2H)3.76-3.86(m,1H)3.67(s,2H)2.68-2.79(m,2H)2.10(t,J=10.68Hz,2H)1.84-1.91(m,2H)1.50-1.60(m,2H).MS(ESI+)m/z 368[M+H]+

中间体130

[4-(6-氯-7-{[1-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙酸

根据用于中间体23的程序制备标题化合物,使用5-氯-3-硝基-N4-[1-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-基]吡啶-2,4-二胺(中间体129)和4-甲酰基苯氧基乙酸。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 13.12(br.s.,1H)12.87(br.s.,1H)8.03-8.08(m,2H)7.91(s,1H)7.45(dd,J=4.96,1.30Hz,1H)7.05-7.09(m,2H)6.99-7.01(m,1H)6.98(dd,J=4.96,3.41Hz,1H)5.83(d,J=9.00Hz,1H)4.93-5.02(m,1H)4.77(s,2H)3.77(s,2H)2.90-2.99(m,2H)2.22(t,J=11.14Hz,2H)1.95-2.04(m,2H)1.65-1.75(m,2H).MS(ESI+)m/z 498[M+H]+

中间体131

(4-{6-溴-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)乙酸

根据用于中间体23的程序制备标题化合物,使用5-溴-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-硝基吡啶-2,4-二胺(中间体97)和4-甲酰基苯氧基乙酸。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm13.16(br.s.,1H)8.04-8.10(m,2H)8.01(s,1H)7.99-7.99(m,1H)7.01-7.07(m,2H)5.54(d,J=8.55Hz,1H)4.91-5.02(m,1H)4.63(s,2H)2.92-3.03(m,2H)2.37(s,3H)2.34-2.46(m,2H)2.01-2.10(m,2H)1.66-1.79(m,2H).MS(ESI+)m/z 460[M+H]+

中间体132

[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将4-羟基苯甲醛(1.22g,10mmol)、2-(boc-氨基)乙基溴(1.22g,10mmol)和K2CO3(2.07g,15mmol)在CH3CN(100mL)中混合。将反应在80℃下搅拌。24小时后加入更多的2-(boc-氨基)乙基溴(1.24g,5.5mmol),将反应在60℃下再搅拌24小时。让反应混合物冷却至室温,蒸发溶剂。加入EtOAc(100mL)和水(50mL)。分离各相,有机相用50ml 1M Na2CO3(50mL)、水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并蒸发,得到2.56g(96%)标题产物,为黄色油状物,静置后结晶。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm9.89(s,1H)7.82-7.85(m,2H)6.98-7.01(m,2H)4.98(br.s.,1H)4.11(t,J=5.19Hz,2H)3.53-3.60(m,2H)1.45(s,9H).MS(ESI+)m/z 210[M+H]+

中间体133

N-[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]乙酰胺

将来自上一步骤的产物[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体132,265mg,1.0mmol)溶解于CH3CN(10mL)和MeOH(81μL,2.0mmol)中,加入NaI(300mg,2.0mmol),然后滴加乙酰氯(314mg,285μL,1.16mmol)。将反应物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物在冰浴上冷却,并在0℃下滴加DIPEA(520mg,701μL,4.0mmol)。让反应混合物温热至室温,然后搅拌1.5小时。加入更多的乙酰氯(143μL)和DIPEA(351μL),将反应物搅拌1小时,然后加入更多的乙酰氯(71μL)和DIPEA(351μL)。将反应在室温下搅拌过夜。加入1MHCl(16mL),混合物用EtOAc(100+50mL)萃取。合并的有机相用1MNaHCO3(3x20mL)和盐水(20mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并蒸发,得到154mg纯度为80%的粗物质。通过快速色谱法(硅胶,3%MeOH在DCM中)纯化,得到90mg(43%)纯的标题产物,为浅棕色油状物。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm9.89(s,1H)7.82-7.87(m,2H)6.98-7.02(m,2H)5.92(br.s.,1H)4.13(t,J=5.11Hz,2H)3.70(dt,J=5.80,5.11Hz,2H)2.03(s,3H).MS(ESI+)m/z 208[M+H]+

