三环哌啶化合物的制作方法

文档序号:13426265
本发明涉及式(I)的新颖的三环哌啶衍生物及其作为医药的用途。本发明还涉及相关方面,包含涉及制备所述化合物的工艺、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物以及特别是其作为TPH抑制剂的用途。生物胺血清素(5HT)是经由13个遍布于神经系统及周边器官中的受体传导信号的生化信使及调控剂。5HT是在2个步骤中自饮食氨基酸L-色氨酸(L-Tryp)合成。色氨酸-血清素代谢中的第一与速率限制步骤是通过非血红素蝶呤依赖性加氧酶色氨酸羟化酶(TPH)对L-Tryp实施羟基化。方案1:色氨酸-血清素代谢及其主要的可检测代谢物:血清素(5HT)及5-羟基吲哚乙酸(5HIAA)随后通过酶芳族氨基酸去羧酶(DDC)将5-羟基色氨酸快速脱羧。通过单胺氧化酶-A(MAO-A)和随后的醛去氢酶的组合将5HT进一步代谢成5-羟基吲哚乙酸(5HIAA)。5HIAA在尿中分泌。松果腺中的另外的5HT代谢路径导致产生褪黑素,其涉及睡醒周期的昼夜节律调控。TPH包括以下两种同种型:TPH2主要表达于中枢神经系统(CNS)中的神经元细胞类型中,而TPH1主要表达于周边组织(包含肠中的肠嗜铬细胞(EC))中,其中其负责合成储在循环血小板中的5HT。TPH1及由此改变的色氨酸-血清素代谢已视为诸多病理生理学中的潜在药物靶,例如肺病,包含例如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺栓塞、间质性肺病(例如肺纤维化)(Konigshoff,M.等人(2010)“Increasedexpressionof5-hydroxytryptamine2A/Breceptorsinidiopathicpulmonaryfibrosis:arationalefortherapeuticintervention.”Thorax65(11):949-955.)、肺高血压(Ciuclan,L.等人(2013)“Imatinibattenuateshypoxia-inducedpulmonaryarterialhypertensionpathologyviareductionin5-hydroxytryptaminethroughinhibitionoftryptophanhydroxylase1expression.”AmJRespirCritCareMed187(1):78-89)、辐射肺炎(包含产生或引起肺高血压者)、哮喘(Durk,T.等人(2013).“Productionofserotoninbytryptophanhydroxylase1andreleaseviaplateletscontributetoallergicairwayinflammation.”AmJRespirCritCareMed187(5):476-485)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS);骨质疏松症(Yadav,V.K.等人(2010)“Pharmacologicalinhibitionofgut-derivedserotoninsynthesisisapotentialboneanabolictreatmentforosteoporosis.”NatMed16,308-312);胃肠道病症,包含发炎性肠病、溃疡性结肠炎(Ghia,J.E.等人(2009)“Serotoninhasakeyroleinpathogenesisofexperimentalcolitis.”Gastroenterology137(5):1649-1660)、感染后肠易激综合征、乳糜泻、特发性便秘、肠易激综合征(Brown,P.M.等人,(2011)“ThetryptophanhydroxylaseinhibitorLX1031showsclinicalbenefitinpatientswithnonconstipatingirritablebowelsyndrome”,Gastroenterology141,507-516)及类癌综合征(Engelman,K.等人(1967).“Inhibitionofserotoninsynthesisbypara-chlorophenylalanineinpatientswiththecarcinoidsyndrome.”NEnglJMed277(21):1103-1108)。其他实例是粘液性瓣膜疾病(Lacerda,C.M.等人(2012)“Localserotoninmediatescyclicstrain-inducedphenotypetransformation,matrixdegradation,andglycosaminoglycansynthesisinculturedsheepmitralvalves.”AmJPhysiolHeartCircPhysiol302(10):H1983-1990);血栓形成;睡眠病症;疼痛;1型及2型糖尿病;肝病,包含例如(病毒诱导的)肝炎、肝纤维化、肝移植、肝再生;急性及慢性高血压;主动脉及冠状动脉疾病;癌症,包含例如乳腺癌(PaiVP等人(2009)“Alteredserotoninphysiologyinhumanbreastcancersfavorsparadoxicalgrowthandcellsurvival.”BreastCancerRes.11(6))、前列腺癌(ShinkaT等人,(2011)“Serotoninsynthesisandmetabolism-relatedmoleculesinahumanprostatecancercellline.”OncolLett.Mar;2(2):211-215)及神经内分泌肿瘤(HicksRJ.