胰淀素类似物的制作方法

文档序号:13426274
胰淀素类似物本发明涉及胰淀素(amylin)类似物(其为胰淀素受体激动剂),及其在治疗和/或预防多种疾病、病症或障碍(包括治疗和/预防过量摄食、肥胖和体重过重、代谢性疾病、以及本文中所述的其他病症和障碍)中的医学用途。特别地,本发明涉及稳定的胰淀素类似物,其具有长的作用持续时间并且非常适合以液体制剂的形式使用。

背景技术:
胰淀素是肽激素家族的一员,所述肽激素家族包含胰淀素、降钙素、降钙素基因相关肽、肾上腺髓质肽(adrenomedullin)和垂体中间叶激素(intermedin)(垂体中间叶激素也称为AFP-6),并且已经涉及多种代谢性疾病和障碍。人胰淀素作为来自2型糖尿病患者胰腺的胰岛中淀粉样沉积物(amyloiddeposit)的主要组分首次分离、纯化并表征。天然人胰淀素是具有下式的37氨基酸肽:H-KC()NTATC()ATQRLANFLVHSSNNFGAlLSSTNVGSNTY-NH2其中N端的H-表示氢原子,对应于N端氨基酸残基上存在的游离氨基[即,以上所示序列中序列第1位处的赖氨酸(K)残基];其中C端的-NH2表示C端的羧基为酰胺形式;并且其中与序列第2位和第7位处的两个半胱氨酸(C,Cys)残基相连的括号()表示在所涉及的两个Cys残基之间存在分子内二硫键。胰淀素可有益于治疗代谢障碍(例如糖尿病和/或肥胖)。认为胰淀素调节胃排空,并抑制胰高血糖素分泌和摄食,从而调节葡萄糖释放至循环的速率。胰淀素看来补充了胰岛素的作用。与健康成人相比,1型糖尿病患者没有循环胰淀素,而2型糖尿病患者显示出餐后胰淀素浓度降低。在人试验中称为普兰林肽(pramlintide)的胰淀素类似物在WO93/10146中描述,并且具有以下序列:Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr,其在第2位和第7位的Cys残基之间也具有二硫键,已显示减轻体重或降低体重增长。Yan等(PNAS,103(7),2046-051,2006)已描述了引入N-甲基化残基并且具有降低的原纤化(fibrillation)倾向的替代胰淀素类似物,称为IAPP-GI。然而,IAPP-GI看来具有比天然胰淀素更低的活性。在WO2013/156594、WO2012/168430、WO2012/168431和WO2012/168432以及WO2006/042745中描述了胰淀素或普兰林肽的另一些类似物。认为肥胖是发生2型糖尿病的主要因素,而2型糖尿病构成了增长的且全球性的主要健康问题。作为未治疗的糖尿病可能发生的疾病或障碍包括心血管疾病和外周动脉疾病、微血管和大血管并发症、卒中以及某些形式的癌症,特别是造血系统癌(hematopoieticcancer)。在本领域中需要另一些胰淀素类似物。例如,在pH7或其附近显示出降低的原纤化倾向和/或高化学稳定性的胰淀素类似物可允许在处于或接近生理pH下配制。对胰淀素受体具有高水平激动剂活性和/或适当长血浆清除半衰期的胰淀素类似物也可使得给药之间的间隔能够比目前可能的给药间隔更长(例如,一周一次,或者甚至频率更小),并因此改善患者的依从性。

技术实现要素:
本发明涉及作为人胰淀素类似物的化合物。在第一方面,本发明提供了胰淀素类似物或者其可药用盐或溶剂合物,所述胰淀素类似物是具有下式的化合物:R1-Z-R2其中R1是氢、C1-4酰基、苯甲酰基或C1-4烷基,或半衰期延长部分(half-lifeextendingmoiety)M,其中M任选地通过接头部分(linkermoiety)L与Z连接;R2是OH或NHR3,其中R3是氢或C1-3烷基;并且Z是式I的氨基酸序列:Arg-Cys-X3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-Leu-Ser-Ser-Thr-X31-Val-Gly-Ser-X35-Thr-X37(I);其中X3选自:Asn、Gly、Pro和Gln;X10选自:Gln、Asp和Glu;X14选自:Asp、His、Asn和Aad;X17选自:His、Asn、Gln、Glu、Thr、Val、Iys和Aad;X19-X20选自:Ser-Ser、Val-Val、Ser-Val和Val-Ser,或不存在;X31选自:Asp、Glu和Asn;X35选自:Asp、Glu、Asn、Ser、Phe、Orn、Aad、Gly和Thr;并且X37选自:Pro、Apr和Hyp;并且其中所述化合物具有至少一种选自以下的残基:X3是Gln;X14是His、Asn或Aad;X17是Asn、Gln、Glu、Thr或Aad;X19-X20是Val-Ser或Ser-Val;以及X35是Ser、Phe、Orn、Aad、Gly或Thr。在整个本说明书中,胰淀素类似物的氨基酸位置是根据具有以上所示序列的人胰淀素中相应位置编号的。式I(以及本文中的其他式)的序列包含两个氨基酸缺失,其对应于人胰淀素的两个残基Asn21和Asn22。因此,为了便于与胰淀素序列进行比较,将紧接X20位的C端(下游)的Phe残基指定为第23位,因为其与人胰淀素的Phe23对齐。因此,上式I中以及本说明书中其他地方的其他式中任何给定残基的编号反映了当与其进行最佳比对时人胰淀素中相应的残基,并不一定反映其在特定序列中的线性位置。(很明显,本说明书中出现的任何相关式可写为在适当位置处包含残基X21-X22,其中X21和X22不存在。)出乎意料地发现,在第X21位和X22位处(以及甚至另外在第X19位和X22位处)残基的同时缺失导致有活性且稳定的胰淀素类似物。此外,不希望受任何特定理论的束缚,认为这些残基的缺失可增强分子的化学稳定性,尤其是在中性和/或碱性pH下。化合物的原纤化和沉淀也可降低。因此,与现有的胰淀素类似物相比,该化合物可具有优异的制剂性质。此外,尽管在与IAPP-GI(其具有比野生型胰淀素更低的活性)的相同位置被甲基化,但是本文中所述的化合物与野生型胰淀素相比显示出相似或甚至提高的活性(例如,对hAMYR3和/或hAMYR1和/或hCTR2受体的激动剂活性)。在式I的一些实施方案中,可期望:X31是Glu;X19-X20是Ser-Ser或不存在;和/或X37是Hyp或Pro。可期望所述胰淀素类似物包含His14、Asn14、Aad14、Gln17和Thr17中的至少一种。如果X14是Asp,则可期望X17是Asn、Gln、Glu、Thr或Aad。可特别优选地,X17是Gln。在一些情况下,可期望X35不是疏水性残基,例如Phe。这样的残基在一些制剂中可提高原纤化倾向。Z可以是式II的氨基酸序列:Arg-Cys-X3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-Leu-Ser-Ser-Thr-Glu-Val-Gly-Ser-X35-Thr-X37(II);其中X3选自:Asn、Gly和Gln;X10选自:Gln、Asp和Glu;X14选自:Asp、His和Aad;X17选自:His、Asn、Gln、Glu、Lys和Aad;X19-X20是Ser-Ser或不存在;X35选自:Asp、Glu、Asn、Ser、Orn、Aad、Gly和Thr;并且X37选自:Pro和Hyp;并且其中所述化合物具有至少一种选自以下的残基:X3是Gln;X14是His或Aad;X17是Asn、Gln、Glu或Aad;以及X35是Ser、Phe、Orn、Aad、Gly或Thr。在式II的一些实施方案中,X17可选自His和Gln。Z可以是式III的氨基酸序列:Arg-Cys-X3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-Leu-Ser-Ser-Thr-Glu-Val-Gly-Ser-X35-Thr-X37(IlI);其中X3选自:Asn、Gly和Gln;X10选自:Gln、Asp和Glu;X14选自:Asp、His和Aad;X17选自:His和Gln;X19-X20是Ser-Ser或不存在;X35选自:Asp、Glu、Asn、Aad和Gly;并且X37选自:Pro和Hyp;并且其中所述化合物具有至少一种选自以下的残基:X3是Gln;X14是His或Aad;X17是Gln;以及X35是Aad。在上述的任一式中,可期望:X10选自:Gln和Glu;和/或X35选自:Asp、Glu、Asn和Aad,例如X35选自:Asp和Asn。作为替代或补充,X3可选自Asn和Gly和/或X17是Gln。认为在X17位处存在Gln与良好的化学和物理稳定性水平相关。作为替代或补充,X35是Asn和/或X37是Hyp。在上述式的一些实施方案中:X3是Gln;X10选自:Glu和Asp;X14选自:His和Aad;X35选自:Gly和Asn;并且X37选自:Pro和Hyp。在上述式的另一些实施方案中:X3是Gly;X10选自:Glu和Asp;X14选自:His和Aad;X35选自:Gly和Asn;并且X37选自:Pro和Hyp。可存在于任何所述胰淀素类似物中的特定残基的组合包含:Gly3+Glu10;Asn3+Glu10;Gln3+Glu10;Asn3+Gln10;或Gln3+Asp10。在一些实施方案中,X14选自His和Aad,和/或X17是Gln。例如,Aad14和Gln17的组合看来提供了良好的活性。作为替代或补充,X17可以是Gln,X31可以是Glu并且X37可以是Hyp,即所述类似物可包含组合Gln17+Glu31+Hyp37。在一些实施方案中,X19-X20是Ser-Ser。在另一些实施方案中,X19-X20不存在。可有利于化学稳定性的某些残基组合包括:X3是Gly,X10是Glu并且X14是His;X3选自Asn和Gln,X10是Glu并且X14是His;X3是Gly,X10是Glu并且X14选自Aad和Asp;X10是Asp并且X14是Aad;X14选自Aad和His,X31是Glu并且X37选自Pro和Hyp;以及X14是Aad,X31是Glu并且X37是Hyp。在这些组合中,以下可另外地(或者作为替代地)对活性具有有利的影响:X3是Gly,X10是Glu并且X14选自Aad和Asp;X14选自Aad和His,X31是Glu并且X37选自Pro和Hyp;X14是Aad,X31是Glu并且X37是Hyp。例如,所述化合物可包含以下残基:Gly3+Glu10+His14Asn3+Glu10+His14;Gln3+Glu10+His14;Gly3+Glu10+Aad14;Gly3+Glu10+Asp14;Asp10+Aad14;His14+Glu31+Pro37His14+Glu31+Hyp37Aad14+Glu31+Pro37;和Aad14+Glu31+Hyp37。然而期望残基的其他组合包含:Gly3+Glu31;Gly3+Ser19+Ser20+Glu31Gly3+Glu10+Glu31+Asn35+Hyp37;和Gly3+Glu10+Ser19+Ser20+Glu31+Asn35+Hyp37。除非彼此不一致,否则任何上述残基和残基组合可以组合。本发明还提供了胰淀素类似物或者其可药用盐或溶剂合物,所述胰淀素类似物是具有下式的化合物:R1-Z-R2其中R1是氢、C1-4酰基、苯甲酰基或C1-4烷基,或半衰期延长部分M,其中M任选地通过接头部分L与Z连接;R2是OH或NHR3,其中R3是氢或C1-3烷基;并且Z是选自以下的氨基酸序列:RCNTATCATQRLADFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP;RCNTATCATQRLADFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-IIe(Me)-LSSTNVGSNT-Apr;和RCNTATCATQRLAHFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr。因此,所述胰淀素类似物可具有下式或其可药用盐或溶剂合物:R1-Z-R2其中R1是氢、C1-4酰基、苯甲酰基或C1-4烷基,或半衰期延长部分M,其中M任选地通过接头部分L与Z连接;R2是OH或NHR3,其中R3是氢或C1-3烷基;并且Z是选自以下的氨基酸序列:RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETPRCNTATCATQRLANFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETPRCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-HypRCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-HypRCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-HypRCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-HypRCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-HypRCNTATCATQRLAHFLHRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETPRCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTPRCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTPRCGTATCATERLANFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCGTATCATERLAHFLKRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCNTATCATQRLAHFLHRSVF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETPRCNTATCATQRLAHFLHRVSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETPRCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETPRCPTATCATDRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTPRCNTATCATQRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETPRCPTATCATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNTPRCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETPRCPTATCATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTPRCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-HypRCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-HypRCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-HypRCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-HypRCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-HypRCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-HypRCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTPRCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTPRCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTPRCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTPRCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTPRCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTPRCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTPRCGTATCATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-HypRCGTATCATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-HypRCGTATCATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-HypRCGTATCATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-HypRCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-AprRCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTPRCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-TPRCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-HypRCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCNTATCATQRLAHFL-Aad-RSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-HypRCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-HypRCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-HypRCGTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCGTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCQTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCPTATCATDRL-AHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNT-HypRCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSDT-HypRCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTPRCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTPRCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCPTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTPRCNTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTPRCPTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTPRCNTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-HypRCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-HypRCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-HypRCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-HypRCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-HypRCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-HypRCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-HypRCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-HypRCGTATCATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTPRCNTATCATQRLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-HypRCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTPRCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-HypRCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTTPRCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-HypRCNTATCATQRLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTPRCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTPRCNTATCATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCNTATCATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-HypRCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCQTATCATDRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCQTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-HypRCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-HypRCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTPRCQTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTPRCQTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTPRCQTATCATDRLA-Aad-FLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCQTATCATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP。在一些实施方案中,R1是M或M-L-,和/或R2是NH2。本发明的特定胰淀素类似物包括以下及其可药用盐和溶剂合物:[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLANFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLANFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLKRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSVF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRVSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2[19CD]-isoGlu-RCPTATCATDRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2[19CD]-isoGlu-RCPTATCATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2[19CD]-isoGlu-RCPTATCATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Apr-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-TP-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFL-Aad-RSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCQTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCPTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSDT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCPTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCPTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCQTATCATDRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCQTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCQTATCATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCQTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCQTATCATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP-NH2[19CD]-isoGlu-RCQTATCATDRLA-Aad-FLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCQTATCATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2其中[19CD]表示[19-羧基十九烷酰基]。上述任何序列或化合物可具有在氨基酸序列的第2位和第7位处存在的半胱氨酸残基之间形成的分子内二硫键(从N端至C端编号,并且对应于人胰淀素的第2位和第7位的半胱氨酸残基)。一般而言,在向对象施用时,期望化合物具有这样的二硫键,但是应理解,本发明延伸至在形成二硫化物之前具有特定氨基酸序列的化合物。二硫化物的存在可通过序列中每个相关半胱氨酸残基之后的括号()表示。上文中提供的所有通式和具体式应相应地进行解释以包含这种可能性。因此,例如,式I、II和III可如下示出:Arg-Cys()-X3-Thr-Ala-Thr-Cys()-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-Leu-Ser-Ser-Thr-X31-Val-Gly-Ser-X35-Thr-X37(I);Arg-Cys()-X3-Thr-Ala-Thr-Cys()-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-Leu-Ser-Ser-Thr-Glu-Val-Gly-Ser-X35-Thr-X37(II);和Arg-Cys()-X3-Thr-Ala-Thr-Cys()-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-Leu-Ser-Ser-Thr-Glu-Val-Gly-Ser-X35-Thr-X37(III);而上文中列出的具体化合物可表示为如下及其可药用盐和溶剂合物:[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物1)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物2)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLANFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物3)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSST-NVGSNT-Apr-NH2(化合物4)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSST-NVGSNT-Apr-NH2(化合物5)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物6)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物7)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物8)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物9)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2(化合物10)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2(化合物11)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2(化合物12)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物13)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物14)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物15)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物16).