中间体134

2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-6-氯-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺

根据用于中间体23的程序制备标题化合物,使用5-氯-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-硝基吡啶-2,4-二胺(中间体109)和[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体132)。分离的boc-保护的产物用在二氧六环中的浓HCl在室温下脱保护1小时。将反应混合物蒸发并真空干燥,得到标题产物,为盐酸盐,为白色固体。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 8.23(s,1H)8.19-8.24(m,2H)7.22-7.26(m,2H)5.49(br.s.,1H)4.34-4.38(m,2H)3.66-3.71(m,2H)3.41-3.46(m,2H)3.39(br.s.,2H)2.98(s,3H)2.44-2.51(m,2H)2.12-2.21(m,2H).MS(ESI+)m/z 401[M+H]+

中间体135

5-氯-N4-[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用1-(1-甲基乙基)哌啶-4-胺(中间体85)和4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体3)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.83(br.s.,1H)3.51-4.01(br.m,1H)2.61-2.71(m,3H)2.16(t,J=10.30Hz,2H)1.70-1.94(br.m,2H)1.34-1.53(br.m,2H)0.93(d,J=6.56Hz,6H).MS(ESI+)m/z 314[M+H]+

中间体136

[4-(6-氯-7-{[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙酸

根据用于中间体23的程序制备标题化合物,使用5-氯-N4-[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺(中间体135)和4-甲酰基苯氧基乙酸。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 13.14(br.s.,1H)8.04-8.09(m,2H)7.92(s,1H)7.02-7.07(m,2H)5.83(d,J=8.24Hz,1H)4.91-5.00(m,1H)4.66(s,2H)2.96-3.15(m,3H)2.55-2.70(m,2H)2.07-2.16(m,2H)1.69-1.82(m,2H)1.13(d,J=6.56Hz,6H).MS(ESI+)m/z 444[M+H]+

中间体137

2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-6-氯-N-[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺

根据用于中间体23的程序制备标题化合物,使用5-氯-N4-[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺(中间体94)和[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体132)。分离的boc-保护的产物用在二氧六环中的浓HCl在室温下3.5小时来脱保护。将反应混合物蒸发并真空干燥,得到盐酸盐形式的标题产物,为米白色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm(freebase)8.08-8.13(m,2H)7.56(s,1H)7.20-7.25(m,2H)6.85-6.93(m,4H)5.02-5.11(m,1H)3.94(t,J=5.80Hz,2H)3.73(s,3H)3.42(s,2H)2.86(t,J=5.80Hz,2H)2.74-2.82(m,2H)2.06-2.16(m,2H)1.92-2.02(m,2H)1.42-1.52(m,2H).MS(ESI+)m/z 507[M+H]+

中间体138

5-溴-3-硝基-N4-{1-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基]哌啶-4-基}吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7)和1-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基]哌啶-4-胺(中间体76)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm9.26(s,1H)8.22(s,1H)7.97(s,1H)7.80(d,J=8.5Hz,2H)7.46(d,J=8.5Hz,2H)7.43(s,2H)7.14(d,J=8.9Hz,1H)3.70(br.s.,1H)3.52(s,2H)2.71(br.s.,2H)2.09(t,J=10.5Hz,2H)1.87(d,J=13.7Hz,2H)1.56(q,J=9.8Hz,2H).MS(ESI+)m/z 473[M+H]+

中间体139

5-氯-3-硝基-N4-{1-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基]哌啶-4-基}吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体3)和1-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基]哌啶-4-胺(中间体76)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm9.26(s,1H)8.22(s,1H)7.88(s,1H)7.81(d,J=8.2Hz,2H)7.77(d,J=5.8Hz,1H)7.57(s,2H)7.47(d,J=8.5Hz,2H)3.85(br.s.,1H)3.54(br.s.,2H)2.72(br.s.,2H)2.13(br.s.,2H)1.90(d,J=10.1Hz,2H)1.58(q,J=10.4Hz,2H).MS(ESI+)m/z 429[M+H]+

