咪唑并哌嗪和吡唑并嘧啶以及它们作为AMPA受体调节剂的用途的制作方法

本发明涉及具有ampa受体调节特性的化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法以及它们在动物(特别是在人类)中治疗与ampa受体活性相关的疾病的用途。

背景技术：

谷氨酸是哺乳动物脑中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸能信号转导参与广泛的神经功能，包括学习和记忆、长时程增强和突触可塑性。

谷氨酸受体可分为两个家族。离子型谷氨酸受体在结合激动剂时激活而形成离子通道，打开阳离子可流动通过的穿过质膜的孔。代谢型谷氨酸受体是g-蛋白偶合受体，激活细胞内信号转导级联反应。离子型谷氨酸受体可基于序列同源性和对外源激动剂的选择性进一步细分为四个亚家族。这些亚家族为ampa(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)、nmda(n-甲基-d-天冬氨酸)、海人藻酸和δ受体。

谷氨酸受体的亚型ampa是主要在中枢神经系统中兴奋性突触的突触后膜上表达的谷氨酸-门控离子通道。ampa受体被装配为亚基的四聚体。哺乳动物表达四种ampa-受体亚基，称为glua1-glua4。每种glua亚基可以多种剪接变体表达；两种最主要的剪接变体称为flop和flip。glua亚基自由地形成功能性同质和异质四聚体。大多数编码glua2亚基的rna在转录后被编辑，使遗传编码的谷氨酰胺变更成精氨酸。该种rna编辑致使ampa受体优先地以两个glua2单元形成，并且还防止钙通过激活的受体进入。

在其天然环境中，成孔glua四聚体与改变ampa受体(ampar)的运输、定位、门控特征和药理学的多种辅助蛋白直接或间接相关联。这些辅助亚基包括细胞骨架和锚定蛋白、其它信号转导蛋白、以及具有未知功能的几种细胞内和跨膜蛋白。可参与ampa受体复合物的各种不同蛋白质极大地提高了神经元调节其突触响应特征的能力。

跨膜ampa受体调节蛋白(tarp)是最近发现的蛋白质家族，已发现该家族与ampa受体的活性相关联并调节ampa受体的活性(gill和bredt.,neuropsychopharmacology36(1):362-363(2011)。几种tarp在脑中表现出区域特异性表达，从而导致ampa受体活性的生理分化。例如，tarpγ2-依赖性ampa受体主要位于小脑和大脑皮层中，而tarpγ8-依赖性ampa受体主要位于海马体中。

ampa受体介导大多数快速跨越突触间隙的神经传递。因此，ampa受体的抑制或负调节是用于治疗干预以过度的神经元活性为特征的cns疾病的有吸引力的策略。然而，因为ampa受体活性在cns之内如此普遍存在，所以一般性拮抗作用影响大部分cns区域，从而导致所有已知一般性ampa受体拮抗剂所共有的不期望的效应，例如共济失调、镇静和/或头晕。

癫痫症影响全世界超过五千万人口，30-40％受治疗的患者对当前的药物疗法有抗性，并且仅约8％受治疗的患者能维持癫痫不发作。癫痫症通常被定义为某个人具有两次或更多次无故癫痫发作的情况。国际抗癫痫联合会(ilae)将癫痫发作定义为“因脑部异常的过度或同步神经元活性而瞬时发生的病征和/或症状”。癫痫被认为具有多种潜在的诱发性，这使治疗癫痫症的难度增加。癫痫根据其临床表现进行分类，包括全身性癫痫发作(失神、失张性、强直-阵挛(癫痫大发作)和肌阵挛癫痫发作)、简单和复杂部分性癫痫发作、痴笑样癫痫、哭泣样癫痫和癫癎持续状态。当前疗法以多种机制为目标，包括gabaγ-氨基丁酸受体激动作用、t-型钙通道阻滞剂、钠通道调节剂、突触囊泡蛋白sv2a调节、以及gaba转氨酶的抑制。最近，ampa受体拮抗剂也已被研究用于治疗癫痫。

ampa受体拮抗剂是已知的抗惊厥剂。通常，ampa受体拮抗剂具有极窄的治疗给药窗口；获得抗惊厥活性所需的剂量接近于或重叠于观察到不期望效应时的剂量(michaela.rogawski.“revisitingampareceptorsasanantiepilepticdrugtarget”epilepsycurrents11.2(2011).)。然而，某些抗惊厥剂例如他仑帕奈((8r)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8,9-二氢-8-甲基-7h-1,3-二氧杂环戊烯并[4,5--h][2,3]苯并二氮杂)、selurampanel(bgg492)(n-[7-异丙基-6-(2-甲基-2h-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基]甲磺酰胺)和吡仑帕奈(5’-(2-氰基苯基)-1’-苯基-2,3’-联吡啶-6’(1’h)-酮)是一般性(非tarp依赖性/非选择性)ampa受体拮抗剂。然而，此类一般性拮抗作用影响cns的大部分区域，从而导致不期望的效应。

已知谷氨酸作为兴奋性神经递质通过例如中枢神经的异常兴奋来诱导神经毒性。神经毒性是神经系统中不利的结构或功能变化，并且形式可为细微或重大生物化学变化、轴突变性、树突修剪或生长、突触损失或重排、或细胞死亡。多种神经疾病涉及神经毒性成分，包括且不限于大脑局部缺血、颅脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、亨廷顿氏舞蹈病、aids神经障碍、癫痫症、精神障碍、运动性失调、疼痛、痉挛、食物中毒素的神经障碍、各种神经退行性疾病、各种精神疾病、慢性疼痛、偏头痛、癌痛和糖尿病性神经病变。

对兴奋性神经递质受体示出拮抗作用的物质可潜在地用于治疗上述病症。例如，wo2000001376表明，谷氨酸与ampa和/或海人藻酸受体复合物的相互作用的抑制剂可用于治疗脱髓鞘疾病，例如脑炎、急性弥散性脑脊髓炎、急性脱髓鞘性多发性神经病(格林-巴利综合征)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、多发性硬化症、马-比二氏病、脑桥中央髓鞘溶解症、德维克氏综合征、巴娄病、hiv-或htlv-脊髓病、进行性多病灶脑白质病、继发性脱髓鞘病；例如，cns红斑狼疮、结节性多动脉炎、舍格伦综合征、结节病、离体脑血管炎等。

海马体连接边缘系统与额皮质，从而连接情感与认知(small等人，nat.rev.neurosci.12:585–601,2011)。死后神经病理学研究的荟萃分析表明在患有心境障碍的患者中，海马体积的体积有所减小(harrison,brain125:1428-1449,2002)。海马神经元特别易受压力相关的萎缩的影响。以海马体内过度活性为特征的病理状态可通过选择性降低海马兴奋性的治疗干预进行改善。海马体内神经元兴奋性的调节可在心境障碍中提供治疗有益效果。

相比于对照而言，已在双相患者中观察到响应于令人情绪紧张的刺激的海马体内的过度活性(综述参见chen等人，bipolardisord.,13:1-15,2011)。用情绪稳定剂例如锂或丙戊酸盐进行慢性治疗降低海马体内ampa受体的表面表达(du等人，jneurosci28:68-79,2008)。三环类抗抑郁药可在双相患者中引发躁狂症(nolen和bloemkolk,neuropsychobiology,42增刊1:11-7,2000)；这些治疗可增加海马体内ampa受体的表面表达(du等人，jneurosci24:6578-6589,2004.)。

在gray的neuropsychologicaltheoryofanxiety(2003)中，隔膜和海马体形成“行为抑制系统”，该系统在引发焦虑的冲突情况过程中被激活。该理论的推论在于抗焦虑药物通过抑制该“行为抑制系统”起作用。实际上，海马内微输注gabaa激动剂足以复现其抗焦虑作用(engin和treit,behavpharmacol18:365-374,2007)。具有多种作用机制的传统抗焦虑药，包括gabaa-受体拮抗剂、5-ht1a受体拮抗剂和ssris，抑制海马体内脑干刺激的θ节律(mcnaughton等人，behavpharmacol18:329-346,2007)。将神经元兴奋性抑制剂直接注射到啮齿动物海马体中示出降低海马θ节律并产生抗焦虑表型。海马内施用zd7288即hcn通道抑制剂减缓了麻醉大鼠中的脑干刺激的θ节律，并且还增大了大鼠在高架十字迷宫的开放臂所花费的时间量(yeung等人，hippocampus23:278-286,2013)。海马内施用苯妥英即电压门控钠通道抑制剂和抗惊厥剂，示出对麻醉大鼠中的脑干刺激的θ节律频率有类似作用，并且在清醒大鼠中有抗焦虑作用(yeung等人，neuropharmacology62:155-160,2012)。

已在患有精神分裂症的患者中观察到海马体过度活跃(heckers和konradi,currtopbehavneurosci.4:529-553,2010)。极度活跃的程度与症状的严重程度正相关(tregellas等人，amjpsychiatry171:549-556,2014)。海马体(尤其是ca1区域)中代谢亢进与处于风险的个体的疾病进展相关联，并且与诊断患有精神分裂症的患者的疾病严重程度相关联(schobel等人，archgenpsych,66:938-946,2009)。该种过度活跃与海马神经元对兴奋毒性损伤的敏感性相结合可导致所观察到的精神分裂症患者的海马体积减小。前驱期和早期的神经保护作用可防止进行性损伤(kaur和cadenhead,currtopbehavneurosci,2010)。

鉴于ampa受体的临床重要性，调节ampa受体功能的化合物的鉴定在新治疗剂的开发中呈现出极大的吸引力。本文提供了此类化合物。

技术实现要素：

本文提供了作为ampa受体调节剂的化合物。在另一方面，本文提供了调节某些tarp依赖性ampa受体的化合物。本文所述的化合物适用于治疗涉及ampa受体活性的病症，以及治疗涉及tarp依赖性ampa受体活性的选择性调节的病症，从而允许治疗特别是例如跨越突触间隙的异常神经传递、过度神经元活性、脑部异常的过度或同步神经元活性、神经毒性(例如，神经系统中不利的结构或功能变化、细微或重大生物化学变化、轴突变性、树突修剪或生长、突触损失或重排、或细胞死亡)、海马体内神经元兴奋性、神经元兴奋毒性、海马体过度活跃等病症。

本发明涉及一般和优选的实施例，这些实施例分别由本文随附的独立和从属权利要求限定，并以引用方式并入本文中。本发明的一个方面涉及式(i)的化合物以及式(i)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物、或溶剂化物:

其中

x为c或n；

y为c或n；前提条件是x和y不可均为c，并且x和y不可均为n；

虚线(-----)指示所提及的键为单键或双键；

r¹选自：c1-5烷基；c3-7环烷基；任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素和-cn的成员取代的苯基；任选地被卤素取代的ch2-苯基；c(＝o)-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；c(＝o)n(ch3)-苯基；c(＝o)nh-苯基；c(＝o)nh-ch2-苯基；c(＝o)nh-吡啶基；c(＝o)nh-c3-7环烷基；c(＝o)nh-c1-5烷基；和吡啶基；

r²选自：

r^a为h或-ch3；

r^b为h或-nh2；并且

r^c独立地选自：h和-f；

r³选自：h、³h、-ch3和卤素；

r⁴选自：h、-ch3或cf3；并且

r⁵选自：

h；卤素；-c1-5烷基；-c1-5烷氧基；-nh2；-nh(c1-5烷基)；-n(c1-5烷基)2；-nh-2-氧代吡咯烷-3-基；-n(ch3)环丙基；-n(c1-5烷基)2；-so2ch3；-(s＝o)ch3；-oh；-o-环戊基；任选地独立地被一个或两个选自以下的成员取代的氮杂环丁烷基：卤素、-ch3、-cf3、-och3、-so2ch3、-ch2oh、-oh和-cn；任选地被选自以下的成员取代的吡咯烷基：-oh、-och3或-nh-(c＝o)ch3；任选地独立地被一个、两个、或三个选自以下的成员取代的哌啶：卤素、-oh、-ch3、-och3、-ch2f、-ch2ch2f和-nh-(c＝o)ch3；任选地被-ch3、-(c＝o)ch3或-co2tbu取代的哌嗪；任选地独立地被一个或两个-ch3、或-cf3取代的吗啉；八氘吗啉-4-基；6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基；任选地被一个或两个-ch3取代的3-氧代哌嗪-1-基；1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基；1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基；6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基；5-氮杂螺[2.3]己-5-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氮杂环庚烷基(diazapanyl)；4-氧代哌啶-1-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氢-2h-吡啶基；二氢-2h-吡喃基；4-肟基-1-哌啶基；以及1,2,6-三氮杂螺[2.5]辛-1-烯-6-基。

其它实施方案涉及式(i)的化合物的药学上可接受的前药和式(i)的化合物的药学活性代谢物。

在某些实施方案中，式(i)的化合物为选自下文“具体实施方式”中所描述或例举的那些种类的化合物。

在另一方面，本发明涉及式(i)的化合物的对映体和非对映体，以及它们药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种选自以下的化合物：式(i)的化合物，式(i)的化合物的药学上可接受的盐、氧化物或溶剂化物，式(i)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(i)的药学活性代谢物。

根据本发明的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本发明的化学实施方案可用作ampa受体调节剂。因此，本发明涉及用于调节ampa受体活性的方法，包括当此类受体存在于受治疗者体内时，使ampa受体暴露于有效量的至少一种选自以下的化合物：式(i)的化合物，式(i)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，式(i)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(i)的化合物的药学活性代谢物。

在另一方面，本发明涉及治疗患有或诊断患有由ampa受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受治疗者施用有效量的至少一种选自以下的化合物：式(i)的化合物，式(i)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，式(i)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(i)的化合物的药学活性代谢物。具体实施方式中示出了治疗方法的附加实施例。

在另一方面，是在代谢研究(优选用¹⁴c)、反应动力学研究(例如用²h或³h)、包括药物或底物的组织分布测定法的检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描术(pet)或单光子发射电子计算机断层扫描术(spect)]、或患者的放射治疗中研究同位素标记的化合物的方法。例如，¹⁸f或¹¹c标记的化合物对于pet或spect研究可能是尤其优选的。

本发明的附加实施方案包括制备式(i)的化合物，式(i)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，式(i)的化合物的药学上可接受的前药以及式(i)的化合物的药学活性代谢物的方法。

本发明的一个目的是克服或改善常规方法和/或现有技术的至少一种缺点或提供其可用的另选方法。

由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其他实施方案、特征和优点将会是显而易见的。

在另一方面，本文提供式(ia)的化合物，以及式(ia)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，式(ia)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(ia)药学活性代谢物。

在另一方面，本文提供式(iia)的化合物，以及式(iia)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，式(iia)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(iia)药学活性代谢物。

在另一方面，本文提供式(iiia)的化合物，以及式(iiia)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，式(iiia)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(iiia)药学活性代谢物。

在另一方面，本文提供药物组合物，该药物组合物包含有效量的式(ia)、式(iia)、或式(iiia)的化合物，以及式(ia)、式(iia)、或式(iiia)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，式(ia)、式(iia)、或式(iiia)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(ia)、式(iia)、或式(iiia)的药学活性代谢物。在另一方面，本文提供用于治疗本文所述的任何病症的式(ia)、式(iia)、或式(iiia)的化合物，以及式(ia)、式(iia)、或式(iiia)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，式(ia)、式(iia)、或式(iiia)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(ia)、式(iia)、或式(iiia)的药学活性代谢物。

具体实施方式

在一个方面，本文提供了式(i)的化合物，及其药学上可接受的盐、n-氧化物、或溶剂化物，

其中

x为c或n；

y为c或n；前提条件是x和y不可均为c，并且x和y不可均为n；

虚线(-----)指示所提及的键为单键或双键；

r¹选自：c1-5烷基；c3-7环烷基；任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素和-cn的成员取代的苯基；任选地被卤素取代的ch2-苯基；c(＝o)-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；c(＝o)n(ch3)-苯基；c(＝o)nh-苯基；c(＝o)nh-ch2-苯基；c(＝o)nh-吡啶基；c(＝o)nh-c3-7环烷基；c(＝o)nh-c1-5烷基；和吡啶基；

r²选自：

r^a为h或-ch3；

r^b为h或-nh2；并且

r^c独立地选自：h和-f；

r³选自：h、³h、-ch3和卤素；

r⁴为h、-ch3或cf3；并且

r⁵选自：

h；卤素；-c1-5烷基；-c1-5烷氧基；-nh2；-nh(c1-5烷基)；-n(c1-5烷基)2；-nh-2-氧代吡咯烷-3-基；-n(ch3)环丙基；-n(c1-5烷基)2；-so2ch3；-(s＝o)ch3；-oh；-o-环戊基；任选地独立地被一个或两个选自以下的成员取代的氮杂环丁烷基：卤素、-ch3、-cf3、-och3、-so2ch3、-ch2oh、-oh和-cn；任选地被-oh、-och3或-nh-(c＝o)ch3取代的吡咯烷基；任选地独立地被一个、两个、或三个选自以下的成员取代的哌啶：卤素、-oh、-ch3、-och3、-ch2f、-ch2ch2f和-nh-(c＝o)ch3；任选地被-ch3、-(c＝o)ch3或-co2tbu取代的哌嗪；任选地独立地被一个或两个-ch3、或-cf3取代的吗啉；八氘吗啉-4-基；6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基；任选地被一个或两个-ch3取代的3-氧代哌嗪-1-基；1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基；1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基；6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基；5-氮杂螺[2.3]己-5-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氮杂环庚烷基；4-氧代哌啶-1-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氢-2h-吡啶基；二氢-2h-吡喃基；4-肟基-1-哌啶基；以及1,2,6-三氮杂螺[2.5]辛-1-烯-6-基。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，及其药学上可接受的盐、n-氧化物、或溶剂化物，其中

x为c或n；

y为c或n；前提条件是x和y不可均为c，并且x和y不可均为n；

虚线(-----)指示所提及的键为单键或双键；

r¹选自：c1-5烷基；c3-7环烷基；任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素和-cn的成员取代的苯基；任选地被卤素取代的ch2-苯基；c(＝o)-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；c(＝o)n(ch3)-苯基；c(＝o)nh-苯基；c(＝o)nh-ch2-苯基；c(＝o)nh-吡啶基；c(＝o)nh-c3-7环烷基；c(＝o)nh-c1-5烷基；和吡啶基；

r²选自：

r^b为h或-nh2；并且

r^c独立地选自：h和-f；

r³选自：h、³h、-ch3和卤素；

r⁴为h、-ch3或cf3；并且

r⁵选自：

h；卤素；-c1-5烷基；-c1-5烷氧基；-nh2；-nh(c1-5烷基)；-n(c1-5烷基)2；-nh-2-氧代吡咯烷-3-基；-n(ch3)环丙基；-n(c1-5烷基)2；-so2ch3；-(s＝o)ch3；-oh；-o-环戊基；任选地独立地被一个或两个选自以下的成员取代的氮杂环丁烷基：卤素、-ch3、-cf3、-och3、-so2ch3、-ch2oh、-oh和-cn；任选地被-oh、-och3或-nh-(c＝o)ch3取代的吡咯烷基；任选地独立地被一个、两个、或三个选自以下的成员取代的哌啶：卤素、-oh、-ch3、-och3、-ch2f、-ch2ch2f和-nh-(c＝o)ch3；任选地被-ch3、-(c＝o)ch3或-co2tbu取代的哌嗪；任选地独立地被一个或两个-ch3、或-cf3取代的吗啉；八氘吗啉-4-基；6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基；任选地被一个或两个-ch3取代的3-氧代哌嗪-1-基；1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基；1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基；6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基；5-氮杂螺[2.3]己-5-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氮杂环庚烷基；4-氧代哌啶-1-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氢-2h-吡啶基；二氢-2h-吡喃基；4-肟基-1-哌啶基；以及1,2,6-三氮杂螺[2.5]辛-1-烯-6-基。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，及其药学上可接受的盐、n-氧化物、或溶剂化物，所述化合物具有式(ii)的结构：

其中r¹、r²、r³、r⁴和r⁵如上式(i)中所定义。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，及其药学上可接受的盐、n-氧化物、或溶剂化物，所述化合物具有式(iii)的结构：

其中r¹、r²、r³、r⁴和r⁵如上式(i)中所定义。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r¹为-c1-5烷基；c3-7环烷基；任选地被一个、两个、或三个独立地选自卤素和-cn的成员取代的苯基；任选地被卤素取代的ch2-苯基；c(＝o)-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；或吡啶基。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r¹为c(＝o)n(ch3)-苯基；c(＝o)nh-苯基；c(＝o)nh-ch2-苯基；c(＝o)nh-吡啶基；c(＝o)nh-c3-7环烷基；或c(＝o)nh-c1-5烷基。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r¹为c1-5烷基、苯基或ch2-苯基，其中所述苯基环独立地任选地被一个或两个选自卤素或-cn的取代基取代。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r¹为独立地任选地被一个或两个选自卤素或-cn的取代基取代的苯基。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²选自：

其中r^b和r^c如上式(i)中所定义。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为：

并且r^c独立地为h或-f。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为：

并且r^c独立地为h或-f。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为：并且r^c独立地为h或-f。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r³为h。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r³为h、³h、-ch3或卤素。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r³为-f、-cl或-br。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r³为-br。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r³为-ch3。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r³和r⁴为h。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r⁵为h；卤素；-c1-5烷基；-c1-5烷氧基；-nh2；-nh(c1-5烷基)；-n(c1-5烷基)2；-nh-2-氧代吡咯烷-3-基；-n(ch3)环丙基；-n(c1-5烷基)2；-so2ch3；-(s＝o)ch3；-oh；或-o-环戊基。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r⁵为h；卤素；-oh；-ch3；-och3；-och(ch3)2；-nh2；-nh(ch3)；-n(ch3)2；-n(ch2ch3)2；-n(ch3)环丙基；-so2ch3；-(s＝o)ch3；

或

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r⁵为f、-ch3、-(s＝o)ch3、-so2ch3、-nh(ch3)、-n(ch3)2或-och3。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r⁵为h；-c1-5烷氧基；-nh(c1-5烷基)；-n(c1-5烷基)2；以及-o-环戊基。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r⁵为：任选地独立地被一个或两个选自以下的成员取代的氮杂环丁烷基：卤素、-ch3、-cf3、-och3、-so2ch3、-ch2oh、-oh和-cn；任选地被-oh、-och3或-nh-(c＝o)ch3取代的吡咯烷基；任选地独立地被一个、两个、或三个选自以下的成员取代的哌啶：卤素、-oh、-ch3、-och3、-ch2f、-ch2ch2f和-nh-(c＝o)ch3；任选地被-ch3、-(c＝o)ch3或-co2tbu取代的哌嗪；任选地独立地被一个或两个-ch3、或-cf3取代的吗啉；八氘吗啉-4-基；6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基；任选地被一个或两个-ch3取代的3-氧代哌嗪-1-基；1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基；1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基；6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基；5-氮杂螺[2.3]己-5-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氮杂环庚烷基；4-氧代哌啶-1-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氢-2h-吡啶基；二氢-2h-吡喃基；4-肟基-1-哌啶基；或1,2,6-三氮杂螺[2.5]辛-1-烯-6-基。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r⁵为h。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r⁵为：

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r⁵为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r⁵为：

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，及其药学上可接受的盐、n-氧化物、或溶剂化物，所述化合物具有式(iv)的结构：

r¹、r²、r³和r⁴如权利要求1中所定义；并且

环a为任选地独立地被一个或两个选自以下的成员取代的氮杂环丁烷基：卤素、-ch3、-cf3、-och3、-so2ch3、-ch2oh、-oh和-cn；任选地被-oh、-och3或-nh-(c＝o)ch3取代的吡咯烷基；任选地独立地被一个、两个、或三个选自以下的成员取代的哌啶：卤素、-oh、-ch3、-och3、-ch2f、-ch2ch2f和-nh-(c＝o)ch3；任选地被-ch3、-(c＝o)ch3或-co2tbu取代的哌嗪；任选地独立地被一个或两个-ch3、或-cf3取代的吗啉；八氘吗啉-4-基；6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基；任选地被一个或两个-ch3取代的3-氧代哌嗪-1-基；1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基；1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基；6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基；5-氮杂螺[2.3]己-5-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氮杂环庚烷基；4-氧代哌啶-1-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氢-2h-吡啶基；4-肟基-1-哌啶基；或1,2,6-三氮杂螺[2.5]辛-1-烯-6-基。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(iv)的结构，其中环a为：

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(iv)的结构，其中r²为：

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ia)的结构，

x为c并且y为n；

虚线(-----)指示所提及的键为单键或双键；

r¹选自：-ch(ch3)2、-c(ch3)3、4-氟代苯基、3-氟代苯基、2-氟代苯基、3,4-二氟苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、苯基、苄基和(3-氟代苯基)甲基；

r²选自：

r³选自：h、-ch3和卤素；并且

r⁵选自：

h；卤素；-c1-5烷基；-c1-5烷氧基；-nh2；-nh(c1-5烷基)；-n(c1-5烷基)2；-nh-2-氧代吡咯烷-3-基；-n(ch3)环丙基；-n(c1-5烷基)2；-so2ch3；-(s＝o)ch3；-oh；-o-环戊基；任选地独立地被一个或两个选自以下的成员取代的氮杂环丁烷基：卤素、-ch3、-cf3、-och3、-so2ch3、-ch2oh、-oh和-cn；任选地被-oh、-och3或-nh-(c＝o)ch3取代的吡咯烷基；任选地独立地被一个、两个、或三个选自以下的成员取代的哌啶：卤素、-oh、-ch3、-och3、-ch2f、-ch2ch2f和-nh-(c＝o)ch3；任选地被-ch3、-(c＝o)ch3或-co2tbu取代的哌嗪；任选地独立地被一个或两个-ch3、或-cf3取代的吗啉；八氘吗啉-4-基；6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基；任选地被一个或两个-ch3取代的3-氧代哌嗪-1-基；1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基；1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基；6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基；5-氮杂螺[2.3]己-5-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氮杂环庚烷基；4-氧代哌啶-1-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氢-2h-吡啶基；二氢-2h-吡喃基；4-肟基-1-哌啶基；以及1,2,6-三氮杂螺[2.5]辛-1-烯-6-基。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，及其药学上可接受的盐、n-氧化物、或溶剂化物，其中x为n且y为c，并且所述化合物具有式(iia)的结构：

其中r¹、r²、r³和r⁵如上式(ia)中所定义。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，及其药学上可接受的盐、n-氧化物、或溶剂化物，其中x为n且y为c，并且所述化合物具有式(iiia)的结构：

其中r¹、r²、r³和r⁵如上式(ia)中所定义。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，及其药学上可接受的盐、n-氧化物、或溶剂化物，所述化合物具有式(ia)的结构：

x为n并且y为c；

虚线(-----)指示所提及的键为单键或双键；

r¹选自：c1-5烷基；c3-7环烷基；和任选地被一个或两个卤素取代的苯基；

r²选自：

r^c为h；

r³选自：h、-ch3和卤素；并且

r⁵选自：

h；-c1-5烷氧基；-nh(c1-5烷基)；-n(c1-5烷基)2；-o-环戊基；任选地独立地被一个或两个选自卤素、-ch3、-och3、-oh和-ch2oh的成员取代的氮杂环丁烷基；任选地被-och3取代的吡咯烷；任选地独立地被一个或两个选自卤素、-oh、-ch3和-och3的成员取代的哌啶；任选地被-(c＝o)ch3取代的哌嗪；任选地被-ch3取代的吗啉；6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基；3-氧代哌嗪-1-基；1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基；以及4-氧代哌啶-1-基。

本发明的另一个实施方案为如下表1所示的化合物。

以及其药学上可接受的盐、n-氧化物、或溶剂化物。

本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含：

(a)有效量的至少一种式(i)的化合物，以及式(i)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物：

其中

x为c或n；

y为c或n；前提条件是x和y不可均为c，并且x和y不可均为n；

虚线(-----)指示所提及的键为单键或双键；

r¹选自：c1-5烷基；c3-7环烷基；任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素和-cn的成员取代的苯基；任选地被卤素取代的ch2-苯基；c(＝o)-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；c(＝o)n(ch3)-苯基；c(＝o)nh-苯基；c(＝o)nh-ch2-苯基；c(＝o)nh-吡啶基；c(＝o)nh-c3-7环烷基；c(＝o)nh-c1-5烷基；和吡啶基；

r²为；

r^a为h或-ch3；

r^b为h或-nh2；

r^c独立地选自：h和-f；

r³选自：h、³h、-ch3和卤素；

r⁴为h、-ch3或cf3；并且

r⁵选自：

h；卤素；-c1-5烷基；-c1-5烷氧基；-nh2；-nh(c1-5烷基)；-n(c1-5烷基)2；-nh-2-氧代吡咯烷-3-基；-n(ch3)环丙基；-n(c1-5烷基)2；-so2ch3；-(s＝o)ch3；-oh；-o-环戊基；任选地独立地被一个或两个卤素、-ch3、-cf3、-och3、-so2ch3、-ch2oh、-oh和-cn取代的氮杂环丁烷基；任选地被-oh、-och3或-nh-(c＝o)ch3取代的吡咯烷基；任选地独立地被一个、两个、或三个卤素、-oh、-ch3、-och3、-ch2f、-ch2ch2f和-nh-(c＝o)ch3取代的哌啶；任选地被-ch3、-(c＝o)ch3或-co2tbu取代的哌嗪；任选地独立地被一个或两个-ch3、或-cf3取代的吗啉；八氘吗啉-4-基；6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基；任选地被一个或两个-ch3取代的3-氧代哌嗪-1-基；1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基；1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基；6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基；5-氮杂螺[2.3]己-5-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氮杂环庚烷基；4-氧代哌啶-1-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氢-2h-吡啶基；二氢-2h-吡喃基；4-肟基-1-哌啶基；以及1,2,6-三氮杂螺[2.5]辛-1-烯-6-基；

以及(b)至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个实施方案为药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种式(ia)的化合物，以及式(ia)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，式(ia)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(ia)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个实施方案为药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种式(iia)的化合物，以及式(iia)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，式(iia)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(iia)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个实施方案为药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种式(iiia)的化合物，以及式(iiia)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，式(iiia)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(iiia)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个实施方案为药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种表1中的化合物，以及表1中的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，表1中的化合物的药学上可接受的前药，以及表1中的化合物的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个实施方案为药物组合物，该药物组合物包含有效量的至少一种表2中的化合物，以及表2中的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，表2中的化合物的药学上可接受的前药，以及表2中的化合物的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物的对映体和非对映体也在本发明范围之内。式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物也在本发明范围之内。式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物的药学上可接受的前药，以及式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物的药学活性代谢物也在本发明范围之内。

式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物的同位素变体如氘代的式(i)的化合物也在本发明范围之内。式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物也在本发明范围之内。式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药，以及式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物的同位素变体的药学活性代谢物也在本发明范围之内。

本发明的另一个实施方案为治疗患有或诊断患有由ampa受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受治疗者(对化合物有需要的受治疗者)施用有效量的至少一种化合物，所述化合物选自式(i)的化合物及其药学上可接受的盐、n-氧化物、或溶剂化物：

其中

x为c或n；

y为c或n；前提条件是x和y不可均为c，并且x和y不可均为n；

虚线(-----)指示所提及的键为单键或双键；

r¹选自：c1-5烷基；c3-7环烷基；任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素和-cn的成员取代的苯基；任选地被卤素取代的ch2-苯基；c(＝o)-苯基，其中所述苯基任选地被卤素取代；c(＝o)n(ch3)-苯基；c(＝o)nh-苯基；c(＝o)nh-ch2-苯基；c(＝o)nh-吡啶基；c(＝o)nh-c3-7环烷基；c(＝o)nh-c1-5烷基；和吡啶基；

r²为:

r^a为h或-ch3；

r^b为h或-nh2；

r^c独立地选自：h和-f；

r³选自：h、³h、-ch3和卤素；

r⁴为h、-ch3或cf3；并且

r⁵选自：

h；卤素；-c1-5烷基；-c1-5烷氧基；-nh2；-nh(c1-5烷基)；-n(c1-5烷基)2；-nh-2-氧代吡咯烷-3-基；-n(ch3)环丙基；-n(c1-5烷基)2；-so2ch3；-(s＝o)ch3；-oh；-o-环戊基；任选地独立地被一个或两个卤素、-ch3、-cf3、-och3、-so2ch3、-ch2oh、-oh和-cn取代的氮杂环丁烷基；任选地被-oh、-och3或-nh-(c＝o)ch3取代的吡咯烷基；任选地独立地被一个、两个、或三个卤素、-oh、-ch3、-och3、-ch2f、-ch2ch2f和-nh-(c＝o)ch3取代的哌啶；任选地被-ch3、-(c＝o)ch3或-co2tbu取代的哌嗪；任选地独立地被一个或两个-ch3、或-cf3取代的吗啉；八氘吗啉-4-基；6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基；任选地被一个或两个-ch3取代的3-氧代哌嗪-1-基；1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基；1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基；6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基；5-氮杂螺[2.3]己-5-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氮杂环庚烷基；4-氧代哌啶-1-基；任选地被-(c＝o)ch3取代的二氢-2h-吡啶基；二氢-2h-吡喃基；4-肟基-1-哌啶基；以及1,2,6-三氮杂螺[2.5]辛-1-烯-6-基。

谷氨酸受体的亚型ampa是主要在中枢神经系统中兴奋性突触的突触后膜上表达的谷氨酸-门控离子通道。ampa受体被装配为亚基的四聚体。哺乳动物表达四种ampa-受体亚基，称为glua1-glua4。在其天然环境中，成孔glua四聚体与多种辅助蛋白直接或间接相关联。可参与ampa受体复合物的各种不同蛋白质极大地提高了神经元调节其突触响应特征的能力。

ampa受体介导大多数快速跨越突触间隙的神经传递。然而，因为ampa受体活性在cns之内如此普遍存在，所以一般性拮抗作用影响大部分cns区域，从而导致所有已知一般性ampa受体拮抗剂所共有的不期望的效应，例如共济失调、镇静和/或头晕。

为克服与以上提及的副作用有关的问题，因此提出tarpγ8-相关的ampa受体复合物的选择性调节提供了有效的治疗剂，该种治疗剂还避免或减少施用非选择性ampa受体调节剂相关的副作用。tarpγ8主要在海马体和皮层中表达，而tarpγ2主要在小脑中表达。在一个方面，tarpγ8的选择性调节潜在地避免了在小脑中更为普遍的tarpγ2-相关的ampa受体复合物的调节，从而减少与一般性(非tarp依赖性/非选择性)ampa拮抗作用相关联的副作用。

例如，tarpγ8-相关的ampa受体复合物的选择性调节被设想为有效的抗痫/抗癫痫治疗剂，降低了与一般性(非tarp依赖性/非选择性)ampa拮抗剂相关联的副作用(例如，镇静、共济失调和/或头晕)。相似地，利用tarpγ8-相关的ampa受体复合物的选择性调节降低海马的过度兴奋性可导致精神分裂症症状的正常化，并且可防止海马体积后续降低。又如，经由tarpγ8-相关的ampa受体复合物的选择性调节选择性地减小海马兴奋性可为患有双相性精神障碍的患者提供治疗有益效果。同样，海马体内tarpγ8-相关的ampa受体复合物的选择性调节可提供有效的抗焦虑作用。

因此，本文提供了作为tarpγ8-相关的ampa受体复合物的选择性调节剂的化合物。作为tarpγ8-相关的ampa受体复合物的选择性调节剂的化合物改善和/或消除一般性(非tarp依赖性/非选择性)ampa受体调节剂的副作用(例如，镇静、共济失调和/或头晕)。

在一些实施方案中，本文提供了选择性调节包含与蛋白质tarpγ8相关联的glua1受体的复合物的活性的化合物。

在一个实施方案中，tarpγ8-相关的ampa受体复合物的选择性调节是指tarpγ8-相关的ampa受体复合物的选择性拮抗作用。在另一个实施方案中，tarpγ8-相关的ampa受体复合物的选择性调节是指tarpγ8-相关的ampa受体复合物的选择性部分抑制。在另一个实施方案中，tarpγ8-相关的ampa受体复合物的选择性调节是指tarpγ8-相关的ampa受体复合物的负性变构调节。