[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLANFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物17)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物18)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLKRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物19)[19GD]-isoGlu-R-G()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSVF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物20)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRVSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物21)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物22)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP-NH2(化合物23)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物24)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNTP-NH2(化合物25)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物26)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP-NH2(化合物27)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物28)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物29)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物30)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物31)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2(化合物32)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2(化合物33)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物34)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物35)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物36)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物37)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物38)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP-NH2(化合物39)[19CD]-iseGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP-NH2(化合物40)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物41)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2(化合物42)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSST-Hyp-NH2(化合物43)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2(化合物44)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Apr-NH2(化合物45)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物46)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-TP-NH2(化合物47)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2(化合物48)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物49)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFL-Aad-RSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2(化合物50)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2(化合物51)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物52)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2(化合物53)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物54)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2(化合物55)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物56)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物57)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物58)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNT-Hyp-NH2(化合物59)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSDT-Hyp-NH2(化合物60)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物61)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物62)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物63)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物64)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物65)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物66)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物67)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物68)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物69)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物70)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物71)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物72)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2(化合物73)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2(化合物74)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2(化合物75)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2(化合物76)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTFVGSNT-Hyp-NH2(化合物77)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物78)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物79)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP-NH2(化合物80)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物81)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTTP-NH2(化合物82)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2(化合物83)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物84)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物85)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2(化合物86)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSST-Hyp-NH2(化合物87)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物88)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2(化合物89)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物90)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物91)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物92)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSNTP-NH2(化合物93)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSGTP-NH2(化合物94)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLA-Aad-FLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物95)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物96)其中[19CD]表示[19-羧基十九烷酰基]。在某些实施方案中,本发明的胰淀素类似物不是具有下式的化合物或其可药用盐或溶剂合物:R1-Z-R2其中R1是氢、C1-4酰基、苯甲酰基或C1-4烷基,或半衰期延长部分M,其中M任选地通过接头部分L与Z连接;R2是OH或NHR3,其中R3是氢或C1-3烷基;并且Z是选自以下的氨基酸序列:RCNTATCATQRLADFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETPRCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETPRCNTATCATQRLANFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETPRCNTATCATQRLADFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-AprRCNTATCATQRLAHFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-AprRCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-HypRCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-HypRCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-HypRCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-HypRCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-HypRCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-HypRCNTATCATQRLAHFLHRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETPRCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP和RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP。例如,在这样的一些实施方案中,所述化合物不是以下及其可药用盐和溶剂合物:[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLANFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLADFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTNVGSNT-Apr-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2[19CD]-isoGlu-RCGTATCATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2或[19CD]-isoGlu-RCNTATCATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2;(其中[19CD]表示[19-羧基十九烷酰基]);或者包含在位于氨基酸序列的第2位和第7位存在的半胱氨酸残基之间形成的分子内二硫键的任何这样的化合物。本发明还提供了包含如上所述的胰淀素类似物的组合物。所述组合物可以是药物组合物,并且可包含可药用载体、赋形剂或载剂。本发明还提供了用于合成如上所述的胰淀素类似物的方法。所述方法可包括通过固相或液相方法合成该肽,以及任选地分离和/或纯化最终产物的步骤。所述方法还可包括在第2位和第7位的半胱氨酸侧链的巯基之间形成二硫键的步骤。本发明还提供了本发明的胰淀素类似物,其用于医学治疗方法。胰淀素类似物尤其可用于降低摄食、促进体重减轻、以及抑制或降低体重增长。因此,它们可用于在对象中治疗包括但不限于以下的多种病症、疾病或障碍:肥胖和多种肥胖相关的病症、疾病或障碍,例如糖尿病(例如2型糖尿病)、高血压、血脂异常、睡眠呼吸暂停和心血管疾病。所述对象可受伴随至少一种体重相关共患病症(co-morbidcondition)(例如糖尿病(例如2型糖尿病)、高血压、血脂异常、睡眠呼吸暂停和心血管疾病)的肥胖所影响。应理解,因此,所述胰淀素类似物可向以不当控制食欲或其他过度进食为特征的病症(例如暴食症(binge-eatingdisorder)和普拉德-威利综合征(Prader-Willisyndrome))所影响的对象施用。将明显的是,所述类似物可用于治疗所述病症的组合。因此,本发明提供了本发明的胰淀素类似物,其用于治疗、抑制或降低体重增长,促进体重减轻和/或降低过重体重的方法。例如,治疗可通过控制食欲、进食、摄食、卡路里摄取和/或能量消耗来实现。本发明还提供了本发明的胰淀素类似物,其用于治疗包括但不限于以下肥胖及相关疾病、障碍和健康状况的方法:病态肥胖、手术前肥胖、肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病以及肥胖诱导的睡眠呼吸暂停和呼吸问题、软骨退化(degenerationofcartilage)、骨关节炎和肥胖或超重的生殖健康并发症(例如不育症(infertility))。所述对象可受伴随至少一种体重相关的共患病症(例如糖尿病(例如2型糖尿病)、高血压、血脂异常、睡眠呼吸暂停和心血管疾病)的肥胖所影响。本发明还提供了本发明的胰淀素类似物,其用于预防或治疗以下疾病的方法:阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease),糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病,前驱糖尿病(pre-diabete),胰岛素抵抗综合征(insulinresistancesyndrome),糖耐量减低(IGT,impairedglucosetolerance),与血糖水平升高相关的疾病状态,包括以下的代谢性疾病:代谢综合征、高血糖、高血压、致动脉粥样硬化性血脂异常(atherogenicdyslipidemia)、肝脂肪变性(hepaticsteatosis)(“脂肪肝”;其包含非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD),其本身包含非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis,NASH))、肾衰竭、动脉硬化(arteriosclerosis)(例如动脉粥样硬化(atherosclerosis))、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心脏(包括作为糖尿病并发症的糖尿病性心肌病和心力衰竭)冠心病、外周动脉疾病或卒中,及其组合。本发明还提供了本发明的胰淀素类似物,其用于降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比值的方法。