中间体140

1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌啶-4-胺

根据用于中间体24的程序制备标题化合物,使用4-boc-氨基哌啶和1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.59(s,3H)3.12(s,2H)2.65(d,J=11.6Hz,2H)2.43-2.49(m,1H)2.12(s,3H)2.02(s,3H)1.83(t,J=10.7Hz,2H)1.61(d,J=12.2Hz,2H)1.14(qd,J=11.6,2.6Hz,2H).MS(ESI+)m/z 223[M+H]+

中间体141

5-溴-3-硝基-N4-{1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7)和1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌啶-4-胺(中间体140)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm7.97(s,1H)7.41(br.s.,2H)7.09(d,J=7.3Hz,1H)3.65(br.s.,1H)3.60(s,3H)3.15(br.s.,2H)2.64(br.s.,2H)2.12(s,3H)2.03(s,3H)1.95(br.s.,2H)1.82(d,J=11.3Hz,2H)1.47(q,J=10.4Hz,2H).MS(ESI+)m/z 438[M+H]+

中间体142

5-氯-3-硝基-N4-{1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}吡啶-2,4-二胺

根据用于中间体94的程序制备标题化合物,使用4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(中间体3)和1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌啶-4-胺(中间体140)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm7.87(s,1H)7.72(br.s.,1H)7.55(br.s.,2H)3.79(br.s.,1H)3.60(s,3H)3.16(br.s.,2H)2.65(br.s.,2H)2.13(s,3H)2.04(s,3H)1.97(br.s.,2H)1.85(d,J=9.5Hz,2H)1.48(q,J=10.1Hz,2H).MS(ESI+)m/z 394[M+H]+

中间体143

N2-(4-甲酰基苯基)-N-甲基甘氨酰胺

向氟苯甲醛(1.24g,10mmol)和甘氨酸(1.13g,15mmol)的搅拌的混合物中加入溶解在水(10mL)中的碳酸钾(3.46g,25mmol),并将混合物在100℃搅拌。1小时后,向反应混合物中加入更多的甘氨酸(375mg,5mmol)和碳酸钾(691mg,5mmol)。18小时后,向反应混合物中加入更多的甘氨酸(375mg,5mmol)和碳酸钾(691mg,5mmol)。在100℃下搅拌2天后,让反应混合物冷却至室温。通过过滤收集固体沉淀物,真空干燥,得到499mg棕色固体。HPLC显示滤液中仍有产物。滤液用DCM(3x25mL)萃取,合并的有机相用MgSO4干燥并蒸发,得到112mg棕色固体。将固体合并,得到611mg(34%)粗N-(4-甲酰基苯基)甘氨酸,将其不经进一步纯化而进行下一步骤。MS(ESI+)m/z 180[M+H]+

将粗N-(4-甲酰基苯基)甘氨酸溶于MeOH(25mL)中,并加入催化量的浓H2SO4。将混合物在回流下搅拌18小时。蒸发溶剂,将残余物在DCM(35mL)和饱和NaHCO3(5mL)之间分配。分离各相,有机相用盐水(5mL)洗涤,用Na2SO4干燥,蒸发,得到353mg深棕色半固体。通过快速色谱法(硅胶,30-40%EtOAc/正己烷)纯化,得到158mg(两步8%)纯N-(4-甲酰基苯基)甘氨酸甲酯,为浅黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm9.63(s,1H)7.62(d,J=8.9Hz,2H)7.14(t,J=6.4Hz,1H)6.67(d,J=8.5Hz,2H)4.06(d,J=6.4Hz,2H)3.66(s,3H).MS(ESI+)m/z 194[M+H]+