本发明涉及使用本文所述的化合物来治疗诊断患有或患有由ampa受体活性介导的疾病、障碍或病症的受治疗者的方法。这些方法通过向受治疗者施用本发明的化合物而实现。在一些实施方案中，本文所述的化合物对tarpγ8-相关的ampa受体复合物的调节有选择性。

ampa受体介导的疾病、障碍或病症包括但不限于：大脑局部缺血、颅脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、亨廷顿氏舞蹈病、aids神经障碍、癫痫症、精神障碍、运动性失调、疼痛、痉挛、食物中毒素的神经障碍、各种神经退行性疾病、各种精神疾病、慢性疼痛、偏头痛、癌痛、糖尿病性神经病变、脑炎、急性弥散性脑脊髓炎、急性脱髓鞘性多发性神经病(格林-巴利综合征)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、多发性硬化症、马-比二氏病、脑桥中央髓鞘溶解症、德维克氏综合征、巴娄病、hiv-或htlv-脊髓病、进行性多病灶脑白质病、继发性脱髓鞘病(例如，cns红斑狼疮、结节性多动脉炎、舍格伦综合征、结节病、离体脑血管炎等)、精神分裂症、抑郁以及双相性精神障碍。在一些实施方案中，ampa介导的疾病、障碍或病症是抑郁、焦虑障碍、焦虑性抑郁、创伤后精神压力障碍、癫痫症、精神分裂症、精神分裂症前驱症状或认知障碍。

在一组实施方案中，ampa受体介导的疾病、障碍或病症是与海马体兴奋过度有关的病症。在一个实施方案中，本文提供了选择性抑制脑中海马体活性的方法，包括向对其有需要的受治疗者施用本文所述的化合物。在一个实施方案中，本文提供了治疗ampa受体介导的疾病、障碍或病症即抑郁的方法，包括向对其有需要的受治疗者施用本文所述的化合物。如本文所用，抑郁包括但不限于重性抑郁、精神病性抑郁症、持续抑郁障碍、产后忧郁症、季节性情感障碍、对其它抗抑郁药有耐受性的抑郁、与双相性精神障碍相关联的躁郁症、创伤后精神压力障碍等等。在另一个实施方案中，本文提供了治疗ampa受体介导的疾病、障碍或病症即创伤后精神压力障碍(ptsd)的方法，包括向对其有需要的受治疗者施用本文所述的化合物。在另一个实施方案中，本文提供了治疗ampa受体介导的疾病、障碍或病症即癫痫症、精神分裂症或精神分裂症前驱症状的方法，包括向对其有需要的受治疗者施用本文所述的化合物。在另一个实施方案中，本文提供了治疗ampa受体介导的疾病、障碍或病症即认知障碍的方法，包括向对其有需要的受治疗者施用本文所述的化合物。如本文所用，认知障碍包括但不限于轻度认知损害、健忘症、痴呆、谵妄、与焦虑障碍相关联的认知损害、情绪障碍、精神分裂等。

在一些实施方案中，施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐有效地预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病症或障碍但尚未经受或显示疾病病变或症状的个体的疾病、病症或障碍。

由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其它实施方案、特征和优点将会是显而易见的。

通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实例，可更完全地理解本发明。为简明起见，将本说明书所引用的出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。

某些定义

如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。

术语“烷基”是指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团。在一些实施方案中，烷基基团为c1-6烷基基团。在一些实施方案中，烷基基团为c1-5烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(me)、乙基(et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tbu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基、以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导内容会被认为与前述示例中任一项等同的基团。

术语“卤代烷基”是指链中具有1-12个碳原子并且具有至少一个被卤素取代的氢的直链或支链烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷基基团为c1-6卤代烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷基基团为c1-5卤代烷基基团。一个示例性取代基为氟。本发明的优选的取代的烷基基团包括三卤代烷基基团诸如三氟甲基基团。卤代烷基包括但不限于-cf3、-ch2f、-chf2、-ch2cl、-ch2-cf3等。

术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环非芳族烃基团。环烷基基团的示例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

术语“杂环烷基”指每个环结构具有4至7个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环、或螺多环的环结构，所述环原子选自碳原子以及最多两个选自氮、氧和硫的杂原子。环结构可任选在硫环成员上含有最多两个氧代基基团。示例性的以适当键合部分的形式出现的实体，包括：

术语“烷氧基”包括以末端氧将烷基基团连接至分子的其余部分的直链或支链烷基基团。在一些实施方案中，烷氧基基团为c1-6烷氧基基团。在一些实施方案中，烷氧基基团为c1-5烷氧基基团。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。

术语“卤代烷氧基”包括以末端氧将烷基基团连接至分子的其余部分并具有至少一个被卤素取代的氢的直链或支链烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷氧基基团为c1-6卤代烷氧基基团。在一些实施方案中，卤代烷氧基基团为c1-5卤代烷氧基基团。卤代烷氧基包括但不限于-ocf3、-och2f、-ochf2、-och2cl、-o-ch2-cf3等。

术语“苯硫基”和“噻吩基”互换使用。

术语“卤素”表示氯、氟、溴、或碘。术语“卤(代)”代表氯(代)、氟(代)、溴(代)或碘(代)。

术语“苄基”和–ch2-苯基互换使用。

术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。在指定的部分或基团没有明确指出被任何指定取代基任选地取代或取代的情况下，应理解这种部分或基团旨在表示是未被取代的。

术语“对”、“间”和“邻”具有如本领域所理解的含义。因此，例如，完全取代的苯基基团在邻近苯环连接点的两个“邻”(o)位、两个“间”(m)位和连接点对面的一个“对”(p)位具有取代基。为了进一步澄清位于苯环的取代基的位置，这两个不同的邻位将被命名为“邻和邻'”，并且两个不同的间位被命名为“间和间’”。

当指吡啶基基团上的取代基时，术语“对”、“间”和“邻”是指相对于吡啶基环连接点的取代基位置。例如，以下结构被描述为具有在邻位的x¹取代基，在间位的x²取代基，在对位的x³取代基的3-吡啶基：

为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的等价值和近似值。当收率以百分数的形式给出时，这种收率是指被给出该收率的实体的质量与同一实体在特定化学计量条件下可获得的最大量之比。除非另外指明，否则以百分数形式给出的浓度是指质量比。

根据它们的标准含义，术语“缓冲的”溶液或“缓冲”液在本文中可互换使用。缓冲液被用于控制介质的ph，并且它们的选择、使用和功能是本领域的普通技术人员已知的。参见，例如，g.d.considine编辑，vannostrand’sencyclopediaofchemistry，第261页，第五版(2005)的描述，尤其是，缓冲溶液以及缓冲成分的浓度如何与缓冲液的ph值相关联。例如，通过将mgso4和nahco3，以10:1的重量/重量比例添加至溶液，以保持所述溶液的ph值为约7.5，获得了缓冲的溶液。

本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。通式所示的化合物的所有光学异构体和它们的混合物，均被认为是在该式的范围内。因此，本文给出任何式旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体、以及它们的混合物。此外，某些结构可以作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。

还应当理解，那些具有相同分子式，但是在它们的原子键合的性质或顺序或它们的原子的空间排列上有所不同的化合物，被称为“异构体”。在它们的原子空间排列上不同的异构体称为“.”。

彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，而彼此为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有非对称中心时，例如，其被键合到4个不同的基团，一对对映异构体是可能的。对映体可由其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过cahn和prelog的r-和s-顺序规则，或通过分子旋转偏振光平面并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以其单独的对映体或以其混合物的形式存在。包含相同比例的对映体的混合物称为“外消旋的混合物”。

“互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式，并且氢原子和电子的位置发生变化的化合物。因此，两种结构可经由π电子与原子(通常为h)的移动而处于平衡。例如，烯醇与酮是互变异构体，因为它们迅速地通过用酸或碱处理而相互转换。互变异构的另一个示例是同样通过用酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的“酸-”和“硝基-”形式。

互变异构形式可能与所关注的化合物的最佳化学活性和生物学活性的达到相关。

本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；此类化合物可因而作为单独的(r)-或(s)-立体异构体或其混合物而制备。

除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其它混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。

某些例子包含被描绘成绝对的对映异构体的化学结构，但旨在表示具有未知构型的对映异构体物质。在这些情况下，(r^*)或(s^*)在名称中被用于表示对应的立构中心的绝对立体化学是未知的。因此，被命名为(r^*)的化合物是指具有(r)或(s)的绝对构型的对映体纯化合物。在绝对的立体化学已被确认的情况下，使用(r)和(s)命名结构。

本发明的化合物也可作为“旋转异构体”存在，即，当导致不同构象的旋转被阻碍，导致从一个构象异构体至另一个的转换需克服旋转能垒时，产生的构象异构体。

符号被用于表示本文所示的化学结构中相同的空间排列。类似的，符号被用于表示本文所示的化学结构中相同的空间排列。

波形线指示点连接至分子的其余部分。

另外，本文给出的任何式旨在还指这类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物、以及它们的混合物，即使这些形式没有明确列出。某些式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物，或式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物的药学上可接受的盐可作为溶剂化物获得。溶剂化物包括由本发明的化合物与一种或多种溶剂相互作用或络合而形成的那些，其为溶液或为固体或晶体形式。在一些实施方案中，溶剂为水，并且溶剂化物为水合物。此外，某些晶形的式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物，或式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物的药学上可接受的盐可作为共晶体获得。在本发明的某些实施方案中，式(i)的化合物以晶体形式获得。在其它实施方案中，式(i)的化合物的晶形在性质上是立方体。在其它实施方案中，式(i)的化合物的药学上可接受的盐以某种晶形获得。在其它的实施方案中，式(i)的化合物以几种多晶型物中的一种获得，作为晶形的混合物获得，作为某种多晶型物获得，或者作为某种非晶形获得。在其它实施方案中，式(i)的化合物在溶液中在一种或多种晶形和/或多晶型物之间转变。

本文提及一种化合物表示提及下列任何一种：(a)此类化合物的实际描述的形式，和(b)在当被提及时认为该化合物处于其中的介质中的此类化合物的任何形式。例如，本文中对诸如r-cooh的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：r-cooh(s)、r-cooh(sol)和r-coo^-(sol)。在这个例子中，r-cooh(s)指固体化合物，其可例如在片剂或一些其他固体药物组合物或制剂中；r-cooh(sol)指该化合物在溶剂中的非解离形式；而r-coo-(sol)指该化合物在溶剂中的解离形式，如该化合物在含水环境中的解离形式，无论这种解离形式是来源于r-cooh、来源于其盐或来源于任何其他在所考虑的介质中解离后可产生r-coo-的实体。在另一个例子中，诸如“使实体暴露于式r-cooh的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物r-cooh在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个例子中，诸如“使实体与式r-cooh的化合物反应”之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)的化合物r-cooh在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物r-cooh是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如r-cooh(aq)和/或r-coo^-(aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名例子中选择了羧酸官能团；然而这种选择并非有意作为限制，而仅用于举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的例子，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其他在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的例子，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。

在另一个例子中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是iupac认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(chemicalentitiesofbiologicalinerest，chebi)的分子实体词典分配chebi:27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其他的资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其他资料认为是误称。举个具体的例子，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)具有式h2nch2cooh，在一些介质中(在这个情况中是在中性介质中)以两性离子⁺h3nch2coo^-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，这在任何情况下本领域技术人员都是如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施例，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施例的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的例子，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。

本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、和碘的同位素，诸如分别为²h、³h、¹¹c、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸o、¹⁷o、³¹p、³²p、³⁵s、¹⁸f、³⁶cl和¹²⁵i。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用¹⁴c)、反应动力学研究(例如用²h或³h)、检测或成像技术[如正电子发射断层扫描术(pet)或单光子发射电子计算机断层扫描术(spect)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体地，¹⁸f或¹¹c标记的化合物对于pet或spect研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素如氘或氚(即²h、³h)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物及其前药，通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的“方案”中或“实施例和制备”中所公开的程序来制备。

当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。

根据上文关于指派和命名的解释，应当理解，当在化学上有意义时和除非另外说明，本文明确提及一集合时，意味着独立提及该集合的各实施例，并且是提及被明确提及的该集合的各个亚集合的各个和每一个可能实施例。

作为取代基术语的第一示例，取代基s¹例是s1和s2中的一者，且取代基s²例是s3和s4中的一者，则这些指派是指根据s¹例为s1且s²例为s3；s¹例为s1且s2例为s4；s¹例为s2且s²例为s3；s¹例为s2且s²例为s4的选择；以及此类选择中每一种的等同形式而给出的本发明实施方案。因此为简明起见，本文使用较短的术语“s¹例是s1和s2中的一者，且s²例是s3和s4中的一者”，但并非限制性的。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一个示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。在适用时，本文给出的对于取代基的上述惯例扩展至基团，如r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r^5a、x、y、pg和hal¹，以及本文使用的任何其它通用取代基符号。

此外，当对任何成员或取代基给出不止一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。作为取代基术语的第二示例，如果本文描述取代基s例是s1、s2和s3中的一者，该列表是指s例为s1；s例为s2；s例为s3；s例为s1和s2中一者；s例为s1和s3中一者；s例为s2和s3中一者；s例为s1、s2和s3中一者；并且s例为这些选择中每一者的任何等同形式的本发明实施方案。因此为简明起见，本文使用较短的术语“s例是s1、s2和s3中的一者”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的多个取代基指派。在适用时，本文给出的对于取代基的上述惯例扩展至基团，如r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r^5a、x、y、pg和hal¹，以及本文使用的任何其它通用取代基符号。

术语“ci-j”(j>i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个都是独立实现的。举例说，术语c1-3独立地指具有一个碳成员的实施方案(c1)、具有两个碳成员的实施方案(c2)和具有三个碳成员的实施方案(c3)。

术语cn-m烷基是指脂族链(无论是直链或支链)，并且链中碳成员总数n满足n≤n≤m，且m>n。本文涉及的任何二取代基意指在允许多于一种此类可能性时涵盖各种连接的可能。例如，本文提及二取代基–a-b-(其中a≠b)时，是指a连接第一被取代成员而b连接第二被取代成员的二取代基，其也指a连接第二被取代成员而b连接第一被取代成员的二取代基。

本发明还包括式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物的药学上可接受的盐，优选以上描述的那些化合物的药学上可接受的盐和本文例举的具体化合物的药学上可接受的盐，以及用此类盐进行治疗的方法。

术语“药学上可接受的”是指由美国联邦或州政府的主管机构或美国以外其它国家的对应机构所批准或可批准的，或列于美国药典或其它公认药典中可用于动物(尤其是人)的那些。

“药学上可接受的盐”旨在表示式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))所示化合物的游离酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于给予受治疗者的。它应当具有母体化合物的所需的药理活性。一般地，参见g.s.paulekuhn等人，“trendsinactivepharmaceuticalingredientsaltselectionbasedonanalysisoftheorangebookdatabase”，j.med.chem.,2007,50:6665–72,s.m.berge等人，“pharmaceuticalsalts”,jpharmsci.,1977,66:1-19，以及handbookofpharmaceuticalsalts,properties,selection,anduse,stahl和wermuth编辑，wiley-vchandvhca,zurich,2002。药学上可接受的盐的例子是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，形成药学上可接受的盐。

药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。

当式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物含有碱性氮时，所需的药学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何合适方法制备。例如，用无机酸处理游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或者用有机酸处理该游离碱，所述有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、例如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物和根据本技术领域的普通技能水平被认为是等同物或可接受替代物的任何其它酸及其混合物。

当式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物为酸例如羧酸或磺酸时，则期望的药用盐可通过任何合适的方法制备，例如用诸如以下的无机碱或有机碱处理该游离酸：胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其它碱及其混合物。合适的盐的示例性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(例如n-甲基-d-葡糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(例如氨基丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。

本发明还涉及式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的药学上可接受的前药，以及使用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，其在给予受治疗者之后，通过诸如溶剂分解或酶促裂解之类的化学或生理过程，或者在生理条件下，在体内产生该化合物(例如前药接触到生理ph时被转化成式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物)。“药学上可接受的前药”是无毒的、生物学上可耐受的和换句话讲在生物学上适于施用给对象的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法描述于例如“designofprodrugs”，h.bundgaard编辑，elsevier，1985中。

示例性的前药包括这样的化合物，其具有通过酰胺键或酯键共价连接到式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的氨基酸残基或者两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链。氨基酸残基的示例包括通常用三字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。

另外类型的前药可以通过例如将式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的结构的游离羧基基团衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的示例包括衍生自氨、c1-6烷基伯胺和仲二(c1-6烷基)胺的那些。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的例子包括衍生自氨、c1-3烷基伯胺和二(c1-2烷基)胺的那些。本发明的酯的示例包括c1-7烷基、c5-7环烷基、苯基和苯基(c1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。也可以通过用包括半琥珠酸酯、磷酸酯、二甲氨基醋酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团衍生游离的羟基基团，然后通过例如fleisher等人在adv.drugdeliveryrev.1996，19，115-130中概述的那些的方法制备前药。羟基和氨基基团的氨基甲酸酯衍生物也可以产生前药。羟基基团的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基基团衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中酰基可为任选被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯，也可用于产生前药。这种类型的前药可如robinson等人，jmedchem.1996，39(1)，10-18所述制备。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分可以掺入包括醚、胺和羧酸官能团的基团。

本发明还涉及式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物的药学活性代谢物，其也可用于本发明的方法中。“药学活性代谢物”是指式(i)(以及以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物(只要可用)或其盐在体内代谢中的药学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域已知或可利用的常规技术进行确定。参见例如bertolini等人，jmedchem.1997，40，2011-2016；shan等人，jpharmsci.1997，86(7)，765-767；bagshawe，drugdevres.1995，34，220-230；bodor，advdrugres.1984，13，224-331；bundgaard，designofprodrugs(elsevierpress，1985)；和larsen，designandapplicationofprodrugs，drugdesignanddevelopment(krogsgaard-larsen等人编辑，harwoodacademicpublishers，1991)。

本发明的式(i)(以及式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(ia)、式(iia)和式(iiia))的化合物以及它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学活性代谢物可在本发明方法中用作ampa受体调节剂。作为此类调节剂，这类化合物可能充当拮抗剂、激动剂或反向激动剂。术语“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”指能降低、预防、失活、减敏或下调ampa受体表达或活性的化合物，而“激活剂”指能提高、激活、促进、致敏或上调ampa受体表达或活性的化合物。

术语“药学上可接受的载体”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的生物学上耐受性的或换句话讲在生物学上适于施用于受治疗者的物质，诸如惰性物质，其被添加到药物组合物中，或以其它方式用作媒介物、载体或稀释剂以促进试剂的施用并与其相容。赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类以及多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

术语“受治疗者”包括人。术语“人”、“患者”和“受治疗者”在本文中可互换使用。

在一个实施方案中，任何疾病或病症的术语“医治”或“治疗”是指改善疾病或病症(即阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“医治”或“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能是受治疗者无法辨别的。在另一个实施例中，“医治”或“治疗”是指调节身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者两者兼有的疾病或病症。在另一个实施例中，“医治”或“治疗”是指延缓疾病或病症的发作。

在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的根据本发明的药剂施用于患有或经诊断患有此类疾病、病症或病状的受治疗者。“治疗有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、病症或病状进行此类治疗的患者中产生所期望治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，该方法诸如建模、剂量递增研究或临床试验，以及通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、病症或病状的严重程度和病程，受试者之前进行和现在进行的疗法，受试者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的例子为约0.001至约200mg化合物/kg受试者体重/天的范围，优选地约0.05至100mg/kg/天的范围，或者约1至35mg/kg/天的范围，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如bid、tid、qid)。对于70-kg的人，适宜剂量的示例性范围为约0.05至约7g/天，或约10mg至约2.5g/天。

“本发明的化合物”和等同表述旨在涵盖如本文所述的式(i)的化合物，在上下文允许情况下，此表述包括药学上可接受的盐和溶剂化物如水合物。类似地，关于中间体，无论它们自身是否声明，在上下文允许情况下，旨在涵盖它们的盐和溶剂化物。

一旦患者的疾病、病症或病状发生改善，可以将剂量调整为预防性或维持性的治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。然而，患者可能因病征的任何复发而需要长期的间歇性治疗。

另外，本发明的化合物可与另外的活性成分组合用于治疗上述病状。另外的活性成分可单独与本发明化合物共同施用，或者与此类试剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施例中，另外的活性成分是那些已知或被发现能有效治疗食欲素活性介导的病症、障碍或疾病的活性成分，如另一种食欲素调节剂或者对另一个与特定病症、障碍或疾病有关的目标有活性的化合物。所述组合可用于提高功效(例如通过在组合中包含可增强根据本发明所述的活性剂的效力或有效性的化合物)，降低一种或多种副作用，或者降低根据本发明所述的活性剂的所需剂量。

本发明的化合物单独使用或者与一种或多种附加活性成分组合使用，以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本发明所述的化合物；和(b)药学上可接受的赋形剂。

包含一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员已知的或者可利用的适宜药物赋形剂和配混技术进行制备。所述组合物在本发明方法中可通过适宜的递送途径施用，如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。

制剂可为片剂、胶囊剂、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。

对于口服施用，本发明的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可将化合物配制成能产生例如约0.05至约100mg/kg/天或者约0.05至约35mg/kg/天或者约0.1至约10mg/kg/天的剂量。例如，每天约5mg至5g的每日总剂量可由每天服药一次、两次、三次或四次来完成。

口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的根据本发明的化合物。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。

用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将本发明的化合物与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。

口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其它适宜媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受赋形剂诸如悬浮剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水媒介物，如油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇、或水；防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，或者山梨酸)、湿润剂诸如卵磷脂；以及矫味剂或着色剂(如果需要)。

本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于胃肠外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本发明的化合物可以无菌水溶液剂或混悬剂的形式提供，这些形式被缓冲至适当的ph和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式呈现，诸如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸如可从其中抽取适当剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1至1000.mu.g化合物/kg/分钟的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间段内输注。

对于局部施用，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与载体的浓度比为约0.1％至约10％。另一种施用本发明的化合物的方式可利用贴剂来实现透皮递送。

另选的，本发明的化合物可在本发明方法中通过鼻内途径或口服途径(例如在还含有合适载体的喷剂中)，经由吸入施用。

现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用适宜的基团代替最终期望的取代基，所述适宜的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基替换。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(i)以及式(ia)-(ib)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在溶剂的正常回流温度以上进行。

缩略语

表2.本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：

制备例

现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。

方案a

根据方案a，使化合物例如5-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑或6-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3h)-酮与二-频哪醇硼酸酯、碱(例如乙酸钾)、钯催化剂(例如pd(dppf)cl2·ch2cl2、pd2(dba)3等)在60-90℃下反应约12-18h，提供4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基化合物。

以类似的方式，在约95℃的温度下，采用双(频哪醇基)乙硼烷、乙酸钾、钯催化剂例如pdcl2(dtbpf)，使5-溴-1,3-二氢-苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物在溶剂(例如dmf)中硼化约16h，提供5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物。

方案b

根据方案b，使2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺在氢化条件下还原，提供4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯-1,2-二胺。在约23℃的温度下，使4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯-1,2-二胺与1,1’-羰基二咪唑(cdi)在溶剂例如etoac中反应约16h，提供5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮。

方案c

根据方案c，在本领域技术人员已知的条件下，采用合适的氮保护基团例如sem((三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)对6-溴-1,3-苯并噁唑-2(3h)-酮进行保护，提供6-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮。

方案d

根据方案d，采用氟化剂例如二乙基氨基硫三氟化物(dast)等，使5-溴二氢吲哚-2,3-二酮在溶剂(例如dcm)中氟化约5h，提供5-溴-3,3-二氟二氢吲哚-2-酮。采用先前描述的条件，利用合适的氮保护基团例如sem对5-溴-3,3-二氟二氢吲哚-2-酮进行保护，提供5-溴-3,3-二氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-2-酮。

方案e

根据方案e，在溶剂混合物例如acn/吡啶中，采用氟化剂例如1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)对5-溴吲哚进行氟化，提供5-溴-3-氟-1h-吲哚。

方案f

根据方案f，在室温下，使2-氨基-3-氯吡嗪与3-溴-2-氧代丙酸乙酯在二甲氧基乙烷中反应约16h，提供8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯。使8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯在本领域技术人员已知的条件下溴化，提供3-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯。使3-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯与-n(c1-5烷基)2、杂环烷基胺(例如吗啉或3-氧代哌嗪-1-基等)反应，提供式(v)的化合物。将式(v)的化合物(其中r⁵为吗啉、3-氧代哌嗪-1-基、-n(c1-5烷基)2等)皂化成酸，然后使酸转化为酰基氯，提供式(vi)的酰基氯化合物。

方案g

根据方案g，在80-120℃温度范围内，在溶剂例如丙腈等中，使式(vii)的化合物(其中hal¹为-cl)与式(viii)的化合物(其中r¹为-c1-5烷基、苯基、被一个或两个卤素基团取代的苯基、任选取代的-ch2-苯基、或-c3-7环烷基)反应，然后用二乙基苯胺在120℃的温度下处理约24h，提供式(ix)的取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪化合物。在具有或不具有合适催化剂(例如aibn、abcn等)的情况下，在合适的溶剂例如dcm、四氯化碳等中，采用溴化试剂例如n-溴琥珀酰亚胺(nbs)对市售或合成获得的式(ix)的取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪化合物进行处理，提供式(x)的化合物。

可在约150℃的温度下采用微波加热，在溶剂例如acn等中，使式(ix)的化合物(其中hal¹为–cl)与kf和18-冠-6进行snar反应，提供式(ix)的化合物(其中hal¹为–f)。

方案h

根据方案h，在50至80℃的温度范围内采用常规加热，在合适的碱例如三甲胺(tea)、叔丁醇钠(nao-tbu)、nah、k2co3等存在下，在合适的溶剂例如acn、thf、dmf等中，使式(x)的化合物在snar(芳族亲核置换)反应中与适当取代的3-8元杂环烷基环(稠合、桥联、螺环、单环或双环)、-nh-c3-7环烷基、nh2(c1-5烷基)、nhc3-7环烷基(c1-5烷基)或nh(c1-5烷基)2进行反应，提供式(xi)的化合物(其中r^5a为适当取代的3-8杂环烷基环(稠合、桥联、螺环、单环或双环)、-nh-c3-7环烷基、-n(ch3)c3-7环烷基、-nh(c1-5烷基)或-n(c1-5烷基)2)。

在约100℃温度下，使式(x)的化合物与氨在密封管中反应约16h，提供式(xi)的化合物(其中r^5a为nh2)。

在0℃至室温的温度范围内，使式(x)的化合物与甲硫醇钠在溶剂例如dmf中反应，提供式(xi)的化合物(其中r^5a为-sch3)。式(xi)的化合物(其中r^5a为-sch3)的氧化利用氧化剂(例如mcpba等)在合适的溶剂(例如dcm)中保持约1-3h来实现，提供式(xi)的化合物(其中r^5a为–so2ch3)。

在溶剂(例如二氧杂环己烷)中，采用烷基化试剂例如碘甲烷、适当的碱例如nah等对式(xi)的化合物(其中r^5a为哌嗪-2-酮)进行进一步烷基化，提供式(xi)的化合物(其中r^5a为1-甲基哌嗪-2-酮或1,3-二甲基哌嗪-2-酮)。

在先前描述的条件下，使式(x)的化合物(其中hal¹为-cl，并且r¹为苯基、或卤素取代的苯基，并且hal¹为-br)与1-n-boc-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二杂氧戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2h-吡啶、2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷、甲基硼酸等在suzuki交叉偶合反应中进行反应。

方案i

根据方案i，在例如110℃的温度下采用常规或微波加热，在溶剂例如二氧杂环己烷、水、或它们的混合物中，在钯催化剂(例如pd(pph3)4、pdcl2(dppf)-ch2cl2、pdcl2(dtbpf)等)、合适碱(例如na2co3、磷酸钾等)的存在下，使式(xi)的化合物与市售或合成获得的适当取代的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯在本领域技术人员已知的suzuki反应条件下进行偶合，提供式(iia)的化合物(其中r²为4-羟苯基、3-甲基-酚、1h-吲唑-5-基、1,3-二氢苯并咪唑-2-酮、二氢吲哚-2-酮、1h-吲哚-5-基、1h-苯并三唑-5-基、或1h-苯并咪唑-5-基，并且r³为h)。必须进行去保护步骤(其中r²部分用氮保护基团例如sem进行保护)，提供式(iia)的化合物。

在溶剂例如acn中，使式(iia)的化合物(其中r⁵为-so2ch3)与吡咯烷和n-乙基-n-异丙基-丙-2-胺反应，提供式(iia)的化合物(其中r⁵为吡咯烷)。

采用本领域技术人员已知的方法，从1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基的去保护得到式(iia)的化合物(其中r⁵为4-氧代哌啶-1-基)。在一个优选的方法中，在55℃下采用含有hcl的二氧杂环己烷。

在先前描述的条件下，对式(iia)的化合物进行进一步溴化，提供式(iia)的化合物(其中r³为-br)。

在室温至90℃的温度范围内，在合适的溶剂(例如1,4-二氧杂环己烷、dmf等)中，在钯催化剂(例如pd(oac)2等)、膦配体(例如ph3p等)、碱(例如na2co3、k2co3等)存在下，使式(iia)的溴代化合物(其中r³为-br)与烷基硼酸(例如甲基硼酸)进行金属介导的交叉偶合反应4h，提供式(iia)的化合物(其中r³为-ch3)。

在本领域技术人员已知的条件下对式(iia)的化合物(其中r⁵为含氮杂环烷基，例如-co2tbu取代的哌嗪)进行去保护，提供式(iia)的化合物(其中r⁵为哌嗪)。在一个优选的方法中，酸为tfa，并且溶剂为dcm。

式(iia)的化合物(其中r⁵为含氮杂环烷基，例如哌嗪)的酰化在溶剂例如dcm等、碱例如tea、酰化剂例如ac2o中实现，提供式(iia)的化合物(其中r⁵为含氮杂环烷基，例如-(c＝o)ch3取代的哌嗪)。

在先前描述的条件下，使式(xi)的化合物(其中r^5a为-ch3或3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)在第二偶合反应中与5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮等进行后续反应，提供式(ia)的化合物(其中r²为二氢吲哚-2-酮)。

方案j

根据方案j，在-70至23℃的温度范围内，在合适的溶剂例如thf、二氧杂环己烷等中，在碱例如n-buli等存在下，用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷对式(xi)的化合物(其中r¹为-c1-5烷基、苯基、1-2个卤素取代的苯基、-ch2-苯基或-c3-7环烷基，r^5a为适当取代的3-8元杂环烷基环(稠合、桥联、螺环、单环或双环)、-nh-c3-7环烷基、nh2(c1-5烷基)、或-nh(c1-5烷基)2)处理约1-4h，提供式(xii)的化合物。使式(xii)的化合物在如先前所述的suzuki反应条件下与适当取代的市售或合成获得的卤素取代的化合物例如吲哚、吲唑、苯并咪唑酮、苯并[d]噻唑-2(3h)-酮、吲哚满酮、1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物、3,4-二氢喹唑啉-2(1h)-酮、1h-苯并[d]咪唑-2-胺、喹啉-2(1h)-酮、1,4-二氢-2h-苯并[d][1,3]嗪-2-酮等进行偶合，提供式(i)的化合物(其中x为c且y为n)。

使式(i)的化合物(其中x为c且y为n，并且r⁵为卤素)与醇例如异丙醇等、碱例如nah等反应，提供式(i)的化合物(其中r⁵为-c1-5烷氧基)。

使式(i)的化合物(其中x为c，y为n，并且r²为3-氟-1h-吲哚-5-基)与三溴化吡啶鎓在乙酸/水中反应，提供式(i)的化合物(其中r²为3-氟-二氢吲哚-2-酮)。

方案k

根据方案k，在溶剂例如thf等中，在碱例如六甲基二硅氮烷锂(lhmds)等存在下使式(xiii)的化合物(其中r⁴为h、-ch3、-cf3，并且r^5a为h或-sch3)与式(xiv)的化合物(其中r¹为苯基、卤素取代的苯基、-c1-5烷基、-c3-7环烷基)反应，提供式(xiv)的化合物。式(xvi)的化合物在两个步骤中从式(xiv)的化合物制备。在回流温度下，使式(xiv)的化合物与羟胺盐酸盐和碱(例如naoh)在溶剂(例如meoh等)中进行反应，提供式(xv)的肟化合物。在约0℃的温度下，用三氟乙酸酐(tfaa)对式(xv)的肟化合物进行环化，然后在室温下用三甲胺(tea)进行约2h，接着在约80℃的温度添加fecl2，保持约8h，提供式(xvi)的化合物(其中r⁴为h、-ch3或-cf3，并且r^5a为h或-sch3，并且r¹为苯基，卤素取代的苯基、-c1-5烷基或-c3-7环烷基)。

方案l

根据方案l，在0-30℃的温度范围内，在合适的溶剂例如乙腈等中，用溴化试剂例如n-溴琥珀酰亚胺(nbs)等将式(xvii)的化合物(其中r⁴为h、-ch3或-cf3，并且r^5a为-sch3)溴化12-18h，提供式(xviii)的化合物。在合适的溶剂例如dcm中，用氧化剂例如间氯过氧苯甲酸(mcpba)等对式(xvii)的化合物氧化约1-3h，提供式(xix)的化合物(其中r^5a为–so2ch3)。

在一个可选的方法中，式(xviii)的化合物(其中r^5a为h)在两步中从式(xvii)的化合物制备。-sch3的移除在如下情况下实现：还原条件下例如pd/c，存在三乙基硅烷，温度范围为0℃至室温，进行约5h。采用先前描述的条件进行后续溴化，提供式(xviii)的化合物(其中r^5a为h)。

方案m

根据方案m，在50至100℃的温度范围内采用常规加热，在溶剂例如dma等中，使式(xx)的化合物(其中r¹为-c1-5烷基、苯基、或卤素取代的苯基，r⁴为h或-ch3，并且r^5a为-so2ch3)在snar(芳族亲核置换)反应中与适当取代的3-8元杂环烷基环(稠合、桥联、螺环、单环或双环)反应，提供式(xxi)的化合物(其中r⁵为适当取代的3-8元杂环烷基环(稠合、桥联、螺环、单环或双环)。

使式(xx)的化合物(其中r¹为-c1-5烷基、苯基、卤素取代的苯基，r⁴为h或-ch3，并且r^5a为-so2ch3)与异丙醇钠在溶剂例如thf等中反应约10h，提供式(xxii)的化合物(其中r^5a为-oh)。使之与醇(例如甲醇、丙-2-醇、环戊醇等)、pph3、偶氮二甲酸二异丙酯(diad)在溶剂例如thf等中进行后续反应约10h，提供式(xxi)的化合物(其中r⁵为-c1-5烷氧基或-o-c3-7环烷基)。

方案n

根据方案n，在0-30℃的温度范围内，在合适的溶剂例如meoh等中，例如用亲电氟化剂(例如等)在本领域技术人员已知的条件下将式(xxiii)的化合物(其中r¹为c1-5烷基，r⁴为h，并且r⁵为吗啉)氟化1-4h，提供式(xxiv)的中间体化合物。在约100℃的温度下，使式(xxiv)的中间体化合物在合适的溶剂例如dmf、dma等中加热12-18h，提供式(xxv)的化合物。

方案o

根据方案o，在约100-120℃的温度下，在溶剂例如二氧杂环己烷、水、或它们的混合物中，使市售或合成获得的式(xxvi)的化合物(其涵盖式(xviii)、(xxi)和(xxv)的中间体化合物)(其中r¹为c1-5烷基、c3-7环烷基、任选地被一个或两个卤素取代的苯基，r³为h或f，r⁴为h、-ch3或-cf3，并且r⁵为h、-c1-5烷氧基、-o-c3-7环烷基、适当取代的3-8元杂环烷基环(稠合、桥联、螺环、单环或双环)、-nh(c1-5烷基)、-n(c1-5烷基)2)在suzuki交叉偶合反应中与市售或合成获得的硼酸或酯(例如在方案a和方案b等中所述的那些)、碱例如nahco3、钯催化剂例如pdcl2(dtbpf)等进行反应，提供式(i)的化合物(其中x为n，y为c)。在先前描述的条件下使式(i)的化合物溴化，提供中间体化合物(其中r³为–br)，并且与钯催化剂例如pd(pph3)4、碱例如cs2co3和三甲基环硼氧烷进行后续偶合，提供式(i)的化合物(其中x为n，y为c，并且r³为-ch3)