胰淀素类似物对这些病症的影响可以全部或部分通过对体重的影响来介导,或者可独立于此。本发明还提供了本发明的胰淀素类似物在制备用于治疗、抑制或减轻体重,促进体重减轻和/或降低体重过重的药物中的用途。本发明还提供了本发明的胰淀素类似物在制备用于治疗包括但不限于以下肥胖及相关疾病、障碍和健康状况的药物中的用途:病态肥胖、手术前肥胖、肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病以及肥胖诱导的睡眠呼吸暂停和呼吸问题、软骨退化、骨关节炎、以及肥胖或超重的生殖健康并发症(例如不育症)。所述对象可受伴随至少一种体重相关的共患病症(例如糖尿病(例如2型糖尿病)、高血压、血脂异常、睡眠呼吸暂停和心血管疾病)的肥胖所影响。本发明还提供了本发明的胰淀素类物在制备用于预防或治疗以下的药物中的用途:阿尔茨海默病,糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病,前驱糖尿病,胰岛素抵抗综合征,糖耐量减低(IGT),与血糖水平升高相关的疾病状态,包括以下的代谢性疾病:代谢综合征、高血糖、高血压、致动脉粥样硬化性血脂异常、肝脂肪变性(“脂肪肝”;其包含非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),其本身包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、肾衰竭、动脉硬化(例如动脉粥样硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心脏(其包括作为糖尿病并发症的糖尿病性心肌病和心力衰竭)冠心病、外周动脉疾病或卒中,及其组合。本发明还提供了本发明的胰淀素类似物在制备用于降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比值的药物中的用途。本发明还提供了在对象中治疗、抑制或降低体重增长,促进体重降低和/或降低过重体重的方法,其包括向所述对象施用治疗有效量的本发明的胰淀素类似物。本发明还提供了在对象中治疗包括但不限于以下肥胖及相关疾病、障碍和健康状况的方法:病态肥胖、手术前肥胖、肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病以及肥胖诱导的睡眠呼吸暂停和呼吸问题、软骨退化、骨关节炎和肥胖或超重的生殖健康并发症(例如不育症),其包括向所述对象施用治疗有效量的本发明的胰淀素类似物。所述对象可受伴随至少一种体重相关的共患病症(例如糖尿病(例如2型糖尿病)、高血压、血脂异常、睡眠呼吸暂停和心血管疾病)的肥胖所影响。本发明还提供了在对象中预防或治疗以下的方法:阿尔茨海默病,糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病,前驱糖尿病,胰岛素抵抗综合征,糖耐量减低(IGT),与血糖水平升高相关的疾病状态,包括以下的代谢性疾病:代谢综合征、高血糖、高血压、致动脉粥样硬化性血脂异常、肝脂肪变性(“脂肪肝”;其包含非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),其本身包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、肾衰竭、动脉硬化(例如动脉粥样硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心脏(包括作为糖尿病并发症的糖尿病性心肌病和心力衰竭)冠心病、外周动脉疾病或卒中,及其组合),所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本发明的胰淀素类似物。本发明还提供了在对象中降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比值的方法,其包括向所述对象施用治疗有效量的本发明的胰淀素类似物。本发明还提供了如上述的胰淀素类似物在美容性(即,非治疗性)体重减轻的方法中的用途。应理解,提及胰淀素类似物的治疗用途和包括施用胰淀素类似物的方法可同样地被认为涵盖此类组合物的用途和施用。通过下面的公开内容,本发明的另一些方面和实施方案将变得明显。发明详述除非本文中另有定义,否则本文中所使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。一般而言,本文中采用的与本文中所述的化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学以及蛋白质和核酸化学相关的命名法是本领域中公知和常用的那些。本申请中提及的所有出版物、专利和已公开的专利申请通过引用具体并入本文。在冲突的情况下,以本说明书(包括其具体定义)为准。在整个说明书中,词语“包含(comprise)”或其变化形式,例如包含(“comprises”或“comprising”)应理解为暗示包含所述整体(或组分)者所述整体(或组分)的组,但不排除任何其他整体(或组分)或整体(或组分)的组。除非上下文另有明确规定,否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。术语“包括”用于意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。术语“患者”、“对象”和“个体”可互换使用,并且可指人或非人动物。对象通常是哺乳动物,其包含人、非人灵长类(其包括类人猿(greatape)、旧世界猴(OldWorldmonkey)和新世界猴(NewWorldmonkey))、家畜动物(例如,牛、猪)、伴侣动物(例如,犬、猫)和啮齿动物(例如,小鼠和大鼠)。本文中使用的术语“可药用盐”旨在表示向患者或对象施用的所涉及的盐是对患者或对象无害的盐。其可适当地是在例如在酸加成盐和碱性盐中所选择的盐。酸加成盐的实例包含氯化物盐、柠檬酸盐和醋酸盐。碱性盐的实例包含其中阳离子选自以下的盐:碱金属阳离子(例如钠或钾离子)、碱土金属阳离子(例如钙或镁离子)以及经取代的铵离子,例如N(R1)(R2)(R3)(R4)+型的离子,其中R1、R2、R3和R4通常将独立地表示氢、任选地经取代的C1-6烷基或任选地经取代的C2-6烯基。相关的C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、1-丙基和2-丙基。可能相关的C2-6烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。可药用盐的另一些实例描述于“Remington’sPharmaceuticalSciences”,第17版,AlfonsoR.Gennaro(编辑),MarkPublishingCompany,Easton,PA,USA,1985(及其最新的版本),“EncyclopaediaofPharmaceuticalTechnology”,第3版,JamesSwarbrick(编辑),InformaHealthcareUSA(Inc.),NY,USA,2007,以及J.Pharm.Sci.66:2(1977)中。本发明上下文中的术语“溶剂合物”是指在溶质(在这种情况下是根据本发明的肽或其可药用盐)与溶剂之间形成的确定化学计量的复合物。在这方面溶剂可以是例如水、乙醇或其他可药用的(通常为小分子的)有机物质,例如但不限于乙酸或乳酸。当所涉及的溶剂是水时,这样的溶剂合物通常被称为水合物。本发明上下文中使用的术语“激动剂”是指通常通过与其结合(即作为配体)活化所涉及的受体类型的物质。本文中描述的本发明的每个实施方案可单独或与本发明的一个或更多个其他实施方案组合使用。在整个本说明书中,除了天然存在的氨基酸通过其全称(例如丙氨酸、精氨酸等)来表示,它们以其常规的三个字母或单个字母缩写(例如丙氨酸的Ala或A,精氨酸的Arg或R,等)来表示。在某些较不常见或非天然存在的氨基酸(即,除由标准哺乳动物遗传密码编码的20种氨基酸之外的氨基酸)的情况下,除了其通过其全称(例如肌氨酸、鸟氨酸等)来提及之外,对于其残基采用通常使用的3个或4个字符的密码,包括Orn(鸟氨酸,即2,5-二氨基戊酸)、Aib(α-氨基异丁酸)、Dab(2,4-二氨基丁酸)、Dap(2,3-二氨基丙酸)、Har(高精氨酸)、γ-Glu(γ-谷氨酸)、Gaba(γ-氨基丁酸)、β-Ala(即3-氨基丙酸)、8Ado(8-氨基-3,6-二氧杂辛酸)。除非另有说明,否则提及的是所涉及的氨基酸的L-异构体形式。另外的缩写包括以下:Gly(Me):N-甲基甘氨酸[也称为肌氨酸(Sar)]Ile(Me):N-甲基异亮氨酸Aad:2-氨基肥酸(2-aminoadipicacid),例如,(2S)-2-氨基肥酸[也称为(2S)-2-氨基己二酸],也称为高谷氨酸(homo-glutamicacid)Apr:4-氨基脯氨酸,例如,(2S,4R)-4-氨基脯氨酸[也表示为(4R)-4-氨基-L-脯氨酸]Hyp:4-羟基脯氨酸,例如,(2S,4R)-4-羟基脯氨酸[也表示为(4R)-4-羟基-L-脯氨酸]根据本发明在上述治疗或其他治疗干预方法的情况下本文中使用的术语“治疗有效量”是指足以治愈、改善、减轻或部分地阻止所涉及的治疗或其他治疗干预之目标的特定疾病、障碍或病症的临床表现的量,例如通过公认的临床终点或其他生物标志物(公认的或实验的)所测量的。治疗相关量可通过本领域技术人员基于正在治疗或预防的适应征和施用治疗相关量的对象凭经验测定。例如,技术工作者可测量一种或更多种本文中所述的临床相关生物活性指标,例如血浆脂质水平、血糖水平或胰岛素释放。技术工作者可通过体内或体外测量来确定临床相关量。另一些示例性量度包括体重增长、体重减轻和血压改变。将足以实现任一或所有这些效果的量限定为治疗有效量。可调整施用量和施用方法以达到最佳效力。对于给定目的有效的量将尤其取决于作为特定治疗或其他治疗干预之目标的疾病、障碍或病症的严重程度,所涉及的对象的体重和一般状况、饮食、可能的同时用药(concurrentmedication)以及医学领域的技术人员已知的其他因素。可通过由本发明获得的结果来指导最适于向人施用根据本发明的肽或者其可药用盐或溶剂合物适当剂量大小和给药方案的确定并且可在适当的设计的临床试验中证实。可通过常规手段来确定有效剂量和治疗方案,其在实验动物中以低剂量开始,并且随后在监测效果的同时提高剂量,以及还系统地改变剂量方案。当确定给定对象的最佳剂量时,临床医生可考虑很多因素。这样的考虑是技术人员公知的。本发明的上下文中采用的术语“治疗(treatment)”及其语法变体(例如,治疗(“treated”、“treating”、“treat”))是指用于获得有利或期望的临床结果的方法。对于本发明的目的,有利或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻、疾病程度的降低、疾病状态的稳定化(即,不恶化)、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或减轻、以及缓解(无论是部分的或全部的),无论是可检出或不可检出的。“治疗”也可意指相对于未接受治疗的期望的存活时间而延长存活。因此,需要治疗的对象(例如,人)可以是患有所涉及的疾病或障碍的对象。术语“治疗”包括相对于不进行治疗而言,抑制或降低病理状态或症状(例如,体重增长或高血糖)的严重程度的提高,并且不一定意指相关疾病、障碍或病症的完全停止。本发明的上下文中采用的术语“预防(prevention)”和其语法变体(例如,“prevented”、“preventing”、“prevent”)是指用于阻碍或预防病症、疾病或障碍的发生,或者改变其病理状况。因此,“预防”可指预防或预防性措施。对于本发明的目的,有利或期望的临床结果包括但不限于预防或减缓疾病的症状、进程或发生,无论是可检出的或不可检出的。因此,需要“预防”的对象(例如,人)可以是未患有所涉及的疾病或障碍的对象。因此,术语“预防”包括相对于不进行治疗而言,抑制或减缓疾病的发作,并且并不一定意指意味着永久预防相关疾病、障碍或病症。胰淀素类似物的合成本发明还提供了合成本发明的胰淀素类似物的方法。所述胰淀素类似物(其也可称为化合物或肽)可通过标准合成方法适当地制备。因此,所述肽可通过例如包括通过标准固相或液相方法,逐步地或通过片段组装,以及任选地分离和纯化最终肽产物来合成该肽的方法来合成。在这种情况下,可参考WO98/11125或者尤其是Fields,G.B等,“PrinciplesandPracticeofSolid-PhasePeptideSynthesis”;在SyntheticPeptides,GregoryA.Grant(编辑),OxfordUniversityPress(第二版,2002)以及本文中的合成实施例。所述方法可还包括在位于第2位和第7位的半胱氨酸侧链的巯基之间形成二硫键的步骤,例如通过氧化环化。在固相合成的情况下,可在固相(例如树脂)上原位进行环化,即,在从固相中除去肽之前。C1-4酰基在本发明化合物的情况下,可作为基团R1存在的C1-4酰基包括甲酰基(formyl,即methanoyl)、乙酰基(acetyl,即ethanoyl)、丙酰基、1-丁酰和2-甲基丙酰基。C1-4烷基在本发明化合物的情况下,可作为基团R1存在的C1-4烷基包括但不限于C1-3烷基,例如甲基、乙基、1-丙基或2-丙基。C1-3烷基在本发明化合物的情况下,可作为基团R3存在的C1-3烷基包括甲基、乙基、1-丙基或2-丙基。半衰期延长部分M如本文中所述,本发明的化合物中的N端部分R1可以是半衰期延长部分(尤其是在文献中有时称为持续时间增强部分(durationenhancingmoiety)或白蛋白结合部分),其任选地通过接头部分L与肽部分Z连接(共价连接)。其中合适的半衰期延长部分是某些类型的亲脂性取代基。不希望受任何特定理论的束缚,认为这样的亲脂性取代基(以及另一些种类的半衰期延长部分)在血液中结合白蛋白,从而保护本发明的化合物免受肾过滤以及酶促降解,并且因此可提高化合物在体内的半衰期。该亲脂性取代基也可调节作为胰淀素(降钙素)受体激动剂之化合物的效力。该亲脂性取代基可通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺、胺或磺胺与N端氨基酸残基或与接头L连接。因此,应理解,优选地亲脂性取代基包含形成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺、胺或磺胺一部分的酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子。优选地,亲脂性取代基中的酰基与氨基酸残基或接头形成酰胺或酯的一部分。该亲脂性取代基可包含具有10至24个C原子(例如14至22个C原子、例如16至20个C原子)的烃链。优选地其具有至少14个C原子,并且优选地具有20个C原子或者更少。例如,该烃链可包含14、15、16、17、18、19或20个碳原子。该烃链可以是直链或支链的,并且可以是饱和或不饱和的。此外,其可在亲脂性链的末尾包含官能团,例如在合成期间可以被保护或可以不被保护的羧酸基团。通过上述讨论,应理解,该烃链优选用这样的部分取代,所述部分形成与肽部分Z的N端氨基酸残基或与接头L连接的部分,例如酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子。最优选地,该烃链用酰基取代,并且因此该烃链可以是烷酰基的一部分,例如十二烷酰基、2-丁基辛酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基或二十烷酰基。官能化烃链的实例是15-羧基-十五烷酰基、17-羧基-十七烷酰基和19-羧基-十九烷酰基。如上述提到的,亲脂性取代基M可通过接头L与Z的N端氨基酸残基连接。在一些实施方案中,接头部分L本身可包含一个、两个、三个或更多个连接的子部分L1、L2、L3等。当接头L仅包含一个这样的部分时,其与亲脂性取代基和Z的N端氨基酸残基连接。然后该接头通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺、胺或磺胺键的方式独立地与亲脂性取代基和Z的N端氨基酸残基连接。因此,其可包含独立地选自以下的两个部分:酰基、磺酰基、N原子、O原子和S原子。该接头可由直链或支链的C1-10烃链或更加优选地直链C1-5烃链组成。此外,该接头可用一种或更多种选自以下的取代基所取代:C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基和羧基C1-6烷基。在一些实施方案中,所述接头可以是例如任何天然存在的或非天然存在的氨基酸的残基。