将N-(4-甲酰基苯基)甘氨酸甲酯(155mg,0.80mmol)溶解在MeOH(10mL)中,缓慢加入MeNH2(约9.8M在MeOH中,0.50mL,4.8mmol),同时在室温下搅拌溶液。18小时后,蒸发溶剂,得到中间体N-甲基-N2-{4-[(甲基亚氨基)甲基]苯基}甘氨酰胺,为琥珀色固体。将固体溶于1MHCl(10mL)中,将所得溶液在60℃下搅拌15小时。将反应混合物的pH用2MNaOH调节至弱酸性,然后加入饱和NaHCO3直至pH为约8。所得水相用DCM(3x15mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到121mg(78%)纯度为94%的标题产物,为浅黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm9.62(s,1H)7.89-7.94(m,1H)7.62(d,J=8.9Hz,2H)7.07(t,J=6.0Hz,1H)6.63(d,J=8.9Hz,2H)3.75(d,J=6.1Hz,2H)2.61(d,J=4.9Hz,3H).MS(ESI+)m/z 193[M+H]+

中间体144

N3-(4-甲酰基苯基)-N-甲基-β-丙氨酰胺

根据用于中间体143的程序制备标题化合物,使用氟苯甲醛和β-丙氨酸。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 9.60(s,1H)7.81-7.87(m,1H)7.60(d,J=8.9Hz,2H)6.86(t,J=5.6Hz,1H)6.66(d,J=8.9Hz,2H)3.35(q,J=7.0Hz,2H)2.57(d,J=4.9Hz,3H)2.35(t,J=7.0Hz,2H).MS(ESI+)m/z 207[M+H]+

中间体145

[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙酸甲酯

[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙酸(中间体128,313mg,0.60mmol)在MeOH(20mL)中浆化,加入催化量的H2SO4。将混合物在回流下搅拌6小时。蒸发溶剂,将残余物溶于DCM(50mL)中,有机相用饱和NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤,用Na2SO4干燥。蒸发溶剂,得到纯度为95%的标题产物。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 13.14(br.s.,1H)8.06(d,J=8.9Hz,2H)7.91(s,1H)7.26(br.s.,2H)7.11(d,J=9.2Hz,2H)6.91(d,J=7.3Hz,2H)5.80(br.s.,1H)4.97(br.s.,1H)4.90(s,2H)3.75(s,3H)3.73(s,3H)3.46(br.s.,2H)2.88(br.s.,2H)2.14(br.s.,2H)1.99(br.s.,2H)1.68(br.s.,2H).MS(ESI+)m/z 536[M+H]+

中间体146

2-(4-甲酰基苯氧基)-N-嘧啶-2-基乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用4-甲酰基苯氧基乙酸和2-氨基嘧啶。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 9.93(s,1H)8.87(br.s.,1H)8.68(d,J=4.88Hz,2H)7.89-7.92(m,2H)7.11-7.15(m,2H)7.11(t,J=4.88Hz,1H)4.90(br.s.,2H).MS(ESI+)m/z 258[M+H]+

中间体147

2-(4-甲酰基苯氧基)-N-吡嗪-2-基乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用4-甲酰基苯氧基乙酸和2-氨基吡嗪。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 9.95(s,1H)9.62(s,1H)8.80(br.s.,1H)8.43(d,J=2.54Hz,1H)8.31(dd,J=2.54,1.58Hz,1H)7.90-7.95(m,2H)7.12-7.16(m,2H)4.77(s,2H).MS(ESI+)m/z 258[M+H]+

中间体148

2-(4-甲酰基苯氧基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用4-甲酰基苯氧基乙酸和5-甲基异噁唑-3-胺。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm9.87(s,1H)7.91(d,2H)7.19(d,J=8.85Hz,2H)6.62(s,1H)4.84(s,2H)2.40(s,3H).MS(ESI+)m/z 261[M+H]+

中间体149

2-(4-甲酰基苯氧基)-N-异噁唑-3-基乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用4-甲酰基苯氧基乙酸和3-氨基异噁唑。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 9.94(s,1H)8.99(br.s.,1H)8.35(dd,J=1.75,0.61Hz,1H)7.90-7.94(m,2H)7.13(d,J=1.75Hz,1H)7.09-7.13(m,2H)4.74(s,2H).MS(ESI+)m/z 247[M+H]+