在约120℃的温度下，使式(i)的化合物(其中x为n，y为c，并且r³为–br)与四甲基锡、licl和钯催化剂例如pd(pph3)2cl2在溶剂例如dmf中反应约6h，提供式(i)的化合物(其中x为n，y为c，并且r³为-ch3)。

方案p

根据方案p，式(xxvii)的酰基氯化合物与nh2-苯基、-nh2-ch2苯基、-nh2-c3-7环烷基、-nh2-吡啶基、-nh(c1-5烷基)2或-nh(c1-5烷基)苯基、碱例如dipea在溶剂例如dcm等中反应，提供式(xxviii)的化合物。使式(xxviii)的化合物在先前描述的条件下进行后续偶合，提供式(i)的化合物(其中x为c，y为n，并且r¹为c(＝o)n(ch3)-苯基；c(＝o)nh-苯基；c(＝o)nh-ch2-苯基；c(＝o)nh-吡啶基；c(＝o)nh-c3-7环烷基；c(＝o)nh-c1-5烷基)。

方案q

根据方案q，如先前在以上方案中所述，使式(xxix)的化合物在交叉偶合反应中反应，提供式(xxx)的化合物(其中r⁵为吗啉基、-n(c1-5烷基)2、4-羟基-1-哌啶基、1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基或4-乙酰基哌嗪-1-基，r²为二氢吲哚-2-酮、2,2-二氧代-1,3-二氢-2,1-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噁唑-2-酮或4-羟苯基)。式(i)的化合物在两个步骤中从式(xxx)的化合物制备。在第一步骤中，在本领域技术人员已知的条件下，使式(xxx)的化合物转化为对应的weinreb酰胺，然后在第二步骤中，在格氏反应中与适当取代的芳基溴化镁反应，提供式(i)的化合物(其中x为c，y为n，并且r¹为-(c＝o)苯基，其中苯基任选地被卤素取代)。

式(i)的化合物可用本领域的普通技术人员已知的方法转化成其相应的盐。例如，将式(i)的胺用三氟乙酸、hcl或柠檬酸在诸如et2o、ch2cl2、thf、ch3oh、氯仿或异丙醇的溶剂中进行处理，得到相应的盐形式。或者，通过反相hplc纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(i)的化合物的可药用盐的结晶形式。

如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。

根据上述方案制备的化合物可通过形式特异性合成或通过拆分而作为单一形式，例如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据以上方案制备的化合物可以作为各种形式的混合物，例如外消旋混合物(1:1)或非外消旋混合物(非1:1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域的普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情况中以及在适用的情况下，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。

提供如下具体实施例来还说明本发明和各种优选实施方案。

实施例：

在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。

除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气气氛下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是用诸如na2so4或mgso4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。微波照射条件下的反应是在biotageinitiator或cem(微波反应器)discover仪器中进行的。

除非另外指明，对于在连续流动条件下进行的反应，“流动通过ltf-vs混合器”是指使用经由1/16”ptfe(polytetrafluoroethylene)管材与ltf-vs混合器串联的chemyxfusion100touch注射器泵(littlethingsfactorygmbh(http://www.ltf-gmbh.com)。

正相硅胶色谱法(fcc)使用预充填管柱在硅胶(sio2)上进行。

制备型反相高效液相色谱法(rphplc)在以下项上进行：

具有xterrapreprp18柱(5μm，30×100或50×150mm)或xbridge¹⁸cobd柱(5μm，30×100或50×150mm)的agilenthplc，并且流动相为5％acn溶于20mmnh4oh中，保持2min分钟，然后在15分钟内阶升至5-99％acn，接着在99％acn下保持5分钟，流速为40或80ml/min。

或者

具有inertsilods-3柱(3μm，30×100mm，t＝45℃)的shimadzulc-8a系列hplc，流动相为5％acn溶于h2o中(均具有0.05％tfa)，保持1分钟，然后在6分钟内阶升至5-99％acn，接着在99％acn下保持5分钟，流速为80ml/min。

或者

具有xbridgec18obd柱(5μm，50×100mm)的shimadzulc-8a系列hplc，流动相为5％acn溶于h2o中(均具有0.05％tfa)，保持1分钟，然后在14分钟内阶升至5-99％acn，接着在99％acn下保持10分钟，流速为80ml/min。

或者

具有xbridgec18柱(5μm，100×50mm)的gilsonhplc，流动相为5-99％acn溶于20mmnh4oh中，进行10分钟，然后在99％acn下保持2分钟，流速为80ml/min。

制备性超临界流体高效液相色谱(sfc)是在jasco制备性sfc系统，来自bergerinstruments的aps1010系统或sfc-piclab-prep200(picsolution，avignon，france)上进行的。分离是在100-150巴以40-60ml/min范围的流速进行的。将该柱加热到35-40℃。

除非另外指明，否则质谱(ms)是在agilent1100系列msd上使用电喷雾电离(esi)，以正离子模式获得。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。

核磁共振(nmr)谱是在brukerdrx型光谱仪上获得。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在nmr光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行nmr光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。

使用chemdrawultra12.0、chemdrawultra14.0(cambridgesoftcorp.，cambridge，ma)或acd/name10.01版(advancedchemistry)，生成化学名称。

命名为r*或s*的化合物是绝对构型未确定的对映体纯化合物。

实施例：

使用chemdrawultra12.0(cambridgesoftcorp.，cambridge，ma)或acd/name10.01版(advancedchemistry)，生成化学名称。前缀(r/s*)指示化合物是单一对映体；然而，所示立体化学是任意的，并且绝对立体化学并未被确定。

中间体1：2-(4-氟代苯基)-7-(甲硫基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

步骤a：1-(4-氟代苯基)-2-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酮。在23℃下，用1.0mlhmds的thf(42ml，42.0mmol)溶液对4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(3.0ml，2.01mmol)和4-氟苯甲酸乙酯(6.1ml，42.0mmol)的thf(60ml)溶液进行处理。使反应物温热至45℃保持15h。用水稀释混合物并用etoac进行萃取。将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤，减压浓缩。纯化(sio2，etoac/庚烷梯度0至10％)得到标题化合物(5.6g，85％)。

步骤b：1-(4-氟代苯基)-2-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酮肟。用羟胺盐酸盐(9.7g，140mmol)和3mnaoh(55ml，140mmol)对1-(4-氟代苯基)-2-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酮(7.3g，27.8mmol)的meoh(85ml)溶液进行处理。使反应混合物回流2h。用水稀释混合物并用etoac进行萃取。将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤，减压浓缩。纯化(sio2，etoac/庚烷梯度0至50％)得到标题化合物(7.9g，50％)。

步骤c：2-(4-氟代苯基)-7-(甲硫基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。在0℃下，用tfaa(1.94ml，13.9mmol)对1-(4-氟代苯基)-2-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酮肟(3.9g，13.9mmol)的溶液进行处理，然后用三乙胺(3.9ml，27.8mmol)进行处理。使反应物在1.5h内温热至23℃。添加fecl2，将反应混合物在80℃下加热8h。对反应物进行减压浓缩。纯化(sio2，etoac/庚烷梯度0至15％)得到标题化合物(3.7g，53％)。ms(esi)：c13h10fn3s的质量计算值：259.3；m/z实测值：260.0[m+h]⁺。

中间体2：2-(叔丁基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体1类似的方式制备。

中间体3：2-(叔丁基)-7-(甲硫基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体1类似的方式制备。ms(esi)：c11h15n3s的质量计算值：221.3；m/z实测值：222.0[m+h]⁺。

中间体4：7-(甲硫基)-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体1类似的方式制备。ms(esi)：c13h11n3s的质量计算值：241.3；m/z实测值：242.0[m+h]⁺。

中间体5：5-甲基-7-(甲硫基)-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体1类似的方式使用4,6-二甲基嘧啶制备。ms(esi)：c14h13brn3s的质量计算值：255.3；m/z实测值：256.0[m+h]⁺。

中间体6：2-苯基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体1类似的方式使用4-甲基-6-(三氟甲基)-嘧啶制备。ms(esi)：c13h8f3n3的质量计算值：263.2；m/z实测值：264.0[m+h]⁺。

中间体7：2-环丁基-7-(甲硫基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体1类似的方式制备。ms(esi)：c12h12f3n3s的质量计算值：287.3；m/z实测值：288.0[m+h]⁺。

中间体8：2-异丙基-7-(甲硫基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体1类似的方式制备。ms(esi)：c11h12f3n3s的质量计算值：275.3；m/z实测值：276.0[m+h]⁺。

中间体9：2-环丙基-7-(甲硫基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体1类似的方式制备。ms(esi)：c11h10f3n3s的质量计算值：273.3；m/z实测值：274.0[m+h]⁺。

中间体10：3-溴-2-(4-氟代苯基)-7-(甲硫基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

在0℃下，用n-溴琥珀酰亚胺(nbs)(1.9g，10.6mmol)对2-(4-氟代苯基)-7-(甲硫基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体1，2.6g，10.1mmol)的acn溶液进行处理。将反应混合物在23℃下搅拌12h。添加nahco3并用etoac萃取混合物。将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤，减压浓缩。纯化(sio2，etoac/庚烷梯度0至10％)得到标题化合物(3.5g，82％)。ms(esi)：c13h19brfn3s的质量计算值：338.2；m/z实测值：340.0[m+h]⁺。

中间体11：3-溴-2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

步骤a：2-(叔丁基)-7-(甲硫基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。标题化合物以与中间体1类似的方式使用4-甲基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶制备。ms(esi)：c12h14f3n3s的质量计算值：289.3；m/z实测值：290.0[m+h]⁺。

步骤b：2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。首先用pd/c(37mg，催化)对2-(叔丁基)-7-(甲硫基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(500mg，1.7mmol)在thf中的冷却溶液(0℃)进行处理，然后滴加三乙基硅烷。将反应混合物在0℃下搅拌30min，接着在23℃下搅拌4.5h。使粗制混合物过滤通过垫。在减压下浓缩滤液。纯化(fcc，sio2，含etoac的庚烷，0/100至5/95)得到标题化合物(155mg，36％)。

步骤c：3-溴-2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。标题化合物以与中间体14类似的方式制备。ms(esi)：c11h11brf3n3的质量计算值：322.1；m/z实测值：324.0[m+h]⁺。

中间体12：3-溴-2-环丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体11类似的方式，

由2-环丁基-7-(甲硫基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体7)起始制备。ms(esi)：c11h9brf3n3的质量计算值：320.1；m/z实测值：321.0[m+h]⁺。

中间体13：3-溴-2-异丙基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体11类似的方式，由(2-异丙基-7-(甲硫基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶)中间体8起始制备。ms(esi)：c10h9f3n3的质量计算值：308.1；m/z实测值：308.0[m+h]⁺。

中间体14：3-溴-2-(4-氟代苯基)-7-(甲硫基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

在0℃下，用n-溴琥珀酰亚胺(nbs)(1.9g，10.6mmol)对2-(4-氟代苯基)-7-(甲硫基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体1，2.6g，10.1mmol)的acn溶液进行处理。将反应混合物在23℃下搅拌12h。添加nahco3并用etoac萃取混合物。将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤，减压浓缩。纯化(sio2，etoac/庚烷梯度0至10％)得到标题化合物(3.5g，82％)。ms(esi)：c13h19brfn3s的质量计算值：338.2；m/z实测值：340.0[m+h]⁺。

中间体15：3-溴-2-环丙基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体14类似的方式制备。ms(esi)：c10h7brf3n3的质量计算值：306.1；m/z实测值：306.0[m+h]⁺。

中间体16：2-(4-氟代苯基)-吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体14类似的方式制备。ms(esi)：c12h8brn3的质量计算值：274.1；m/z实测值：274.0[m+h]⁺。

中间体17：3-溴-2-苯基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体14类似的方式使用2-苯基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体6)制备。ms(esi)：c13h7brf3n3的质量计算值：342.1；m/z实测值：344.0[m+h]⁺。

中间体18：3-溴-2-(4-氟代苯基)-7-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

在0℃下，用间氯过氧苯甲酸(mcpba)(600mg，2.7mmol)对3-溴-2-(4-氟代苯基)-7-(甲硫基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体2，600mg，1.8mmol)的溶液进行处理。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用nahco3稀释并用etoac萃取。将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤，减压浓缩，得到无需进一步纯化即作为粗制物用于下一步骤的标题化合物。

中间体19：3-溴-7-(甲基磺酰基)-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体18类似的方式制备。

步骤a.ms(esi)：c13h10brn3o2s的质量计算值：352.2；m/z实测值：353.0[m+h]⁺。

中间体20：3-溴-5-甲基-7-(甲基磺酰基)-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体18类似的方式制备。

中间体21：4-(3-溴-2-(4-氟代苯基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉。

用吗啉(0.8ml，8.8mmol)对3-溴-2-(4-氟代苯基)-7-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体18，660mg，1.8mmol)的dma(10ml)溶液进行处理。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将混合物用nahco3稀释并用etoac萃取。将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤，减压浓缩。纯化(sio2，etoac/庚烷梯度0至50％)得到标题化合物(440mg，65％)。ms(esi)：c16h14brfn4o的质量计算值：377.2；m/z实测值：378.0[m+h]⁺。

中间体22：4-(3-溴-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉。

标题化合物以与中间体21类似的方式制备。ms(esi)：c16h15brn4o的质量计算值：359.2；m/z实测值：359.0[m+h]⁺。

中间体23：3-溴-7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体21类似的方式制备。ms(esi)：c18h19brn4o的质量计算值：387.3；m/z实测值：388.0[m+h]⁺。

中间体24：3-溴-2-异丙基-7-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体21类似的方式制备。ms(esi)：c18h19brn4o的质量计算值：387.3；m/z实测值：388.0[m+h]⁺。

中间体25：4-(3-溴-2-异丙基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉。

标题化合物以与中间体21类似的方式制备。ms(esi)：c15h21brn4o的质量计算值：353.3；m/z实测值：354.0[m+h]⁺。

中间体26.4-(3-溴-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉。

标题化合物以与中间体21类似的方式制备。[m+h]＝374。

中间体27：4-(3-溴-4-氟-2-异丙基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉。

步骤a：4-(3-溴-4-氟-2-异丙基-5-甲氧基-4,5-二氢吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉。向4-(3-溴-4-氟-2-异丙基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉(中间体25，440mg，1.3mmol)的甲醇(4ml)溶液中添加(675mg，1.75mmol)。将混合物在23℃下搅拌4h。对溶剂在减压下进行蒸发，得到无需纯化即用于下一步骤的标题化合物。

步骤b：4-(3-溴-4-氟-2-异丙基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉。将含有4-(3-溴-4-氟-2-异丙基-5-甲氧基-4,5-二氢吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉(490mg，1.3mmol)的dmf(5ml)在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并用饱和nahco3进行稀释。用etoac萃取反应混合物。使有机层分离，干燥(mgso4)，过滤，并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，从32％[25mmnh4hco3]-68％[100％meoh]至4％[25mmnh4hco3]-96％[100％meoh])得到标题化合物(7mg，1.5％收率)。ms(esi)：c21h22fn5o2的质量计算值：395.2；m/z实测值：395[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.46(brs,1h),7.59(d,j＝2.0hz,1h),7.22(s,1h),7.19(d,j＝8.1hz,1h),6.89(d,j＝7.9hz,1h),3.80(s,8h),3.53(s,2h),3.24-3.11(m,1h),1.24(d,j＝6.8hz,6h)。

中间体28.3-溴-7-(环戊氧基)-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶。

步骤a：3-溴-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-醇。向3-溴-7-(甲基磺酰基)-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体19，286mg，0.81mmol)的thf溶液中添加异丙醇钠(80mg，0.98mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌10h。将反应混合物用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机物干燥，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，梯度1-10％etoac/庚烷)得到标题化合物(100mg，45％)。

步骤b：3-溴-7-(环戊氧基)-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶。通过逐滴添加向3-溴-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-醇(100mg，0.34mmol)、环戊醇(0.035ml，0.38mmol)和pph3(140mg，0.52mmol)的thf(10ml)溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.1ml，0.52mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌18h。对反应混合物进行减压浓缩。纯化(fcc，sio2，含etoac的庚烷0/100至5/95)得到立即用于下一步骤的标题化合物。

中间体29:3-溴-7-异丙氧基-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与中间体28类似的方式制备。[m+h]＝333

中间体30：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3h)-酮。

步骤a：6-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3h)-酮。向6-溴苯并[d]噻唑-2(3h)-酮(1.5g，6.5mmol)在thf(15ml)中的冷却溶液(0℃)添加nah(60％溶于油中，0.31g，7.8mmol)。在30分钟之后，逐滴添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.2ml，6.5mmol)。将混合物在23℃下搅拌2小时。用饱和nahco3和etoac对反应物进行处理并使各相分离。将有机层干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，etoac/庚烷0/100至10/90)得到呈褐色油状物的标题化合物(2.1g，53％收率)。

步骤b：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3h)-酮。向6-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3h)-酮(2.1g，5.8mmol)、二-频哪醇硼酸酯(1.8g，7.0mmol)和koac(1.1g，11.6mmol)的1,4-二氧杂环己烷(30ml)溶液中添加pd(dppf)cl2·ch2cl2(480mg，0.58mmol)，同时鼓泡通入n2。将混合物在密封管中于90℃搅拌过夜。将反应物冷却至室温。添加盐水和etoac。使各相分离并将有机物干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，含dcm的庚烷0/100至50/50)得到标题化合物(2.6g，60％收率)。

中间体31：1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1h-吲唑。

标题化合物以与中间体30步骤b类似的方式由5-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑制备。ms(esi)：c18h25bn2o3的质量计算值：328.2；m/z实测值：329.0[m+h]⁺。

中间体32：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮

步骤a：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯-1,2-二胺。使2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺(4.5g，17mmol)的etoac(360ml)溶液在连续流动氢化反应器(h-)(1.5ml/min，70mm/30mmpto210％柱，全h2模式，1个循环)中进行氢化。对溶液进行真空浓缩，得到呈透明油状物的标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤。

步骤b：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮。向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯-1,2-二胺(17mmol)的etoac(360ml)溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(cdi)(3.0g，19mmol)。将所得的混合物在23℃下搅拌16h。用dcm对反应混合物进行稀释，并且将所得的白色固体过滤并用meoh洗涤，得到标题化合物(10.8g，63.2％)。

中间体33:5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物。

用n2对2ml微波小瓶内的5-溴-1,3-二氢-苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(318mg，1.28mmol)、双(频哪醇基)乙硼烷(391mg，1.54mmol)和乙酸钾(252mg，2.56mmol)在dmf(2.0ml)中的悬浮液进行吹扫，然后用pdcl2(dtbpf)(47mg，0.06mmol)进行处理，接着再次用氮气对反应混合物进行吹扫。将所得的混合物在95℃下搅拌16h。将反应混合物冷却，用水稀释并用etoac萃取，干燥(na2so4)，过滤，浓缩并使粗产物纯化(fcc，sio2，etoac/己烷梯度0至40％)，得到白色蜡状物(97mg，80％)。

中间体34:5-溴-3-氟-1h-吲哚。

向5-溴吲哚(500mg，2.55mmol)的ch3cn(5.0ml)/吡啶(1.5ml)溶液中添加(813mg，2.30mmol)。将反应混合物搅拌16h。将混合物用水(50ml)稀释，用etoac(50ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩，以给出油状物。向油状物中添加dcm(2ml)并且形成析出物。通过过滤移除析出物并且纯化dcm溶液(fcc，sio2，0-30％etoac/己烷)，得到标题化合物，对其进一步纯化(制备型hplc，agilent1100系列xbridgeprepc18obd5um，碱性条件(20mm氢氧化铵溶于水/mecn))，得到呈油状物的标题化合物(84mg，15.4％)。¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.77(d,j＝1.6hz,1h),7.62(s,1h),7.30(dd,j＝8.7,1.9hz,1h),7.21–7.16(m,1h),6.99(t,j＝2.8hz,1h)；¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3):δ-172.64–-174.96(m)。

中间体35:6-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮。

在氮气下，在0℃下向6-溴-1,3-苯并噁唑-2(3h)-酮(250mg，1.17mmol)的无水dmf(2ml)溶液中添加nah(60％分散体于矿物油中，51.4mg，1.29mmol)。将反应混合物搅拌20min。然后，在0℃下，利用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.269ml，1.52mmol)滴加来处理反应混合物，并且将所得的混合物搅拌1h。使反应混合物温热至23℃，用水(5ml)稀释并且用etoac萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至30％etoac/己烷)得到标题化合物(383mg，95.3％)。

中间体36:5-溴-3,3-二氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-2-酮。

步骤a：5-溴-3,3-二氟二氢吲哚-2-酮。向5-溴二氢吲哚-2,3-二酮(1.0g，4.42mmol)的dcm(40ml)溶液中添加dast(1.83ml，13.9mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌5h。使反应混合物冷却至0℃并添加meoh(15ml)。将反应混合物搅拌15min，用水稀释，并且用dcm(3×)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至50％etoac/己烷)得到标题化合物(0.84g，77％)。ms(esi)：c8h4brf2no的质量计算值：246.9；m/z实测值：247.9.0[m+h]。

步骤b：5-溴-3,3-二氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-2-酮。在氮气下，在0℃下向5-溴-3,3-二氟二氢吲哚-2-酮(480mg，1.94mmol)的无水dmf(2ml)中添加nah(60％分散体于矿物油中，85.1mg，2.13mmol)。将反应混合物搅拌20min，然后在0℃下采用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.446ml，2.52mmol)滴加来处理。将反应混合物搅拌1h。使反应混合物温热至23℃，用水(5ml)稀释并用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至30％etoac/己烷)得到呈固体的标题化合物(470mg，64.2％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.73(d,j＝1.8hz,1h),7.70–7.60(m,1h),7.10–6.98(m,1h),5.15(s,2h),3.64–3.53(m,2h),0.99–0.84(m,2h),0.10–0.00(m,9h)。

中间体37:3-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪。

步骤a：2-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪。向8-氯-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪(3.00g，10.5mmol)的thf(10.0ml)溶液中添加甲酸(0.633ml，15.7mmol)、et3n(4.36ml，31.4mmol)和pd(pph3)4(604mg，0.522mmol)。用氮气吹扫反应混合物，然后在微波中于110℃加热2h。使反应混合物冷却，然后进行减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至100％etoac：dcm)得到标题化合物(0.84g，41％)。ms(esi)：c12h9n3的质量计算值：195.2；m/z实测值：196.1[m+h]⁺。

步骤b：3-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪。向2-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪(925mg，0.474mmol)的dcm(10ml)溶液中添加nbs(1.01g，0.569mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌10min。使反应混合物减压浓缩，然后悬浮于meoh中。过滤所得的析出物，并然后经由真空抽吸干燥，得到无需进一步纯化即用于下一步骤的呈白色固体的标题化合物(1.12g，89.2％)。ms(esi)：c12h8brn3的质量计算值：273.0；m/z实测值：274.0[m+h]。

中间体38:3-溴-8-氟-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。

步骤a：8-氟-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。向8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(250mg，1.01mmol)的乙腈(2ml)溶液中添加kf(176mg，3.03mmol)和18-冠-6(26.7mg，0.101mmol)。通过微波将所得的混合物在150℃下加热2h，然后在120℃下的油浴中加热60h。将反应混合物用水(5.0ml)稀释，并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至40％etoac/己烷)得到标题化合物(100mg，42.8％)。ms(esi)：c12h7f2n3的质量计算值：231.2；m/z实测值：232.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04–7.93(m,4h),7.46(dd,j＝4.6,1.7hz,1h),7.22–7.10(m,2h)。

步骤b3-溴-8-氟-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。在0℃下，向8-氟-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(145mg，0.627mmol)的dcm(10ml)溶液中添加nbs(167mg，0.941mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。对反应混合物进行减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至30％etoac/己烷)得到标题化合物(220mg，99.7％)。ms(esi)：c12h6brf2n3的质量计算值：309.0；m/z实测值：309.8[m+h]。

中间体39:3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。

在0℃下，向3-溴-8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(中间体47，5.10g，13.6mmol)的dmf(50ml)溶液中添加甲硫醇钠(1.39g，18.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物倾注到水(100ml)中，将所得的析出物过滤，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(4.96g，93.9％)。ms(esi)：c13h9brfn3s的质量计算值：337.0；m/z实测值：338.0[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.25–8.02(m,2h),7.96–7.70(m,2h),7.17(t,j＝8.7hz,2h),2.69(s,3h)。

中间体40：4-(3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉。

标题化合物以与实施例1步骤a-d类似的方式制备。ms(esi)：c29h29fn6o3的质量计算值：377.2；m/z实测值：377.1[m+h]。

中间体41：6-(3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。

标题化合物以与中间体40类似的方式制备。

中间体42：4-(2-(4-氟代苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉。

在氮气下，向4-(3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉(中间体40，1.68g，4.45mmol)的无水thf(50ml)溶液中添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷(1.85ml，8.90mmol)。将反应混合物冷却至-78℃并且逐滴添加n-buli(1.6m溶于己烷中，5.6ml，8.9mmol)，同时维持内部温度低于-72℃。在添加完成之后，将所得的混合物在-78℃下搅拌1h。使反应混合物温热至23℃并搅拌2h。将反应混合物用水(50ml)猝灭并用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至40％etoac/己烷)得到标题化合物(980mg，51.8％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.38(d,j＝4.6hz,1h),8.00(dd,j＝8.8,5.5hz,2h),7.44(d,j＝4.6hz,1h),7.09(t,j＝8.8hz,2h),4.41–4.14(m,4h),4.05–3.75(m,4h),1.37(s,9h)。

中间体43：3-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯

步骤a：8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯。向2-氨基-3-氯吡嗪(3.5g，27.0mmol)的二甲氧基乙烷(84ml)溶液中添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(4.1ml，32.4mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌16h。使反应冷却至0℃并过滤所得的析出物，用酯洗涤，然后悬浮于etoh中并搅拌16h。将反应混合物减压浓缩，得到无需进一步纯化即用于下一步骤的标题化合物(2.3g，38％收率)。

步骤b：3-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯。在0℃下，向8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(8.6g，38.1mmol)的dcm(146ml)溶液中添加nbs(7.5g，41.9mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌2h。将反应混合物用饱和nahco3水溶液处理并使有机层分离，干燥(na2so4)，过滤，并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(11.6g，74％)。ms(esi)：c9h7brcln3o2的质量计算值：302.5；m/z实测值：303.0[m+h]⁺。

中间体44：8-羟基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯。

将8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(中间体43，得自步骤a的产物，20g，89mmol)的etoh(367ml)溶液在90℃下搅拌2h。使固体过滤并用etoh洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(8.5g，46％)。ms(esi)：c9h9n3o3的质量计算值：207.1；m/z实测值：208[m+h]⁺。

中间体45:3-溴-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-碳酰氯。

步骤a：3-溴-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯。向冷却(℃)的3-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(中间体43，11.5g，37.8mmol)的ch3cn(50ml)溶液中添加吗啉(3.3ml，37.8mmol)和dipea(6.6ml，37.8mmol)。将反应混合物升温至23℃维持64h。添加饱和nh4cl水溶液并将有机物用ch2cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩。将所得的固体在dcm(20ml)和dipe(60ml)中进行搅拌。使悬浮液冷却至0℃，过滤并在减压下干燥，得到标题化合物(13.4g，84％)。

步骤b：3-溴-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸。向3-溴-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(3g，8.5mmol)在thf(40ml)和meoh(10ml)中的溶液添加含有lioh(607mg，25.3mmol)的水(40ml)。将反应混合物在23℃下搅拌1h。使反应混合物减压浓缩并且用1nhcl水溶液处理所得的固体。将所得的白色固体过滤并用水、etoac洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(2.8g，76％)。

步骤c：3-溴-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-碳酰氯。向冷却(0℃)的3-溴-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸(1.2g，3.7mmol)在dcm(12ml)和dmf(0.36ml)中的溶液逐滴添加亚硫酰氯(0.4ml，5.5mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌3h并减压浓缩。在et2o中研磨，得到无需进一步纯化即可作为粗制物使用的标题化合物(0.95g，75％)。

中间体46:3-溴-8-吗啉代-n-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。

向搅拌的3-溴-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-碳酰氯(中间体45，400mg，1.2mmol)和dipea(0.3ml，1.7mmol)的dcm(4ml)溶液中添加添加苯胺(0.14ml，1.5mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌3h。使混合物减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(362mg，78％)。

中间体47：3-溴-8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。

步骤a：8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。将2-氨基-3-氯吡嗪(10.0g，77.2mmol)和2-氯-4’-氟苯乙酮(13.5g，77.2mmol)在丙腈(30ml)中的悬浮液在120℃下加热30min。使反应混合物冷却至80℃，并且添加二乙苯胺(12.3ml，77.2mmol)。使反应混合物在120℃下回流23h。使反应混合物冷却至23℃并且滤出所得的析出物并干燥，得到无需进一步纯化即可使用的呈固体的标题化合物(12.0g，80％纯，50％)。ms(esi)：c12h7clfn3的质量计算值：247.0；m/z实测值：247.9[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.04(d,j＝4.5hz,1h),8.02–7.95(m,3h),7.69(d,j＝4.5hz,1h),7.21–7.12(m,2h)。

步骤b：3-溴-8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。在0℃下，向8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(7.34g，70％纯，2.07mmol)在dcm(100ml)中的悬浮液添加n-溴琥珀酰亚胺(5.54g，3.11mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌1h。浓缩反应溶液并且向粗制残余物中添加meoh(75ml)。使所得的混合物冷却至-5℃并且滤出所得的析出物，用冷meoh洗涤并干燥，得到呈固体的标题化合物(4.70g，69.4％)。ms(esi)：c12h6brclfn3的质量计算值：324.9；m/z实测值：325.8[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.19–8.11(m,2h),8.08(d,j＝4.6hz,1h),7.83(d,j＝4.6hz,1h),7.20(dd,j＝9.0,8.4hz,2h)。

中间体48：4-(2-(4-氟代苯基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)酚。

步骤a：3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。在0℃下，向3-溴-8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(中间体47)的dmf(50ml)溶液中添加甲硫醇钠(1.39g，18.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物倾注到水(100ml)中，将所得的析出物过滤，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(4.96g，93.9％)。ms(esi)：c13h9brfn3s的质量计算值：337.0m/z实测值：338.0[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.25–8.02(m,2h),7.96–7.70(m,2h),7.17(t,j＝8.7hz,2h),2.69(s,3h)。

步骤b：3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。向3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(2.25g，6.65mmol)的dcm(30ml)溶液中添加mcpba(4.59g，26.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(50ml)稀释并用dcm(3×50ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至40％etoac/dcm)得到标题化合物(1.67g,67.7％)。ms(esi)：c13h9brfn3o2s的质量计算值：369.0；m/z实测值：370.0[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.33(d,j＝4.5hz,1h),8.27–8.19(m,2h),8.16(d,j＝4.5hz,1h),7.21(t,j＝8.6hz,2h),3.62(s,3h)。

步骤c：4-(2-(4-氟代苯基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)酚。向3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(600mg，1.62mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)酚(446mg，2.03mmol)、磷酸三钾(860mg，4.05mmol)、1,4-二氧杂环己烷(8.0ml)、水(2.0ml)的溶液中添加pdcl2(dtbpf)(211mg，0.324mmol)。用氮气将反应混合物吹扫1min。将反应混合物在微波中于90℃加热10min。将反应混合物用水(50ml)稀释，通过添加1nhcl调节为ph约1，并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至50％etoac：dcm)得到标题化合物(272mg，43.7％)。ms(esi)：c19h14fn3o3s的质量计算值：369.0；m/z实测值：383.1[m+h]。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ10.05(s,1h),8.34(d,j＝4.5hz,1h),8.01(d,j＝4.5hz,1h),7.73(dd,j＝8.9,5.5hz,2h),7.37(d,j＝8.5hz,2h),7.25(t,j＝8.9hz,2h),7.01(d,j＝8.5hz,2h),3.69(s,3h)。

中间体49:1,2,6-三氮杂螺[2.5]辛-1-烯。

步骤a：1,2,6-三氮杂螺[2.5]辛-1-烯-6-羧酸叔丁酯。标题化合物根据kambe,tohru；correia,brunoe.；niphakis,micahj.；cravatt,benjaminf.,journaloftheamericanchemicalsociety(2014),136(30),10777-10782中的过程进行制备。

步骤b：1,2,6-三氮杂螺[2.5]辛-1-烯。在250ml用铝覆盖以遮挡光的圆底烧瓶中，向叔丁基-1,2,6-三氮杂螺[2.5]辛-1-烯-6-羧酸酯(0.53g，2.51mmol)的甲酸(4ml)溶液中添加6.0nhcl(0.84ml)。在1小时之后，将反应物用meoh(75ml)稀释并进行蒸发。反应过程重复4次。使用该粗制固体而无需进一步纯化。ms(esi):c5h9n3的质量计算值：111.1；m/z实测值：112.2[m+h]⁺。

实施例1：1-[4-[2-(4-氟代苯基)-3-(4-羟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]哌嗪-1-基]乙酮。

步骤a：8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。将2-氨基-3-氯吡嗪(10.0g，77.2mmol)和2-氯-4’-氟苯乙酮(13.5g，77.2mmol)在丙腈(30ml)中的悬浮液在120℃下加热30min。使反应混合物冷却至80℃，并且添加二乙苯胺(12.3ml，77.2mmol)。使反应混合物在120℃下回流23h。使反应混合物冷却至23℃并且滤出所得的析出物并干燥，得到无需进一步纯化即可使用的呈固体的标题化合物(12.0g，80％纯，50％)。ms(esi)：c12h7clfn3的质量计算值：247.0；m/z实测值：247.9[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.04(d,j＝4.5hz,1h),8.02–7.95(m,3h),7.69(d,j＝4.5hz,1h),7.21–7.12(m,2h)。

步骤b：3-溴-8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。在0℃下，向8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(7.34g，70％纯，2.07mmol)在dcm(100ml)中的悬浮液添加n-溴琥珀酰亚胺(5.54g，3.11mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌1h。浓缩反应溶液并且向粗制残余物中添加meoh(75ml)。使所得的混合物冷却至-5℃并且滤出所得的析出物，用冷meoh洗涤并干燥，得到呈固体的标题化合物(4.70g，69.4％)。ms(esi)：c12h6brclfn3的质量计算值：324.9；m/z实测值：325.8[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.19–8.11(m,2h),8.08(d,j＝4.6hz,1h),7.83(d,j＝4.6hz,1h),7.20(dd,j＝9.0,8.4hz,2h)。

步骤c：4-(3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。用1-boc-哌嗪(285mg，1.53mmol)和三乙胺(127μl，0.919mmol)对3-溴-8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(250mg，0.766mmol)在乙腈(5ml)中的悬浮液进行处理。将所得的混合物在80℃下回流16h。使所得的混合物冷却至-5℃。将所得的析出物过滤，用冷乙腈洗涤并干燥，得到呈固体的标题化合物(250mg，68.6％)。ms(esi)：c21h23brfn5o2的质量计算值：475.1；m/z实测值：476.1[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.15–8.04(m,2h),7.56(d,j＝4.5hz,1h),7.49(d,j＝4.5hz,1h),7.21–7.12(m,2h),4.30(s,4h),3.67–3.55(m,4h),1.50(s,9h)。