例如,所述接头可以是Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α-Glu、γ-Glu、ε-Lys、Asp、β-Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、β-Ala(即,3-氨基丙酰基)、4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基、10-氨基葵酰基或8Ado(即8-氨基-3,6-二氧杂辛酰基)的残基。提及γ-Glu、ε-Lys和β-Asp表示通过其侧链羧基或胺官能团而参与键的氨基酸的残基。因此,γ-Glu和β-Asp通过其氨基和侧链羧基来参与键,而ε-Lys通过其羧基和侧链氨基来参与。在某些实施方案中,所述接头是Glu、γ-Glu、ε-Lys、β-Asp、4-氨基丁酰基、8-氨基辛酰基或8Ado的残基。在本发明的上下文中,γ-Glu和isoGlu可互换使用。包含亲脂性部分M和接头L的亲脂性取代基的实例在下式中示出:在此,Arg残基的骨架氮通过酰胺键与γ-Glu接头(L)共价连接。19-羧基-十九烷酰基通过酰胺键与γ-Glu接头共价连接。例如当在特定化合物的式中示出时,与Arg残基连接的亲脂性部分与接头的这种组合可通过简写符号[19CD]-isoGlu-R表示。技术人员将知晓用于制备本发明上下文中采用的化合物的适当的技术。例如适当的化学,参见例如WO98/08871、WO00/55184、WO00/55119、Madsen等(J.Med.Chem.2007,50,6126-32)和Knudsen等2000(J.MedChem.43,1664-1669)。亲脂性取代基中的烃链可被进一步取代。例如,其还可用选自以下多达三个取代基所取代:NH2、OH和COOH。如果烃链被进一步取代,优选其进一步用仅一种个代基所取代。作为替代或补充,该烃链可包含环烷烃或杂环烷烃部分,例如以下所示:在一些实施方案中,环烷烃或杂环烷烃部分是六元环,例如哌啶环。在本发明的一些作为替代的实施方案中,本发明的化合物中Z的N端氨基酸可任选地通过接头部分L与生物素化取代基连接(共价连接)。不希望受任何特定理论的束缚,同样认为这样的生物素化取代基与血液中的白蛋白结合,因此保护本发明的化合物免受酶促降解,因此可提高化合物在体内的半衰期。当存在接头时,其可在肽部分Z和生物素化取代基之间提供间隔。所述生物素化取代基可通过马来酰亚胺酯键、磺酰酯键、硫酯键、酰胺键、胺键或磺酰胺键与N端氨基酸残基或与接头连接。因此,应理解生物素化取代基优选包含形成所涉及的酯、磺酰酯、硫酯、酰胺、胺或磺胺键一部分的马来酰亚胺基、酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子。生物素化取代基的实例可包括:生物素称为维生素H或辅酶R,并且是水溶性B-复合维生素(维生素B7)。已经显示其提高某些药物的经口摄入。化合物的效力本发明的化合物是胰淀素受体激动剂,即,其能够与一种或更多种视为人胰淀素的生理受体的受体或受体复合物结合并且由其引发信号传导。这些包含人降钙素受体hCTR2,以及包含人降钙素受体hCTR2和至少一种被命名为hRAMP1、hRAMP2和hRAMP3的人受体活性调节蛋白的复合物。hCTR2与hRAMP1、hRAMP2和hRAMP3之间的复合物被分别命名为hAMYR1、hAMYR2和hAMYR(即人胰淀素受体1、2和3)。不希望受任何理论的束缚,如果其对一种或更多种hAMYR1、hAMYR2和hAMYR3(例如对hAMYR1和/或hAMYR3,例如对hAMYR3)具有激动剂活性,则可认为化合物是胰淀素受体激动剂。通常来说,当在不存在hRAMP1、hRAMP2和hRAMP3的情况下表达时,胰淀素受体激动剂对hCTR2也将具有激动剂活性。通常来说,所述激动剂将对hCTR2具有活性(当在不存在hRAMP1、hRAMP2和hRAMP3的情况下表达时),所述活性低于其在比较测定中对hAMYR1、hAMYR2和hAMYR3的中任一个的活性(即其对所有这些受体的活性)的10倍高。对hCTR2的激动剂活性可低于对hAMYR1、hAMYR2和hAMYR3的激动剂活性的5倍高,基本上等于(例如,+/-10%)对hAMYR1、hAMYR2和hAMYR3的激动剂活性或低于对hAMYR1、hAMYR2和hAMYR3的激动剂活性。在这方面,仅比较hCTR2与hAMYR3之间的活性就足够了。作为与相关受体或受体复合物结合的结果,诱导cAMP形成(即诱导腺苷酸活化酶活性)的能力通常被认为是激动剂活性的指示。另一些细胞内信号传导途径或事件还可用作胰淀素受体激动剂活性的读出(read-out)。这些可包含钙释放、β-抑制素募集、受体内化、激酶活化或失活、脂肪酶活化、磷酸肌醇释放、二酰基甘油释放或核转录因子易位。合适的相当的测定形式将利用表达hCTR2的细胞,并且其不同之处仅在于其hRAMP1、2和3的表达。例如,不表达hCTR2、hRAMP1、hRAMP2和hRAMP3中任一个的“基础(base)”细胞系可被改造以产生表达(i)hCTR2,以及(ii)hAMYR1、hAMYR2和hAMYR3之一(即hCTR2加hRAMP1、hRAMP2和hRAMP3之一)(例如hAMYR3)的细胞。基础细胞通常将是哺乳动物细胞并且可以是灵长类细胞。它们可以是非人灵长类细胞。优选地,基础细胞不表达CTR2、RAMP1、RAMP2或RAMP3中的任一种(无论人的或基础细胞天然的(如果基础细胞是非人的))。基础细胞可以是成纤维细胞。合适的非人成纤维细胞基础细胞包括来自非洲绿猴(Africangreenmonkey)的COS7细胞,其不表达天然CTR2或RAMP。可通过任何适当的方式测量可比较的活性,例如通过如下所述确定EC50值。很明显,对于这两种受体类型必须是同样的生物学读出。相对于人胰淀素及其现有的类似物(例如普兰林肽、IAPP-GI和在WO2012/168430、WO2012/168431和WO2012/168432中描述的类似物),本发明的化合物可显示出许多有利的性质。与人胰淀素或这些类似物中任一种相比,本发明的化合物可以例如显示出改善的效力(例如,以改善一种或更多种受体hCTR2、hAMRY1、hAMRy2或hAMYR3的体外活性或效力的形式)。作为替代或补充,本发明的化合物可以在水性介质中(尤其是pH值在4至7.5,或者在该范围内的pH值范围)显示出改善的溶解度。此外,本发明的化合物可作为替代或补充地在药用相关介质中(尤其是pH值在4至7,或者在该范围内的pH值范围内)显示出降低的发生原纤化的倾向。此外,本发明的化合物可作为替代或补充地在水性介质中(尤其是pH在4至9,或者在该范围内的pH值范围)显示出改善的化学稳定性(即,降低发生化学降解的倾向)。因此,本发明的化合物可非常适合于在酸性介质(例如pH4)和在中性或接近中性的介质(例如,pH7或7.4)中配制。例如,与普兰林肽相比,其通常显示出差的化学稳定性以及在中性pH下在药用相关水性介质中的迅速原纤化,因此,本发明的化合物可非常适合于与例如胰岛素、多种胰岛素类似物和/或需要中性或接近中性制剂pH的其他治疗性(例如,抗糖尿病或抗肥胖)药剂共配制。一般而言,优选使用如上述讨论的测量由化合物与相关受体相结合而引起的细胞内信号传导的生物测定法。通过本发明的化合物(其充当受体的激动剂)来活化降钙素/胰淀素受体从而诱导cAMP形成并活化其他细胞内信号传导途径和事件。因此,cAMP的产生或在表达受体的合适细胞中任何其他合适的参数可用于监测对受体的激动剂活性。技术人员将知晓合适的测定形式,并且在下面提供了实施例。例如,测定可利用具有主要登录号(primaryaccessionnumber)GI:4502547(NP_001733.1)的人降钙素受体(hCTR2)或hAMYR3受体(参见下面的实施例2)。在提及前体蛋白质的序列时,应理解,测定可利用缺乏信号序列的成熟蛋白质。EC50值可用作对给定受体的激动剂效力的数值量度。EC50值是在特定测定中达到该化合物最大活性的一半所需化合物浓度的量度。因此,例如,在特定测定中,可认为EC50[hCTR2]低于天然胰淀素的EC50[hCTR2],或低于普兰林肽的EC50[hCTR2]的化合物分别比胰淀素具有对受体更高的效力或活性,或高于普兰林肽对受体的效力或活性。在本发明化合物的一些实施方案中,对hCTR2的EC50低于1.4nM。在本发明化合物的一些实施方案中,对hCTR2的EC50低于0.8nM。在本发明化合物的一些实施方案中,对hCTR2的EC50低于0.4nM。在本发明化合物的一些实施方案中,对hCTR2的EC50低于0.2nM。在本发明化合物的一些实施方案中,对hCTR2的EC50低于0.1nM。可以期望对hCTR2的EC50约为0.2(+/-10%)或低于此。对hCTR2的EC50可以是化合物对摄食、体重增长和/或体重减轻的影响的指示。对hCTR2具有较低EC50值的化合物可对这些参数具有更大的影响。在本发明化合物的一些实施方案中,对hAMYR3的EC50低于1nM。在本发明化合物的一些实施方案中,对hAMYR3的EC50低于0.5nM。在本发明化合物的一些实施方案中,对hAMYR3的EC50低于0.4nM。在本发明化合物的一些实施方案中,对hAMYR3的EC50低于0.3nM。在本发明化合物的一些实施方案中,对hAMYR3的EC50低于0.2nM。例如,对hCTR2的EC50(当在缺乏hRAMP1、hRAMP2和hRAMP3的情况下表达时)比对hAMYR1、hAMYR2和hAMYR3中的任一个或所有(例如,对hAMYR3)的EC50低小于10倍。对hCTR2的EC50(当在缺乏hRAMP1、hRAMP2和hRAMP3的情况下表达时)比对hAMYR1、hAMYR2和hAMYR3中的任一个或所有(例如,对hAMYR3)的EC50的低小于5倍。对hCTR2的EC50(当在缺乏hRAMP1、hRAMP2和hRAMP3的情况下表达时)可基本上等于(例如,+/-50%)对hAMYR1、hAMYR2和hAMYR3中的任一个或所有(例如,对hAMYR3)的EC50。对hCTR2的EC50(当在缺乏hRAMP1、hRAMP2和hRAMP3的情况下表达时)可高于对hAMYR1、hAMYR2和hAMYR3中的任一个或所有(例如对hAMYR3)的EC50。这样的测定可在实施例2和3中所述的条件下进行。作为替代或补充,本发明的化合物可显示出优良的溶解度。例如,其可例如在实施例4中所述的条件下,例如在25℃下,在pH4、pH5、pH6、pH7和/或pH7.5下显示出大于或等于1mg/ml的溶解度。作为替代或补充,本发明的化合物可显示出优良的原纤化抗性。例如,其可例如在实施例5中所述的条件下,例如在40℃下,在pH4.0和/或pH7.0下96小时后未显示出可检出的原纤化。作为替代或补充,本发明的化合物可显示出优良的化学稳定性,即在溶液中对降解的抗性。例如,其可例如在实施例6中所述的条件下,在40℃下在pH4、pH7.5和/或pH9下孵育7天后保持至少70%纯度、至少75%纯度、至少80%纯度、至少85%纯度、至少90%纯度或至少95%纯度。治疗用途本发明的化合物尤其可用于对降低摄食、促进体重减轻、以及抑制或降低体重增长。因此,它们可对尤其是肥胖及由体重过重引起、以其为特征或与其相关的代谢性疾病提供了有吸引力的治疗选择。因此,所述化合物可用于治疗、抑制或降低体重增长,促进体重降低,降低摄食和/或降低体重过重的方法。治疗可例如通过控制食欲、进食、摄食、卡路里摄取和/或能量消耗来实现。所述化合物可用于治疗包括但不限于的肥胖及相关疾病、障碍和健康状况的方法:病态肥胖、手术前肥胖、肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停和呼吸问题、软骨退化、骨关节炎或者肥胖或超重的生殖健康并发症(例如不育症)。所述化合物还可用于预防或治疗以下的方法:阿尔茨海默病,糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病,前驱糖尿病,胰岛素抵抗综合征,糖耐量减低(IGT),与血糖水平升高相关的疾病状态,包括以下的代谢性疾病:代谢综合征、高血糖、高血压、致动脉粥样硬化性血脂异常、肝脂肪变性(“脂肪肝”;其包含非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),其本身包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、肾衰竭、动脉硬化(例如动脉粥样硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心脏(其包括作为糖尿病并发症的糖尿病性心肌病和心力衰竭)冠心病、外周动脉疾病或卒中。所述化合物还可用于降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比值。上述化合物的作用可以全部或部分地通过对体重的影响来介导,或者可独立于此。代谢综合征的特征在于一个人中的一组代谢危险因素。它们包括腹部肥胖(腹部内部器官周围脂肪过多)、致动脉粥样化血脂异常(血脂障碍,包括高甘油三酯、低HDL胆固醇和/或高LDL胆固醇,其促进动脉壁中的斑块形成)、升高的血压(高血压)、胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受、血栓前状态(prothromboticstate)(例如,血液中高纤维蛋白原或纤溶酶原激活物抑制剂-1)和促炎性状态(例如,血液中C反应性蛋白升高)。患有代谢综合征的个体发生冠心病和与动脉硬化其他临床表现相关的其他疾病(例如卒中和外周血管疾病)的风险提高。这种综合征的主要潜在危险因素看来是腹部肥胖。药物组合物本发明还延伸至包含胰淀素类似物的组合物(例如药物组合物)。如本发明的所有方面,应理解,提及胰淀素类似物涵盖提及可药用盐和溶剂合物。本发明的胰淀素类似物可配制为适于在进行或不进行储存的情况下施用的药物组合物,并且其通常包含治疗有效量的本发明的至少一种肽,以及可药用载体、赋形剂或载剂。术语“可药用载体”包括任何标准药用载体。用于治疗用途的可药用载体在药物领域是公知的并且描述于例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”,第17版,AlfonsoR.Gennaro(编辑),MarkPublishingCompany,Easton,PA,USA,1985中。例如,可使用微酸性或生理pH下的无菌盐水和磷酸缓冲盐水。合适的pH缓冲剂可以是例如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三(羟甲基)-氨基甲烷(TRIS)、N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)、碳酸氢铵、二乙醇胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸或乙酸盐(例如,如乙酸钠),或其混合物。该术语还涵盖在US药典中列出的用于动物(包括人)的任何载体药剂。本发明的药物组合物可以是单位剂量形式。在这样的形式中,将组合物分成包含适量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可作为包装制剂存在,该包装含有离散量的制剂,例如包装的片剂、胶囊剂或小瓶或安瓿中的粉末。该单位剂量形式也可以是例如胶囊剂、扁胶囊剂或片剂本身,或者其可以是适当数量的这些包装形式中的任一种。单位剂量形式也可以以单剂量注射形式提供,例如以含有液相(通常是水性的)组合物的笔装置的形式。组合物可配制成用于任何合适的施用途径和方式。可药用载体或稀释剂包括用于适用于例如以下制剂的那些:经口、玻璃体内、经直肠、经阴道、经鼻、表面、经肠或肠胃外(包括皮下(sc)、肌内(im)、静脉内(iv)、皮肤内和经皮)施用或通过吸入施用。该制剂可方便地以单位剂量形式存在并且可通过在药物制剂领域中公知的任何方法来制备。在一些情况下,皮下或经皮施用模式可适于本发明的肽。另一些实施方案涉及用于递送本发明的药物制剂的装置、剂型和包装。因此,在本文中所述的在稳定的或保存的制剂或溶液中的至少一种肽可通过多种递送方法根据本发明向患者施用,所述递送方法包含通过皮下(sc)或肌内(im)注射,或者通过经皮、经肺或经黏膜施用,或者通过植入物,或者通过使用渗透泵、盒(cartridge)、微泵(micro-pump)或通过本专业的技术人员认可的其他方式。另一些实施方案涉及经口制剂和经口施用。用于经口施用的制剂可依赖辅料(例如,间苯二酚和/或非离子表面活性剂(例如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚))的共施用以人为地提高肠壁的渗透率,和/或酶抑制剂(例如,胰腺胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸酯(DFF)或抑肽酶(trasylol))的共施用来抑制酶促降解。