中间体150

N-(4-甲酰基苯基)-N-甲基甘氨酸

根据用于中间体143的程序的第一步骤制备标题化合物,使用4-氟苯甲醛和N-甲基甘氨酸。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 12.77(br.s.,1H)9.69(s,1H)7.69(d,J=8.85Hz,2H)6.78(d,J=8.85Hz,2H)4.24(s,2H)3.07(s,3H).MS(ESI+)m/z 194[M+H]+

中间体151

N2-(4-甲酰基苯基)-N2-甲基-N-吡啶-3-基甘氨酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用N-(4-甲酰基苯基)-N-甲基甘氨酸(中间体150)和3-氨基吡啶。MS(ESI+)m/z 270[M+H]+

中间体152

N-(5-氯吡啶-3-基)-2-(4-甲酰基苯氧基)乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用4-甲酰基苯氧基乙酸和5-氯吡啶-3-胺.MS(ESI+)m/z 291[M+H]+

中间体153

2-(4-甲酰基苯氧基)-N-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用4-甲酰基苯氧基乙酸和5-氨基-3-甲基异噻唑。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 9.87(s,1H)7.91(d,J=8.9Hz,2H)7.19(d,J=8.9Hz,2H)6.28(s,1H)4.87(s,2H)2.25(s,3H).MS(ESI+)m/z 261[M+H]+

中间体154

2-(4-甲酰基苯氧基)-N-1,3-噻唑-2-基乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用4-甲酰基苯氧基乙酸和2-氨基噻唑。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 12.43(br.s.,1H)9.88(s,1H)7.88(d,J=8.9Hz,2H)7.51(d,J=3.7Hz,1H)7.26(d,J=3.7Hz,1H)7.16(d,J=8.5Hz,2H)5.01(s,2H).MS(ESI+)m/z 263[M+H]+

中间体155

N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-甲酰基苯氧基)乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用4-甲酰基苯氧基乙酸和3-氨基-5-叔丁基异噁唑。1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm 9.87(s,1H)7.91(d,J=8.9Hz,2H)7.19(d,J=8.5Hz,2H)6.60(s,1H)4.85(s,2H)1.35(s,9H).MS(ESI+)m/z 303[M+H]+

中间体156

2-(4-甲酰基苯氧基)-N-1,3,4-噻二唑-2-基乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用4-甲酰基苯氧基乙酸和1,3,4-噻二唑-2-胺。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 12.89(br.s.,1H)9.88(s,1H)9.21(s,1H)7.86-7.91(m,2H)7.16-7.20(m,2H)5.07(s,2H).MS(ESI+)m/z 264[M+H]+

中间体157

2-(4-甲酰基苯氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用4-甲酰基苯氧基乙酸和1-甲基-1H-吡唑-5-基胺。1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 9.95(s,1H)8.24(br.s.,1H)7.91-7.95(m,2H)7.50(d,J=1.98Hz,1H)7.10-7.14(m,2H)6.36(d,J=1.98Hz,1H)4.79(s,2H)3.81(s,3H).MS(ESI+)m/z 260[M+H]+

中间体158

2-(4-甲酰基苯氧基)-N-1H-1,2,4-三唑-3-基乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用4-甲酰基苯氧基乙酸和3-氨基-1,2,4-三唑。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 13.49(br.s.,1H)11.75(br.s.,1H)9.88(s,1H)9.14(s,1H)7.85-7.91(m,2H)7.14-7.19(m,2H)4.95(s,2H).MS(ESI+)m/z247[M+H]+