步骤d：4-(2-(4-氟代苯基)-3-(4-羟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。用pd(pph3)4(12.6mg，0.0109mmol)对2ml微波小瓶内的4-(3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(52.0mg，0.109mmol)、(4-羟苯基)硼酸(18.1mg，0.131mmol)在二氧杂环己烷(1.0ml)和1mna2co3(1.0ml)中的悬浮液进行处理，并然后用氮气吹扫反应混合物，接着在微波中于110℃加热10分钟。将反应混合物冷却，用水(5.0ml)稀释，用dcm(3×5ml)萃取，干燥(na2so4)，过滤，并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至40％etoac/己烷)得到呈固体的标题化合物(58.0mg，84.0％)。ms(esi)：c27h28fn5o3的质量计算值：489.2；m/z实测值：490.2[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.63(dd,j＝8.9,5.5hz,2h),7.34–7.26(m,4h),7.08–6.88(m,4h),5.27(s,1h),4.33(s,4h),3.72–3.57(m,4h),1.51(s,9h)。

步骤e：3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。将4-(2-(4-氟代苯基)-3-(4-羟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(58mg，0.10mmol)在dcm(1.0ml)和tfa(78μl，1.0mmol)中的溶液搅拌5h。然后对溶液进行减压浓缩，得到标题化合物(30mg，77％)。ms(esi)：c22h20fn5o的质量计算值：389.2；m/z实测值：390.2[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.69–7.58(m,2h),7.34–7.29(m,1h),7.26–7.21(m,2h),7.03–6.89(m,4h),4.37(t,j＝5.0hz,4h),3.13(t,j＝5.0hz,4h)。

步骤f：4-(8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯基乙酸酯。用ac2o(5.1μl，0.054mmol)和et3n(15μl，0.11mmol)对3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(20mg，0.036mmol)的dcm(1.0ml)溶液进行处理，并且将所得的溶液搅拌3h。将反应溶液用饱和碳酸氢钠溶液(5ml)稀释并用dcm(3×5ml)萃取。将dcm层浓缩，以给出无需进一步纯化即作为粗制物用于下一步骤的标题化合物。

步骤g：1-[4-[2-(4-氟代苯基)-3-(4-羟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]哌嗪-1-基]乙酮。用3.0nnaoh(0.10ml，0.30mmol)对4-(8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯基乙酸酯(17.0mg，0.0359mmol)在thf(1.0ml)中的混合物进行处理，并且将反应混合物搅拌16h。将反应混合物用水(5ml)稀释并且通过添加1nhcl调节为ph约6。然后，将水层用etoac(3×5ml)萃取，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以给出固体(11.0mg，71.0％，两步)。ms(esi)：c24h22fn5o2的质量计算值：431.1；m/z实测值：432.2[m+h]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δd9.95(s,1h),7.67-7.59(m,2h),7.37-7.34(m,1h),7.33-7.30(m,1h),7.27(d,j＝8.6hz,2h),7.22-7.14(m,2h),7.00-6.93(m,2h),4.28(d,j＝68.3hz,4h),3.63(d,j＝5.1hz,4h),2.07(s,3h)。

实施例2-实施例86以与实施例1类似的方式制备。

实施例2：4-[2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-3-甲基-酚。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h21fn4o2的质量计算值：404.2；m/z实测值：405.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68-7.57(m,2h),7.31(d,j＝4.5hz,1h),7.14(d,j＝8.2hz,1h),7.02-6.92(m,3h),6.89(d,j＝2.5hz,1h),6.82(dd,j＝8.2,2.6hz,1h),5.36(s,1h),4.38(td,j＝4.5,2.9hz,4h),3.94(t,j＝4.8hz,4h),1.95(s,3h)。

实施例3：4-[2-(4-氟代苯基)-3-(4-羟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c27h28fn5o3的质量计算值：489.2；m/z实测值：490.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.63(dd,j＝8.9,5.5hz,2h),7.34-7.26(m,4h),7.08-6.88(m,4h),5.27(s,1h),4.33(s,4h),3.72-3.57(m,4h),1.51(s,9h)。

实施例4：4-[2-(3-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]酚。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c22h19fn4o2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.47-7.35(m,2h),7.33-7.27(m,3h),7.25-7.18(m,2h),7.05-6.97(m,2h),6.94(td,j＝8.5,2.8hz,1h),5.09(s,1h),4.37(t,j＝4.7hz,4h),3.92(t,j＝4.8hz,4h)。

实施例5：4-[2-(4-氟代苯基)-8-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]酚。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c22h20fn5o的质量计算值：389.2；m/z实测值：390.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.69-7.58(m,2h),7.34-7.29(m,1h),7.26-7.21(m,2h),7.03-6.89(m,4h),4.37(t,j＝5.0hz,4h),3.13(t,j＝5.0hz,4h)。

实施例6：4-[2-(4-氟代苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]酚。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h22fn5o的质量计算值：403.2；m/z实测值：404.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71-7.55(m,2h),7.24(dd,j＝5.1,2.2hz,4h),7.07-6.86(m,4h),4.37(s,4h),2.65(d,j＝4.9hz,4h),2.38(dd,j＝5.5,2.7hz,3h)。

实施例7：4-[2-(4-氟代苯基)-8-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]酚。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h19fn4o2的质量计算值：402.1；m/z实测值：403.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.94(s,1h),7.63(dd,j＝8.9,5.6hz,2h),7.28-7.21(m,4h),7.18(t,j＝8.9hz,2h),6.95(d,j＝8.6hz,2h),4.78(s,4h),4.60(s,4h)。

实施例8：5-[2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h20fn5o2的质量计算值：429.2；m/z实测值：430.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(s,1h),7.61(dd,j＝8.9,5.5hz,2h),7.33(d,j＝4.6hz,1h),7.26-7.22(m,4h),7.04(dd,j＝7.8,0.7hz,1h),6.98(t,j＝8.7hz,2h),4.37(t,j＝4.8hz,4h),3.92(t,j＝4.8hz,4h),3.62(s,2h)。

实施例9：4-[2-(4-氟代苯基)-8-(1-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]酚。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h21fn4o的质量计算值：388.2；m/z实测值：389.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(dd,j＝8.9,5.5hz,2h),7.32-7.27(m,2h),7.18(d,j＝4.6hz,1h),7.08-6.89(m,4h),5.61(s,1h),4.30(s,4h),1.76(s,6h)。

实施例10：4-[2-(4-氟代苯基)-3-(1h-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]吗啉。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h19fn6o的质量计算值：414.2；m/z实测值：415.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.25(s,1h),8.16(d,j＝1.1hz,1h),7.86(dd,j＝1.5,0.9hz,1h),7.67(dt,j＝8.6,1.0hz,1h),7.63-7.56(m,2h),7.38(dd,j＝8.6,1.5hz,1h),7.33(d,j＝4.6hz,1h),6.94(t,j＝8.8hz,2h),4.38(t,j＝4.7hz,4h),3.93(t,j＝4.8hz,4h)。

实施例11：5-[2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h19fn6o2的质量计算值：430.2；m/z实测值：431.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.86(d,j＝47.3hz,2h),7.60(dd,j＝8.7,5.7hz,2h),7.35(q,j＝4.6hz,2h),7.22-7.09(m,3h),7.06-6.88(m,2h),4.26(t,j＝4.6hz,4h),3.79(t,j＝4.8hz,4h)。

实施例12：5-[8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c26h23fn6o2的质量计算值：470.2；m/z实测值：471.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(s,1h),7.66-7.58(m,2h),7.34(d,j＝4.6hz,1h),7.26(s,3h),7.08-6.94(m,3h),4.38(dt,j＝42.7,5.2hz,4h),3.76(dt,j＝59.4,5.2hz,4h),3.62(s,2h),2.19(s,3h)。

实施例13：1-[4-[2-(4-氟代苯基)-3-(1h-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]哌嗪-1-基]乙酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h22fn7o的质量计算值：455.2；m/z实测值：456.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.36(s,1h),8.17(d,j＝1.0hz,1h),7.86(dd,j＝1.6,0.9hz,1h),7.68(dt,j＝8.6,1.0hz,1h),7.65-7.56(m,2h),7.38(dd,j＝8.6,1.5hz,1h),7.36-7.32(m,1h),7.31-7.27(m,1h),6.95(t,j＝8.7hz,2h),4.40(dt,j＝44.5,5.3hz,4h),3.97-3.62(m,4h),2.20(s,3h)。

实施例14：5-[8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h22fn7o2的质量计算值：471.2；m/z实测值：472.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.92(s,1h),10.80(s,1h),7.65-7.58(m,2h),7.35(q,j＝4.6hz,2h),7.23-7.09(m,3h),7.02(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),6.96(s,1h),4.29(d,j＝67.8hz,4h),3.64(d,j＝5.2hz,4h),2.08(s,3h)。

实施例15：4-(2-苄基-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)酚。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h22n4o2的质量计算值：386.2；m/z实测值：387.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36-7.32(m,1h),7.31-7.28(m,1h),7.25-7.13(m,7h),6.97-6.92(m,2h),5.28(s,1h),4.28(t,j＝4.8hz,4h),4.07(s,2h),3.88(t,j＝4.8hz,4h)。

实施例16：4-[2-(4-氟代苯基)-3-(1h-吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]吗啉。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h20fn5o的质量计算值：413.2；m/z实测值：414.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(s,1h),7.70(dd,j＝1.6,0.8hz,1h),7.68-7.61(m,2h),7.54(dt,j＝8.3,0.9hz,1h),7.34(dd,j＝3.2,2.4hz,1h),7.32-7.27(m,2h),7.16(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),6.92(t,j＝8.8hz,2h),6.63(ddd,j＝3.1,2.1,0.9hz,1h),4.38(t,j＝4.8hz,4h),3.93(t,j＝4.8hz,4h)。

实施例17：5-[8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-苄基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c27h26n6o2的质量计算值：466.2；m/z实测值：467.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.63(s,1h),7.38–7.33(m,1h),7.33–7.29(m,1h),7.26–7.15(m,7h),7.01(dd,j＝8.0,0.6hz,1h),4.46–4.31(m,2h),4.27(dd,j＝6.2,4.2hz,2h),4.09(s,2h),3.90–3.75(m,2h),3.65(dd,j＝6.2,4.1hz,2h),3.60(s,2h),2.18(s,3h)。

实施例18：1-[4-[2-苄基-3-(1h-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]哌嗪-1-基]乙酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c26h25n7o的质量计算值：451.2；m/z实测值：452.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.59(s,1h),8.14(d,j＝1.0hz,1h),7.74(dd,j＝1.5,0.9hz,1h),7.63(dt,j＝8.6,1.0hz,1h),7.39-7.33(m,2h),7.33-7.29(m,1h),7.30-7.12(m,5h),4.45-4.23(m,4h),4.19-4.09(m,2h),3.90-3.58(m,4h),2.19(s,3h)。

实施例19：5-[8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-苄基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c26h25n7o2的质量计算值：467.2；m/z实测值：468.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.34(d,j＝32.0hz,2h),7.36(d,j＝4.6hz,1h),7.29(d,j＝4.6hz,1h),7.25-7.10(m,6h),7.08-6.98(m,2h),4.30(dt,j＝35.1,5.0hz,4h),4.09(s,2h),3.72(dt,j＝63.2,5.2hz,4h),2.17(s,3h)。

实施例20：5-(2-苄基-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h23n5o2的质量计算值：425.2；m/z实测值：426.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝6.7hz,1h),7.57(s,1h),7.31(d,j＝0.8hz,2h),7.25-7.11(m,6h),7.01-6.92(m,1h),4.29(t,j＝4.8hz,4h),4.08(s,2h),3.89(t,j＝4.8hz,4h),3.58(s,2h)。

实施例21：4-[2-苄基-3-(1h-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]吗啉

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h22n6o的质量计算值：410.2；m/z实测值：411.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.23(s,1h),8.14(d,j＝1.1hz,1h),7.73(dd,j＝1.5,0.8hz,1h),7.62(dt,j＝8.6,1.0hz,1h),7.39-7.29(m,3h),7.25-7.12(m,5h),4.31(t,j＝4.8hz,4h),4.11(s,2h),4.02-3.77(m,4h)。

实施例22：5-(2-苄基-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h22n6o2的质量计算值：426.2；m/z实测值：427.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝4.6hz,1h),7.32-7.29(m,1h),7.26-7.11(m,6h),7.06-7.01(m,1h),6.94(dd,j＝1.6,0.6hz,1h),4.27(t,j＝4.8hz,4h),4.09(s,2h),3.89(t,j＝4.8hz,4h),3.43(t,j＝1.8hz,1h),1.98(s,1h)。

实施例23：1-[4-[2-苄基-3-(4-羟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]哌嗪-1-基]乙酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h25n5o2的质量计算值：427.2；m/z实测值：428.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝4.6hz,1h),7.32-7.28(m,1h),7.26(s,7h),6.96(d,j＝8.5hz,2h),5.34(s,1h),4.30(dt,j＝37.4,5.3hz,4h),4.08(s,2h),3.72(dt,j＝62.0,5.3hz,4h),2.17(s,3h)。

实施例24：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h20fn5o2的质量计算值：441.2；m/z实测值：442.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(s,1h),7.63(dd,j＝8.9,5.4hz,2h),7.28(m,3h),7.17(d,j＝4.7hz,1h),7.08-6.93(m,3h),4.92(s,4h),4.74(s,4h),3.61(s,2h)。

实施例25：2-[2-(4-氟代苯基)-3-(1h-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h19fn6o的质量计算值：426.2；m/z实测值：427.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.52(s,1h),8.16(d,j＝1.0hz,1h),7.85(dd,j＝1.5,0.8hz,1h),7.71-7.55(m,3h),7.37(dd,j＝8.6,1.5hz,1h),7.28(d,j＝4.7hz,1h),7.19(d,j＝4.7hz,1h),6.95(t,j＝8.7hz,2h),4.93(s,4h),4.76(s,4h)。

实施例26：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h19fn6o2的质量计算值：442.2；m/z实测值：443.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.90(s,1h),10.78(d,j＝1.8hz,1h),7.62(dd,j＝8.7,5.7hz,2h),7.26(q,j＝4.7hz,2h),7.17(t,j＝8.9hz,2h),7.14-7.09(m,1h),7.00(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),6.94(d,j＝1.5hz,1h),4.79(s,4h),4.61(s,4h)。

实施例27：4-[2-(4-氟代苯基)-3-(4-羟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]哌嗪-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c22h18fn5o2的质量计算值：403.1；m/z实测值：404.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.96(s,1h),8.11(s,1h),7.67-7.56(m,2h),7.39-7.35(m,1h),7.35-7.31(m,1h),7.27(d,j＝8.5hz,2h),7.19(t,j＝8.9hz,2h),6.97(d,j＝8.6hz,2h),4.71(s,2h),4.52(s,2h),3.45-3.37(m,2h)。

实施例28：4-[8-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]酚。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h19f3n4o的质量计算值：424.2；m/z实测值：425.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67-7.59(m,2h),7.34-7.31(m,1h),7.31-7.26(m,4h),7.05-6.93(m,4h),4.49(t,j＝5.8hz,4h),2.15(dt,j＝14.0,7.7hz,4h)。

实施例29：4-[8-(3,3-二氟-1-哌啶基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]酚。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h19f3n4o的质量计算值：424.2；m/z实测值：425.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(dd,j＝8.9,5.4hz,2h),7.34-7.30(m,1h),7.30-7.26(m,4h),7.03-6.93(m,4h),4.75(t,j＝11.8hz,2h),4.28(t,j＝5.2hz,2h),2.15(td,j＝13.5,6.8hz,2h),2.07-1.92(m,2h)。

实施例30：4-[3-(1h-苯并三唑-5-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]吗啉。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c22h18fn7o的质量计算值：415.2；m/z实测值：416.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(s,2h),7.60-7.51(m,2h),7.46(d,j＝8.7hz,1h),7.42(d,j＝4.6hz,1h),7.36(d,j＝4.6hz,1h),7.21-7.09(m,2h),4.27(t,j＝4.7hz,4h),3.80(t,j＝4.7hz,4h)。

实施例31：4-[3-(1h-苯并咪唑-5-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]吗啉。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h19fn6o的质量计算值为414.2；m/z实测值为415.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.71(d,j＝35.1hz,1h),8.37(s,1h),7.86(d,j＝8.3hz,0.5h),7.77(s,0.5h),7.74(d,j＝8.3hz,0.5h),7.64(s,0.5h),7.58(dd,j＝8.7,5.7hz,2h),7.41-7.29(m,2h),7.24(t,j＝7.5hz,1h),7.14(td,j＝8.8,3.3hz,2h),4.27(d,j＝4.6hz,4h),3.80(t,j＝4.7hz,4h)。

实施例32：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h19fn6o2的质量计算值：442.2；m/z实测值：443.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.64(s,1h),8.09(s,1h),7.76-7.52(m,2h),7.39-7.34(m,2h),7.32(d,j＝1.6hz,1h),7.25(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.19(t,j＝8.9hz,2h),7.01(d,j＝7.9hz,1h),4.72(s,2h),4.52(t,j＝5.4hz,2h),3.70-3.49(m,2h),3.39(td,j＝6.5,5.8,2.6hz,2h)。

实施例33：4-[2-(4-氟代苯基)-3-(1h-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]哌嗪-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h18fn7o的质量计算值：427.2；m/z实测值：428.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.36(s,1h),8.19(s,1h),8.11(s,1h),7.95(s,1h),7.76(d,j＝8.6hz,1h),7.66-7.50(m,2h),7.47-7.29(m,3h),7.15(t,j＝8.9hz,2h),4.74(s,2h),4.54(s,2h),3.40(s,2h),3.28(s,2h)。

实施例34：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h18fn7o2的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.91(s,1h),10.79(s,1h),8.10(s,1h),7.61(dd,j＝8.7,5.6hz,2h),7.36(q,j＝4.6hz,2h),7.23-7.09(m,3h),7.02(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),6.99-6.87(m,1h),4.72(s,2h),4.52(s,2h),3.39(d,j＝5.3hz,2h)。

实施例35：5-[2-(3,4-二氟苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h19f2n5o2的质量计算值：447.2；m/z实测值：447.9[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),7.66-7.54(m,2h),7.44-7.39(m,1h),7.39-7.31(m,3h),7.30-7.23(m,1h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),4.26(t,j＝4.7hz,4h),3.79(t,j＝4.7hz,4h),3.58(s,2h)。

实施例36：4-[2-苄基-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c30h32n6o3的质量计算值：524.3；m/z实测值：525.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.60(s,1h),7.52(d,j＝4.6hz,1h),7.34(d,j＝4.6hz,1h),7.30-7.26(m,1h),7.24(d,j＝7.2hz,3h),7.17(d,j＝7.4hz,3h),6.98(d,j＝8.0hz,1h),4.17(d,j＝5.7hz,4h),4.08-3.98(m,2h),3.56(s,2h),3.46(d,j＝12.1hz,4h),1.43(s,9h)。

实施例37：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(4-羟基-1-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h22fn5o2的质量计算值：443.2；m/z实测值：443.9[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.64(s,1h),7.62(dd,j＝8.7,5.7hz,2h),7.35-7.31(m,2h),7.30-7.27(m,1h),7.26-7.23(m,1h),7.18(t,j＝8.9hz,2h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),4.94(d,j＝13.1hz,2h),4.76(d,j＝4.3hz,1h),3.80(d,j＝4.3hz,1h),3.64(t,j＝11.5hz,2h),3.57(s,2h),1.89(d,j＝12.2hz,2h),1.47(d,j＝9.2hz,2h)。

实施例38：5-[2-苄基-8-(3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h22n6o2的质量计算值：438.2；m/z实测值：439.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.59(s,1h),8.06(s,1h),7.53(d,j＝4.6hz,1h),7.36(d,j＝4.6hz,1h),7.32-7.21(m,4h),7.21-7.11(m,3h),6.99(d,j＝8.0hz,1h),4.65(s,2h),4.43(t,j＝5.4hz,2h),4.06(s,2h),3.56(s,2h),3.34(s,2h)。

实施例39：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(3-甲基吗啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h22fn5o2的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),7.65-7.58(m,2h),7.32(d,j＝4.6hz,1h),7.28(d,j＝1.6hz,2h),7.22(d,j＝4.6hz,1h),7.07-6.91(m,3h),4.12(d,j＝7.1hz,1h),4.07(dd,j＝11.6,3.4hz,1h),3.95-3.88(m,2h),3.87-3.81(m,2h),3.80-3.68(m,1h),3.65-3.52(m,2h),1.44(d,j＝6.8hz,3h)。

实施例40：5-[2-(4-氟代苯基)-8-[(2-氧代吡咯烷-3-基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h19fn6o2的质量计算值：442.2；m/z实测值：442.9[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.64(s,1h),7.88(s,1h),7.66(dd,j＝8.7,5.8hz,2h),7.54(d,j＝7.9hz,1h),7.33(s,1h),7.26(s,3h),7.19(t,j＝8.9hz,2h),7.00(d,j＝8.0hz,1h),4.81(d,j＝9.3hz,1h),3.57(s,2h),3.28(d,j＝10.8hz,2h),2.46(s,1h),2.20(t,j＝11.0hz,1h)。

实施例41：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(3-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h20fn5o2的质量计算值：429.2；m/z实测值：430.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(s,1h),7.63(dd,j＝8.9,5.4hz,2h),7.31-7.23(m,3h),7.10(d,j＝4.7hz,1h),7.06-6.90(m,3h),4.69(s,1h),4.50-4.00(m,4h),3.60(s,2h),2.28-2.08(m,2h),1.80(s,1h)。

实施例42：5-[2-(4-氟代苯基)-8-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h19f4n5o2的质量计算值：497.1；m/z实测值：497.9[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(s,1h),7.67(s,1h),7.61(dd,j＝8.9,5.4hz,2h),7.57-7.44(m,1h),7.35(d,j＝4.6hz,1h),7.30(d,j＝4.7hz,1h),7.08-6.93(m,3h),5.56(dd,j＝43.3,13.5hz,2h),4.29-4.05(m,1h),3.89(td,j＝11.7,2.7hz,1h),3.62(s,2h),3.57-3.25(m,3h)。

实施例43：5-[2-(4-氟代苯基)-8-[(3s)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h22fn5o2的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),7.71-7.56(m,2h),7.36(d,j＝4.9hz,1h),7.34-7.29(m,2h),7.26(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.19(t,j＝8.9hz,2h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),4.14-3.95(m,1h),3.94-3.72(m,2h),3.72-3.53(m,6h),1.39(d,j＝6.7hz,3h)。

实施例44：5-[2-(4-氟代苯基)-8-[(3r)-3-甲基吗啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h22fn5o2的质量计算值：443.2；m/z实测值：443.9[m+h]⁺。

实施例45：5-[2-(4-氟代苯基)-8-吡咯烷-1-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h20fn5o的质量计算值：413.2；m/z实测值：414.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(s,1h),7.68-7.58(m,2h),7.26(s,3h),7.08(d,j＝4.7hz,1h),7.05-6.93(m,3h),4.12(q,j＝7.2hz,4h),3.61(s,2h),2.05(s,4h)。

实施例46：5-[8-[环丙基(甲基)氨基]-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h20fn5o的质量计算值：413.2；m/z实测值：414.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.47(s,1h),7.71-7.56(m,2h),7.38(d,j＝4.6hz,1h),7.33-7.26(m,2h),7.23(d,j＝4.6hz,1h),7.04(dd,j＝7.7,0.7hz,1h),6.97(t,j＝8.8hz,2h),3.69(s,3h),3.63(s,2h),3.18(tt,j＝7.1,3.9hz,1h),1.05-0.90(m,2h),0.83-0.67(m,2h)。

实施例47：5-[8-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h20fn5o3s的质量计算值：477.1；m/z实测值：477.9[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67-7.54(m,3h),7.36(d,j＝0.7hz,2h),7.29(s,2h),7.10-6.93(m,3h),4.90(s,4h),3.62(s,2h),3.21(t,j＝5.1hz,4h)。

实施例48：(r*)-5-[2-(4-氟代苯基)-8-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h19f4n5o2的质量计算值：497.1；m/z实测值：497.9[m+h]⁺。通过手性柱进行纯化，绝对构型是未知的。

实施例49：(s*)-5-[2-(4-氟代苯基)-8-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h19f4n5o2的质量计算值：497.1；m/z实测值：497.9[m+h]⁺。通过手性柱进行纯化，绝对构型是未知的。

实施例50：5-[8-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c26h24fn5o2的质量计算值：457.2；m/z实测值：458.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.04(s,1h),7.69-7.58(m,2h),7.40(d,j＝4.5hz,1h),7.35(d,j＝4.5hz,1h),7.25(s,2h),7.03(dd,j＝7.8,0.6hz,1h),6.97(t,j＝8.7hz,2h),4.39(t,j＝4.9hz,2h),4.06(t,j＝4.9hz,2h),3.62(s,2h),3.56(s,2h),1.58(s,6h)。

实施例51：5-[8-(二乙基氨基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h22fn5o的质量计算值：415.2；m/z实测值：416.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.70(s,1h),7.63(dd,j＝8.9,5.5hz,2h),7.26(s,2h),7.09(d,j＝4.5hz,1h),7.05-6.91(m,3h),4.13(d,j＝7.0hz,4h),3.61(s,2h),1.36(t,j＝6.9hz,6h)。

实施例52：(r*)-5-[2-(4-氟代苯基)-8-(3-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h20fn5o2的质量计算值：429.2；m/z实测值：430.0[m+h]⁺。通过手性柱进行纯化，绝对构型是未知的。

实施例53:(s*)-5-[2-(4-氟代苯基)-8-(3-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h20fn5o2的质量计算值为429.2；m/z实测值为430.2[m+h]⁺。通过手性柱进行纯化，绝对构型是未知的。

实施例54:5-[2-(4-氟代苯基)-8-(3-羟基-1-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h22fn5o2的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.64(s,1h),7.63(dd,j＝8.7,5.7hz,2h),7.34-7.24(m,3h),7.24-7.14(m,3h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.12(d,j＝13.0hz,2h),4.94(d,j＝4.4hz,1h),4.17-3.89(m,1h),3.57(s,3h),1.99(s,2h),1.81(s,1h),1.49(d,j＝9.7hz,2h)。

实施例55：5-[8-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c27h24fn5o3的质量计算值：485.2；m/z实测值：486.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(s,1h),7.62(dd,j＝8.9,5.4hz,2h),7.31(d,j＝4.6hz,1h),7.20(d,j＝4.6hz,1h),7.10–6.85(m,3h),4.47(t,j＝5.5hz,4h),4.04(s,4h),3.61(s,2h),1.90(t,j＝5.8hz,4h)。

实施例56：5-(2-环己基-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h27n5o2的质量计算值：417.2；m/z实测值：418.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.64(s,1h),7.47(d,j＝5.1hz,1h),7.40(t,j＝3.1hz,1h),7.30(s,1h),7.28-7.19(m,2h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),4.31(s,4h),3.82(t,j＝4.8hz,4h),3.59(s,2h),2.78-2.65(m,1h),1.75(d,j＝10.9hz,4h),1.62(t,j＝12.4hz,3h),1.25(t,j＝9.2hz,3h)。

实施例57：5-(2-环戊基-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h25n5o2的质量计算值：403.2；m/z实测值：404.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.64(s,1h),7.50(d,j＝4.9hz,1h),7.31(s,1h),7.29-7.21(m,2h),7.02(d,j＝7.8hz,1h),4.30(brs,4h),3.85-3.76(m,4h),3.58(s,2h),3.11(五重峰，j＝7.9hz,1h),1.96-1.85(m,2h),1.85-1.72(m,4h),1.65-1.53(m,2h)

实施例58：5-[8-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h18fn5o的质量计算值：399.1；m/z实测值：400.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.69(s,1h),7.69-7.57(m,2h),7.31(d,j＝1.7hz,1h),7.29-7.23(m,2h),7.23-7.14(m,3h),7.02(d,j＝8.0hz,1h),4.62(s,4h),3.57(s,3h),3.17(s,1h)。

实施例59：5-[8-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h17f2n5o的质量计算值：417.1；m/z实测值：418.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),7.73-7.59(m,2h),7.37(d,j＝5.3hz,1h),7.33(d,j＝1.7hz,1h),7.30-7.24(m,2h),7.20(t,j＝8.9hz,2h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),5.63(ddd,j＝60.2,5.8,2.9hz,1h),5.01(s,2h),4.71(s,2h),3.58(s,2h)。

实施例60：5-[8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h16f3n5o的质量计算值：435.1；m/z实测值：436.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),7.66(dd,j＝8.8,5.7hz,2h),7.43(d,j＝4.9hz,1h),7.40-7.30(m,2h),7.25(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.18(t,j＝8.9hz,2h),7.02(d,j＝8.0hz,1h),4.93(t,j＝12.3hz,4h),3.57(s,3h)。

实施例61：5-[8-(3-氯氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h17clfn5o的质量计算值：433.1；m/z实测值：434.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.68(s,1h),7.70-7.61(m,2h),7.37(d,j＝5.1hz,1h),7.32(s,1h),7.29(d,j＝5.2hz,1h),7.26(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.19(t,j＝8.9hz,2h),7.02(d,j＝8.0hz,1h),5.30-4.88(m,3h),4.62(s,2h),3.57(s,2h)。

实施例62：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(3-甲基磺酰基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h20fn5o3s的质量计算值：477.1；m/z实测值：478.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),7.71-7.64(m,2h),7.38(d,j＝5.3hz,1h),7.33(d,j＝1.7hz,1h),7.29(d,j＝5.3hz,1h),7.26(d,j＝1.7hz,1h),7.20(t,j＝8.9hz,2h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),4.87(d,j＝59.9hz,4h),4.70-4.45(m,1h),3.58(s,4h),3.17(s,3h)。

实施例63：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘吗啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h20fn5o2的质量计算值：437.2；m/z实测值：438.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.66(s,1h),7.68-7.58(m,2h),7.36(d,j＝4.8hz,1h),7.32(d,j＝4.8hz,2h),7.25(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.18(t,j＝8.9hz,2h),7.02(d,j＝8.0hz,1h),3.57(s,2h)。

实施例64：5-[2-(4-氟代苯基)-8-[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h20fn5o2的质量计算值为429.2；m/z实测值为430.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.72(s,1h),7.68-7.60(m,2h),7.33(d,j＝1.7hz,1h),7.29(d,j＝5.6hz,1h),7.27(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.24-7.16(m,3h),7.04(d,j＝8.0hz,1h),3.68(d,j＝5.7hz,2h),3.58(s,2h),3.35(m,4h),3.03(d,j＝5.9hz,1h)。

实施例65：5-(8-吗啉代-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h21n5o2的质量计算值：411.2；m/z实测值：412.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),7.61(dd,j＝8.4,1.4hz,2h),7.37(d,j＝4.9hz,1h),7.36-7.23(m,5h),7.02(d,j＝8.0hz,1h),4.34(s,4h),3.83(t,j＝4.7hz,4h),3.57(s,2h)。

实施例66：1-[2-(4-氟代苯基)-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氮杂环丁烷-3-甲腈。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h17fn6o的质量计算值：424.1；m/z实测值：425.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),7.71-7.60(m,2h),7.39(d,j＝5.3hz,1h),7.33(d,j＝1.7hz,1h),7.31-7.24(m,2h),7.20(t,j＝8.9hz,2h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),4.85(d,j＝60.6hz,4h),4.23-3.95(m,1h),3.58(s,2h)。

实施例67：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h20fn5o2的质量计算值为429.2；m/z实测值为430.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),7.70-7.59(m,2h),7.35-7.28(m,2h),7.26(dd,j＝8.0,1.8hz,1h),7.24-7.16(m,3h),7.04(d,j＝8.0hz,1h),4.45(s,4h),3.58(s,2h),1.53(s,3h)。

实施例68：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c26h24fn5o2的质量计算值：457.2；m/z实测值：458.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.68(s,1h),7.67-7.57(m,2h),7.32(t,j＝2.1hz,2h),7.28-7.23(m,2h),7.20(t,j＝8.9hz,2h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),3.82(s,4h),3.58(s,2h),1.68(s,4h),1.20(s,3h)。

实施例69：5-[2-(4-氟代苯基)-8-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h17f4n5o2的质量计算值：483.1；m/z实测值：484.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.71(s,1h),7.82(s,1h),7.67(dd,j＝8.7,5.7hz,2h),7.40(d,j＝5.3hz,1h),7.33(d,j＝1.7hz,1h),7.31-7.24(m,2h),7.19(t,j＝8.9hz,2h),7.04(d,j＝8.0hz,1h),4.81(d,j＝99.2hz,4h),3.58(s,2h)。

实施例70：(反式)-5-[8-(3-氟-4-羟基-1-哌啶基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h21f2n5o2的质量计算值：461.2；m/z实测值：462.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),7.67-7.60(m,2h),7.38(d,j＝4.8hz,1h),7.35-7.29(m,2h),7.29-7.24(m,1h),7.24-7.16(m,2h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),4.86(t,j＝16.3hz,1h),4.53(d,j＝49.8hz,3h),4.16-3.81(m,3h),3.17(s,2h),2.14-1.98(m,1h),1.63(d,j＝9.5hz,1h)。

实施例71：5-[8-(3,3-二氟-4-羟基-1-哌啶基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h20f3n5o2的质量计算值：479.2；m/z实测值：480.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.65(s,1h),7.71-7.54(m,3h),7.41-7.37(m,1h),7.37-7.31(m,2h),7.26(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.20(t,j＝8.9hz,2h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.06(s,1h),4.78-4.31(m,2h),4.01(d,j＝35.7hz,2h),3.57(s,2h),1.90(dd,j＝96.0,8.7hz,2h)。

实施例72：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(4-甲氧基-1-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c26h24fn5o2的质量计算值：457.2；m/z实测值：458.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.69(s,1h),7.69-7.57(m,2h),7.39-7.31(m,2h),7.29-7.24(m,2h),7.20(t,j＝8.9hz,2h),7.04(d,j＝8.0hz,1h),4.73(s,2h),4.05(s,2h),3.58(s,2h),3.32(s,3h),2.17-1.55(m,4h)。

实施例73：(顺式)-5-[8-(3-氟-4-羟基-1-哌啶基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h21f2n5o2的质量计算值：461.2；m/z实测值：462.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.68(s,1h),7.68-7.58(m,2h),7.37(d,j＝4.9hz,1h),7.33(d,j＝1.7hz,1h),7.30(d,j＝4.9hz,1h),7.27(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.20(t,j＝8.9hz,2h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),5.51(s,1h),4.83(d,j＝46.9hz,1h),4.11-3.82(m,2h),3.57(s,2h),3.17(s,2h),1.87(q,j＝7.6,4.8hz,2h)。

实施例74：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(4-氟-1-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h21f2n5o的质量计算值：445.2；m/z实测值：446.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.68(s,1h),7.68-7.58(m,2h),7.37(d,j＝5.0hz,1h),7.32(d,j＝1.7hz,1h),7.30(d,j＝5.0hz,1h),7.26(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.20(t,j＝8.9hz,2h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),5.28-4.81(m,1h),4.43(s,4h),3.58(s,2h),2.31-1.75(m,4h)。

实施例75：5-[8-(4-氟-1-哌啶基)-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h22fn5o的质量计算值：427.2；m/z实测值：428.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),7.62(dd,j＝8.3,1.5hz,3h),7.50-7.19(m,6h),7.04(d,j＝8.0hz,1h),5.04(dt,j＝48.4,3.3hz,1h),4.47(s,4h),3.59(s,2h),2.32-1.81(m,4h)。

实施例76：5-[8-[4-(氟甲基)-1-哌啶基]-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c26h24fn5o的质量计算值：441.2；m/z实测值：442.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),7.60(dd,j＝8.4,1.5hz,3h),7.50-7.16(m,6h),7.02(d,j＝8.0hz,1h),5.44(s,2h),4.35(dd,j＝47.5,5.8hz,2h),3.57(s,2h),3.37(s,2h),2.14(s,1h),1.98-1.29(m,4h)。

实施例77：5-[8-[4-(2-氟乙基)-1-哌啶基]-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c27h26fn5o的质量计算值：455.2；m/z实测值：456.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),7.61(dd,j＝8.3,1.5hz,2h),7.47-7.17(m,7h),7.04(d,j＝8.0hz,1h),5.45(s,2h),4.56(dt,j＝47.5,6.0hz,2h),3.59(s,2h),1.95(d,j＝13.4hz,4h),1.67(dd,j＝26.8,6.2hz,2h),1.43(d,j＝12.7hz,3h)。