用于经口施用的固体类剂型的活性成分化合物可与至少一种添加剂混合,例如蔗糖、乳糖、纤维素、甘露糖醇、海藻糖、棉子糖、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸类(alginate)、壳多糖(chitin)、壳聚糖(chitosan)、果胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原蛋白、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯。这些剂型也可包含其他类型的添加剂,例如无活性稀释剂、润滑剂(例如硬脂酸镁)、对羟苯甲酸酯(paraben)、防腐剂(例如山梨酸、抗坏血酸或α-生育酚)、抗氧剂(例如半胱氨酸)、崩解剂、黏合剂、增稠剂、缓冲剂、pH调节剂、甜味剂、矫味剂或芳香剂(perfumingagent)。剂量在本发明的上下文中采用的胰淀素类似物的典型剂量可以是约0.0001mg/kg至约100mg/kg体重/天,例如约0.0005mg/kg至约50mg/kg体重/天,例如约0.001mg/kg至约10mg/kg体重/天,例如约0.01mg/kg至约1mg/kg体重/天以一个或更多个剂量施用(例如一至三个剂量)。所采用的准确剂量将尤其取决于:待治疗的疾病或障碍的性质和严重程度;待治疗的对象的性别、年龄、体重和一般状况;正在进行或将要进行治疗的可能的其他并发疾病或障碍,以及本领域的技术医学从业者将已知的其他因素。本发明的胰淀素类似物可连续施用(例如,通过静脉内施用或七天连续药物施用方法)或者可向对象间隔施用(通常以规律时间间隔),这取决于对于特定对象所期望的剂量和由技术从业者所选择的药物组合物。规律的施用给药间隔包括例如一天一次,一天两次,每两天、三天、四天、五天或六天一次,每周一次或两次,每月一次或两次等。在某些情况下(例如,在慢性长期施用期间),这样的规律肽施用方案在一段时间内可有利地中断,这使得用药的对象降低用药水平或停止用药,这常称为进行“休药期(drugholiday)”。休药期可用于例如保持或恢复药物的敏感性(尤其是长期慢性治疗期间),或者降低长期慢性治疗用药对象的不期望副作用。休药期的时机取决于规律的给药方案的时机和进行休药期的目的(例如,为了恢复药物敏感性和/或降低持续长期施用的不期望的副作用)。在一些实施方案中,休药期可降低药物的剂量(例如,在特定时间间隔内低于治疗有效量)。在另一些实施方案中,在使用相同或者不同的给药方案(例如,以更低或更高的剂量和/或施用频率)再次开始施用之前,将药物的施用停止一定时间间隔。因此,可由宽范围的时间段和给药方案选择本发明的休药期。示例性休药期是两天或更多天、一周或更多周、或者一月或更多月、长达约24个月的休药期。因此,例如本发明肽的规律日给药方案可以例如被一周、或者两周、或者四周的休药期中断,在此时间后,前述规律给药方案(例如,每天或每周给药方案)继续进行。考虑可用于施用本发明肽的多种其他休药方案。因此,所述肽可通过包含两个或更多个被各自休药阶段分开的施用阶段的施用方案来递送。在各个施用阶段中,根据预先确定的施用模式以治疗有效量向受体对象施用肽。施用模式可包含在施用阶段向受体对象连续施用药物。或者,施用模式可包含向受体对象施用多个剂量的肽,其中所述剂量被给药间隔隔开。给药模式可包括:每个施用阶段至少两个剂量、每个施用阶段至少五种剂量、每个施用阶段至少10个剂量、每个施用阶段至少20个剂量、每个施用阶段至少30个剂量,或者更多。所述给药间隔可以是规律的给药间隔,其可以如上所述,其包括一天一次,一天两次,每两天、三天、四天、五天或六天一次,每周一次或两次,每月一次或两次,或者规律的以及甚至较低频率的给药间隔,这取决于肽的特定剂量制剂、生物利用度和药代动力学特征。施用阶段可具有至少两天、至少一周、至少2周、至少4周、至少一个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月或者更长的持续时间。当施用模式包含多个剂量时,可能的休药阶段后的持续时间长于施用模式中使用的给药间隔。当给药间隔是非规律的,休药阶段的持续时间可大于施用阶段过程中剂量之间的平均间隔。或者,休药期的持续时间可大于施用阶段中连续剂量之间最长间隔。可能的休药阶段的持续时间可以是相关给药间隔(或者其平均值)的至少2倍,或者可以是相关的给药间隔或者其平均值的至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、或至少20倍。在这些约束条件内,休药阶段可具有至少2天、至少1周、至少2周、至少4周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月或者更长的持续时间,这取决于先前施用阶段的施用模式。必需使用休药期的施用方案包含至少2个施用阶段。连续的施用阶段被各自的休药阶段隔开。因此,该施用方案可包含至少3个、至少4个、至少5个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个或者至少30个施用阶段,或者更多个,其各自被休药阶段隔开。连续的施用阶段可利用相同的施用模式,但这可以不总是期望的或必须的。然而,如果其他的药物或活性剂与本发明的肽一起施用,那么在连续施用阶段中通常给予该药物或活性剂的相同组合。在某些实施方案中,所述受体对象是人。组合治疗本发明的胰淀素类似物可作为组合治疗的一部分与其他用于治疗所涉及的疾病或障碍的活性剂(例如,抗糖尿病剂、抗肥胖剂、用于治疗代谢综合征的药剂、抗血脂异常剂、抗高血压剂、质子泵抑制剂或抗炎剂)一起施用。在这样的情况下,两种活性剂可一起或单独给予,例如,作为同一药物组合物或制剂中的成分,或者作为单独的制剂。因此,如果与已知类型的抗糖尿病剂组合施用,则与本发明的肽可具有一些益处,所述抗糖尿病剂包括但不限于:二甲双胍、磺酰脲类、格列奈类、DPP-IV抑制剂、格列酮类、GLP-1受体激动剂(包括GLP-1或者GLP-1类似物、激动肽(exendin)-4或者激动肽-4类似物,任何其他的GLP-1受体激动剂,包括:利拉鲁肽(SaxendaTM,VictozaTM)、度拉糖肽(Dulaglutide)或阿必鲁肽(Albiglutide)或胰高血糖素-GLP-1双重激动剂(glucagon-GLP-1dualagonist),例如在WO2008/101017、WO2008/152403、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2010/070251、WO2011/006497、WO2011/160630、WO2011/160633、WO2013/092703、WO2014/041195中所描)、SGLT2抑制剂(即,钠-葡萄糖转运抑制剂,例如格列净类(gliflozin),例如恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)或伊格列净(ipragliflozin))、GRP40受体激动剂(FFAR1/FFA1激动剂,例如fasiglifam)或者胰岛素或胰岛素类似物。适当的胰岛素类似物的实例包括但不限于:LantusTM、NovorapidTM、HumalogTM、NovomixTM、ActraphaneTMHM、LevemirTMDegludecTM和ApidraTM。在这方面,另一些相关的抗糖尿病剂包括GLP-1受体激动剂,例如艾塞那肽(ByettaTM和BydureonTM激动肽-4)和ByettaLARTM、利西拉肽(LyxumiaTM)和利拉鲁肽(VictozaTM)。此外,本发明的肽可用于与包括但不限于以下的已知类型的抗肥胖剂组合使用:肽YY或其类似物、神经肽Y(neuropeptideY,NPY)或其类似物、大麻素受体1拮抗剂(cannabinoidreceptor1antagonist)、脂肪酶抑制剂、人前胰岛肽(HumanproIsletPeptide,HIP)、黑皮质素受体4激动剂、GLP-1受体激动剂(包含GLP-1或GLP-1类似物、激动肽-4或者激动肽-4类似物、任何其他GLP-1受体激动剂,包含利拉鲁肽(SaxendaTM,VictozaTM)、度拉糖肽(Dulaglutide)或阿必鲁肽(Albiglutide)或胰高血糖素-GLP-1双重激动剂,例如在WO2008/101017、WO2008/152403、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2010/070251、WO2011/006497、WO2011/160630、WO2011/160633、WO2013/092703、WO2014/041195中所述),OrlistatTM、SibutramineTM、芬特明、黑素浓集激素受体1拮抗剂、CCK、胰淀素、普兰林肽和瘦素,及其类似物。本发明的肽还可与包括但不限于以下的已知类型的抗高血压剂组合使用:血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、β-阻断剂或钙通道阻断剂。本发明的肽还可与包括但不限于以下的已知类型的抗血脂异常剂组合使用:他汀类、贝特类、烟酸类、PSCK9(9型蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin(Proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9))抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。本发明的肽还可与包括但不限于以下的已知类型的质子泵抑制剂(即,具有作为H+/K+-ATP酶抑制剂的药理学活性的药剂)组合使用:苯并咪唑衍生物类型或咪唑并吡啶衍生物类型的药剂,例如OmeprazoleTM、LansoprazoleTM、DexlansoprazoleTM、EsomeprazoleTM、PantoprazoleTM、RabeprazoleTM、ZolpidemTM、AlpidemTM、SaripidemTM或NecopidemTM。此外,关于抗炎治疗,如果本发明的肽与包括但不限于以下的已知类型的抗炎剂组合施用,则其可以是有益的:类固醇或皮质类固醇,例如倍氯米松、甲泼尼龙(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、泼尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)和氢化可的松(hydrocortisone);非甾体抗炎剂(non-steroidalanti-inflammatoryagents,NSAID),例如丙酸衍生物(例如,阿明洛芬(alminoprofen)、苯洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxicacid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)和硫洛芬(tioxaprofen));乙酸衍生物(例如,吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozicacid)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、奥西平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)和佐美酸(zomepirac));芬那酸衍生物(例如,氟芬那酸(flufenamicacid)、甲氯灭酸(meclofenamicacid)、甲芬那酸(mefenamicacid)、尼氟酸(niflumicacid)和托芬那酸(tolfenamicacid));联苯基羧酸衍生物(例如,二氟尼柳(diflunisal)和氟苯柳(flufenisal));昔康类(例如,伊索昔康(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和替诺昔康(tenoxicam));水杨酸盐类(例如,乙酰水杨酸和柳氮磺吡啶(sulfasalazine));以及吡唑酮类(例如,阿扎丙宗(apazone)、苯派龙(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非保松(mofebutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)和保泰松(phenylbutazone));COXII抑制剂,例如罗非昔布(rofecoxib)和塞来考昔(celecoxib);干扰素-β(例如,干扰素β-1a和干扰素β-1b)制剂;以及某些其他化合物,例如5-氨基水杨酸及其前药和可药用盐。已经证明二甲双胍也具有抗炎性质(参见例如Haffner等,Diabetes54:1566-1572(2005)),并因此也可用于与本发明的化合物(肽)组合。装置和药盒在一些实施方案中,本发明涉及包含用于向对象递送胰淀素类似物的本发明的胰淀素类似物或药物组合物的装置。通过这样的装置,可通过包含以下的多种递送方法向患者施用胰淀素类似物:静脉内、皮下、肌内或者腹膜内注射;经口施用;经皮施用、经肺或经黏膜施用;通过植入物、渗透泵、盒、微泵施用;或通过本领域技术人员认可的其他方式。在一些实施方案中,本发明涉及包含本发明胰淀素类似物或本发明药物组合物的药盒(kit)。在某些实施方案中,所述药盒还包含包装和/或使用说明书。所述装置或药盒可用于如上所述的组合治疗。因此,所述装置或药盒还可包含另外的活性剂,例如如上所述的抗糖尿病剂、抗肥胖剂、用于治疗代谢综合征的药剂、抗血脂异常剂、抗高血压剂、质子泵抑制剂或者抗炎剂,或者包含此类活性剂的药物组合物。实施例以下的实施例说明了本发明的某些特定实施方案。除非另有详细说明,以下实施例使用本领域技术人员公知且常规的标准技术实施。应理解,这些实施例仅用于举例说明目的,并不旨在完全限定本发明的条件或范围。因此,它们不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。实施例中采用的缩写包括:Acm:乙酰氨基甲基COMUTM:(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-三价碳正离子六氟磷酸盐DCM:二氯甲烷DMF:N,N-二甲基甲酰胺HATU:2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐DIPEA:二异丙基乙胺DODT:3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇EtOH:醇Et2O:乙醚TFA:三氟乙酸TIS:三异丙基硅烷MeCN:乙腈HPLC:高效液相色谱RP-HPLC:反向高效液相色谱MS:质谱法ESI-MS:电喷雾电离质谱法IBMX:3-异丁基-1-甲基黄嘌呤BSA:牛血清白蛋白cAMP:环磷酸腺苷DMEM:Dulbecco’s改良的Eagle培养基FCS:胎牛血清HEPES:N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸p-ERK:磷酸化细胞外调节激酶PBS:磷酸缓冲盐水Boc:叔丁氧基羰基Fmoc:9-芴基甲氧基羰基Trt:三苯甲基(即三苯基甲基)NEP:N-乙基吡咯烷酮NMP:N-甲基吡咯烷酮v/v:体积/体积w/v:重量/体积提供以下实施例来举例说明本发明的某些实施方案,并且不旨在限制本发明的范围。生理学参数的测量除非另有说明,否则通过Biosen(EKFDiagnostic,Germany)基于酶的电极法在尾静脉血液样品上确定全血葡萄糖水平。使用Cobasc111分析仪(RocheDiagnostics,Mannheim,Germany)来分析血液样品的糖化血红蛋白(HbA1c)。使用MesoScaleDiscovery(MSD)系统(Rockville,MD,USA)测量血浆胰岛素水平。使用回声系统MR扫描仪(EchosystemsMRscanner)通过磁共振(MR)扫描(magneticresonance(MR)scanning)来确定肝脂肪含量。通过对切除的脂肪进行称重来测量脂肪库(fatdepot)。