中间体159

2-(4-甲酰基苯氧基)-N-嘧啶-5-基乙酰胺

根据用于中间体8的程序制备标题化合物,使用4-甲酰基苯氧基乙酸和5-氨基嘧啶。MS(ESI+)m/z 258[M+H]+

通用程序A

实施例5

2-(4-{7-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基乙基]乙酰胺

在加盖的微波小瓶中,将2-[4-(6,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基乙基]乙酰胺(中间体13,22mg,0.05mmol)和1-苄基哌啶-4-胺(190mg,1.0mmol,20eq)在正丁醇(0.7ml)中混合,并在160℃下加热9小时。粗反应混合物通过制备型RP-HPLC(碱性方法)纯化。将纯级分合并并蒸发,得到12.6mg(43%)纯的标题产物,为灰白色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(d,J=8.9Hz,2H)7.90(s,1H)7.46(s,1H)7.31-7.37(m,4H)7.23-7.29(m,1H)7.09(d,J=8.9Hz,2H)5.75(br.s.,1H)4.90-5.03(m,1H)4.52(s,2H)3.52(s,2H)2.87(d,J=11.6Hz,2H)2.45(s,2H)2.24(s,6H)2.14(t,J=11.1Hz,2H)1.98(d,J=9.5Hz,2H)1.63-1.73(m,J=11.7,11.6,11.6,3.7Hz,2H)1.27(s,6H).MS(ESI+)m/z 590[M+H]+

通用程序B

实施例17

2-(4-{7-[(1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-N-[2-(二乙基氨基)乙基]乙酰胺

在2mL圆底瓶中装入(4-{7-[(1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)乙酸甲酯(中间体23,26mg,0.05mmol)和N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺(29mg,0.25mmol,5eq)。加入甲醇(0.75mL),盖上瓶子,将所得浆料在60℃加热28小时。通过制备RP-HPLC(碱性方法)纯化反应混合物。将纯级分合并并蒸发,得到15.4mg(51%)纯的标题产物,为灰白色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm13.29(br.s.,1H)8.10(d,J=8.9Hz,2H)8.05(s,1H)7.96(t,J=5.6Hz,1H)7.30-7.35(m,4H)7.22-7.27(m,1H)7.12(d,J=8.9Hz,2H)4.57(s,2H)3.89(t,J=11.3Hz,1H)3.47(s,2H)3.17-3.22(m,2H)3.15(s,3H)2.91(d,J=11.6Hz,2H)2.46(t,J=6.9Hz,2H)2.46(q,J=7.0Hz,4H)2.02(t,J=11.3Hz,2H)1.92(q,J=11.5Hz,2H)1.83(d,J=10.7Hz,2H)0.94(t,J=7.2Hz,6H).MS(ESI+)m/z 604[M+H]+

通用程序C

实施例111

2-[4-(6-溴-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺

5-氯-N4-[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-3-硝基吡啶-2,4-二胺(中间体94,26mg,60μmol)和2-(4-甲酰基苯氧基)-N-甲基乙酰胺(中间体14,12mg,60μmol)在EtOH(0.5mL)中浆化,加入在水(0.2mL)中的Na2S2O4(31mg,18μmol,3eq.)。将混合物在70℃下加热3天。冷却至室温后,将反应混合物用DMSO稀释至约1.5mL,过滤并通过制备型RP-HPLC(碱性方法)纯化。将纯级分合并并蒸发,得到9.8mg(26%)纯的标题产物,为灰白色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 13.14(br.s.,1H)8.04-8.10(m,3H)8.00(s,1H)7.22-7.26(m,2H)7.10-7.14(m,2H)6.87-6.91(m,2H)5.48(d,J=8.85Hz,1H)4.92-5.00(m,1H)4.56(s,2H)3.74(s,3H)3.45(s,2H)2.80-2.87(m,2H)2.68(d,J=4.73Hz,3H)2.10-2.18(m,2H)1.96-2.03(m,2H)1.60-1.69(m,2H).MS(ESI+)m/z579[M+H]+