实施例78：5-[8-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h21n5o2的质量计算值：411.2；m/z实测值：412.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.69(s,1h),7.63(dd,j＝8.4,1.5hz,2h),7.38-7.28(m,5h),7.28-7.20(m,2h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),4.87(s,2h),4.48(s,2h),3.57(s,2h),3.17(s,1h),1.07(s,3h)。

实施例79：5-[8-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h21n5o2的质量计算值：423.2；m/z实测值：424.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.71(s,1h),7.64(dd,j＝8.3,1.4hz,2h),7.43-7.29(m,5h),7.28(d,j＝5.3hz,2h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),4.85(d,j＝6.4hz,2h),4.23(s,2h),3.59(s,2h),3.22(d,j＝7.5hz,1h),2.03(d,j＝9.1hz,1h),1.35-1.11(m,1h),1.07(s,1h)。

实施例80：5-[8-(5-氮杂螺[2.3]己-5-基)-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h21n5o的质量计算值：407.2；m/z实测值：408.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.68(s,1h),7.75-7.51(m,2h),7.46-7.14(m,7h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),4.70(s,2h),3.58(s,2h),3.17(s,2h),0.80(s,4h)。

实施例81：5-[8-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h18fn5o的质量计算值：399.1；m/z实测值：400.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),7.62(dd,j＝8.2,1.6hz,2h),7.38-7.33(m,2h),7.33-7.28(m,2h),7.28-7.21(m,2h),7.02(d,j＝7.9hz,1h),5.73-5.42(m,1h),4.83(d,j＝124.3hz,4h),3.56(s,2h)。

实施例82：5-[5-氯-2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h18clfn6o2的质量计算值：464.11；m/z实测值：464.9[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.93–10.73(dd,j＝73.3,2.0hz,2h),7.52–7.45(m,2h),7.37–7.33(s,1h),7.15–7.07(m,2h),7.06–7.00(m,2h),6.96–6.88(s,1h),4.31–4.11(t,j＝4.8hz,4h),3.86–3.67(t,j＝4.8hz,4h)。

实施例83：4-[2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-酚。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c22h19clfn4o2的质量计算值：390.42；m/z实测值：391.3[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.70–7.54(m,1h),7.37–7.29(m,1h),7.27–7.20(m,1h),7.07–6.89(m,2h),6.70–6.50(s,1h),4.46–4.26(t,j＝4.8hz,2h),3.98–3.87(m,2h)。

实施例84：4-[2-(2-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]酚。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c22h19fn4o2的质量计算值为390.4；m/z实测值为391.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(td,j＝7.5,1.8hz,1h),7.46(d,j＝4.6hz,1h),7.36(d,j＝4.6hz,1h),7.33–7.27(m,1h),7.24–7.19(m,2h),7.16(td,j＝7.5,1.2hz,1h),6.99(ddd,j＝10.4,8.2,1.2hz,1h),6.93–6.84(m,2h),5.70(s,1h),4.33(t,j＝4.7hz,4h),3.90(t,j＝4.8hz,4h)。

实施例85：4-(2-环己基-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)酚。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c22h26n4o2的质量计算值：378.5；m/z实测值：379.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31–7.28(m,1h),7.26–7.23(m,3h),7.02–6.95(m,2h),5.27(s,1h),4.30(t,j＝4.8hz,4h),3.90(t,j＝4.8hz,4h),2.69(d,j＝11.2hz,1h),1.86–1.63(m,6h),1.29(s,4h)。

实施例86：5-(2-叔丁基-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c22h25n5o2的质量计算值：391.5；m/z实测值：392.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.65(s,1h),7.24(d,j＝1.7hz,1h),7.22–7.17(m,2h),7.06(d,j＝5.1hz,1h),7.01(d,j＝7.9hz,1h),4.35(s,4h),3.83(t,j＝4.7hz,4h),3.58(d,j＝11.1hz,2h),1.23(s,9h)。

实施例87：5-[8-氨基-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。

步骤a：3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺。在密封管中，用氨(33％溶于水中，16.0ml，280mmol)对3-溴-8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(中间体47；500mg，1.53mmol)的异丙醇(1ml)溶液进行处理。将所得的混合物在100℃下搅拌16h。使反应混合物冷却至室温并添加水(20ml)。将所得的析出物过滤，用水(10ml)洗涤并干燥，得到呈固体的标题化合物(439mg，93％)。ms(apci)：c12h8brfn4的质量计算值：306.0；m/z实测值：306.9[m+h]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.16(brs,2h)7.31-7.45(m,3h)7.62(d,j＝4.7hz,1h)8.04-8.13(m,2h)

步骤b：5-[8-氨基-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。用pdcl2(pph3)2(27.3mg，0.0389mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(cyclohexyljohnphos)(16.4mg，0.0467mmol)对20ml微波小瓶内的3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(239.0mg，0.778mmol)、2-羟基苯并咪唑-5-硼酸频哪醇酯(263mg，1.010mmol)在二氧杂环己烷/乙醇(1:1，12ml)和1mna2co3(3.89ml)中的悬浮液进行处理。用氮气吹扫反应混合物，然后在微波中于130℃加热15分钟。使反应混合物冷却并浓缩。使粗产物吸附于sio2上并进行纯化(fcc，sio2，2至10％meoh/dcm)，得到呈固体的标题化合物(44mg，16％)。ms(esi)：c19h13fn6o的质量计算值：360.4；m/z实测值：361.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.89(brs,1h),10.77(brs,1h),7.65-7.58(m,2h),7.25(d,j＝4.6hz,1h),7.19(d,j＝4.6hz,1h),7.20-7.13(m,2h),7.11(d,j＝8.1hz,1h),7.01(dd,j＝1.5,8.0hz,1h),6.98(s,2h),6.95(d,j＝1.2hz,1h)。

实施例88：5-[2-叔丁基-8-(4-羟基-1-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h27n5o2的质量计算值：405.5；m/z实测值：406.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.68(s,1h),7.24(s,1h),7.20(dd,j＝1.4,8.1hz,1h),7.11(d,j＝5.5hz,1h),7.03(d,j＝5.5hz,1h),7.01(d,j＝8.1hz,1h),4.70(brs,2h),3.98(brs,2h),3.89(spt,j＝3.9hz,1h),3.61(brs,4h),2.00-1.92(m,2h),1.65-1.53(m,2h),1.22(s,9h)。

实施例89：5-[8-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例215类似的方式制备。ms(esi)：c22h17fn6o的质量计算值：400.4；m/z实测值：401.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),8.77(d,j＝6.9hz,2h),8.05(d,j＝6.7hz,2h),7.41(s,1h),7.38(d,j＝5.1hz,1h),7.40-7.35(m,1h),7.32(d,j＝5.3hz,1h),7.10(d,j＝8.1hz,1h),5.79-5.52(m,1h),5.15-4.89(m,2h),4.87-4.56(m,2h),3.73(brs,1h),3.60(s,2h)。

实施例90-实施例98以与实施例1类似的方式制备。

实施例90：5-(2-环丁基-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c22h23n5o2的质量计算值：389.5；m/z实测值：390.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.62(s,1h),7.54(d,j＝4.9hz,1h),7.29(d,j＝4.9hz,1h),7.27(s,1h),7.22(d,j＝8.1hz,1h),7.01(d,j＝8.1hz,1h),4.29(brs,4h),3.87-3.76(m,4h),3.58(s,2h),3.63-3.54(m,1h),3.48(brs,1h),2.40-2.29(m,2h),2.25-2.14(m,2h),2.00-1.89(m,1h),1.90-1.80(m,1h)。

实施例91：5-(2-环丙基-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c21h21n5o2的质量计算值：375.4；m/z实测值：376.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.65(s,1h),7.58(d,j＝5.2hz,1h),7.40(s,1h),7.38(d,j＝8.1hz,1h),7.26(d,j＝4.9hz,1h),7.04(d,j＝8.1hz,1h),4.25(brs,4h),3.82-3.75(m,4h),3.59(s,2h),3.52(brs,1h),2.04-1.92(m,1h),0.99-0.86(m,4h)。

实施例92：1-[4-[2-(4-氯苯基)-3-(4-羟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h24cln5o2的质量计算值：461.2；m/z实测值：462.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.95(s,1h),7.63-7.54(m,2h),7.43-7.36(m,2h),7.33-7.24(m,3h),7.23-7.20(m,1h),7.00-6.92(m,2h),4.50-4.13(m,4h),3.78-3.73(m,1h),3.73-3.68(m,1h),3.53-3.47(m,1h),3.47-3.41(m,1h),2.02(s,1.5h),2.06-1.96(m,1h),1.92(s,1.5h),1.91-1.83(m,1h)。

实施例93：n-[1-[2-(4-氯苯基)-3-(4-羟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-4-哌啶基]乙酰胺。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h24cln5o2的质量计算值：461.2；m/z实测值：462.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.97(brs,1h),7.82(d,j＝7.8hz,1h),7.61-7.56(m,2h),7.42-7.38(m,2h),7.33(d,j＝4.6hz,1h),7.28-7.24(m,3h),6.99-6.94(m,2h),5.26(br.d,j＝13.0hz,2h),3.96-3.86(m,1h),3.34(s,2h),1.90-1.84(m,2h),1.80(s,3h),1.50-1.39(m,2h)。

实施例94：1-[4-[2-(4-氯苯基)-3-(4-羟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]哌嗪-1-基]乙酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h22cln5o2的质量计算值：447.1；m/z实测值：448.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.17-9.74(m,1h),7.62(d,j＝8.7hz,2h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),7.36(d,j＝4.6hz,1h),7.32(d,j＝4.6hz,1h),7.28(d,j＝8.7hz,2h),6.98(d,j＝8.7hz,2h),4.42-4.34(m,2h),4.26-4.16(m,2h),3.70-3.57(m,4h),2.08(s,3h)。

实施例95：4-[3-(4-羟苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苯基腈。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h19n5o2的质量计算值：397.2；m/z实测值：398.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81-7.74(m,2h),7.60-7.54(m,2h),7.34(d,j＝4.6hz,1h),7.31-7.26(m,2h),7.24(d,j＝4.6hz,1h),7.06-7.00(m,2h),5.39(brs,1h),4.43-4.33(m,4h),3.99-3.89(m,4h)。

实施例96：4-[2-[(3-氟代苯基)甲基]-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]酚。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c23h21fn4o2的质量计算值：404.2；m/z实测值：405.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.16-9.54(m,1h),7.48(d,j＝4.6hz,1h),7.33(d,j＝4.6hz,1h),7.30-7.21(m,3h),7.01-6.90(m,5h),4.19-4.12(m,4h),4.04(s,2h),3.79-3.68(m,4h)。

实施例97：4-[3-(1h-吲唑-5-基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苯基腈。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h19n7o的质量计算值：421.2；m/z实测值：422.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.43(brs,1h),8.20(s,1h),7.96(s,1h),7.80-7.67(m,5h),7.41-7.30(m,3h),4.33-4.22(m,4h),3.89-3.69(m,4h)。

实施例98：n-[(3s)-1-[2-(4-氟代苯基)-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h22fn7o2的质量计算值：471.2；m/z实测值：472.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.85(br.s,2h),8.20(d,j＝6.5hz,1h),7.66-7.56(m,2h),7.26(d,j＝4.6hz,1h),7.20(d,j＝4.6hz,1h),7.20-7.13(m,2h),7.13(d,j＝8.1hz,1h),7.00(dd,j＝1.6,7.9hz,1h),6.94(d,j＝1.4hz,1h),4.44-4.33(m,1h),4.06(brs,4h),2.25-2.11(m,1h),1.98-1.86(m,1h),1.83(s,3h)。

实施例99：5-[2-(4-氟代苯基)-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。

标题化合物以与实施例192类似的方式制备。ms(esi)：c20h14fn5o2的质量计算值：375.1；m/z实测值：376.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.87(brs,2h),7.66(d,j＝4.9hz,1h),7.65-7.59(m,2h),7.38(d,j＝4.6hz,1h),7.20-7.14(m,2h),7.13(d,j＝7.9hz,1h),7.03(dd,j＝1.4,7.9hz,1h),6.99(d,j＝1.2hz,1h),4.08(s,3h)。

实施例100：n-[(3r)-1-[2-(4-氟代苯基)-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h22fn7o2的质量计算值：471.2；m/z实测值：472.4[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.83(brs,2h),8.19(d,j＝6.6hz,1h),7.62(dd,j＝5.8,8.4hz,2h),7.26(d,j＝4.6hz,1h),7.23-7.10(m,4h),6.99(dd,j＝1.0,7.9hz,1h),6.94(s,1h),4.44-4.35(m,1h),4.07(brs,4h),2.25-2.13(m,1h),1.98-1.88(m,1h),1.84(s,3h)。

实施例101：5-[8-(二甲基氨基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c21h17fn6o的质量计算值：388.1；m/z实测值：389.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.84(brs,2h),7.65-7.59(m,2h),7.29(d,j＝4.6hz,1h),7.25(d,j＝4.6hz,1h),7.17(br.t,j＝9.0hz,2h),7.14(d,j＝8.1hz,1h),7.02(dd,j＝1.3,7.9hz,1h),6.96(d,j＝1.2hz,1h),3.56(s,6h)。

实施例102：4-[8-吗啉代-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苯基腈。v

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h20n6o2的质量计算值：436.2；m/z实测值：437.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),7.81-7.78(m,2h),7.78-7.74(m,2h),7.37(d,j＝4.6hz,1h),7.35-7.30(m,2h),7.26(d,j＝8.1hz,1h),7.03(d,j＝8.1hz,1h),4.33-4.19(m,4h),3.85-3.71(m,4h),3.58(s,2h)。

实施例103：4-[8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(1h-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苯基腈。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c26h22n8o的质量计算值：462.2；m/z实测值：463.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.67(brs,1h),8.18(s,1h),7.86(s,1h),7.75(br.d,j＝8.7hz,2h),7.72(d,j＝8.7hz,1h),7.53(br.d,j＝8.7hz,2h),7.37(dd,j＝1.3,8.5hz,1h),7.35(d,j＝4.6hz,1h),7.26(d,j＝4.6hz,1h),4.51-4.43(m,2h),4.40-4.33(m,2h),3.89-3.82(m,2h),3.74-3.67(m,2h),2.21(s,3h)。

实施例104：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c20h15fn6o的质量计算值：374.1；m/z实测值：375.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.85(brs,1h),10.76(brs,1h),7.64-7.58(m,2h),7.52(q,j＝4.5hz,1h),7.26(d,j＝4.6hz,1h),7.22(d,j＝4.6hz,1h),7.16(br.t,j＝9.0hz,2h),7.11(d,j＝7.8hz,1h),7.01(dd,j＝1.4,8.1hz,1h),6.95(s,1h),2.98(d,j＝4.6hz,3h)。

实施例105：4-[8-吗啉代-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苯基腈。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c24h19n7o2的质量计算值：437.2；m/z实测值：438.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.93(brs,1h),10.81(br.s,1h),7.78(d,j＝8.4hz,2h),7.74(d,j＝8.1hz,2h),7.39-7.31(m,2h),7.14(d,j＝7.8hz,1h),7.02(d,j＝8.1hz,1h),6.99(s,1h),4.30-4.23(m,4h),3.82-3.76(m,4h)。

实施例106：4-[8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苯基腈。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c26h22n8o2的质量计算值：478.2；m/z实测值：479.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.82(brs,2h),7.79(d,j＝8.4hz,2h),7.76(d,j＝8.7hz,2h),7.38-7.33(m,j＝1.4hz,2h),7.15(d,j＝7.8hz,1h),7.03(dd,j＝1.3,7.9hz,1h),7.00(s,1h),4.42-4.35(m,2h),4.25-4.18(m,2h),3.68-3.61(m,4h),2.08(s,3h)。

实施例107：4-[8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苯基腈。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c27h23n7o2的质量计算值：477.2；m/z实测值：478.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cd3od)δ7.85(br.d,j＝8.7hz,2h),7.69(br.d,j＝8.7hz,2h),7.55(d,j＝5.5hz,1h),7.38(s,1h),7.35(d,j＝7.8hz,1h),7.25(d,j＝5.5hz,1h),7.15(d,j＝7.8hz,1h),4.67(brs,2h),4.47(brs,2h),3.98-3.88(m,4h),3.65(s,2h),2.21(s,3h)(nhcd3od)。

实施例108：5-(2-(4-氟代苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物。

用pd(pph3)4(5.7mg，0.0049mmol)对2ml微波小瓶内的6-(3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(中间体41，38mg，0.099mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(中间体33,35mg，0.12mmol)在二氧杂环己烷(1.0ml)和1mna2co3(1.0ml)中的悬浮液进行处理，并然后用氮气吹扫反应混合物，接着在微波中于110℃加热10分钟。使反应混合物冷却，用水稀释并用etoac萃取，干燥(na2so4)，过滤，浓缩，并对粗制油状物进行纯化(fcc,sio2，meoh/dcm梯度0至10％，具有0.1％hoac溶于dcm中)，得到灰白色固体(4.9mg，10％)。ms(esi)：c24h20fn5o3s的质量计算值：477.1；m/z实测值：477.9[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66–7.55(m,2h),7.33(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),7.29(dd,j＝3.1,1.5hz,2h),7.15(d,j＝4.7hz,1h),7.09–6.96(m,3h),4.92(s,4h),4.74(s,4h),4.45(s,2h)。

实施例109：5-(2-(4-氟代苯基)-8-(4-氧代哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

步骤a：5-(2-(4-氟代苯基)-8-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。标题化合物以与实施例1类似的方式制备。

步骤b：5-(2-(4-氟代苯基)-8-(4-氧代哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。将5-(2-(4-氟代苯基)-8-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮(90mg，0.19mmol)在二氧杂环己烷(2.0ml)和6.0mhcl(0.5ml，3.0mmol)中的溶液在55℃下搅拌1h。将反应溶液用饱和碳酸氢钠溶液稀释并用etoac萃取，干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，etoac/dcm梯度0至50％)得到呈淡黄色固体的标题化合物(18.5mg)。

步骤c：5-(2-(4-氟代苯基)-8-(4-氧代哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮hcl盐。将5-(2-(4-氟代苯基)-8-(4-氧代哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮溶解于dcm(3.0ml)中，并且添加含有4.0nhcl的二氧杂环己烷(1.2当量，12.6μl，0.05mmol)以制备hcl盐。对溶液进行减压浓缩，得到呈固体的标题化合物(20mg，23％)。ms(esi)：c25h20fn5o2的质量计算值为441.2；m/z实测值为442.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.69(s,1h),7.70–7.59(m,2h),7.41(d,j＝5.0hz,1h),7.37–7.31(m,2h),7.27(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.20(t,j＝8.9hz,2h),7.04(d,j＝8.0hz,1h),4.64(s,4h),3.58(s,2h),2.62(t,j＝6.0hz,4h)。

实施例110：5-(2-(4-氟代苯基)-8-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

步骤a：4-(3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌嗪-2-酮。标题化合物以与实施例1类似的方式制备。

步骤b：4-(3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-1-甲基哌嗪-2-酮。在n2下，向4-(3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌嗪-2-酮(120mg，0.31mmol)的二氧杂环己烷(2.0ml)溶液中添加nah(60％溶于矿物油，36.9mg，0.923mmol)。将反应混合物搅拌5分钟。向反应混合物中添加碘甲烷(38.1μl，0.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。向混合物中添加dmf(1.0ml)和另一批碘甲烷(80μl，1.30mmol)。将反应混合物再搅拌3h。将反应混合物用水(5.0ml)稀释并用etoac(3×5.0ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2etoac/dcm梯度0至40％)得到呈白色固体的标题化合物(40mg，32％)。ms(esi)：c17h15brfn5o的质量计算值：403.0；m/z实测值：403.8[m+h]。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.16–8.04(m,2h),7.58(d,j＝4.5hz,1h),7.50(d,j＝4.6hz,1h),7.17(t,j＝8.7hz,2h),4.92(s,2h),4.61(t,j＝5.4hz,2h),3.55(t,j＝5.4hz,2h),3.05(s,3h)。

该反应另外产生呈白色固体的4-(3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮(32mg，25％)。ms(esi)：c18h17brfn5o的质量计算值：417.1；m/z实测值：417.9[m+h]。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.21–8.03(m,2h),7.60–7.51(m,1h),7.51–7.43(m,1h),7.17(t,j＝8.7hz,2h),6.07(s,1h),5.64(s,1h),3.81–3.68(m,1h),3.67–3.52(m,1h),3.29(ddd,j＝11.6,3.5,1.7hz,1h),3.03(s,3h),1.64(d,j＝7.1hz,3h)。

步骤c：5-(2-(4-氟代苯基)-8-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。用pd(ph3p)4(5.0mg，0.0042mmol)对2ml微波小瓶内的4-(3-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(34mg，0.084mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(33mg，0.13mmol)在二氧杂环己烷(1.0ml)和1mna2co3(0.85ml)中的悬浮液进行处理并用氮气进行吹扫。将反应混合物在微波条件下于110℃加热10分钟。使反应混合物冷却，用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，etoac/dcm梯度0至40％，然后2mnh3meoh/dcm0至5％)得到呈灰白色固体的标题化合物(26.9mg，70.1％)。ms(esi)：c25h21fn6o2的质量计算值：456.2；m/z实测值：456.9[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(s,1h),7.72–7.57(m,2h),7.34(d,j＝4.6hz,1h),7.29–7.26(m,3h),7.06–7.02(m,1h),6.98(t,j＝8.7hz,2h),4.96(s,2h),4.66(t,j＝5.4hz,2h),3.62(s,2h),3.58(t,j＝5.4hz,2h),3.07(s,3h)。

实施例111：5-(8-(2,4-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例110类似的方式制备，用4-(3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮(得自实施例110的副产物，步骤a)代替步骤b中的4-(3-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-1-甲基哌嗪-2-酮。ms(esi)：c26h23fn6o2的质量计算值：470.2；m/z实测值：470.9[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.74(s,1h),7.72–7.53(m,2h),7.31(d,j＝4.6hz,1h),7.29–7.24(m,2h),7.22(d,j＝4.6hz,1h),7.07(d,j＝7.9hz,1h),6.98(t,j＝8.7hz,2h),6.15(d,j＝7.8hz,1h),5.73(d,j＝12.2hz,1h),3.88–3.55(m,4h),3.32(ddd,j＝11.8,3.6,1.7hz,1h),3.05(s,3h),1.67(d,j＝7.1hz,3h)。

实施例112：4-(2-苄基-5-溴-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

向4-[2-苄基-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例36，133mg，0.177mmol)的dcm(5ml)溶液中添加nbs(31.6mg，0.177mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物用nahco3稀释并用etoac萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2etoac/己烷梯度0至40％)得到标题化合物(66mg，62％)。ms(esi)：c30h31brn6o3的质量计算值：602.2；m/z实测值：602.8[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(s,1h),7.33(s,1h),7.24–7.18(m,2h),7.19–7.13(m,1h),7.13–7.08(m,3h),7.08–7.03(m,1h),6.88(d,j＝7.8hz,1h),4.31–4.17(m,4h),3.90(s,2h),3.72–3.42(m,6h),1.50(s,9h)。

实施例113：5-(8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-苄基-5-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

步骤a：5-(2-苄基-5-溴-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。向4-(2-苄基-5-溴-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例112，60mg，0.10mmol)的dcm(2.0ml)溶液中添加tfa(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌1h。对反应混合物进行减压浓缩，以得到用于下一步骤而无需进一步纯化的标题化合物。

步骤b：5-(8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-苄基-5-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。向5-(2-苄基-5-溴-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮(50mg，0.10mmol)的dcm(3.0ml)溶液中添加ac2o(28.2μl，0.298mmol)和et3n(124μl，0.894mmol)。将反应混合物搅拌1h。将反应混合物用饱和nahco3猝灭，并且用dcm萃取。将有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，etoac/dcm梯度0至50％；然后含2mnh3meoh的dcm/dcm，0至10％)得到标题化合物(28mg，52％)。ms(esi)：c27h25brn6o2的质量计算值：544.1；m/z实测值：544.8[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.01(s,1h),7.34(s,1h),7.26–7.19(m,2h),7.19–7.14(m,1h),7.14–7.09(m,3h),7.09–7.04(m,1h),6.93(d,j＝7.9hz,1h),4.36–4.18(m,4h),3.91(s,2h),3.86–3.62(m,4h),3.62–3.52(m,2h),2.18(s,3h)。

实施例114：5-(8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-苄基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮

向5-(8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-苄基-5-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮(实施例113，8mg，0.015mmol)、甲基硼酸(13.2mg，0.22mmol)和ph3p(0.29mg，0.0011mmol)在二氧杂环己烷(0.4ml)和1mna2co3(0.2ml)中的溶液添加pd(oac)2(0.25mg，0.0011mmol)。用氮气吹扫反应混合物并然后在85℃的油浴中加热4h。将反应混合物冷却，用水(3.0ml)稀释并用etoac(3×3.0ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，etoac/dcm梯度0至40％，然后2mnh3meoh/dcm0至5％)，得到无色凝胶(6.6mg，29％)，将该凝胶进一步纯化(sfc，固定相：lux5um纤维素-4，250×21mm，流动相：45％meoh+0.2％tea,55％co2)，得到标题化合物(2.1mg，30％)。ms(esi)：c28h28n6o2的质量计算值：480.2；m/z实测值：481.0[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.85(s,1h),7.24–7.18(m,2h),7.17–7.03(m,5h),7.00(d,j＝1.2hz,1h),6.88(d,j＝7.9hz,1h),4.17(dt,j＝25.0,5.3hz,4h),3.90(s,2h),3.73(dt,j＝61.4,5.3hz,4h),3.55(s,2h),2.17(s,3h),1.91(d,j＝1.1hz,3h)。

实施例115：5-[8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮

步骤a.4-(2-(4-氟代苯基)-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c29h29fn6o3的质量计算值：528.6；m/z实测值：529.3[m+h]。

步骤b：4-(5-溴-2-(4-氟代苯基)-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。向4-(2-(4-氟代苯基)-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(47mg，0.09mmol)的dcm(10ml)溶液中添加nbs(18mg，0.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48h。将混合物用nahco3稀释并用etoac萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2etoac/己烷梯度0至40％)得到标题化合物(13mg，25％)。

步骤c：5-(5-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。向4-(5-溴-2-(4-氟代苯基)-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13mg，0.04mmol)的甲酸(0.5.ml)溶液中添加6.0nhcl(71μl)。将反应混合物搅拌10min，然后用meoh稀释。对反应混合物进行减压浓缩，得到无需进一步纯化即作为粗制物用于下一步骤的标题化合物(12.4mg，99％)。

步骤d：5-(8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。向5-(5-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮(8.5mg，0.02mmol)的dcm(1ml)溶液中添加et3n(10μl，0.07mmol)，然后添加乙酰氯(1.6μl，0.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20min。将混合物用nahco3稀释并用etoac萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2etoac/己烷梯度0至40％)得到标题化合物(8.5mg，72％)。

步骤e：5-[8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

向5-(8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮(4mg，0.007mmol)的etoh(1ml)溶液中添加pd/c10％(5mg)和³h2(氚)气体(10ci)。使混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物溶解于乙醇中并进行过滤。在通过旋转蒸发仪移除乙醇时，不稳定的氚交换。将这个过程再重复2次。纯化(hplc，capcellc18柱(20×250mm)。流动相：30％ch3cn，0.1％tfa流速：7ml/min，紫外光：278nm)得到标题化合物(20μci)。

实施例116：6-(2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮。

步骤a：6-(2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮。向4-(2-(4-氟代苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉(中间体42，50.0mg，0.118mmol)和6-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮(中间体35,81.1mg，0.236mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.6ml)和水(0.4ml)中的溶液添加磷酸三钾(62.5mg，0.295mmol)和1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(pdcl2(dtbpf))(15.4mg，0.0236mmol)。将反应混合物用氮气吹扫1min。然后在100℃下加热16h。将反应混合物冷却，用水(5.0ml)稀释并用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(制备型hplc，agilent1100系列xbridgeprepc18obd5um，碱性条件(20mm氢氧化铵溶于水/mecn中))得到呈油状物的标题化合物(30.4mg，45.9％)。ms(esi)：c29h32fn5o4si的质量计算值：561.2；m/z实测值：562.0[m+h]。

步骤b.6-(2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-3-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮。向6-(2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮(30.0mg，0.0534mmol)的dcm(2ml)溶液中添加tfa(1ml)。将反应混合物在23℃下搅拌1h。将反应溶液用饱和nahco3水溶液(5ml)稀释并用dcm(3×5ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(24.4mg，99.0％)。

步骤c：6-(2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮。向6-(2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-3-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2(3h)-酮(10.0mg，0.0217mmol)的dcm(1.0ml)溶液中添加含有2nnh3oh的meoh(1.0ml)。将反应混合物在室温下搅拌1h。对反应混合物进行减压浓缩，得到标题化合物(9.4mg，100％)。ms(esi)：c23h18fn5o3的质量计算值：431.1；m/z实测值：431.9[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.63–7.53(m,2h),7.35(d,j＝4.6hz,1h),7.26–7.18(m,5h),6.98(t,j＝8.7hz,2h),4.37(t,j＝4.8hz,4h),4.02–3.80(m,4h)。

实施例117-实施例121以与实施例116类似的方式制备。

实施例117：5-[2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢-2,1-苯并噻唑2,2-二氧化物。

标题化合物以与实施例116类似的方式制备。ms(esi)：c23h20fn5o3s的质量计算值：465.1；m/z实测值：466.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.65-7.51(m,2h),7.38-7.34(m,1h),7.34-7.28(m,2h),7.23(d,j＝4.6hz,1h),7.05(dd,j＝8.1,0.6hz,1h),7.00(t,j＝8.7hz,2h),4.46(s,2h),4.37(t,j＝4.7hz,4h),3.92(t,j＝4.8hz,4h)。

实施例118：6-[2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-3h-1,3-苯并噻唑-2-酮。

标题化合物以与实施例116类似的方式制备。ms(esi)：c23h18fn5o2s的质量计算值：447.1；m/z实测值：447.9[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66-7.53(m,2h),7.45(d,j＝1.6hz,1h),7.35(d,j＝4.5hz,1h),7.33-7.28(m,1h),7.26(s,3h),6.99(t,j＝8.7hz,2h),4.37(t,j＝4.7hz,4h),4.10-3.72(m,4h)。

实施例119：1-[3-(2,2-二氧代-1,3-二氢-2,1-苯并噻唑-5-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]哌啶-4-醇。

标题化合物以与实施例116类似的方式制备。ms(esi)：c24h22fn5o3s的质量计算值：479.1；m/z实测值：480.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),7.66-7.58(m,2h),7.42(d,j＝1.7hz,1h),7.37(d,j＝5.0hz,1h),7.33(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.27(d,j＝5.0hz,1h),7.22(t,j＝8.9hz,2h),7.02(d,j＝8.2hz,1h),4.82(s,2h),4.71(s,1h),4.64(s,2h),3.88(s,3h),1.94(s,2h),1.57(d,j＝11.9hz,2h)。

实施例120：6-[2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮。

标题化合物以与实施例116类似的方式制备。ms(esi)：c24h21fn6o2的质量计算值：444.5；m/z实测值：445.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.32(d,j＝1.5hz,1h),7.63(dd,j＝8.7,5.7hz,2h),7.39(d,j＝4.8hz,1h),7.32(d,j＝4.8hz,1h),7.25–7.16(m,4h),6.96(d,j＝8.2hz,2h),4.37(s,2h),4.30(s,4h),3.81(t,j＝4.7hz,4h)。

实施例121：5-[2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1h-苯并咪唑-2-胺。

标题化合物以与实施例116类似的方式制备。ms(esi)：c23h20fn7o的质量计算值：429.5；m/z实测值：430.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.70(d,j＝52.1hz,1h),8.66(s,2h),7.64–7.52(m,3h),7.44(d,j＝1.5hz,1h),7.40–7.33(m,2h),7.31(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),7.16(t,j＝8.9hz,2h),4.27(t,j＝4.5hz,4h),3.93–3.67(m,4h)。

实施例122：4-[3-(3-氟-1h-吲哚-5-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]吗啉。

向4-(2-(4-氟代苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉(中间体42；95mg，0.224mmol)和5-溴-3-氟-1h-吲哚(中间体34，72.0mg，0.336mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.6ml)和水(0.4ml)中的溶液添加磷酸三钾(119mg，0.561mmol)和pdcl2(dtbpf)(29.2mg，0.0449mmol)。将所得的混合物用氮气吹扫1min。然后在100℃下加热16h。将反应混合物冷却，用水(5.0ml)稀释并用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(制备型hplc，agilent1100系列xbridgeprepc18obd5um，碱性条件(20mm氢氧化铵溶于水/mecn中))得到标题化合物(57.4mg)，将其进一步纯化(fcc，sio2，0-30％etoac/己烷)，得到标题化合物(38.9mg，40.2％)。ms(esi)：c24h19f2n5o的质量计算值：431.1；m/z实测值：431.9[m+h]。¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.82(s,1h),7.73–7.68(m,1h),7.67–7.57(m,2h),7.46(dd,j＝8.4,2.3hz,1h),7.33–7.30(m,1h),7.29–7.27(m,1h),7.18(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.11(t,j＝2.8hz,1h),6.99–6.87(m,2h),4.38(t,j＝4.7hz,4h),4.02–3.79(m,4h)。

实施例123：3-氟-5-[2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

向4-(3-(3-氟-1h-吲哚-5-基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉(实施例122,17.0mg，0.0394mmol)在acoh(0.5ml)和h2o(0.1ml)中的溶液添加三溴化吡啶鎓(13.9mg，0.0433mmol)的乙酸(0.5ml)溶液。将反应混合物搅拌10min。对反应混合物进行减压浓缩并且将残余物用10％na2co3(5ml)稀释并用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至40％etoac：dcm)以得到标题化合物(4.6mg)，将该标题化合物通过制备型tlc(emdchemicalsinc.，13794-7，plcsilicaglass60f254，0.5mm，具有浓缩区20×4cm，20×20cm板，0至40％etoac：dcm)进一步纯化，以给出油状物(1.5mg，8.5％)。ms(esi)：c24h19f2n5o2的质量计算值：447.2；m/z实测值：448.1[m+h]。¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.73(s,1h),7.64–7.56(m,2h),7.52(s,1h),7.42–7.38(m,1h),7.36(d,j＝4.6hz,1h),7.25(d,j＝4.6hz,1h),7.05(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),7.00(t,j＝8.7hz,2h),5.75(d,j＝50.6hz,1h),4.38(t,j＝4.8hz,4h),4.00–3.83(m,4h)。

实施例124：6-[2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,4-二氢-3,1-苯并嗪-2-酮。

步骤a：4-(2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉。向8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(实施例1，得自步骤a的产物，50.0mg，0.202mmol)的ch3cn(2.0ml)溶液中添加吗啉(35.2μl，0.404mmol)和三乙胺(33.6μl,0.242mmol)。将反应混合物在80℃下加热16h。对反应混合物进行减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至50％etoac/己烷)得到标题化合物(13.8mg，22.9％)。ms(esi)：c16h15fn4o的质量计算值：298.1；m/z实测值：299.2[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.95–7.82(m,1h),7.74–7.67(s,1h),7.56–7.46(d,j＝4.4hz,1h),7.41–7.32(d,j＝4.5hz,1h),7.18–7.07(t,j＝8.7hz,1h),4.38–4.29(t,j＝4.8hz,2h),3.96–3.85(t,j＝4.8hz,2h)。