实施例1:化合物的合成合成以下化合物:[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物1)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物2)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLANFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物3)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSST-NVGSNT-Apr-NH2(化合物4)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSST-NVGSNT-Apr-NH2(化合物5)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物6)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物7)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-IIe(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物8)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物9)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2(化合物10)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2(化合物11)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2(化合物12)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物13)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物14)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物15)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物16).[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLANFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物17)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物18)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLKRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物19)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRSVF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物20)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLHRVSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物21)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物22)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP-NH2(化合物23)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物24)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNTP-NH2(化合物25)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSETP-NH2(化合物26)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSDTP-NH2(化合物27)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物28)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物29)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物30)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物31)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2(化合物32)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2(化合物33)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物34)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物35)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物36)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物37)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLVRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物38)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP-NH2(化合物39)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLNRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFTP-NH2(化合物40)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物41)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLADFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSFT-Hyp-NH2(化合物42)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSST-Hyp-NH2(化合物43)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2(化合物44)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Apr-NH2(化合物45)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物46)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-TP-NH2(化合物47)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2(化合物48)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物49)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFL-Aad-RSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2(化合物50)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Orn-T-Hyp-NH2(化合物51)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物52)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2(化合物53)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物54)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATFRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTF-VGSNT-Hyp-NH2(化合物55)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物56)[19CD]-soGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物57)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物58)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTDVGSNT-Hyp-NH2(化合物59)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSDT-Hyp-NH2(化合物60)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物61)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物62)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物63)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物64)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物65)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物66)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物67)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATERLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物68)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物69)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2(化合物70)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物71)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物72)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2(化合物73)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2(化合物74)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2(化合物75)[19CD]-isoGlu-R-C()-PTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGS-Aad-T-Hyp-NH2(化合物76)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物77)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物78)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物79)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGTP-NH2(化合物80)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物81)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTTP-NH2(化合物82)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSTT-Hyp-NH2(化合物83)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLERSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物84)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSSTP-NH2(化合物85)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2(化合物86)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSST-Hyp-NH2(化合物87)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物88)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2(化合物89)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物90)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSGT-Hyp-NH2(化合物91)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物92)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSNTP-NH2(化合物93)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSGTP-NH2(化合物94)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLA-Aad-FLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物95)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2(化合物96)([19CD]-isoGlu表示通过异谷氨酸接头与N-精氨酸残基的游离α-氨基连接的[19-羧基十九烷酰基]基团)。还合成了以下用作对照:普兰林肽:H-KC()NTATC()ATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2NN96:N-α-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰基氨基)丁酰基]-[Arg1,Glu14,His17,Pro37]-普兰林肽-NH2(NN96在WO2012/168430中公开并且具有以下氨基酸序列:RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFGPlLPPTNVGSNTP)[19CD]-isoGlu-R-C()-NTAT-C()-ATQRLAEFLHHSSFGPILPPTNVGSNTP-NH2(化合物97)[19CD]-isoGlu-R-C()-GTAT-C()-ATERLA-Aad-FLQRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物98)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATERLAHFLQRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物99)[19CD]-isoGlu-R-C()-QTAT-C()-ATDRLA-Aad-FLQRSSNNF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(化合物100)化合物97与NN96具有相同的序列,不同之处在于在第21位和第22位缺失Asn残基。化合物98、99和100分别与化合物55、化合物57和化合物89具有相同的序列,不同之处在于第21位和22位插入Asn残基。