通用程序D

实施例107

3-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]丙酰胺

向16mm反应管中装入在吡啶(100μL)中的3-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]丙酸(中间体93,26mg,0.05mmol)和DIPEA(13mg,0.1mmol,17μL),向混合物中加入在吡啶(100μL)中的N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(18mg,0.20mmol),随后加入在吡啶(750μL)中的T3P(50%,在EtOAc中,60μL,0.1mmol)。将反应混合物在50℃下加热24小时。将粗反应混合物真空浓缩并溶解于DMSO(约0.8mL)中,并通过制备型反相HPLC纯化(碱性方法)。合并纯级分并浓缩至干,得到21.8mg(74%)纯的标题化合物,为白色固体。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 13.16(br.s.,1H)8.02(d,J=8.5Hz,2H)7.92(s,1H)7.75(t,J=5.5Hz,1H)7.36(d,J=8.2Hz,2H)7.23(d,J=8.5Hz,2H)6.89(d,J=8.5Hz,2H)5.79(d,J=8.9Hz,1H)4.90-5.01(m,1H)3.74(s,3H)3.44(s,2H)3.12(q,J=6.4Hz,2H)2.88(t,J=7.5Hz,2H)2.85(d,J=11.3Hz,2H)2.42(t,J=7.6Hz,2H)2.22(t,J=6.7Hz,2H)2.11(s,6H)2.10(t,J=10.8Hz,2H)1.98(d,J=11.6Hz,2H)1.66(qd,J=11.7,3.7Hz,2H).MS(ESI+)m/z 590[M+H]+

通用程序E

实施例107

N-{2-[4-(6-氯-7-{[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-2-甲基丙酰胺

2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-6-氯-N-[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺三盐酸盐(中间体282,31mg,0.050mmol)在CH3CN(0.5mL)中浆化,加入DIPEA(33mg,0.25mmol,44μL),随后加入溶解于CH3CN(0.2mL)中的2-甲基丙酰氯(11mg,0.10mmol)。反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物用DMSO稀释至约1.5mL,过滤并通过制备型RP-HPLC(碱性方法)纯化。将纯级分合并并蒸发,得到18.9mg(65%)纯的标题产物。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 13.10(br.s.,1H)8.04-8.08(m,2H)8.00(t,J=5.57Hz,1H)7.90(s,1H)7.21-7.25(m,2H)7.09-7.13(m,2H)6.88-6.91(m,2H)5.75(d,J=8.85Hz,1H)4.91-5.00(m,1H)4.07(t,J=5.80Hz,2H)3.74(s,3H)3.44(s,2H)3.44(td,J=5.80,5.57Hz,2H)2.82-2.89(m,2H)2.40(spt,J=6.84Hz,1H)2.07-2.15(m,2H)1.93-2.01(m,2H)1.61-1.71(m,2H)1.01(d,J=6.84Hz,6H).MS(ESI+)m/z 577[M+H]+

本发明的一些化合物的结构式和化学名称示于表1。

表1

在表1中示例的化合物已经通过在上文中列出的通用程序A-D(GP A-D)制备。在表2中,示例的化合物的分析数据与制备方法一起如下所示。

表2

生物学实施例

用于细胞毒性测定的方法

细胞存活测定提供了用于估计存在于多孔板中的活细胞数量的均相荧光测定方法。该测定使用指示剂染料刃天青来测量细胞的代谢能力。存活细胞保留将刃天青还原成高荧光的试卤灵的能力。非存活细胞快速失去代谢能力且不会减少指示剂染料,因此不产生荧光信号。

将化合物的储备溶液(10或100mM在DMSO中)以1:2系列稀释为11个浓度,并用EDC声学分配器将25nL/孔(100mM储备液)或50nL/孔(10mM储备液)声学分配在测试板上。测试中测试化合物的最终起始浓度为20μM(0.2%DMSO)或100μM(0.1%DMSO)。

将来自CLL患者或健康志愿者的外周血单个核细胞(PBMC)接种在预先分配有化合物(25μL/孔)的测定板(384孔黑色/透明,Greiner#781091)中,并培养24、48和72小时。来自CLL患者或健康志愿者的PBMC的细胞浓度为50000个细胞/孔。培养24、48和72小时后,加入CelltiterBlue试剂(5μL/孔),将板培养2小时。在Envision荧光读数器(PerkinElmer)中在544nm激发波长/590nm发射波长下读板。结果计算为与本底(用0.2%DMSO处理的细胞)相比的%细胞毒性。

表3示出了多个实施例,这些实施例证明了在来自CLL患者和健康志愿者的PBMC中对细胞毒性的影响。因此,表3示出了本发明一些化合物在来自CLL患者和健康志愿者的PBMC中细胞毒性的IC50值。

表3

再多了解一些
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