步骤b：6-[2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,4-二氢-3,1-苯并嗪-2-酮。向4-(2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉(50.0mg，0.168mmol)、6-溴-1,4-二氢-2h-3,1-苯并嗪-2-酮(76.4mg，0.335mmol)、磷酸三钾(71.2mg，0.335mmol)的dmf(2.0ml)溶液中添加乙酸钯(ii)(3.76mg，0.0168mmol)和丁基二-1-金刚烷基膦(6.01mg，0.0168mmol)。将反应混合物用氮气吹扫1分钟，并且在120℃下加热16h。将反应混合物用水(5ml)稀释并用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至40％etoac：dcm)得到标题化合物(9.2mg，12.3％)，将其通过制备型tlc(emdchemicalsinc.，13794-7，plcsilicaglass60f254，0.5mm，具有浓缩区20×4cm，20×20cm板，0至40％etoac：dcm)进一步纯化，以给出油状物(1.5mg，8.5％)。ms(esi)：c24h20fn5o3的质量计算值：445.2；m/z实测值：445.9[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.38(s,1h),7.66–7.51(m,2h),7.39–7.30(m,2h),7.23(d,j＝4.6hz,1h),7.17(d,j＝1.7hz,1h),7.07–6.93(m,3h),5.38(s,2h),4.36(t,j＝4.7hz,4h),4.00–3.77(m,4h)。

实施例125：6-[2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1h-喹啉-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c25h20fn5o2的质量计算值为441.2；m/z实测值为442.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.59(s,1h),7.82(d,j＝9.6hz,1h),7.78-7.70(m,1h),7.65(d,j＝1.4hz,1h),7.59(dd,j＝8.9,5.4hz,2h),7.53(s,2h),7.38-7.33(m,1h),6.97(t,j＝8.7hz,2h),6.78(d,j＝9.5hz,1h),4.38(t,j＝4.6hz,4h),4.05-3.76(m,4h)。

实施例126：4-[2-(4-氟代苯基)-8-吡咯烷-1-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]酚。

步骤a：3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。在0℃下，向3-溴-8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(中间体47)的dmf(50ml)溶液中添加甲硫醇钠(1.39g，18.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物倾注到水(100ml)中，将所得的析出物过滤，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(4.96g，93.9％)。ms(esi)：c13h9brfn3s的质量计算值：337.0；m/z实测值：338.0[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.25–8.02(m,2h),7.96–7.70(m,2h),7.17(t,j＝8.7hz,2h),2.69(s,3h)。

步骤b：3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。向3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(2.25g，6.65mmol)的dcm(30ml)溶液中添加mcpba(4.59g，26.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(50ml)稀释并用dcm(3×50ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至40％etoac/dcm)得到标题化合物(1.67g,67.7％)。ms(esi)：c13h9brfn3o2s的质量计算值：369.0；m/z实测值：370.0[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.33(d,j＝4.5hz,1h),8.27–8.19(m,2h),8.16(d,j＝4.5hz,1h),7.21(t,j＝8.6hz,2h),3.62(s,3h)。

步骤c：4-(2-(4-氟代苯基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)酚。向3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(600mg，1.62mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)酚(446mg，2.03mmol)、磷酸三钾(860mg，4.05mmol)、1,4-二氧杂环己烷(8.0ml)、水(2.0ml)的溶液中添加pdcl2(dtbpf)(211mg，0.324mmol)。用氮气将反应混合物吹扫1min。将反应混合物在微波中于90℃加热10min。将反应混合物用水(50ml)稀释，通过添加1nhcl调节为ph约1，并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至50％etoac：dcm)得到标题化合物(272mg，43.7％)。ms(esi)：c19h14fn3o3s的质量计算值：369.0；m/z实测值：383.1[m+h]。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ10.05(s,1h),8.34(d,j＝4.5hz,1h),8.01(d,j＝4.5hz,1h),7.73(dd,j＝8.9,5.5hz,2h),7.37(d,j＝8.5hz,2h),7.25(t,j＝8.9hz,2h),7.01(d,j＝8.5hz,2h),3.69(s,3h)。

步骤d：4-[2-(4-氟代苯基)-8-吡咯烷-1-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]酚。向4-(2-(4-氟代苯基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)酚(50.0mg，0.130mmol)的ch3cn(1.0ml)溶液中添加吡咯烷(21.9μl，0.261mmol)和n-乙基-n-异丙基-丙-2-胺(34.1μl，0.196mmol)。将反应混合物在90℃下回流16h。使反应混合物冷却，用水(5ml)稀释并用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至40％etoac：dcm)得到标题化合物(20mg，0.053mmol)。

步骤e：4-[2-(4-氟代苯基)-8-吡咯烷-1-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]酚-hcl盐。向4-[2-(4-氟代苯基)-8-吡咯烷-1-基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]酚在含10％meoh的dcm(1ml)中的溶液添加1nhcl(1.2当量，0.064mmol，64μl)。对反应混合物进行减压浓缩，得到标题化合物(21.9mg，40.9％)。ms(esi)：c22h19fn4o的质量计算值：374.2.0；m/z实测值：375.2[m+h]。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ10.10(s,1h),7.69–7.60(m,2h),7.31–7.25(m,3h),7.25–7.12(m,3h),7.05–6.97(m,2h),3.34(s,4h),2.08(dd,j＝5.8,3.0hz,4h)。

实施例127-实施例128以与实施例126步骤a-d类似的方式制备。

实施例127：5-[2-(4-氟代苯基)-8-甲基磺酰基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例126类似的方式制备。ms(esi)：c21h15fn4o3s的质量计算值：422.4；m/z实测值：423.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.03(d,j＝4.5hz,1h),7.97(d,j＝4.5hz,1h),7.79(s,1h),7.78–7.72(m,2h),7.30(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),7.27(s,1h),7.10(d,j＝7.8hz,1h),7.02(t,j＝8.7hz,2h),3.68(s,3h),3.64(s,2h)。

实施例128：5-[2-(4-氟代苯基)-8-甲基亚磺酰基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例126类似的方式制备。ms(esi)：c21h15fn4o2s的质量计算值：406.4；m/z实测值：407.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.06(d,j＝4.5hz,1h),7.93(d,j＝4.5hz,2h),7.73–7.63(m,2h),7.32(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.29(s,1h),7.10(d,j＝8.0hz,1h),7.07–6.99(m,2h),3.63(s,2h),3.28(s,3h)。

实施例129：5-[2-(4-氟代苯基)-8-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

步骤a.5-[2-(4-氟代苯基)-8-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。在氮气下，向无水ipa(0.6ml)中缓慢添加nah(60％分散体于矿物油中，30mg，0.75mmol)。将混合物搅拌30min。接着添加5-(2-(4-氟代苯基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮(实施例127，50.0mg，0.118mmol)。将所得的混合物在100℃下加热20min。将反应混合物冷却并用水(5ml)稀释，用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至100％etoac/dcm)得到标题化合物(8.2mg，0.020mmol)。

步骤b.5-[2-(4-氟代苯基)-8-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮-hcl盐。向5-[2-(4-氟代苯基)-8-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮在含10％meoh的dcm(2ml)中的溶液添加1nhcl(1.2当量，0.025mmol，25μl)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。对反应混合物进行减压浓缩，得到标题化合物(9.2mg，18％)。ms(esi)：c23h19fn4o2的质量计算值：402.1；m/z实测值：403.2[m+h]。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ10.65(s,1h),7.72–7.55(m,3h),7.39(d,j＝4.7hz,1h),7.34(d,j＝1.8hz,1h),7.26(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.17(t,j＝8.9hz,2h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.69–5.34(m,1h),3.57(s,2h),1.43(d,j＝6.2hz,6h)。

实施例130：1-[4-[2-(4-氟代苯基)-3-(4-羟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-3,6-二氢-2h-吡啶-1-基]乙酮。

步骤a：4-(3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-5,6-二氢吡啶e-1(2h)-羧酸叔丁酯。向3-溴-8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(中间体47,100mg，0.306mmol),1-n-boc-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二杂氧戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2h-吡啶e(96.6mg，0.306mmol)在二氧杂环己烷(3.0ml)和1mna2co3(3.0ml)中的溶液添加pd(ph3p)4(17.7mg，0.0153mmol)。用氮气吹扫反应混合物，然后在微波中于110℃加热10分钟。使反应混合物冷却，用水(5.0ml)稀释，并用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至40％etoac/己烷)得到标题化合物(130mg，89.7％)。ms(esi)：c22h22brfn4o2的质量计算值：472.1；m/z实测值：473.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23–8.11(m,3h),8.03–7.96(m,2h),7.20(t,j＝8.7hz,2h),4.32(d,j＝2.9hz,2h),3.70(s,2h),2.87(s,2h),1.51(s,9h)。

步骤b：3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。将4-(3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(130mg，0.275mmol)和1mhcl醚溶液(2.75ml，2.75mmol)的混合物在23℃下搅拌16h。对反应混合物进行减压浓缩并用于下一步骤而无需进一步纯化。ms(esi)：c17h14brfn4的质量计算值：372.0；m/z实测值：373.0[m+h]⁺。

步骤c：1-(4-(3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-基)乙酮。向3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(102mg，0.273mmol)的dcm(5.0ml)溶液中添加ac2o(80.0μl，0.820mmol)和et3n(193μl，1.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(5ml)稀释并用dcm(3×5ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩，得到无需进一步纯化即用于下一步骤的标题化合物(76.3mg，67.2％)。ms(esi)：c19h16brfn4o的质量计算值：414.0m/z实测值：415.0[m+h]。

步骤d：1-[4-[2-(4-氟代苯基)-3-(4-羟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-3,6-二氢-2h-吡啶-1-基]乙酮。向1-(4-(3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-基)乙酮(30.0mg，0.0732mmol)、(4-羟苯基)硼酸(15.1mg，0.110mmol)在二氧杂环己烷(1.0ml)和1mna2co3(1.0ml)中的溶液添加pd(ph3p)4(8.5mg，0.0073mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并在微波中于110℃加热10分钟。使反应混合物冷却，用水(5.0ml)稀释，并用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至4％的2mnh3/meoh溶于dcm：dcm)得到标题化合物(15.8mg，48.5％)。ms(esi)：c25h21fn4o2的质量计算值：428.5；m/z实测值：429.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.31–8.18(m,1h),7.85–7.63(m,4h),7.32–7.27(m,1h),7.10–6.93(m,5h),4.47(dd,j＝47.1,3.0hz,2h),3.92(t,j＝5.7hz,1h),3.76(t,j＝5.7hz,1h),2.96(d,j＝18.8hz,2h),2.24(d,j＝7.3hz,3h)。

实施例131：5-(8-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例130类似的方式制备。ms(esi)：c25h20n4o2的质量计算值：408.2；m/z实测值：409.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),8.37(dd,j＝3.7,2.2hz,1h),7.92(d,j＝4.6hz,1h),7.86(d,j＝4.6hz,1h),7.74–7.66(m,2h),7.41–7.33(m,3h),7.34–7.24(m,2h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),4.46(d,j＝2.8hz,2h),3.91(t,j＝5.5hz,2h),3.58(s,2h),2.74(s,2h)。

实施例132：5-[8-氟-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1步骤d类似的方式使用3-溴-8-氟-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(中间体38)和5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮制备。ms(esi)：c20h12f2n4o的质量计算值：362.3；m/z实测值：362.9[m+h]⁺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97(s,1h),7.75(dd,j＝4.7,2.1hz,1h),7.72–7.63(m,2h),7.41(dd,j＝4.6,1.6hz,1h),7.35–7.28(m,2h),7.07(d,j＝7.9hz,1h),7.02(t,j＝8.7hz,2h),3.63(s,2h)。

实施例133：5-[2-(4-氟代苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮

步骤a：3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪。向3-溴-8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(中间体47，250mg，0.766mmol)的二氧杂环己烷(5.0ml)溶液中添加甲基硼酸(225mg，0.306mmol)、pph3(20mg，0.077mmol)和pd(oac)2(17mg，0.077mmol)。将反应混合物用氮气吹扫1min。接着在85℃下加热2h。将反应混合物冷却，过滤，并且将析出物用meoh和dcm洗涤。在减压下浓缩滤液。纯化(fcc，sio2，0至100％etoac/己烷)得到标题化合物(61.5mg，26.2％)。ms(esi)：c13h9brfn3的质量计算值：305.0；m/z实测值：306.0[m+h]⁺。

步骤b：5-(2-(4-氟代苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。向3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(60.0mg，0.196mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(76.2mg，0.294mmol)在二氧杂环己烷(1.1ml)和1mna2co3(1.1ml)的溶液中添加pd(ph3p)4(11mg，0.0098mmol)。用氮气吹扫反应混合物，然后在微波中于110℃加热10分钟。将反应混合物冷却，过滤，并且将析出物用meoh和dcm洗涤。在减压下浓缩滤液。纯化(fcc，sio2，0至10％的2mnh3meoh溶于dcm：dcm)得到标题化合物，对其进行进一步纯化(fcc，sio2，0至100％etoac：dcm)，得到标题化合物(20.4mg，0.057mmol)。

步骤c：5-(2-(4-氟代苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮-hcl盐。用1nhcl(1.2当量，0.068mmol，68μl)对5-(2-(4-氟代苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮在含10％meoh的dcm(3ml)中的溶液进行处理。对反应混合物进行减压浓缩，得到标题化合物(21.9mg，27.5％)。ms(esi)：c21h15fn4o的质量计算值：358.4；m/z实测值：359.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.69(s,1h),8.05(d,j＝4.9hz,1h),7.80(d,j＝4.9hz,1h),7.70(dd,j＝8.6,5.7hz,2h),7.38(d,j＝1.7hz,1h),7.29(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.22(t,j＝8.9hz,2h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),3.58(s,2h),2.89(s,3h)。

实施例134：5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1步骤d类似的方式，使用3-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪(中间体33)和5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮制备。ms(esi)：c20h14n4o的质量计算值：326.4；m/z实测值：327.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.68(s,1h),9.45–9.00(m,1h),8.16(d,j＝4.5hz,1h),7.92(dd,j＝5.0,2.3hz,1h),7.72–7.65(m,2h),7.45–7.25(m,5h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),3.17(s,2h)。

实施例135：5-(2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

步骤a：5-(2-(4-氟代苯基)-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。将20ml微波小瓶中3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(中间体39，500mg，1.48mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(479mg，1.85mmol)、磷酸三钾(785mg，3.70mmol)、1,4-二氧杂环己烷(8.0ml)、水(2.0ml)和pdcl2(dtbpf)(193mg，0.296mmol)的混合物用氮气吹扫1min。将反应混合物在微波中于90℃加热20min。将反应混合物用水(50ml)稀释并用etoac(3×50ml)萃取，经na2so4干燥，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0至50％etoac：dcm)得到标题化合物(466mg，80.6％)。ms(esi)：c21h15fn4os的质量计算值：390.1；m/z实测值：391.1[m+h]。¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.91(s,1h),7.67(td,j＝5.6,3.0hz,3h),7.57(d,j＝4.6hz,1h),7.32–7.26(m,2h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),6.99(t,j＝8.7hz,2h),3.62(s,2h),2.71(s,3h)。

步骤b：5-(2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。将5-(2-(4-氟代苯基)-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮(178mg，0.456mmol)和雷尼镍(1.17g，13.7mmol)在etoh(4ml)中的混合物于70℃搅拌15分钟。将反应混合物冷却并过滤以移除黑色析出物。对滤液进行真空浓缩，以给出120mg的褐色油状物。纯化(反相hplc，5-95％acn溶于含20nmnh4oh的水中)得到淡黄色凝胶(21mg)，将该凝胶进一步溶解于dcm(2ml)中，然后添加含1mhcl的meoh(1.2当量，73μl，0.073mmol)并将所得的混合物真空浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(21mg，12％)。ms(esi)：c20h13fn4o的质量计算值：344.1；m/z实测值：345.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.14(d,j＝1.1hz,1h),7.92–7.82(m,3h),7.73–7.62(m,2h),7.34–7.28(m,2h),7.12–6.96(m,3h),3.63(s,2h)。

实施例136：3,3-二氟-5-[2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例116类似的方式使用4-(2-(4-氟代苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉(中间体37)和5-溴-3,3-二氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-2-酮(中间体36)制备。ms(esi)：c24h18f3n5o2的质量计算值：465.4；m/z实测值：465.9[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝1.7hz,1h),7.62–7.54(m,2h),7.49(d,j＝8.3hz,1h),7.38(d,j＝4.6hz,1h),7.25(d,j＝4.6hz,1h),7.09(d,j＝8.1hz,1h),7.01(t,j＝8.7hz,2h),4.37(t,j＝4.8hz,4h),4.02–3.79(m,4h),3.49(s,1h)。

实施例137：8-吗啉代-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-n-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。

步骤a：8-吗啉代-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-n-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。标题化合物以与实施例1步骤d类似的方式，使用3-溴-8-吗啉代-n-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺(中间体45)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮制备。

步骤b：8-吗啉代-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-n-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺-hcl盐。使8-吗啉代-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-n-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺溶液溶于含hcl的异丙醇中。对反应混合物进行减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(120mg，30％)。

实施例138-实施例148以与实施例137类似的方式制备。

实施例138：3-(4-羟苯基)-8-吗啉代-n-苯基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。

标题化合物以与实施例137类似的方式制备。ms(esi)：c23h21n5o3的质量计算值：415.2；m/z实测值：416.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.00(s,1h),9.88(brs,1h),7.72(br.d,j＝7.6hz,2h),7.46(d,j＝4.6hz,1h),7.42-7.29(m,5h),7.09(tt,j＝0.9,7.4hz,1h),6.96-6.88(m,2h),4.30-4.20(m,4h),3.84-3.74(m,4h)。

实施例139：n-苄基-8-吗啉代-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。

标题化合物以与实施例137类似的方式制备。ms(esi)：c25h23n7o3的质量计算值：469.2；m/z实测值：470.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.77(brs,2h),8.92(t,j＝6.4hz,1h),7.44(d,j＝4.6hz,1h),7.35(d,j＝4.6hz,1h),7.28(d,j＝2.1hz,4h),7.25-7.18(m,1h),7.05(s,3h),4.44(d,j＝6.5hz,2h),4.28-4.19(m,4h),3.82-3.71(m,4h)。

实施例140：8-吗啉代-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-n-苯基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。

标题化合物以与实施例137类似的方式制备。ms(esi)：c24h21n7o3的质量计算值：455.2；m/z实测值：455.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.80(brs,2h),10.03(s,1h),7.72(br.d,j＝7.6hz,2h),7.49(d,j＝4.6hz,1h),7.39(d,j＝4.6hz,1h),7.33(br.t,j＝7.9hz,2h),7.14-7.04(m,4h),4.33-4.20(m,4h),3.86-3.73(m,4h)

实施例141：5-[8-(二甲基氨基)-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例137类似的方式制备。ms(esi)：c22h18fn5o的质量计算值：387.1；m/z实测值：388.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.64(brs,1h),7.67-7.59(m,2h),7.33-7.27(m,2h),7.26-7.20(m,2h),7.16(br.t,j＝8.2hz,2h),7.00(d,j＝7.5hz,1h),3.56(brs,2h),3.55(brs,6h)

实施例142：n-苄基-8-吗啉代-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺

标题化合物以与实施例137类似的方式制备。ms(esi)：c26h24n6o3的质量计算值：468.2；m/z实测值：469.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.62(s,1h),9.02(t,j＝6.4hz,1h),7.44(d,j＝4.9hz,1h),7.38-7.25(m,7h),7.24-7.18(m,1h),6.95(d,j＝8.1hz,1h),4.45(d,j＝6.2hz,2h),4.30(brs,4h),3.82-3.76(m,4h),3.55(s,2h)。

实施例143：3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-8-(3-氧代哌嗪-1-基)-n-苯基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。

标题化合物以与实施例137类似的方式制备。ms(esi)：c25h21n7o3的质量计算值：467.2；m/z实测值：468.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.61(s,1h),10.07(s,1h),8.15-8.11(m,1h),7.73(d,j＝7.6hz,2h),7.50(d,j＝4.6hz,1h),7.43(d,j＝4.6hz,1h),7.41-7.30(m,4h),7.13-7.06(m,1h),6.98(d,j＝7.9hz,1h),4.67-4.55(m,4h),3.57(s,2h),3.46-3.40(m,2h)。

实施例144：8-(二甲基氨基)-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-n-苯基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。

标题化合物以与实施例137类似的方式制备。ms(esi)：c23h20n6o2的质量计算值：412.2；m/z实测值：413.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.62(s,1h),10.02(brs,1h),7.73(d,j＝8.1hz,2h),7.44-7.28(m,6h),7.10(t,j＝7.4hz,1h),6.99(d,j＝8.1hz,1h),3.65(brs,6h),3.57(s,2h)。

实施例145：n-甲基-8-吗啉代-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-n-苯基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。

标题化合物以与实施例137类似的方式制备。ms(esi)：c25h23n7o3的质量计算值：469.5；m/z实测值：470.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.87(s,1h),10.77(s,1h),7.47(d,j＝2.8hz,1h),7.29(d,j＝4.6hz,1h),7.25-7.09(m,3h),7.07(d,j＝7.9hz,1h),7.00-6.86(m,4h),3.91(brs,4h),3.66-3.57(m,4h),3.28(s,3h)。

实施例146：n-环丙基-8-吗啉代-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。

标题化合物以与实施例137类似的方式制备。ms(esi)：c21h21n7o3的质量计算值：419.4；m/z实测值：420.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.83(s,1h),10.76(s,1h),8.24(d,j＝3.8hz,1h),7.43(d,j＝4.6hz,1h),7.34(d,j＝4.6hz,1h),7.09-7.00(m,3h),4.25-4.16(m,4h),3.81-3.71(m,4h),2.71(qt,j＝3.9,7.3hz,1h),0.70-0.63(m,2h),0.62-0.56(m,2h)。

实施例147：8-吗啉代-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-n-(4-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺

标题化合物以与实施例137类似的方式制备。ms(esi)：c23h20n8o3的质量计算值：456.5；m/z实测值：457.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.87(s,1h),10.79(s,1h),10.35(s,1h),8.48-8.42(m,2h),7.80-7.74(m,2h),7.50(d,j＝4.6hz,1h),7.41(d,j＝4.6hz,1h),7.14-7.06(m,3h),4.31-4.22(m,4h),3.85-3.76(m,4h)。

实施例148：3-(4-羟苯基)-8-吗啉代-n-丙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺

标题化合物以与实施例137类似的方式制备。ms(esi)：c20h23n5o3的质量计算值：381.4；m/z实测值：382.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.81(brs,1h),8.29(t,j＝5.3hz,1h),7.40(d,j＝4.3hz,1h),7.35(d,j＝4.0hz,1h),7.32(d,j＝7.8hz,2h),6.89(d,j＝8.1hz,2h),4.25-4.18(m,4h),3.80-3.73(m,4h),3.17(q,j＝6.6hz,2h),1.50(sxt,j＝7.2hz,2h),0.85(t,j＝7.4hz,3h)。

实施例149：8-吗啉代-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-n-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。

步骤a：3-(4-(苄氧基)苯基)-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯。在氮气下，向3-溴-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(中间体45，步骤a，1.0g，2.8mmol)、2-(4-(苄氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷(1.0g，3.4mmol)、pph3(74mg，0.28mmol)和k2co3(1.5g，10.6mmol)的1,4-二氧杂环己烷(24ml)溶液中添加pd(oac)2(43mg，0.19mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将应混合物冷却，并且过滤通过并减压浓缩。将所得的固体研磨并过滤，得到呈黄色固体的标题化合物(1.1g，68％)。

步骤b：3-(4-(苄氧基)苯基)-n-甲氧基-n-甲基-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。在氮气下，向冷却(-78℃)的3-(4-(苄氧基)苯基)-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(1.1g，2.31mmol)和n-甲基-o-甲基羟胺盐酸盐(405mg，4.2.mmol)的dcm(10ml)溶液中添加甲基溴化镁(3.0m溶于thf，4.62ml，13.9mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌16h，接着使混合物在-78℃下冷却，添加附加的甲基溴化镁(3.0m，4.62ml，13.9mmol)。将混合物在23℃下搅拌16h。添加水，并且用etoac萃取混合物。使有机层分离，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，etoac溶于庚烷0/100至50/50)得到呈黄色固体的标题化合物(0.66g，61％)。

步骤c：(3-(4-(苄氧基)苯基)-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)(4-氟代苯基)甲酮。在氮气下，向冷却(0℃)的3-(4-(苄氧基)苯基)-n-甲氧基-n-甲基-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺(140mg，0.3mmol)的thf(1.6ml)溶液中添加4-氟代苯基溴化镁(1m溶于thf，0.44ml，0.44mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3h。添加水，并且用etoac萃取反应混合物。使有机层分离，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，etoac溶于庚烷0/100至40/60)得到标题化合物(50mg，33％)。

步骤d：(4-氟代苯基)(3-(4-羟苯基)-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲酮。向冷却(-78℃)的(3-(4-(苄氧基)苯基)-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)(4-氟代苯基)甲酮(50mg，0.10mmol)的dcm(2ml)溶液中添加三氯化硼(1.0m溶于dcm，0.098ml，0.10mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌5h。添加水，并且用etoac萃取反应混合物。使有机层分离，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，etoac溶于庚烷0/100至100/0)得到标题化合物，对其进行进一步纯化(反相hplc，固定相：c18xbridge30×100mm5um)，流动相：梯度从60％0.1％nh4co3h/nh4ohph9水溶液、40％ch3cn到43％0.1％nh4co3h/nh4ohph9水溶液、57％ch3cn)，得到标题化合物(14mg，34％收率)。

实施例150-实施例154以与实施例149类似的方式制备。

实施例150：n-[(3s)-1-[2-(4-氟代苯基)-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺。

标题化合物以与实施例149类似的方式制备。ms(esi)：c26h23fn6o2的质量计算值：470.2；m/z实测值：471.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.64(brs,1h),8.19(d,j＝6.1hz,1h),7.63(t,j＝6.4hz,2h),7.37-7.10(m,6h),7.00(d,j＝7.8hz,1h),4.42-4.33(m,1h),4.05(brs,4h),3.57(brs,2h),2.25-2.09(m,1h),1.98-1.87(m,1h),1.82(s,3h)。

实施例151：[3-(4-羟苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]-苯基-甲酮。

标题化合物以与实施例149类似的方式制备。ms(esi)：c23h20n4o3的质量计算值：400.2；m/z实测值：401.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.87(s,1h),8.06-7.99(m,2h),7.63-7.58(m,1h),7.52-7.46(m,3h),7.42(d,j＝4.6hz,1h),7.36-7.32(m,2h),6.92-6.87(m,2h),4.26-4.18(m,4h),3.79-3.69(m,4h)。

实施例152：5-[2-苯甲酰基-8-(二甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例149类似的方式制备。ms(esi)：c23h19n5o2的质量计算值：397.2；m/z实测值：398.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),8.10-8.04(m,2h),7.70-7.61(m,1h),7.58-7.47(m,3h),7.38(s,1h),7.35(d,j＝8.1hz,1h),7.29(d,j＝5.5hz,1h),6.99(d,j＝7.9hz,1h),3.68(brs,6h),3.56(s,2h)。

实施例153：5-(2-苯甲酰基-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例149类似的方式制备。ms(esi)：c25h21n5o3的质量计算值：439.2；m/z实测值：440.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.62(s,1h),8.05(d,j＝7.4hz,2h),7.66-7.58(m,j＝7.4hz,1h),7.55-7.46(m,3h),7.42(d,j＝4.9hz,1h),7.37(s,1h),7.34(d,j＝8.1hz,1h),6.95(d,j＝8.1hz,1h),4.28-4.18(m,4h),3.81-3.69(m,4h),3.54(s,2h)。

实施例154：5-[2-苯甲酰基-8-(4-羟基-1-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例149类似的方式制备。ms(esi)：c26h23n5o3的质量计算值：453.2；m/z实测值：454.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6+d2o)δ7.99(d,j＝7.4hz,2h),7.65-7.57(m,1h),7.53-7.43(m,3h),7.35(s,1h),7.31(d,j＝7.9hz,1h),7.22(d,j＝4.2hz,1h),7.00(d,j＝8.1hz,1h),4.66(brs,2h),3.94-3.77(m,3h),3.53(s,2h),2.01-1.85(m,2h),1.63-1.48(m,2h)(oh和nh交换)。

实施例155：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(4-肟基-1-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1步骤a-d类似的方式制备，用1,2,6-三氮杂螺[2.5]辛-1-烯代替步骤c中的1-boc-哌嗪，用(2-氧代二氢吲哚-5-基)硼酸代替步骤d中的(4-羟苯基)硼酸。该产物为实施例185的反应副产物。ms(esi)：c25h21fn6o2的质量计算值：456.5；m/z实测值：457.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.73–7.59(m,3h),7.34(d,j＝4.5hz,1h),7.31–7.26(m,2h),7.24(d,j＝4.6hz,1h),7.07–6.94(m,3h),6.85(s,1h),4.49(s,4h),3.62(s,2h),2.84(t,j＝6.0hz,2h),2.56(t,j＝6.0hz,2h)。

实施例156-实施例160以与实施例149类似的方式制备。

实施例156：6-(2-苯甲酰基-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-3h-1,3-苯并噁唑-2-酮。

标题化合物以与实施例149类似的方式制备。ms(esi)：c24h19n5o4的质量计算值：441.1；m/z实测值：442.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.92(s,1h),8.09-8.03(m,2h),7.66-7.58(m,1h),7.56-7.47(m,4h),7.43(d,j＝4.6hz,1h),7.30(dd,j＝1.4,7.9hz,1h),7.23(d,j＝7.9hz,1h),4.29-4.19(m,4h),3.79-3.73(m,4h)。

实施例157：5-[2-苯甲酰基-8-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例149类似的方式制备。ms(esi)：c25h21n5o4的质量计算值：487.1；m/z实测值：488.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.62(s,1h),8.09-8.04(m,2h),7.62(d,j＝4.6hz,1h),7.67-7.61(m,1h),7.57-7.50(m,2h),7.48(d,j＝4.9hz,1h),7.36(s,1h),7.33(dd,j＝1.7,8.0hz,1h),6.97(d,j＝8.1hz,1h),4.67(brs,4h),3.56(s,2h),3.35-3.27(m,4h)。

实施例158：5-[8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-苯甲酰基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例149类似的方式制备。ms(esi)：c27h24n6o3的质量计算值：480.2；m/z实测值：481.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.63(s,1h),8.11-8.03(m,2h),7.67-7.60(m,1h),7.57-7.49(m,3h),7.43(d,j＝4.6hz,1h),7.37(s,1h),7.34(br.d,j＝8.1hz,1h),6.96(d,j＝7.8hz,1h),4.32(brs,2h),4.19(brs,2h),3.64-3.59(m,4h),3.55(s,2h),2.05(s,3h)。

实施例159：[3-(2,2-二氧代-1,3-二氢-2,1-苯并噻唑-5-基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]-苯基-甲酮。

标题化合物以与实施例149类似的方式制备。ms(esi)：c24h21n5o4的质量计算值：475.1；m/z实测值：476.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6+d2o)δ8.07-8.03(m,2h),7.65-7.60(m,1h),7.54(d,j＝4.6hz,1h),7.53-7.48(m,2h),7.46(d,j＝1.2hz,1h),7.43-7.39(m,2h),6.96(d,j＝8.1hz,1h),4.60(s,2h),4.26-4.18(m,4h),3.78-3.72(m,4h)(nh交换)。

实施例160：5-[2-苯甲酰基-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例149类似的方式制备。ms(esi)：c22h17n5o2的质量计算值：383.4；m/z实测值：384.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.66(s,1h),9.41(brs,1h),8.08-8.01(m,2h),7.67-7.61(m,1h),7.55-7.47(m,3h),7.37(s,1h),7.34(dd,j＝1.2,8.1hz,1h),7.31(d,j＝5.5hz,1h),6.97(d,j＝8.1hz,1h),3.55(s,2h),3.38(brs,1h),3.11(d,j＝4.2hz,3h)。

实施例161：5-(5-氟-2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮

步骤a：4-(5-氟-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉。向冷却(-78℃)的4-(2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉(实施例124，得自步骤a的产物，0.40g，1.3mmol)的乙腈(50ml)溶液中一次性加入n-氟苯磺酰亚胺(0.11g，0.34mmol)。在1小时之后，从干冰浴中移除反应物并在室温下搅拌4h。减压浓缩反应混合物。纯化(fcc，sio2；hex：etoac)得到标题化合物(0.040g，10％)。ms(esi)：c16h14f2n4o的质量计算值：316.11；m/z实测值：317.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.05–8.00(m,1h),7.95–7.89(m,2h),7.84–7.81(s,1h),7.80–7.75(m,1h),7.66–7.58(m,1h),7.27–7.23(s,1h),7.18–7.10(m,2h),4.23–4.17(t,j＝4.8hz,4h),3.93–3.88(t,j＝4.8hz,4h)。

步骤b：4-(5-氟-2-(4-氟代苯基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉。向4-(5-氟-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉(0.060g，0.14mmol)的tfa(0.5ml)溶液中添加n-碘琥珀酰亚胺(0.040g，0.18mmol)。将反应搅拌30min，然后用乙酸铵猝灭。将所得的溶液用etoac(10ml×3)萃取。将有机层合并，干燥(na2so4)并真空浓缩。所得的固体用冷乙腈研磨，以提供标题化合物(0.60mg，72％)。ms(esi)：c16h13f2in4o的质量计算值：442.01m/z实测值：442.8[m+h]⁺。

步骤c：5-(5-氟-2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。向4-(5-氟-2-(4-氟代苯基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉(0.050g，0.11mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(0.044g，0.17mmol)、k3po4(0.072g，0.34mmol)在1.4二氧杂环己烷(2.8ml)和h2o(0.5ml)中的溶液添加pd(dtbpf)cl2(0.004g，0.0056mmol)。将反应混合物在微波装置中于100℃加热30min。将反应物冷却，用dcm稀释，并过滤通过将有机物干燥(na2so4)，过滤，并减压浓缩。纯化(fcc，sio2；nh3(meoh)：dcm)得到标题化合物(0.010g，20％)。ms(esi)：c24h19f2n5o2的质量计算值：447.15m/z实测值：448.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.99–7.92(s,1h),7.57–7.48(m,2h),7.30–7.27(m,2h),7.17–7.13(d,j＝1.1hz,1h),7.00–6.91(m,3h),4.31–4.13(t,j＝4.8hz,4h),3.96–3.82(t,j＝4.8hz,4h),3.64–3.56(s,2h)。

实施例162-实施例163以与实施例161类似的方式制备。

实施例162：5-[5-氟-2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮

标题化合物以与实施例161类似的方式制备。ms(esi)：c23h18f2n6o2的质量计算值：448.15m/z实测值：449.0[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)d8.55–8.11(m,2h),4.24–4.17(t,j＝4.8hz,4h),3.94–3.87(t,j＝4.8hz,4h),6.97–6.90(m,2h),7.17–7.10(m,2h),7.55–7.48(m,2h),7.10–7.01(m,2h)。

实施例163：5-[5-氯-2-(4-氟代苯基)-8-吗啉代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例161类似的方式制备。ms(esi)：c24h19clfn5o2的质量计算值：463.12；m/z实测值：463.9[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.79–10.47(s,1h),7.55–7.49(m,2h),7.38–7.34(s,1h),7.34–7.25(m,2h),7.16–7.09(m,2h),6.94–6.89(d,j＝7.9hz,1h),4.25–4.14(t,j＝4.8hz,4h),4.05–3.92(s,1h),3.81–3.74(t,j＝4.8hz,4h)。

实施例164：5-[2-(4-氟代苯基)-7-吗啉代-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

向4-(3-溴-2-(4-氟代苯基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉(中间体3，230mg，0.61mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(190mg，0.73mmol)、nahco3(17mg，0.2mmol)在二氧杂环己烷(8ml)和水(2ml)中的溶液添加pdcl2(dtbpf)(40mg，0.06mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌6h。将混合物冷却，然后用水稀释并且用etoac萃取。将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，etoac/庚烷梯度0至50％)得到标题化合物(115mg，43％)。ms(esi)：c24h20fn5o2的质量计算值：429.2；m/z实测值：430.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.46(s,1h),7.67-7.56(m,3h),7.24(t,j＝8.9hz,2h),7.16(s,1h),7.06(d,j＝8.0hz,1h),6.98(d,j＝6.2hz,1h),6.87(d,j＝8.0hz,1h),4.03-3.90(m,4h),3.87-3.75(m,4h),3.49(s,2h)。