括号“()”表示相关氨基酸序列的第2位和第7位的半胱氨酸残基侧链之间的分子内二硫键。除非另有说明,否则以下使用的试剂和溶剂可以标准实验室试剂级或分析级商购获得,并且无需进一步纯化而使用。用于合成的合适的通用方法包括如下:用于肽的固相合成的通用方法使用标准Fmoc化学,采用CEM自由肽合成器(CEMLibertyPeptideSynthesizer)。使用之前将TentaGelTMSRam树脂(1g;0.25mmol/g)在DMF(10ml)中溶胀,并使用DCM和DMF在管和反应器之间转移。在适当时使用假脯氨酸[即,在肽合成期间采用以最小化聚集的二肽,例如Fmoc-Phe-Thr(ψ-Me,Me-Pro)-OH和Fmoc-Asp-Ser(ψ-Me,Me-Pro)-OH和Fmoc-Ser-Ser(ψ-Me,Me-Pro)-OH],以及使用非天然存在的氨基酸和其他适合的结构单元,而无需对通用方法进行任何改变。在化合物的合成中采用特定氨基酸(包含非天然存在的氨基酸)的以下光学异构体。Apr:(2S,4R)-4-氨基脯氨酸[也表示为(4R)-4-氨基-L-脯氨酸];Hyp:(2S,4R)-4-羟基脯氨酸[也表示为(4R)-4-羟基-L-脯氨酸]。Aad:(2S)-2-氨基己二酸偶联向CEMDiscover微波单元中的树脂添加DMF/DCM(2∶1;0.2M;5ml)中的Fmoc-氨基酸以及COMU/DMF(0.5M;2ml)和DIPEA/DMF(2.0M;1ml)。将所述偶联混合物加热至75℃持续5分钟。同时将氮气鼓泡通过所述混合物。然后用DMF(4×10ml)洗涤树脂。或者在不加热的情况下进行偶联,并且在这种情况下反应时间延长至60分钟。在难以偶联的情况下(例如,N-甲基化氨基酸残基或其他空间位阻氨基酸残基之后立即偶联残基,如本领域的技术人员所公认的),将偶联重复一次或更多次。去保护:将哌啶/DMF(1∶4,即按体积计1份哌啶与4份DMF;10mL)添加到树脂中用于初始去保护,并且通过微波加热(40℃;30秒)混合物。将反应容器排干,添加第二部分的哌啶/DMF(1∶4;10mL)并且再次加热(75℃;3分钟)。然后用DMF(6×10mL)洗涤树脂。氧化环化使用在5mLNMP中的163mg三氟乙酸铊(III)[Tl(TFA)3])同时进行Acm-去保护和二硫化物形成步骤,用仍于附着于树脂的肽进行位于第2位和第7位的Cys残基(最初以Acm保护的半胱氨酸的形式偶联)之间的分子内环形成(二硫键形成)。切割:将树脂用EtOH(3×10ml)和Et2O(3×10ml)洗涤,并在室温下(r.t.)干燥至恒重。通过用TFA/TIS/H2O(90∶5∶5;40ml;2小时;室温)处理或者作为替代地用TFA/DODT(95∶5;40ml;2h;室温)处理将粗制肽从树脂上切割下来。在减压下除去大部分TFA,并将粗制肽沉淀并用Et2O洗涤三次,并在室温下干燥至恒重。纯化和表征:通过使用PerSeptiveBiosystemsVISION工作站或Gilson系统(泵:“泵305”、“331泵”、“332泵”、“402注射泵”;柱转换器“II”、UV检测器“UV/Vis-155”;以及装备有合适的柱和级分收集器的级分收集器“GX281”,并且用梯度缓冲液A(0.1%水性TFA)和缓冲液B(0.1%TFA,90%MeCN,水)运行的制备型反相HPLC来纯化粗制肽。通过分析型HPLC和MS分析级分,并将相关级分合并并冻干。最终产物通过HPLC和MS来表征。本领域技术人员将理解,肽合成的标准方法可用于产生本发明的化合物。实施例2产生表达(i)人降钙素受体(hCTR2)和(ii)由与人受体活性调节蛋白3(hRAMP3)共表达的hCTR2组成的人胰淀素受体3(hAMYR3)的细胞系使用源自非洲绿猴肾成纤维细胞的细胞系COS7来建立下述的稳定细胞系。使用COS7细胞背景是因为它是天然的RAMP,因此其提供了用于测试单体hCTR和通过引入各个RAMP而功能性产生的不同异二聚体胰淀素受体亚型的最佳可用系统。降钙素受体细胞系:在COS7细胞背景中产生表达人降钙素受体(hCTR2)的细胞系作为稳定克隆。简言之,使用编码用于亚克隆的末端限制性位点的引物通过PCR来扩增hCTR2(GI:4502547)。5’-端引物另外编码接近Kozak共有序列以确保高效翻译。通过DNA测序来证实编码受体的DNA的保真度。将编码受体的PCR产物亚克隆到含有新霉素(G418)抗性标志物的哺乳动物表达载体中。通过标准脂质体转染方法,将编码受体的哺乳动物表达载体转染到COS7细胞中。转染后48小时,将细胞接种用于有限稀释克隆,并且在培养基中用1mg/mlG418进行选择。3周后,如下文实施例3所述,挑选出存活的表达hCTR2之细胞的克隆,增殖并在胰淀素效力测定中进行测试。选择一种表达hCTR2的克隆用于化合物分析。胰淀素受体细胞系:在COS7细胞背景中产生表达人胰淀素受体3(hAMYR3)的细胞系作为稳定克隆。简言之,使用编码用于亚克隆的末端限制性位点的引物通过PCR扩增hCTR2(GI:4502547)和hRAMP3(GI:118572586)。5’-端引物另外编码接近Kozak共有序列以确保高效翻译。通过DNA测序来证实编码受体的DNA的保真度。将编码受体的PCR产物亚克隆到具有RAMP3、hCTR2和新霉素(G418)抗性标志物的三顺反子哺乳动物表达载体中。通过标准脂质体转染方法,将编码受体的哺乳动物表达载体转染到COS7细胞中。转染后48小时,将细胞接种用于有限稀释克隆,并且在培养基中用1mg/mlG418进行选择。3周后,用如下文实施例3所述,挑选出存活的表达hAMY3R之细胞的克隆,增殖并在胰淀素效力测定中进行测试。在效力测定中通过对胰淀素之应答相对于对单体降钙素受体的左移效力来证实胰淀素受体表型的功能性产生,并且选择一种表达hAMYR3的克隆用于化合物分析。实施例3hCTR2和hAMYR3测定受试肽对hCTR2和hAMYR3受体的体外活性是通过使用来自Perkin-Elmer的cAMP测定试剂盒刺激受体后测量cAMP的诱导来评估。简言之,将表达hCTR2(参见上述实施例2)的COS7细胞以每孔30至40,000个细胞接种在用0.01%聚-L-赖氨酸包被的96孔微量滴定板中,并在100μl生长培养基[DMEM,10%FCS,青霉素(100IU/ml),链霉素(100μg/ml)]中培养生长1天。在分析当天,将生长培养基除去并且用200μLTyrode缓冲液[Tyrode’s盐(9.6g/l),10mMHEPES,pH7.4]洗涤细胞一次。将细胞在含有提高浓度的受试肽、100μMIBMX和0.1%酪蛋白的100μLTyrode缓冲液中于37℃下孵育15分钟。通过小心倾倒出化合物/缓冲介质,以及用裂解/检测缓冲液(80μl0.1%w/vBSA,5mMHEPES,去离子水中的0.3%v/v吐温20)将其替换来终止反应。在室温孵育10分钟后,根据cAMP测定制造商的说明书来评估所得细胞裂解物的cAMP含量。通过计算机辅助曲线拟合使用4参数逻辑斯蒂(4-parameterlogistic,4PL)非线性模型来评估EC50值。在下面的表1中总结了体外活性结果(表示为EC50值)。实施例4溶解度的评估制备用HCl调节至pH2.5的去离子水中受试肽(2mg/ml;由肽的称重量来确定)的原液,将等分试样分别在100mM乙酸盐缓冲液(pH4.0和pH5.0)、100mM组氨酸缓冲液(pH6.0和pH7.0)和100mM磷酸盐缓冲液(pH6.0、pH7.0和pH7.5)中1∶1稀释,并且装在标准平底、非灭菌的96孔UV微板中。在280nm和325nm下在预热至室温(通常25℃)的基于吸光度的板读数器中测量样品(单个样品,n=1)的吸光度。对于≥1mg/ml的肽溶解度的浊度吸光度标准是在325nm下的吸光度≤0.02吸光度单位(其是板中8个缓冲液样品之标准偏差的5至6倍)。对化合物1至17、19、27至38、49至69和71至87进行测量。除了化合物10在pH6.0,化合物31在pH7.0和7.5,并且化合物38在pH6.0和7.5外,所有受试化合物在所有受试缓冲液中显示出溶解度≥1mg/mL。实施例5物理稳定性的评估使用淀粉样蛋白特异性染料硫黄素T(ThioflavinT,ThT)检测原纤维形成(fibrilformation)形式的聚集,通常采用该染料来证明溶液中存在原纤维(参见,例如Groenning,M.,J.Chem.Biol.3(1)(2010)第1-18页;Groenning等,J.Struct.Biol.158(2007)第358-369页;和Levine,H.,III,ProteinSci.2(1993)第404-410页),在环境温度下(通常25℃)将受试肽(2mg/mL)溶解于用HCl调节至pH2.5的去离子水中。将包含(i)1mg/ml的受试肽、40μMThT和50mM磷酸盐(Ph)缓冲液(pH7.0),(ii)1mg/ml的受试肽、40μMThT和50mM组氨酸(His)缓冲液(pH7.0),以及(iii)1mg/ml的受试肽、40μMThT和50mM乙酸盐缓冲液(Ac)缓冲液(pH7.0)的溶液一式三份地装在96孔黑色荧光板(透明底)中。在40℃下经过96小时,以每10分钟的固定间隔收集数据,每次之前自动混合(搅拌)300秒。将表示为原纤维形成滞后时间(以小时计)的物理稳定性限定为表示初始稳定阶段和生长阶段的两个线性回归之间的交点。数据总结在下表1中。实施例6化学稳定性的评估将每个受试肽的样品溶解在MilliQTM水中,并使用HCl或NaOH将溶液的pH分别调节至pH4、pH6、pH7.5或pH9。最终的肽浓度为0.2mg/ml。将样本置于玻璃小瓶中并在40℃下孵育。使用甲酸铵/水梯度洗脱系统用梯度洗脱在C8柱上,或者使用三氟乙酸/水洗脱系统用梯度洗脱在C18柱上,通过RP-HPLC对样本进行分析。在220nm下通过UV光谱确定在孵育时间T=t(相对于时间T=0)后主峰的面积百分比(面积%)。纯度首先如下确定:纯度(面积%)=(主峰面积/所有峰的总面积)×100。然后,通过将给定肽的每个pH值下在时间0(T=0)处的纯度设定为100,将纯度在时间点之间归一化,如下:在时间t(T=t)的归一化面积%=[面积%(T=t)/面积%(T=0)]×100。表1(下文)中总结了化学稳定性评估结果(以归一化纯度值的形式)。在孵育7天后确定表1中的归一化纯度值。表1.EC50、化学稳定性和原纤化数据**A=>90%;B=70%至90%;C=<70%;空白=未测定§§FND=未检测到原纤化;FD=检测到原纤化。实施例7大鼠中的药代动力学分析在大鼠中检测化合物6、7、9、11、13、15、28、34、36、49、55、57和71的药代动力学性质。给予SpragueDawley雄性大鼠单次皮下(sc)推注的待检测的每种肽,如以下具体所述。施用30nmol/kg剂量的化合物。在给药前以及给药后24、48、72、96和168小时后从尾静脉抽取血液样品。在每个时间点从2只大鼠中抽取血液样品,并且从每只大鼠中仅抽取2份血液样品,即对于每个化合物使用10只大鼠。在最后一次血液取样后,通过震荡和颈椎脱位立即将大鼠安乐死。用于每种受试肽的给药载剂是含有甘露糖醇的组氨酸缓冲液(pH7.0)。在用乙醇沉淀后,通过液相色谱质谱(LC-MS/MS)分析血浆样品。利用PhoenixWinNonlin6.3的非房室法(non-compartmentalapproach),使用平均血浆浓度来计算药代动力学参数。作为ln(2)/λz确定血浆终末消除半衰期(Plasmaterminaleliminationhalf-life,t1/2),其中λz是终末阶段期间log浓度对时间曲线的log数线性回归的斜率的大小。作为剂量/AUCinf(sc)确定表观清除率(apparentclearance,CL/F),其中AUCinf是外推到无穷大的血浆浓度与时间曲线下的面积(AUCinf=AUClast+Clast/λz,其中Clast是最后观察到的血浆浓度)。结果如下文表2中所示,确定所有受试肽的血浆终末消除半衰期为14.1小时至36.7小时,然而所有受试肽的表观清除率值是0.00406至0.0146升/小时/kg。表2.血浆终末消除半衰期(t1/2)和表观清除率值(CL/F;l/h/kg).化合物编号Cl/Ft1/2(小时)60.006924.270.008725.490.009617.9110.011814.1130.010615.0150.011618.9280.012817.1340.014817.2360.011725.7490.0040636.7550.004526.2570.007817.9710.014614.7实施例8对正常SpragueDawley大鼠中急性摄食和体重的影响在大鼠中测试化合物6、7、9、11、13、15、28、34、36、49、55、57、59、71和79对摄食和体重的影响。SpragueDawley(SD)大鼠获自TaconicA/S,Denmark。动物在研究开始前至少7天到达以允许适应实验环境条件。从到达至整个研究中,将大鼠分为2组(n=2)饲养在光照、温度和湿度受控的房间中(颠倒的12/12小时光/暗循环:灯在白天期间关掉并且在夜晚期间打开;温度20℃至22℃;相对湿度50%至80%)。在整个研究中动物可自由获取食物(AltrominTM1324,BrogaardenA/S,Gentofte,Denmark)和水(添加柠檬酸至pH~3.6的家用质量自来水)。大鼠的分组是基于以逐笼为基础(cage-by-cagebasis)的体重(bodyweight,BW);使用每个笼子的平均BW作为四个笼子匹配在一起成为一组的基础(每组n=8)。每个实验组都包含载剂组和阳性对照组。在早晨关灯之前,立即使用受试肽的体重矫正剂量(30nmol/kg)向大鼠皮下(sc)给药一次。给药体积为5ml/kg。在t=-24和0小时(给药前)和在给药后t=24、48、72和96小时手动记录摄食。每天测量体重。使用GraphPadTMPrismversion5进行统计学分析。使用单因素方差分析(one-wayANOVA),随后用Dunnett’s多重比较检验来比较所测量的参数。当p<0.05时认为差异具有统计学显著性。结论如下文表3中所示,在给药后48小时,各个测试化合物已产生清楚的、统计学上的显著的摄食抑制(载剂校正的,以%计)。在经治疗的大鼠中给药4天后(96小时后)通过观察到的体重减轻(载剂校正的,以%计)来体现摄食的降低(未示出)。随后恢复正常进食行为。表3.急性摄食数据实施例9在大鼠中口服葡萄糖耐量试验(OGTT)将雄性SpragueDawley大鼠[Crl:CD(SD),到达时体重范围260g至280g]以2组(n=2)或3组(n=3)饲养。将所述动物保持在12小时/12小时光/暗循环中。在最初一周适应环境期间,动物可自由获取标准饲料食物和自来水(家用质量的自来水)。在测试中使用禁食大鼠(禁食7小时)。大鼠先前已被随机分成2组,分别指定为测试组和对照组。每组动物的总数为10(n=10)。随后向每只动物施用单次皮下注射的载剂(对照组;载剂:50mM组氨酸缓冲液,pH7,含有200mM甘露糖醇)或在载剂中的化合物7[测试组;剂量30nmol/kg体重(2ml/kg)]。然后在载剂或化合物施用后16小时,所有大鼠接受口服葡萄糖推注(2g/kg)。在施用葡萄糖前(时间0,基线)20分钟以及然后在施用葡糖糖后15分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟和180分钟使用血糖仪(GlucoSmartSwingTM;MSPBodmannGmbH,Germany)来测定尾血样品中血糖水平。在测试组和对照组中基线葡萄糖水平基本上相同,但与对照组相比,测试组在180分钟测量时间段内葡萄糖水平的升高明显降低。表4(下文)总结了在t=15分钟至t=180分钟期间从作为时间之函数的所测量葡萄糖水平图确定的血糖AUC(曲线下面积)。数据以平均值±S.E.M表示。使用双侧不配对的t-检验对测试组和对照组进行统计学比较。表4.从结果可明显看出,与对照组相比,在测试组中受试化合物显著改善了葡萄糖耐量。实施例10第21位和22位缺失的影响对于4对化合物重复了实施例6中描述的化学稳定性评估,各自的不同仅在于在第21位和22位存在或不存在Asn-Asn(N-N)双峰。表5.化合物第21至22位pH4pH6pH7.5pH9NN96N-NAABB97ΔAAAA55ΔAAAB98N-NAABB57ΔAAAB99N-NAABB89ΔAAAA100N-NAAAB[名称“A”、“B”和“C”与表1中相同。“Δ”表示在第2l和22位的缺失。]可以看出在第21位和22位的Asn-Asn双峰的缺失倾向于提高中性至碱性pH范围内的化学稳定性。还测定了人降钙素(hCTR2)和胰淀素(hAMYR3)的活性,如实施例3中所述。如表6中所示,缺失趋向于提高尤其是含有甲基化氨基酸残基的化合物中两种受体的活性。表6.
...
当前第1页1 2 3 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1