实施例165-实施例184、实施例186-实施例191、实施例193、实施例195-实施例197、实施例199-实施例205和实施例207-实施例211以与实施例164类似的方式制备。

实施例165：5-(2-叔丁基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c18h18n4o的质量计算值：306.1；m/z实测值：307.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.18(s,1h),8.10(brs,1h),7.68(d,j＝6.3hz,1h),7.21-7.14(m,2h),7.00-6.91(m,2h),3.62(s,2h),1.35(s,9h)。

实施例166：5-[2-(4-氟代苯基)-7-(4-羟基-1-哌啶基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c25h22fn5o2的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ＝7.68-7.54(m,4h),7.21-7.12(m,2h),7.04(t,j＝8.7hz,2h),6.91(s,1h),6.90(d,j＝6.3hz,1h),4.56(td,j＝4.7,13.5hz,2h),4.12-3.98(m,1h),3.69-3.44(m,4h),2.21-2.07(m,2h),1.91-1.74(m,2h)。

实施例167：5-[2-(4-氟代苯基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c21h16fn5o的质量计算值：373.1；m/z实测值：374.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.62(s,1h),7.77(brs,1h),7.66-7.60(m,2h),7.31(s,1h),7.27(d,j＝4.6hz,1h),7.25-7.21(m,2h),7.18(br.t,j＝9.0hz,2h),6.99(d,j＝8.1hz,1h),3.56(s,2h),3.00(d,j＝4.6hz,3h)

实施例168：5-[2-(4-氟代苯基)-7-(3-氧代哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c24h19fn6o2的质量计算值：442.2；m/z实测值：443.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.48(s,1h),8.09(brs,1h),7.76-7.45(m,3h),7.25(t,j＝8.9hz,2h),7.16(s,1h),7.06(d,j＝8.2hz,1h),7.00(d,j＝6.2hz,1h),6.87(d,j＝8.0hz,1h),4.48(s,2h),4.22(br.t,j＝4.9hz,2h),3.50(s,2h),3.43-3.30(m,2h)

实施例169：5-[7-(二甲基氨基)-2-(4-氟代苯基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c22h18fn5o的质量计算值：387.1；m/z实测值：388.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.47(s,1h),7.64-7.56(m,3h),7.24(t,j＝8.9hz,2h),7.15(s,1h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),6.91-6.81(m,2h),3.49(s,2h),3.39(s,6h)。

实施例170：5-[7-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-2-(4-氟代苯基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c24h20fn5o3s的质量计算值：477.1；m/z实测值：478[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.48(s,1h),7.73-7.55(m,3h),7.25(t,j＝8.8hz,2h),7.16(s,1h),7.11-7.00(m,2h),6.88(d,j＝8.1hz,1h),4.46(brs,4h),3.50(s,2h),3.33(br.s,4h)。

实施例171：5-[2-(4-氟代苯基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c21h16fn5o的质量计算值：373.1；m/z实测值：374.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.45(s,1h),7.96-7.84(m,1h),7.67-7.53(m,3h),7.24(t,j＝8.9hz,2h),7.15(s,1h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),6.74(d,j＝6.2hz,1h),3.48(s,2h),3.05(d,j＝4.5hz,3h)。

实施例172：5-[7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(4-氟代苯基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c26h23fn6o2的质量计算值：470.2；m/z实测值：471.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.67-7.56(m,4h),7.20-7.13(m,2h),7.05(t,j＝8.7hz,2h),6.95(d,j＝6.3hz,1h),6.91(d,j＝8.4hz,1h),4.13-4.02(m,4h),3.94-3.84(m,2h),3.79-3.71(m,2h),3.56(s,2h),2.19(s,3h)。

实施例173：6-[2-(4-氟代苯基)-7-吗啉代-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-3h-1,3-苯并噁唑-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c23h18fn5o3的质量计算值：431.1；m/z实测值：432.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.55(s,1h),7.63(d,j＝6.2hz,1h),7.56(dd,j＝8.6,5.5hz,2h),7.18–6.99(m,5h),6.94(d,j＝6.2hz,1h),4.11–4.03(m,4h),4.00–3.87(m,4h)。

实施例174：5-[2-(4-氟代苯基)-7-(4-氧代-1-哌啶基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c25h20fn5o2的质量计算值：441.2；m/z实测值：442.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ＝8.00(brs,1h),7.67-7.54(m,3h),7.21-7.12(m,2h),7.04(t,j＝8.6hz,2h),6.97(d,j＝6.0hz,1h),6.92(d,j＝8.4hz,1h),4.36(t,j＝5.8hz,4h),3.56(s,2h),2.71(t,j＝5.8hz,4h)。

实施例175：5-[2-(4-氟代苯基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c20h13fn4o的质量计算值：344.1；m/z实测值：345.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.49(brs,1h),9.57(s,1h),7.87(d,j＝6.3hz,1h),7.67-7.57(m,2h),7.52(d,j＝5.8hz,1h),7.26(t,j＝8.7hz,2h),7.20(brs,1h),7.09(d,j＝8.1hz,1h),6.88(d,j＝7.8hz,1h),3.50(brs,2h)。

实施例176：5-[7-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-氟代苯基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c23h16f3n5o的质量计算值：435.1；m/z实测值：436.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.47(s,1h),7.68-7.55(m,3h),7.23(t,j＝8.8hz,2h),7.15(s,1h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),6.96-6.81(m,2h),4.91(t,j＝12.4hz,4h),3.49(s,2h)

实施例177：5-[2-(4-氟代苯基)-7-(3-甲基吗啉-4-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c25h22fn5o2的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.67-7.54(m,3h),7.20-7.12(m,2h),7.04(t,j＝8.6hz,2h),6.93-6.86(m,2h),5.38-5.27(m,1h),4.38(br.d,j＝11.7hz,1h),4.10-3.94(m,3h),3.91-3.67(m,3h),3.55(s,2h),1.45(d,j＝6.6hz,3h)。

实施例178：5-[2-(4-氟代苯基)-7-吗啉代-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-1,3-二氢-2,1-苯并噻唑2,2-二氧化物。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c23h20fn5o3s的质量计算值：465.1；m/z实测值：466.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.67-7.50(m,3h),7.25-7.16(m,2h),7.07(t,j＝8.5hz,2h),7.00-6.87(m,2h),6.80(brs,1h),4.40(s,2h),4.12(brs,4h),3.97(brs,4h)。

实施例179：5-[2-(4-氟代苯基)-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

ms(esi)：c23h18fn5o2的质量计算值：415.1；m/z实测值：416.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.44(s,1h),7.65-7.56(m,2h),7.51(d,j＝6.2hz,1h),7.22(t,j＝8.8hz,2h),7.14(s,1h),7.04(d,j＝7.6hz,1h),6.86(d,j＝8.0hz,1h),6.74(d,j＝6.2hz,1h),5.75(d,j＝5.9hz,1h),4.83-4.51(m,3h),4.34-4.12(m,2h),3.49(s,2h)。

实施例180：5-[2-(4-氟代苯基)-7-[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c24h20fn5o2的质量计算值：429.2；m/z实测值：430.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.44(brs,1h),7.66-7.54(m,2h),7.50(br.d,j＝5.5hz,1h),7.22(br.t,j＝8.1hz,2h),7.13(brs,1h),7.04(br.d,j＝6.9hz,1h),6.86(br.d,j＝7.4hz,1h),6.71(br.d,j＝5.8hz,1h),4.84(brs,1h),4.53(brs,2h),4.27(brs,2h),3.63(brs,2h),3.48(brs,2h),2.82(brs,1h)。

实施例181：5-[2-叔丁基-7-(4-羟基-1-哌啶基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c23h27n5o2的质量计算值：405.2；m/z实测值：406.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.97(brs,1h),7.44(d,j＝6.2hz,1h),7.20-7.12(m,2h),6.91(d,j＝8.4hz,1h),6.47(d,j＝6.0hz,1h),4.65-4.49(m,2h),4.10-3.96(m,1h),3.62-3.59(m,2h),3.62-3.47(m,2h),2.19-2.05(m,2h),1.90-1.73(m,2h),1.33(s,9h),(oh未观察到)。

实施例182：5-(2-叔丁基-7-吗啉代-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c22h25n5o2的质量计算值：391.2；m/z实测值：392.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.45(s,1h),7.47(d,j＝6.2hz,1h),7.13(s,1h),7.09(d,j＝8.0hz,1h),6.89(d,j＝7.8hz,1h),6.52(d,j＝6.2hz,1h),3.99-3.89(m,4h),3.84-3.75(m,4h),3.53(s,2h),1.27(s,9h)。

实施例183：5-[2-叔丁基-7-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c21h21f2n5o的质量计算值：397.2；m/z实测值：398.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.45(s,1h),7.42(d,j＝6.2hz,1h),7.12(s,1h),7.08(d,j＝8.2hz,1h),6.89(d,j＝7.8hz,1h),6.46(d,j＝6.3hz,1h),4.84(t,j＝12.4hz,4h),3.52(s,2h),1.27(s,9h)。

实施例184：5-[2-(4-氟代苯基)-7-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c24h20fn5o2的质量计算值：429.2；m/z实测值：430.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.45(s,1h),7.65-7.55(m,2h),7.51(d,j＝6.2hz,1h),7.22(t,j＝8.8hz,2h),7.14(s,1h),7.04(d,j＝8.1hz,1h),6.86(d,j＝8.0hz,1h),6.74(d,j＝6.2hz,1h),5.68(s,1h),4.52-4.21(m,4h),3.49(s,2h),1.49(s,3h)。

实施例185：5-(2-(4-氟代苯基)-8-(1,2,6-三氮杂螺[2.5]辛-1-烯-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1步骤a-d类似的方式制备，用1,2,6-三氮杂螺[2.5]辛-1-烯代替步骤c中的1-boc-哌嗪，用(2-氧代二氢吲哚-5-基)硼酸代替步骤d中的(4-羟苯基)硼酸。该产物为实施例155中的反应副产物。ms(esi)：c25h20fn7o7的质量计算值：453.5；m/z实测值：454.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ¹hnmr(500mhz,cdcl3)d7.65(s,1h),7.61(dd,j＝8.8,5.5hz,2h),7.33(d,j＝4.6hz,1h),7.29(s,2h),7.24(d,j＝4.6hz,1h),7.02(d,j＝7.9hz,1h),6.97(t,j＝8.7hz,2h),4.56(t,j＝5.9hz,4h),3.62(s,2h),1.49(t,j＝5.9hz,4h)。

实施例186：5-[2-(4-氟代苯基)-7-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c26h24fn5o2的质量计算值：457.2；m/z实测值：458.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.45(s,1h),7.66-7.54(m,3h),7.24(t,j＝8.9hz,2h),7.15(s,1h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),6.93-6.83(m,2h),4.48-4.33(m,3h),3.69-3.54(m,2h),3.49(s,2h),1.78-1.55(m,4h),1.20(s,3h)。

实施例187：5-[7-(4-羟基-1-哌啶基)-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c25h23n5o2的质量计算值：425.2；m/z实测值：426.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.44(s,1h),7.64-7.53(m,3h),7.45-7.33(m,3h),7.15(s,1h),7.05(d,j＝8.2hz,1h),6.92(d,j＝6.2hz,1h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),4.77(d,j＝4.1hz,1h),4.54-4.36(m,2h),3.86-3.73(m,1h),3.57-3.43(m,4h),1.97-1.82(m,2h),1.65-1.48(m,2h)。

实施例188：5-[7-(4-氟-1-哌啶基)-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c25h22fn5o的质量计算值：427.2；m/z实测值：428.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.44(s,1h),7.69-7.52(m,3h),7.47-7.32(m,3h),7.16(s,1h),7.06(d,j＝7.8hz,1h),6.96(d,j＝6.2hz,1h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),4.97(sptd,j＝3.3,48.7hz,2h),4.19-3.89(m,4h),3.49(s,2h),2.21-1.98(m,2h),1.97-1.79(m,2h)。

实施例189：5-[7-(4-甲氧基-1-哌啶基)-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c26h25n5o2的质量计算值：439.2；m/z实测值：440.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.45(s,1h),7.63-7.53(m,3h),7.44-7.34(m,3h),7.16(s,1h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),6.94(d,j＝6.3hz,1h),6.86(d,j＝7.8hz,1h),4.44-4.29(m,2h),3.73-3.45(m,5h),3.30(s,3h),2.11-1.95(m,2h),1.74-1.55(m,2h)。

实施例190：5-[2-(4-氟代苯基)-7-(4-氟-1-哌啶基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c25h21f2n5o的质量计算值：445.2；m/z实测值：446.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.46(s,1h),7.68-7.54(m,3h),7.24(t,j＝8.9hz,2h),7.16(s,1h),7.06(d,j＝8.1hz,1h),6.96(d,j＝6.2hz,1h),6.87(d,j＝8.0hz,1h),5.12-4.84(m,1h),4.19-3.88(m,4h),3.49(s,2h),2.22-1.98(m,2h),1.97-1.78(m,2h)。

实施例191：5-[7-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c24h21n5o2的质量计算值：411.2；m/z实测值：412.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.44(s,1h),7.63-7.54(m,2h),7.52(d,j＝6.2hz,1h),7.41-7.33(m,3h),7.14(s,1h),7.04(d,j＝8.0hz,1h),6.84(d,j＝7.8hz,1h),6.77(d,j＝6.2hz,1h),4.78-4.61(m,2h),4.41-4.22(m,3h),3.48(s,2h),3.29(s,3h)。

实施例192：5-[7-(环戊氧基)-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用3-溴-7-(环戊氧基)-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体40)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮制备。ms(esi)：c25h22n4o2的质量计算值：410.2；m/z实测值：411.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.44(s,1h),7.60(d,j＝6.3hz,1h),7.58-7.49(m,2h),7.44-7.34(m,3h),7.16(s,1h),7.11(d,j＝6.3hz,1h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),6.84(d,j＝8.0hz,1h),5.74-5.64(m,1h),3.48(s,2h),2.18-1.57(m,8h)。

实施例193：反式-5-[7-(3-氟-4-羟基-1-哌啶基)-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c25h22fn5o2的质量计算值：443.2；m/z实测值：444.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.45(s,1h),7.66-7.52(m,3h),7.46-7.34(m,3h),7.16(s,1h),7.06(d,j＝7.7hz,1h),6.96(d,j＝6.2hz,1h),6.86(d,j＝7.8hz,1h),5.38(d,j＝4.5hz,1h),4.66-4.39(m,2h),4.36-4.21(m,1h),4.08-3.90(m,1h),3.89-3.76(m,1h),3.73-3.56(m,1h),3.49(s,2h),2.19-2.03(m,1h),1.69-1.52(m,1h)。

实施例194：5-(7-异丙氧基-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用3-溴-7-异丙氧基-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体41)制备。ms(esi)：c23h20n4o2的质量计算值：384.2；m/z实测值：385.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.45(s,1h),7.60(d,j＝6.3hz,1h),7.58-7.50(m,2h),7.45-7.34(m,3h),7.16(s,1h),7.11(d,j＝6.3hz,1h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),5.57(spt,j＝6.2hz,1h),3.48(s,2h),1.48(d,j＝6.2hz,6h)。

实施例195：5-[2-环戊基-7-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c23h25n5o2的质量计算值：403.2；m/z实测值：404.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.61(s,1h),7.44(d,j＝6.3hz,1h),7.25–7.18(m,2h),6.92(d,j＝7.9hz,1h),6.65(d,j＝6.3hz,1h),4.85–4.66(m,2h),4.50–4.27(m,3h),3.60(s,2h),3.38(s,3h),3.35–3.22(m,1h),2.02–1.75(m,6h),1.73–1.59(m,2h)。

实施例196：5-[2-环戊基-7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c22h22fn5o的质量计算值：391.2；m/z实测值：392.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.42(s,1h),7.46(d,j＝6.3hz,1h),7.22(s,1h),7.18(d,j＝8.1hz,1h),6.91(d,j＝7.9hz,1h),6.77(d,j＝6.3hz,1h),5.50(d,j＝57.7hz,1h),4.88–4.63(m,2h),4.58–4.34(m,2h),3.53(s,2h),3.44–3.37(m,1h),2.02–1.52(m,8h)。

实施例197：5-[7-[(3s)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c25h23n5o2的质量计算值：425.2；m/z实测值：426.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.44(s,1h),7.61–7.54(m,2h),7.49(d,j＝6.2hz,1h),7.43–7.34(m,3h),7.14(s,1h),7.04(d,j＝8.1hz,1h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),6.70(d,j＝6.2hz,1h),4.30–3.92(m,7h),3.48(s,2h),3.29(s,3h)。

实施例198：5-(5-甲基-7-吗啉代-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用4-(3-溴-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉(中间体41)制备。ms(esi)：c25h23n5o2的质量计算值：425.2；m/z实测值：426.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.43(s,1h),7.59–7.51(m,2h),7.41–7.32(m,3h),7.14(s,1h),7.03(d,j＝7.9hz,1h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),6.81(s,1h),4.02–3.91(m,4h),3.86–3.74(m,4h),3.48(s,2h),2.31(s,3h)。

实施例199：5-[2-叔丁基-7-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c23h25n5o2的质量计算值：403.5；m/z实测值：404.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ＝10.44(br.s,1h),7.34(d,j＝6.2hz,1h),7.10(s,1h),7.07(d,j＝8.4hz,1h),6.87(d,j＝7.8hz,1h),6.30(d,j＝6.3hz,1h),4.75(s,4h),4.61(brs,4h),3.52(s,2h),1.27(s,9h)。

实施例200：5-[7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c23h18fn5o的质量计算值：399.4；m/z实测值：400.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ＝10.44(br.s,1h),7.63-7.56(m,2h),7.54(d,j＝6.3hz,1h),7.43-7.32(m,3h),7.14(s,1h),7.05(d,j＝8.1hz,1h),6.85(d,j＝8.2hz,1h),6.82(d,j＝6.3hz,1h),5.53(br.d,j＝58.0hz,1h),4.97-4.74(m,2h),4.53(dd,j＝24.2,11.4hz,2h),3.48(s,2h)。

实施例201：5-(7-吗啉代-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c24h21n5o2的质量计算值：411.5；m/z实测值：412.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ＝10.44(br.s,1h),7.63(d,j＝6.2hz,1h),7.61-7.52(m,2h),7.45-7.32(m,3h),7.16(s,1h),7.06(d,j＝8.0hz,1h),6.98(d,j＝6.2hz,1h),6.86(d,j＝8.0hz,1h),4.04-3.92(m,4h),3.88-3.76(m,4h),3.49(s,2h)。

实施例202：5-[7-[(3r)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c25h23n5o2的质量计算值：425.5；m/z实测值：426.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ＝10.43(br.s,1h),7.63-7.53(m,2h),7.49(d,j＝6.2hz,1h),7.42-7.31(m,3h),7.14(s,1h),7.04(d,j＝8.7hz,1h),6.85(d,j＝7.8hz,1h),6.70(d,j＝6.2hz,1h),4.27-3.93(m,5h),3.48(s,2h),3.29(s,3h),2.18-1.95(m,2h)。

实施例203：5-(2-环戊基-7-吗啉代-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c23h25n5o2的质量计算值：403.5；m/z实测值：404.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ＝7.70(brs,1h),7.55(d,j＝6.2hz,1h),7.28-7.22(m,2h),6.97(d,j＝7.8hz,1h),6.88(d,j＝6.2hz,1h),4.10-3.90(m,8h),3.63(s,2h),3.35(五重峰，j＝7.4hz,1h),2.11-1.77(m,6h),1.77-1.63(m,2h)。

实施例204：(顺式)-5-[7-(3-氟-4-羟基-1-哌啶基)-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c25h22fn5o2的质量计算值：443.5；m/z实测值：444.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ＝10.44(brs,1h),7.60(brs,3h),7.39(brs,3h),7.16(s,1h),7.06(d,j＝6.9hz,1h),6.94(d,j＝5.1hz,1h),6.86(d,j＝7.1hz,1h),5.23-4.99(m,2h),4.77(br.d,j＝49.4hz,1h),4.40(br.d,j＝11.5hz,1h),4.14-3.63(m,3h),3.48(s.,2h),2.15-1.94(m,1h),1.88-1.69(m,1h)。

实施例205：5-[2-环戊基-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c22h23n5o2的质量计算值：389.5；m/z实测值：390.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ＝10.42(br.s,1h),7.43(d,j＝6.3hz,1h),7.21(s,1h),7.18(d,j＝8.7hz,1h),6.91(d,j＝8.0hz,1h),6.71(d,j＝6.2hz,1h),5.70(d,j＝6.0hz,1h),4.70-4.52(m,3h),4.15(br.d,j＝6.2hz,2h),3.53(s,2h),3.39-3.32(m,1h),2.03-1.87(m,2h),1.88-1.70(m,4h),1.69-1.53(m,2h)

实施例206：5-(7-甲氧基-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物从3-溴-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶制备(以与中间体28类似的方式制备)。ms(esi)：c21h16n4o2的质量计算值：356.4；m/z实测值：357.0[m+h]⁺,¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ＝10.47(s,1h),7.62(d,j＝6.3hz,1h),7.59-7.48(m,2h),7.46-7.33(m,3h),7.17(s,1h),7.14(d,j＝6.3hz,1h),7.10-7.01(m,1h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),4.22(s,3h),3.49(s,2h)。

实施例207：5-(4-溴-7-吗啉代-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)二氢吲哚-2-酮。

向冷却(0℃)的5-(7-吗啉代-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)二氢吲哚-2-酮(实施例201，180mg，0.44mmol)的ch3cn(5ml)溶液中添加nbs(86mg，0.48mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌16h。将混合物用nahco3稀释并用etoac萃取。将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，etoac/庚烷梯度0至50％)得到标题化合物(120mg，55％)。ms(esi)：c24h20brn5o2的质量计算值：489.1；m/z实测值：490.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.47(s,1h),7.76(s,1h),7.56-7.47(m,2h),7.38-7.30(m,3h),7.14(s,1h),7.09(d,j＝8.0hz,1h),6.83(d,j＝7.8hz,1h),4.00-3.92(m,4h),3.86-3.76(m,4h),3.48(s,2h)。

实施例208：5-(4-甲基-7-吗啉代-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)二氢吲哚-2-酮。

向5-(4-溴-7-吗啉代-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)二氢吲哚-2-酮(实施例207,10mg，0.22mmol)、四甲基锡(0.091ml，0.66mmol)、licl(190mg，0.44mmol)的dmf溶液中添加pd(pph3)2cl2(7.7mg，0.011mmol)。将反应混合物加热至120℃保持6h。将混合物用水稀释并且用etoac萃取。将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤，减压浓缩。纯化(fcc，sio2，meoh/dcm梯度0至4％)得到标题化合物(85mg，73％)。ms(esi)：c25h23n5o2的质量计算值：425.2；m/z实测值：426.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.48(s,1h),7.58-7.48(m,2h),7.37(s,1h),7.35-7.28(m,3h),7.17(s,1h),7.13(d,j＝8.0hz,1h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),3.91-3.76(m,8h),3.50(s,2h),1.84(s,3h)

实施例209：4-[3-(1h-吲唑-5-基)-8-(3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苯基腈。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c24h18n8o的质量计算值：434.2；m/z实测值：450.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ13.39(brs,1h),8.20(brs,1h),8.12(brs,1h),7.97(brs,1h),7.86-7.63(m,5h),7.36(brs,3h),4.74(brs,2h),4.54(brs,2h),3.41(brs,2h)。

实施例210：4-[3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-8-(3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苯基腈。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c25h19n7o2的质量计算值：449.2；m/z实测值：450.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),8.12(brs,1h),7.81(br.d,j＝9.0hz,2h),7.77(br.d,j＝9.0hz,2h),7.38(d,j＝4.6hz,1h),7.35(d,j＝4.6hz,1h),7.34(brs,1h),7.27(d,j＝7.5hz,1h),7.03(d,j＝8.1hz,1h),4.72(s,2h),4.56-4.49(m,2h),3.58(s,2h),3.42-3.37(m,2h)。

实施例211：4-[3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-8-(3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苯基腈。

标题化合物以与实施例164类似的方式制备。ms(esi)：c24h18n8o2的质量计算值：450.2；m/z实测值：451.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.81(brs,2h),8.12(brs,1h),7.79(br.d,j＝8.4hz,2h),7.75(br.d,j＝8.4hz,2h),7.36(s,2h),7.15(d,j＝8.1hz,1h),7.03(d,j＝8.1hz,1h),7.00(s,1h),4.72(brs,2h),4.56-4.50(m,2h),3.43-3.37(m,2h)。

实施例212：4-[3-(1h-吲唑-5-基)-4-甲基-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基]吗啉。

步骤a：4-(2-苯基-3-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉。标题化合物以与实施例164类似的方式使用4-(3-溴-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉(中间体22)和1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1h-吲唑制备。ms(esi)：c28h28n6o2的质量计算值：480.6；m/z实测值：481.0[m+h]⁺。

步骤b：4-(4-溴-2-苯基-3-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉。向冷却(0℃)的4-(2-苯基-3-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉(230mg，0.47mmol)的乙腈溶液中添加nbs(93mg，0.52mmol)。将混合物在23℃下搅拌过夜。向反应混合物中添加饱和nahco3水溶液和etoac。使有机物分离，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，etoac溶于庚烷0/100至70/30)得到立即用于下一步骤的呈白色泡沫体的标题化合物(83mg，22％收率)。

步骤c：4-(4-甲基-2-苯基-3-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉。在n2下，向4-(4-溴-2-苯基-3-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉(83mg，0.15mmol)、pd(pph3)4(17mg，0.015mmol)和cs2co3(97mg，0.3mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1ml)溶液中添加三甲基环硼氧烷(0.025ml，0.18mmol)。将反应在105℃下搅拌6h。添加水和etoac并使有机物分离。使有机物干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，etoac溶于庚烷0/100至35/65)得到立即用于下一步骤的呈浅黄色泡沫体的标题化合物(60mg，78％)。

步骤d：4-[3-(1h-吲唑-5-基)-4-甲基-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基]吗啉。向4-(4-甲基-2-苯基-3-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉(60mg，0.12mmol)的etoh(2ml)溶液中添加37％hcl(0.03ml)。将反应混合物在密封管于70℃加热4h。对反应混合物进行减压浓缩并添加饱和nahco3水溶液和etoac。使有机物分离，干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，etoac溶于庚烷0/100至35/65)得到标题化合物，利用dipe使其结晶，得到呈白色固体的标题化合物(6.2mg，12％)。ms(esi)：c24h22n6o的质量计算值：410.2；m/z实测值：411[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)d13.17(s,1h),8.07(s,1h),7.73(s,1h),7.57(d,j＝8.5hz,1h),7.51-7.44(m,2h),7.37(s,1h),7.33-7.25(m,4h),3.85(d,j＝6.3hz,8h),1.76(s,3h)。

实施例213：6-[7-(4-甲氧基-1-哌啶基)-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-3h-1,3-苯并噻唑-2-酮。

步骤a：6-(7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3h)-酮。标题化合物以与实施例164类似的方式从3-溴-7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体23)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-3-((2(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3h)-酮(中间体25)制备。ms(esi)：c31h37n5o3ssi的质量计算值：587.8；m/z实测值：588.0[m+h]⁺。

步骤b：6-[7-(4-甲氧基-1-哌啶基)-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-3h-1,3-苯并噻唑-2-酮。将6-(7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3h)-酮(79mg，0.15mmol)在含4nhcl的二氧杂环己烷(0.75ml，3.0mmol)中的溶液于23℃搅拌过夜。使反应混合物冷却至0℃。添加6.0nnaoh直至ph＝10。将反应混合物在23℃下搅拌4h。添加饱和nh4cl并用etoac萃取反应混合物。使有机物干燥(mgso4)，过滤并减压浓缩。纯化反相hplc[47％(25mmnh4hco3)-53％(mecn:meoh(1:1，v/v))]至[18％(25mmnh4hco3)-82％(mecn:meoh(1:1，v/v)得到标题化合物(6.7mg，23％)。ms(esi)：c25h23n5o2的质量计算值：457.2；m/z实测值：458[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)d11.94(brs,1h),7.63(d,j＝6.1hz,1h),7.60-7.49(m,3h),7.46-7.33(m,3h),7.13(s,2h),6.97(d,j＝6.1hz,1h),4.47-4.27(m,2h),3.69-3.44(m,3h),3.30(s,3h),2.12-1.94(m,2h),1.76-1.53(m,2h)。

实施例214：n-环己基-8-吗啉代-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。

步骤a.3-溴-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸。标题化合物以与实施例137类似的方式制备。ms(esi)：c11h11brn4o3的质量计算值：327.1；m/z实测值：mh+＝326.0[m+h]⁺。

步骤b：3-溴-n-环己基-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。向3-溴-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸(250mg，0.764mmol)的dmf(2ml)溶液中添加环己胺(0.176ml，1.53mmol)、hatu(581mg，1.53mmol)和dipea(0.263ml，1.53mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌18h。将溶液用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。纯化(fcc，sio2，etoac溶于庚烷0/100至80/20)得到呈褐色油状物的标题化合物(260mg，83％)。ms(esi)：c17h22brn5o2的质量计算值：408.3；m/z实测值：mh+＝408.2[m+h]⁺。

步骤c：n-环己基-8-吗啉代-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。向3-溴-n-环己基-8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺(150mg，0.37mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(中间体32,239mg，0.92mmol)在二氧杂环己烷(2ml)和饱和na2co3(1ml)中的溶液添加pd(pph3)4(21mg，0.018mmol)。将反应混合物在微波辐射下于120℃搅拌15min，然后添加更多的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(338mg，1.3mmol)并将混合物在微波辐射下于120℃搅拌15min。用水稀释混合物，并用etoac萃取。使合并的有机物分离，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。纯化(fcc，sio2；7m氨在含甲醇的dcm中的溶液0/100至5/95)得到标题化合物，对其进行进一步纯化(rphplc，固定相：c18xbridge30×100mm5um)，流动相：梯度从80％0.1％nh4co3h/nh4ohph9水溶液，20％ch3cn至0％0.1％nh4co3h/nh4ohph9水溶液，100％ch3cn)，以给出标题化合物(62mg，37％)。ms(esi)：c24h27n7o3的质量计算值：461.2；m/z实测值：mh+＝462.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.03-1.20(m,1h)1.21-1.48(m,4h)1.52-1.64(m,1h)1.65-1.90(m,4h)3.64-3.73(m,1h)3.75-3.95(m,4h)4.22(brs,4h)6.96-7.23(m,3h)7.36(d,j＝4.6hz,1h)7.45(d,j＝4.6hz,1h)7.82(brd,j＝8.4hz,1h)10.81(brs,2h)。

实施例215：5-[8-(4-羟基-1-哌啶基)-2-(4-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

步骤a：3-(环己氧基)吡嗪-2-胺。向正搅拌的环己醇(14.8ml，140mmol)的thf(126ml)溶液中添加nah(60％分散体于矿物油中，5.62g，140mmol)。将所得的混合物在23℃下搅拌30分钟。向反应混合物中添加3-氯吡嗪-2-胺(14g，108mmol)，并将所得的混合物在130℃下搅拌16h。将反应混合物过滤并用dcm洗涤。对滤液进行减压浓缩并用水洗涤。过滤所得的悬浮液，得到呈黄色固体的标题化合物(16.8g，80.4％)。ms(esi)：c10h15n3o的质量计算值：193.2；m/z实测值：mh+＝194.1[m+h]⁺。

步骤b：8-(环己氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-醇。向3-(环己氧基)吡嗪-2-胺(13.2g，68.3mmol)的dme(150ml)溶液中添加溴乙酸乙酯(15.1ml，137mmol)。将反应混合物在120℃下微波处理40min。使反应混合物冷却至23℃，将所得的析出物过滤，用醚洗涤并真空干燥。使粗制固体悬浮于meoh(150ml)中，添加三乙胺(14.3ml，102mmol)。将反应混合物在100℃下微波处理15分钟。将反应混合物真空浓缩，用水稀释并用dcm萃取。使有机层分离，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩，得到呈灰色固体的标题化合物(9.0g，56％)。ms(esi)：c12h15n3o2的质量计算值：233.2；m/z实测值：mh+＝234.1[m+h]⁺。

步骤c：三氟甲烷磺酸8-(环己氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基酯。向8-(环己氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-醇(9.0g，38.6mmol)和k2co3(16.0g，116mmol)的thf(157ml)溶液中添加n-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺(15.2g，42.4mmol)。将反应混合物在微波中于120℃加热10分钟。将反应混合物过滤并真空浓缩。纯化(fcc，sio2；etoac溶于庚烷0/100至50/50)得到呈褐色固体的标题化合物(1.4g，9.9％)。ms(esi)：c13h14f3n3o4s的质量计算值：365.3；m/z实测值：mh+＝366.1[m+h]⁺。

步骤d：8-(环己氧基)-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。向三氟甲烷磺酸8-(环己氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基酯(1.35g，3.70mmol)、吡啶-4-基硼酸(681mg，5.54mmol)、k2co3(1.28g，9.24mmol)在1,4-二氧杂环己烷(57ml)和水(27ml)中的溶液添加pdcl2(dppf)(270mg，370mmol)。将反应混合物在80℃下加热5h。将反应混合物冷却，用acoh和水萃取。将有机物分离，干燥，过滤并真空浓缩。纯化(fcc，sio2；10％2mnh3meoh溶于dcm/dcm0/100至2/98)得到呈褐色固体的标题化合物(1.02g，69.4％)。ms(esi)：c17h18n4o的质量计算值：294.4；m/z实测值：mh+＝295.2[m+h]⁺。

步骤e：3-溴-8-(环己氧基)-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。在0℃下，向8-(环己氧基)-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.02g，2.56mmol)的dcm(12ml)溶液中添加nbs(456mg，2.56mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将混合物真空浓缩，再溶解于etoac中并用饱和nahco3碱化。使有机层分离，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。纯化(fcc，sio2；7mnh3溶于meoh/dcm0/100至4/96)得到呈黑色固体的标题化合物(610mg，49.1％)。ms(esi)：c17h17brn4o的质量计算值：373.3；m/z实测值：mh+＝375.1[m+h]⁺。

步骤f：3-溴-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-醇。向3-溴-8-(环己氧基)-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(605mg，1.62mmol)的meoh(6.6ml)溶液中添加hcl(6m溶于iproh中，0.81ml，4.9mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌24h。将反应混合物过滤，并且用庚烷洗涤析出物并真空干燥，得到呈褐色固体的标题化合物(496mg，81.3％)。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm7.11(t,j＝5.78hz,1h)7.37-7.49(m,1h)8.25(d,j＝6.94hz,2h)8.92–8.98(m,2h)11.68(d,j＝5.20hz,1h)。

步骤g：1-(3-溴-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌啶-4-醇。向3-溴-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-醇(100mg，0.247mmol)和bop(142mg，0.321mmol)的mecn(1.2ml)溶液中添加dbu(0.11ml，0.742mmol)和4-羟基哌啶(30mg，0.30mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌24h。将混合物用etoac和水萃取。使有机层分离，干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩。将etoac和庚烷添加到粗产物中并通过过滤移除所得的析出物。再次将有机层浓缩，并且将固体用et2o研磨数次，然后真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(80mg，75％)。ms(esi)：c16h16brn5o的质量计算值：374.2；m/z实测值：mh+＝376.1[m+h]⁺。

步骤h：5-[8-(4-羟基-1-哌啶基)-2-(4-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。向1-(3-溴-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)哌啶-4-醇(85mg，0.28mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(58.9mg，0.227mmol)、k3po4(121mg，0.568mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3.5ml)和水(1.6ml)中的溶液添加pdcl2(dtbpf)(14.8mg，22.7mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。在减压下移除溶剂并用etoac和水萃取残余物。使有机层分离，干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩。纯化(rphplc(固定相：c18xbridge30×100mm5um，流动相：梯度从81％10mmnh4co3h/nh4ohph9水溶液，21％ch3cn至64％10mmnh4co3h/nh4ohph9水溶液，36％ch3cn)得到呈白色固体的标题化合物(16mg，17％)。ms(esi)：c24h22n6o2的质量计算值：426.2；m/z实测值：mh+＝427.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.34-1.60(m,2h)1.81-2.00(m,2h)3.58(s,2h)3.62-3.72(m,2h)3.74-3.88(m,1h)4.77(d,j＝4.4hz,1h)4.94(brs,2h)7.03(d,j＝8.1hz,1h)7.21-7.31(m,2h)7.32-7.40(m,2h)7.46-7.59(m,2h)8.43-8.55(m,2h)10.68(s,1h)。

实施例216：6-[2-环丙基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-3h-1,3-苯并噻唑-2-酮。

步骤a.3-溴-2-环丙基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。标题化合物以与实施例1类似的方式制备。ms(esi)：c10h7brf3n3的质量计算值：306.08；m/z实测值：mh+＝306.0[m+h]⁺。

步骤b：6-(2-环丙基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3h)-酮。在n2下，向3-溴-2-环丙基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(得自步骤a的产物，120mg，0.392mmol)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3h)-酮(中间体30)(176mg，0.431mmol)在二氧杂环己烷(4ml)和饱和na2co3(1ml)中的溶液添加pd(pph3)4(22.6mg，0.020mmol)。将混合物在90℃下搅拌4h，然后将混合物冷却，用水稀释并用etoac萃取。使有机层分离，干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩。纯化(fcc，sio2；etoac/庚烷0/100至20/80)得到呈白色粉末的标题化合物(144mg，72.5％)。ms(esi)：c23h25n4o2ssi的质量计算值：506.6；m/z实测值：mh+＝507.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δppm9.02(s,1h),8.34(s,1h),7.62(t,j＝1.0hz,1h),7.50(s,2h),5.45(s,2h),3.69(dd,j＝7.5,8.7hz,2h),2.11-1.97(m,1h),1.24-1.17(m,2h),1.10-1.02(m,2h),1.01-0.94(m,2h),0.00(s,9h)。

步骤c：6-[2-环丙基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-3h-1,3-苯并噻唑-2-酮。将6-(2-环丙基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3h)-酮(130mg，0.257mmol)在hcl(6m溶于iproh中，0.855ml)和iproh(10ml)中的溶液于100℃搅拌8h。将混合物冷却，用饱和nahco3溶液(5ml)猝灭并用etoac(2×25ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩。纯化(fcc，sio2；etoac/庚烷0/100至50/50)得到呈白色粉末的标题化合物(58mg，60％)。ms(esi)：c17h11f3n4os的质量计算值：376.1；m/z实测值：(m-h)-＝375.0530(0.2mda)[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.15(s,1h),9.08(d,j＝0.7hz,1h),8.64(s,1h),7.96(d,j＝1.8hz,1h),7.59(dd,j＝1.8,8.1hz,1h),7.35(d,j＝8.3hz,1h),2.17-2.02(m,1h),1.13-0.96(m,4h)。

实施例217：5-[2-苯甲酰基-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

步骤a：8-羟基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯。将8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(中间体43，得自步骤a的产物，20g，89mmol)的etoh(367ml)溶液在90℃下搅拌2h。使固体过滤并用etoh洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(8.5g，46％)。ms(esi)：c9h9n3o3的质量计算值：207.1；m/z实测值：208[m+h]⁺。

步骤b：8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯。向8-羟基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(3.00g，14.5mmol)和bop(8.33g，18.8mmol)在mecn(72ml)中的悬浮液添加dbu(3.24ml，21.7mmol)和mesna(1.22g，17.4mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌1h。滤出析出物并用mecn(20ml)洗涤。对溶剂进行真空浓缩，并且在etoac中搅拌残余物。将析出物过滤并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物。将母液真空浓缩并纯化(fcc，sio2；etoac/庚烷0/100至50/50)残余物，得到呈白色粉末的标题化合物，合并两部分以给出标题化合物(2.4g，70％)。ms(esi)：c10h11n3o2s的质量计算值：237.1；m/z实测值：238[m+h]⁺。

步骤c：8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸。向8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(2.4g，10mmol)在thf(15ml)、meoh(15ml)和水(3ml)中的悬浮液添加lioh(363mg，15.2mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌1.5h。然后将混合物真空浓缩并将残余物溶解于水(5ml)中。将所得的溶液用3mhcl(水溶液)酸化至ph1，以形成白色固体。将固体过滤，用水(10ml)和醚(20ml)洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物(1.8g，86％)。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.1(s,3h),7.82(d,j＝4.62hz,1h),8.32(d,j＝4.62hz,1h),8.56(s,1h),13.16(brs,1h)。

步骤d：8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-碳酰氯。向8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸(1.79g，8.56mmol)在dcm(10ml)中的悬浮液添加socl2(0.87ml，12mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌2h。真空浓缩反应混合物，得到白色固体，将其用于下一步而无需进一步纯化。

步骤e：n-甲氧基-n-甲基-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。向8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-碳酰氯的dcm(10ml)溶液中分批加入n,o-二甲基羟胺hcl盐(1.0g，10mmol)和dipea(4.4ml，26mmol)。将反应混合物搅拌15分钟。将反应混合物用dcm(10ml)稀释，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。纯化(fcc，sio2；7mnh3溶于meoh/dcm0/100至3/97)得到呈白色固体的标题化合物(1.3g，61％)。ms(esi)：c10h12n4o2s的质量计算值：252.0；m/z实测值：253[m+h]⁺。

步骤f：(8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)(苯基)甲酮。在-78℃下，向n-甲氧基-n-甲基-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺(1.2g，4.8mmol)的thf(80ml)溶液中缓慢地添加溴化苯镁(3m，5.6ml，17mmol)。将混合物在-78℃下继续搅拌1h，然后温热至-40℃并搅拌4h。缓慢添加另一部分溴化苯镁(3m，4.0ml，12mmol)并将混合物在-40℃下再搅拌3h。将所得的混合物用nh4cl水溶液(10ml)猝灭并真空浓缩。残余物用dcm/水萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩。纯化(fcc，sio2；7mnh3溶于meoh/dcm0/100至1/99)得到呈白色固体的标题化合物(720mg，56.2％)。ms(esi)：c14h11n3os的质量计算值：269；m/z实测值：270[m+h]⁺。

步骤g：(3-溴-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)(苯基)甲酮。在23℃下，向(8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)(苯基)甲酮(1.0g，3.7mmol)的dcm(28ml)溶液中添加nbs(661mg，3.71mmol)。将反应混合物搅拌6h。用水稀释反应混合物，并将有机层用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩，得到呈乳膏状固体的标题化合物(0.90g，69％)。ms(esi)：c14h10brn3os的质量计算值：347；m/z实测值：348[m+h]⁺。

步骤h：(3-溴-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)(苯基)甲酮。在0℃下，向(3-溴-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)(苯基)甲酮(4.1g，12mmol)的dcm溶液中添加mcpba(4.1g，24mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3h。向反应混合物中添加mcpba(4.1g，24mmol)，分批加入(每小时1g)。向反应混合物中添加水，然后添加na2s2o3水溶液。将有机层用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(4.45g，83.1％)。ms(esi)：c14h10brn3o3s的质量计算值：379；m/z实测值：380[m+h]⁺。

步骤i：(3-溴-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)(苯基)甲酮。将(3-溴-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)(苯基)甲酮(300mg，0.789mmol)和甲胺(2m溶于thf中，0.79ml，1.6mmol)的thf(3ml)溶液在100℃下搅拌5h。将所得的溶液真空浓缩。纯化(fcc,sio2；etoac/庚烷0/100至60/40)得到呈无色油状物的标题化合物(195mg，74.6％)。ms(esi)：c14h11n4o的质量计算值：330；m/z实测值：331[m+h]⁺。

步骤j：5-[2-苯甲酰基-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。在n2下，向正搅拌的(3-溴-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)(苯基)甲酮(100mg，0.302mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(156mg，0.604mmol)在二氧杂环己烷(2ml)和饱和na2co3(0.5ml)中的溶液添加pd(pph3)4(17mg，0.015mmol)。将混合物在120℃下微波处理20分钟，然后将混合物冷却，用水稀释并用etoac萃取。使有机层分离，干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩。将残余物用meoh研磨，过滤，并且用含hcl的醚处理析出物，得到呈hcl盐的标题化合物(48mg，38％)。ms(esi)：c22h17n5o2的质量计算值：383.1；m/z实测值：384.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.11(brd,j＝4.2hz,3h)3.55(brs,2h)6.97(d,j＝8.1hz,1h)7.32(d,j＝5.5hz,1h)7.35(brd,j＝8.1hz,1h)7.38(s,1h)7.48-7.55(m,3h)7.61-7.68(m,1h)8.00-8.11(m,2h)9.41(brs,1h)10.66(s,1h)。

实施例218：5-[2-苯基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备，省去步骤c、e和f。ms(esi)：c21h13f3n4o的质量计算值：394.1；m/z实测值：395.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.68(s,1h),9.28(s,1h),8.41(s,1h),7.69(dd,j＝1.6,7.9hz,2h),7.44(s,1h),7.42-7.29(m,4h),7.04(d,j＝7.9hz,1h),3.59(s,2h)。

实施例219：5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例1类似的方式制备，省去步骤c、e和f。ms(esi)：c18h13f3n4o的质量计算值：358.1；m/z实测值：359.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.70(s,1h),9.13(s,1h),8.60(s,1h),7.80-7.38(m,2h),7.13(d,j＝7.8hz,1h),3.67(s,2h),2.25-2.07(m,1h),1.27-0.86(m,4h)。

实施例220：5-[2-叔丁基-8-(4-氧代-1-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例109类似的方式制备。ms(esi)：c23h25n5o2的质量计算值：403.2；m/z实测值：404.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.20-1.28(m,9h)2.59-2.69(m,4h)3.60(s,2h)4.53-4.66(m,4h)7.00-7.06(m,1h)7.07-7.12(m,1h)7.17-7.30(m,3h)10.52-10.90(m,1h)。

实施例221：8-吗啉代-3-(2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-基)-n-(2-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-酰胺。

标题化合物以与实施例137类似的方式制备。ms(esi)：c23h20n8o3的质量计算值：456.2；m/z实测值：457.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.68-3.95(m,4h)4.27(brs,4h)7.01-7.29(m,4h)7.42(d,j＝4.6hz,1h)7.49(d,j＝4.6hz,1h)7.71-7.94(m,1h)8.11(brd,j＝8.4hz,1h)8.27-8.45(m,1h)9.95(s,1h)10.81(brs,1h)10.88(brs,1h)。

实施例222：5-[2-苯基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用3-溴-2-苯基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体17)制备。ms(esi)：c21h13f3n4o的质量计算值：394.1；m/z实测值：395[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.44(s,1h),9.70(s,1h),7.87(s,1h),7.63–7.46(m,2h),7.37(d,j＝2.4hz,3h),7.21(s,1h),7.06(d,j＝7.9hz,1h),6.82(d,j＝8.0hz,1h),3.45(s,2h)。

实施例223：6-[2-苯基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-3h-1,3-苯并噁唑-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用3-溴-2-苯基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体17)制备。ms(esi)：c20h11f3n4o2的质量计算值：396.1；m/z实测值：397[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.72(s,1h),9.73(s,1h),7.95(s,1h),7.59–7.47(m,2h),7.44–7.32(m,3h),7.29(s,1h),7.10(d,j＝8.0hz,1h),7.05(d,j＝1.2hz,1h)。

实施例224：6-[2-苯基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-3h-1,3-苯并噻唑-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用3-溴-2-苯基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体17)制备。ms(esi)：c20h11f3n4os的质量计算值：412.1；m/z实测值：413[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.95(s,1h),9.73(s,1h),7.98(s,1h),7.63(s,1h),7.51(d,j＝3.6hz,2h),7.42–7.32(m,3h),7.12(d,j＝1.8hz,2h)。

实施例225：5-[2-叔丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用3-溴-2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体11)制备。ms(esi)：c19h17f3n4o的质量计算值：374.1；m/z实测值：375[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.22(s,1h),8.01(s,1h),7.37(s,1h),7.20–7.10(m,2h),6.96(d,j＝8.4hz,1h),3.63(s,2h),1.34(s,9h)。

实施例226：5-[2-环丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用3-溴-2-环丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体12)制备。ms(esi)：c19h15f3n4o的质量计算值：372.1；m/z实测值：373[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.29(s,1h),8.12(s,1h),7.73(s,1h),7.22(d,j＝7.5hz,2h),7.03(d,j＝8.4hz,1h),3.82(s,1h),2.65–2.47(m,2h),2.38(d,j＝8.5hz,2h),2.28–1.90(m,2h)。

实施例227：5-[2-异丙基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用3-溴-2-异丙基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体13)制备。ms(esi)：c18h15f3n4o的质量计算值：360.1；m/z实测值：361[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.27(s,1h),8.04(s,1h),7.69(s,1h),7.27(s,2h),7.05(s,1h),3.67(s,2h),3.34(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),1.38(d,j＝6.9hz,6h)。

实施例228：5-[2-环丙基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用3-溴-2-环丙基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体15)制备。ms(esi)：c18h13f3n4o的质量计算值：358.1；m/z实测值：359[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.44(s,1h),9.49(s,1h),7.85(s,1h),7.55–7.20(m,2h),6.92(d,j＝7.9hz,1h),3.51(s,2h),2.30–1.97(m,1h),1.22–0.85(m,4h)。

实施例229：6-[2-环丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-3h-1,3-苯并噻唑-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用3-溴-2-环丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体12)制备。ms(esi)：c18h13f3n4os的质量计算值：390.1；m/z实测值：391[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.99(s,1h),9.71(s,1h),8.03(s,1h),7.71(s,1h),7.34(d,j＝6.9hz,1h),7.26(s,1h),4.00–3.76(m,1h),2.38(d,j＝9.5hz,3h),2.19–1.78(m,2h)。

实施例230：6-[2-环丙基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-3h-1,3-苯并噻唑-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用3-溴-2-环丙基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体15)制备。ms(esi)：c17h11f3n4os的质量计算值：376.1；m/z实测值：377[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.94(s,1h),9.52(s,1h),7.95(s,1h),7.79(d,j＝1.4hz,1h),7.46(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),7.22(s,1h),2.21–2.00(m,1h),1.14–0.92(m,4h)。

实施例231：6-[2-异丙基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-3h-1,3-苯并噻唑-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用3-溴-2-异丙基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体13)制备。ms(esi)：c17h13f3n4os的质量计算值：378.1；m/z实测值：379[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),9.69(s,1h),7.97(s,1h),7.77(s,1h),7.40(d,j＝8.2hz,1h),7.27(d,j＝8.2hz,1h),3.41(s,1h),1.30(d,j＝6.8hz,5h)。

实施例232：6-[2-叔丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-3h-1,3-苯并噻唑-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用3-溴-2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体11)制备。ms(esi)：c18h15f3n4os的质量计算值：392.1；m/z实测值：393[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.66(s,1h),7.60(s,2h),7.23(m,j＝7.6hz,2h),1.30(s,9h)。

实施例233：4-[3-(1h-吲唑-5-基)-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基]吗啉。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用4-(3-溴-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉(中间体22)制备。ms(esi)：c23h20n6o的质量计算值：396.2；m/z实测值：397[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.15(brs,1h),8.08(s,1h),7.73(s,1h),7.64(d,j＝6.1hz,1h),7.60-7.50(m,3h),7.40-7.31(m,3h),7.19(d,j＝8.6hz,1h),7.02(d,j＝6.1hz,1h),4.05-3.93(m,4h),3.87-3.76(m,4h)。

实施例234：3-(1h-吲唑-5-基)-7-(4-甲氧基-1-哌啶基)-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用3-溴-7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-苯基吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体23)制备。ms(esi)：c25h24n6o的质量计算值：424.2；m/z实测值：425[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.14(s,1h),8.07(s,1h),7.73(s,1h),7.62(d,j＝6.2hz,1h),7.59-7.50(m,j＝9.0hz,3h),7.43-7.30(m,3h),7.19(d,j＝8.6hz,1h),6.96(d,j＝6.1hz,1h),4.49-4.28(m,2h),3.70-3.43(m,3h),3.31(s,3h),2.14-1.93(m,2h),1.75-1.48(m,2h)。

实施例235：5-(4-氟-2-异丙基-7-吗啉代-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用4-(3-溴-4-氟-2-异丙基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉(中间体27)制备。ms(esi)：c21h22fn5o2的质量计算值：395.4；m/z实测值：395.0[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.46(brs,1h),7.59(d,j＝2.0hz,1h),7.22(s,1h),7.19(d,j＝8.1hz,1h),6.89(d,j＝7.9hz,1h),3.80(s,8h),3.53(s,2h),3.24–3.11(m,1h),1.24(d,j＝6.8hz,6h)。

实施例236：4-[4-氟-3-(1h-吲唑-5-基)-2-异丙基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基]吗啉。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用4-(3-溴-4-氟-2-异丙基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉(中间体27)制备。ms(esi)：c20h21fn6o的质量计算值：380.2；m/z实测值：381[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.16(s,1h),8.11(s,1h),7.78(s,1h),7.71-7.54(m,2h),7.37(d,j＝8.5hz,1h),3.81(s,8h),3.27-3.12(m,1h),1.24(d,j＝6.8hz,6h)。

实施例237：3-(1h-吲唑-5-基)-2-异丙基-7-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡唑并[1,5-c]嘧啶。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用3-溴-2-异丙基-7-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-c]嘧啶(中间体24)制备。ms(esi)：c22h26n6o的质量计算值：390.2；m/z实测值：391[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.13(s,1h),8.11(s,1h),7.76(s,1h),7.64(d,j＝8.5hz,1h),7.54(d,j＝6.1hz,1h),7.37(d,j＝8.6hz,1h),6.89(d,j＝6.1hz,1h),4.35(d,j＝13.2hz,2h),3.69-3.41(m,4h),3.30(s,3h),2.00(s,2h),1.61(d,j＝9.1hz,2h),1.27(d,j＝6.8hz,6h)。

实施例238：4-[3-(1h-吲唑-5-基)-2-异丙基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基]吗啉。

标题化合物以与实施例164类似的方式使用4-(3-溴-2-异丙基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉(中间体25)制备。ms(esi)：c20h22n6o的质量计算值：362.2；m/z实测值：363[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.14(s,1h),8.11(s,1h),7.76(s,1h),7.65(d,j＝8.5hz,1h),7.57(d,j＝6.1hz,1h),7.37(d,j＝f8.7hz,1h),6.94(d,j＝6.2hz,1h),3.94(d,j＝4.4hz,4h),3.82(d,j＝4.4hz,4h),1.27(d,j＝6.8hz,6h)。

实施例239：4-[3-(1h-吲唑-5-基)-2-异丙基-4-甲基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基]吗啉。

标题化合物以与实施例212类似的方式制备。ms(esi)：c21h24n6o的质量计算值：376.2；m/z实测值：377[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.16(brs,1h),8.09(s,1h),7.71(s,1h),7.58(d,j＝8.5hz,1h),7.34-7.25(m,2h),3.81(s,8h),3.07-2.89(m,1h),1.76(s,3h),1.28-1.09(m,6h)。

实施例240-实施例244以与实施例213类似的方式制备。

实施例240：6-(2-异丙基-7-吗啉代-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-3h-1,3-苯并噻唑-2-酮。

标题化合物以与实施例213类似的方式制备。ms(esi)：c20h21n5o2s的质量计算值：395.1；m/z实测值：396[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.94(brs,1h),7.62(brs,1h),7.58(d,j＝6.2hz,1h),7.29(d,j＝8.2hz,1h),7.21(d,j＝8.2hz,1h),6.96(d,j＝6.2hz,1h),3.96-3.88(m,4h),3.82-3.76(m,4h),3.27-3.19(m,1h),1.26(d,j＝6.8hz,6h)。

实施例241：6-[2-异丙基-7-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-3h-1,3-苯并噻唑-2-酮。

标题化合物以与实施例213类似的方式制备。ms(esi)：c22h25n5o2s的质量计算值：423.2；m/z实测值：424[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.92(brs,1h),7.62(s,1h),7.55(d,j＝6.2hz,1h),7.29(d,j＝8.2hz,1h),7.21(d,j＝8.2hz,1h),6.91(d,j＝6.2hz,1h),4.50-4.22(m,2h),3.65-3.43(m,3h),3.30(s,3h),2.13-1.88(m,2h),1.70-1.50(m,2h),1.26(d,j＝6.8hz,6h)。

实施例242：6-(7-吗啉代-2-苯基-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-3h-1,3-苯并噻唑-2-酮。

标题化合物以与实施例213类似的方式制备。ms(esi)：c23h19n5o2s的质量计算值：429.1；m/z实测值：430[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.96(s,1h),7.66(d,j＝6.1hz,1h),7.55(s,3h),7.44-7.36(m,3h),7.14(s,2h),7.03(d,j＝6.2hz,1h),3.97(d,j＝4.5hz,4h),3.82(d,j＝4.4hz,4h)。

实施例243：6-(2-异丙基-4-甲基-7-吗啉代-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-3h-1,3-苯并噻唑-2-酮。

标题化合物以与实施例213类似的方式制备。ms(esi)：c21h23n5o2s的质量计算值：409.2；m/z实测值：410[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.76(brs,1h),7.57(s,1h),7.31(s,1h),7.22(d,j＝8.0hz,1h),7.15(d,j＝8.1hz,1h),3.80(s,8h),3.08-2.88(m,1h),1.82(s,3h),1.19(d,j＝6.6hz,6h)。

实施例244：5-(2-异丙基-4-甲基-7-吗啉代-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例213类似的方式制备。ms(esi)：c22h25n5o2的质量计算值：391.2；m/z实测值：392[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.45(s,1h),7.29(s,1h),7.16(s,1h),7.12(d,j＝8.1hz,1h),6.86(d,j＝7.8hz,1h),3.80(s,8h),3.53(s,j＝11.0hz,2h),3.07-2.86(m,1h),1.82(s,3h),1.19(d,j＝6.6hz,6h)。

实施例245：6-[2-苯基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-3h-1,3-苯并噻唑-2-酮。

标题化合物以与实施例216类似的方式制备。ms(esi)：c20h11f3n4os的质量计算值：412.1；m/z实测值：411.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.20(s,1h),9.29(s,1h),8.52(s,1h),7.85(d,j＝1.4hz,1h),7.69-7.62(m,2h),7.44(dd,j＝1.7,8.1hz,1h),7.41-7.30(m,4h)。

实施例246：5-[2-苯甲酰基-8-(3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

标题化合物以与实施例217类似的方式制备。ms(esi)：c25h20n6o3的质量计算值：452.2；m/z实测值：453.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.47(m,4h)4.44(brt,j＝4.5hz,2h)4.67(s,2h)6.97(d,j＝8.1hz,1h)7.33(dd,j＝8.1,1.7hz,1h)7.36(s,1h)7.44(d,j＝4.6hz,1h)7.51(m,j＝4.0,4.0hz,3h)7.58-7.66(m,1h)8.06(dd,j＝8.2,1.3hz,2h)8.12(brs,1h)10.67(s,1h)。

实施例247：5-[2-(4-氟代苯基)-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

步骤a：3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡嗪。在密封管中，将3-溴-8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(中间体47；500mg，1.53mmol)在meoh/dcm(1:1，10ml)的悬浮液中用甲醇钠(414mg，7.66mmol)进行处理。将所得的混合物在50℃下搅拌16h。使反应混合物冷却至室温，用水(30ml)稀释，并用dcm(3×30ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(472mg，96％)。ms(apci)：c13h9brfn3o的质量计算值：321.0；m/z实测值：321.9[m+h]。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.04-4.34(m,3h)7.12-7.21(m,2h)7.53(d,j＝4.7hz,1h)7.77(d,j＝4.7hz,1h)8.06-8.20(m,2h)

步骤b：5-[2-(4-氟代苯基)-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。用pdcl2(ph3p)2(25.7mg，0.0366mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(15.4mg，0.0440mmol)对20ml微波小瓶内的3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(236mg，0.732mmol)、羟吲哚-5-硼酸频哪醇酯(247mg，0.952mmol)在二氧杂环己烷/乙醇(1:1，13ml)和1mna2co3(3.66ml)中的悬浮液进行处理，然后用氮气吹扫反应混合物，接着在微波中于130℃加热15分钟。将反应混合物冷却并减压浓缩。使粗产物吸附于sio2上并进行纯化(fcc，sio2，1至2％meoh/dcm)，得到固体(117mg，21％)。ms(esi)：c21h15fn4o2的质量计算值：374.1；m/z实测值：375.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.57(s,2h)4.09(s,3h)7.02(d,j＝7.9hz,1h)7.18(t,j＝8.9hz,2h)7.28(dd,j＝8.0,1.7hz,1h)7.36(d,j＝1.2hz,1h)7.40(d,j＝4.6hz,1h)7.57-7.73(m,3h)10.67(s,1h)。

实施例248：5-[8-氨基-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮。

用pdcl2(ph3p)2(28.6mg，0.041mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(17.1mg，0.049mmol)对20ml微波小瓶内的3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(实施例87，步骤a；250mg，0.814mmol)、羟吲哚-5-硼酸频哪醇酯(274mg，1.06mmol)在二氧杂环己烷/乙醇(1:1，13ml)和1mna2co3(4.1ml)中的悬浮液进行处理，然后用氮气吹扫反应混合物，接着在微波中于130℃加热15分钟。将反应混合物冷却并浓缩。使粗产物吸附于sio2上并进行纯化(fcc，sio2，2至5％meoh/dcm)，得到固体(50mg，17％)。ms(esi)：c20h14fn5o的质量计算值：359.1；m/z实测值：360.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.57(s,2h)6.94-7.03(m,3h)7.14-7.22(m,3h)7.25(brd,j＝4.9hz,2h)7.32(s,1h)7.65(dd,j＝8.8,5.6hz,2h)10.64(brs,1h)。

实施例249：5-[2-(4-氟代苯基)-8-羟基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。

步骤a：5-[2-(4-氟代苯基)-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。用pdcl2(dppf)·ch2cl2(37.0mg，0.045mmol)对20ml微波小瓶内的3-溴-2-(4-氟代苯基)-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(实施例247，步骤b；290mg，0.90mmol)、2-羟基苯并咪唑-5-硼酸频哪醇酯(281mg，1.08mmol)和dipea(0.47ml，2.7mmol)在二氧杂环己烷/水(3:1，8ml)中的悬浮液进行处理，然后用氮气吹扫反应混合物，接着在微波中于90℃加热30分钟。将反应混合物冷却并浓缩。使粗产物吸附于sio2上并进行纯化(fcc，sio2，2至6％meoh/dcm)，并且通过rphplc(固定相：eclipsexdbc18150*4.6mm5μm，流动相：水/mecn65:35)再纯化，得到呈固体的标题化合物(117mg，21％)。ms(esi)：c20h14fn5o2的质量计算值：375.1；m/z实测值：376.0[m+h]⁺。

步骤b：5-[2-(4-氟代苯基)-8-羟基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。用6mhcl水溶液(2ml，12.0mmol)对5-[2-(4-氟代苯基)-8-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]二氢吲哚-2-酮(82mg，0.218mmol)在二氧杂环己烷(2ml)中的悬浮液进行处理，并且使所得的混合物回流1h。接着使其冷却至室温，用3.0nnaoh(4.5ml)处理直至ph为约10并用水(20ml)稀释。将固体过滤，用水(20ml)和et2o(30ml)洗涤，并且经由真空干燥，得到固体(63mg，80％)。ms(esi)：c19h12fn5o2的质量计算值：361.1；m/z实测值：362.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.60(brs,2h)6.29-7.38(m,7h)7.66(brs,2h)。

实施例250：n-[(3r)-1-[2-(4-氟代苯基)-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺。

步骤a：n-[(3r)-1-[3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺。在密封管中，用(3r)-(+)-3乙酰氨基吡咯烷(177mg，1.38mmol)对3-溴-8-氯-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(中间体47；300mg，0.919mmol)和dipea(0.32ml，1.84mmol)在异丙醇(5ml)中的悬浮液进行处理。将所得的混合物在90℃下搅拌16h。然后使其冷却至室温，用饱和nahco3(30ml)稀释并用dcm(3×50ml)萃取，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将粗产物用et2o研磨，过滤，用et2o(20ml)洗涤并经由真空干燥，得到固体(341mg，89％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.00-2.02(m,3h)2.03-2.13(m,1h)2.32(td,j＝13.5,7.7hz,1h)4.03-4.40(m,4h)4.61-4.77(m,1h)5.75(brd,j＝7.4hz,1h)7.12-7.22(m,2h)7.39-7.50(m,2h)8.05-8.17(m,2h)。

步骤b：n-[(3r)-1-[2-(4-氟代苯基)-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺。采用pdcl2(ph3p)2(18.9mg，0.0269mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(11.3mg，0.0323mmol)，对20ml微波小瓶内的n-[(3r)-1-[3-溴-2-(4-氟代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺(225mg，0.538mmol)、羟吲哚-5-硼酸频哪醇酯(181mg，0.699mmol)在二氧杂环己烷/乙醇(9ml，1:1)和1mna2co3(2.69ml)中的悬浮液进行处理，然后用氮气吹扫反应混合物，接着在微波中于130℃加热15分钟。将反应混合物冷却并浓缩。使粗产物吸附于sio2上并进行纯化(fcc，sio2，4至8％meoh/dcm)。然后，通过rphplc(固定相：eclipsexdbc18150*4.6mm5μm，流动相：水/mecn65:35)再纯化，得到固体(60mg，25％)。ms(esi)：c26h23fn6o2的质量计算值：470.2；m/z实测值：471.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.84(s,3h)1.87-2.05(m,1h)2.11-2.30(m,1h)3.58(s,2h)3.66-4.63(m,5h)7.02(d,j＝7.8hz,1h)7.11-7.42(m,5h)7.64(dd,j＝8.8,5.6hz,2h)8.19(brd,j＝6.6hz,1h)10.64(s,1h)。

生物测定

钙通量测定

该测定用于测试化合物抑制tarpγ8依赖性ampa受体活性的能力。ampa受体是谷氨酸激活的非选择性阳离子通道。离子型谷氨酸受体通常脱敏过快而不允许在flipr测定中检测到钙内流(strange等人(2006).“functionalcharacterisationofhomomericionotropicglutamatereceptorsglur1-glur6inafluorescence-basedhighthroughputscreeningassay.”combchemhighthroughputscreen9(2):147-158)。但是，该脱敏不完全，并且在谷氨酸的持续存在下保持基本稳态电流(cho等人(2007).“twofamiliesoftarpisoformsthathavedistincteffectsonthekineticpropertiesofampareceptorsandsynapticcurrents.”neuron55(6):890-904)。

体外测定用来测定受试化合物作为由glua1o-γ8形成的通道的谷氨酸响应的抑制剂的效能。为确保所表达通道中glua1o和γ8亚基的1:1的化学计量，使用gria1o和cacng8的cdna的融合体。根据shi等人(2009)“thestoichiometryofampareceptorsandtarpsvariesbyneuronalcelltype.”neuron62(5):633-640)，使gria1o的cdna的c-端与γ8的cdna的n-端融合。接头序列为qqqqqqqqqqefat。利用该构建体表达的通道似乎与gria1o和过量的cacng8的共表达所形成的通道的具有类似的特性(shi等人2009)。产生用于该测定的稳定表达具有遗传霉素选择性标记的该构建体的hek293细胞的克隆细胞系。

使表达gria1o-cacng8融合构建体的细胞在96-或384-孔微量滴定板中以单层生长。使用biotekel405板清洗器，采用测定缓冲液(135mmnacl、4mmkcl、3mmcacl2、1mmmgcl2、5mm葡萄糖、10mmhepes，ph7.4，300mos)对其进行洗涤。然后，使细胞加载以钙敏染料(calcium-5或calcium-6，moleculardevices)和一定范围的浓度的受试化合物。在添加15μm谷氨酸之后，使用moleculardevicesfliprtetra监测钙通量。

将各个孔中的荧光值归一化为阴性和阳性对照孔的荧光值。阴性对照孔不添加化合物，并且阳性对照孔温育有10μmcp465022(非亚型选择性ampa受体拮抗剂)(lazzaro等人(2002).“functionalcharacterizationofcp-465,022,aselective,noncompetitiveampareceptorantagonist.”neuropharmacology42(2):143-153)。将作为受试化合物浓度的函数的对谷氨酸的响应拟合成四参数逻辑斯谛函数。对应于中点的拟合参量被认为是化合物的抑制效能。下表3中的数据示出所观察到的本文所述化合物的效能。pic50是指以摩尔计的ic50的负对数。

使用类似的方案，另外测试化合物抑制tarpγ2依赖性ampa受体活性的能力。被用于测试tarpγ2ampa受体活性的化合物具有小于6的pic50值。

表3：

nt意指未测试

电生理测定

利用全细胞电生理学在急性离体的小鼠海马神经元上评价所选化合物对包含ampa受体电流的内源性γ8的作用。海马体被选择用于该测定，因为cacng8(由该基因编码的蛋白质是i型跨膜ampa受体调节蛋白，即tarp)优先地富集于该脑区域(tomita等人(2003).“functionalstudiesanddistributiondefineafamilyoftransmembraneampareceptorregulatoryproteins.”jcellbiol161(4):805-816.2003)。

根据brewer描述的方案(brewer,g.j.(1997).“isolationandcultureofadultrathippocampalneurons.”journalofneurosciencemethods71(2):143-155)，从出生后4-12周的c57black6小鼠解剖出海马体。以下是对规程的简单概述。将小鼠用co2窒息，然后断头处死。迅速移除脑部，然后置入冰冷却的habg培养基中。habg培养基的配方为：hibernatea，补充剂有2％b27和0.5mm谷氨酰胺(所有试剂得自lifetechnologies)。从脑部显微解剖出海马体，然后用不含钙的habg(hibernatea除去钙，brainbits；2％b27，lifetechnologies；0.5mm谷氨酰胺，lifetechnologies)对其进行洗涤。

然后将海马体转移到补充有2mg/ml木瓜蛋白酶(worthingtonbiochemical)的不含钙的habg中。将其在辊上于30℃温育40分钟，然后用热磨光的玻璃移液管轻轻地研磨。收集包含离体的神经元的上清液，然后以200g离心2min。收集细胞沉淀，然后使其重悬于8ml的habg中。对活细胞进行计数，然后以50-100个细胞/盖玻片的密度铺板到24-孔板的habg(2ml)中的12mm玻璃盖玻片上。使这些细胞维持于室温下直至使用。

全细胞电生理学使用1.5mm直径玻璃毛细管(worldprecisioninstrumentstw150-4)进行，该玻璃毛细管利用sutterp-97微量移液管拉出器被拉制成尖端。细胞内缓冲液为90mmkf、30mmkcl、10mmhepes和5mmegta，ph7.4，290mos。细胞外缓冲液为135mmnacl、4mmkcl、2mmcacl2、1mmmgcl2、5mm葡萄糖、10mmhepes，ph7.4，300mos。使用这些溶液，微量移液管开口尖端的电阻为2-4mω。神经元胞体的全细胞记录使用axonaxopatch200b放大器以电压钳模式进行。使用5khz低通滤波器，在-60mv下保持在细胞内部测量全细胞电流。使用螺线管控制的溶液切换装置(warnerinstruments，pf-77b)，通过7平方毫米玻璃筒连续灌注细胞。在暴露于受试化合物之前和之后，每5秒测量对500ms暴露于10mm谷氨酸响应的峰电流。

为进行分析，在受试化合物存在下描绘5次的平均峰电流除以在添加受试化合物之前描绘5次的平均峰电流。为了确保受体的近饱和占据，以比其在钙通量测定中所估计的效能高至少十倍的浓度对化合物进行测试。

表4

本文提到的所有专利、专利申请、出版物和报告均全文以引用方式并入。

本文设想了以上对各种变量描述的基团的任何组合。贯穿说明书，基团及其取代基由本领域技术人员进行选择，以提供稳定的部分和化合物。

虽然前述说明书教导了本发明的原理并描述了本发明具体的实施方案以用于示例目的，并且出于示例目的提供实施例，但应当理解可在以下权利要求书及其等同物范围内作出各种修改而不偏离本发明的精神和范围。