(2010)“Useofmoleculartargetedagentsforthediagnosis,stagingandtherapyofneuroendocrinemalignancy.”CancerImaging.Oct4;10SpecnoA:S83-91);蛛网膜下腔出血;腹部偏头痛;CREST综合征(钙质沉着、雷诺现象(Raynaud'sphenomenon)、食管功能障碍、指端硬化、毛细血管扩张症);吉尔伯特氏综合征(Gilbert'ssyndrome);恶心;血清素综合征;功能性肛门直肠病症;功能性腹胀;免疫耐性及炎性疾病,包含例如多发性硬化及全身性硬化(NowakEC等人(2012)“Tryptophanhydroxylase-1regulatesimmunetoleranceandinflammation.”JExpMed.Oct22;209(11):2127-35;DeesC等人(2011)Platelet-derivedserotoninlinksvasculardiseaseandtissuefibrosis.JExpMed.May9;208(5):961-72.)。TPH2已被视为诸多神经学健康病症中的潜在药物靶,包含抑郁;焦虑,包含广泛性焦虑病症及社交恐惧症;呕吐病症;偏头痛;药物滥用;注意力缺陷病症(ADD);注意力缺陷多动病症(ADHD);双相病症;自杀行为;行为失常;精神分裂症;帕金森氏病(Parkinson'sdisease);亨廷顿氏病(Huntigton'sdisease);孤独症;运动障碍;进食病症;2型糖尿病;疼痛;阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease);性功能障碍;及脑肿瘤。已充分描述了5HT作为神经递质在脑中的作用。在自血浆摄取循环L-Tryp之后,快速产生脑5HT(Hyyppa,M.T.等人(1973)“RapidaccumulationofH3-serotonininbrainsofratsreceivingintraperitonealH3-tryptophan:effectsof5,6-dihydroxytryptamineorfemalesexhormones”,JNeuralTransm34,111-124)。在1990年代及2000年代广泛探究脑5HT的产生,其中最常用方式是静脉内(i.v.)施用吸收于脑中的14C-1-甲基-色氨酸(Diksic,M.(2001)"Labelledalpha-methyl-L-tryptophanasatracerforthestudyofthebrainserotonergicsystem",JPsychiatryNeurosci26,293-303;Diksic,M.,andYoung,S.N.(2001)"Studyofthebrainserotonergicsystemwithlabeledalpha-methyl-L-tryptophan",JNeurochem78,1185-1200)。此方式的常见优点在于,所产生14C-1-甲基5HT并不进一步代谢且聚集于脑中。然而,代谢的此种及可能的其他破坏可同样导致在5HT合成系统中的简单地通过其他甲基附加物引起的不期望扰动。在周边,5HT主要由多个器官中的TPH1产生。通常引用肠嗜铬细胞作为5HT合成的主要周边位点,其中其尤其在肠运动活动、内脏感觉及肠分泌中发挥作用(Bertrand,P.P.,andBertrand,R.L.(2010)"Serotoninreleaseanduptakeinthegastrointestinaltract",AutonNeurosci153,47-57;Hasler,W.L.(2009)"SerotoninandtheGItract",CurrGastroenterolRep11,383-391)。自EC分泌的血清素最终设法离开组织进入血液中。其中,5HT由血小板主动吸收,以储存在其内。活化血小板吐出5HT且其随后用作血管收缩剂并帮助调控止血及凝血。Linder等人(2009)最近描述大鼠的多个器官中的5HT浓度(Linder,A.E.等人(2009)“Bodydistributionofinfusedserotonininrats”,ClinExpPharmacolPhysiol36,599-601)。特别地,发现肺与肠具有类似5HT浓度。其他研究者已通过qPCR测量TPH1基因表现且结果表明TPH1很可能在其他器官(包含胸腺及脾脏)中具有活性(Walther,D.J.andM.Bader(2003)."Auniquecentraltryptophanhydroxylaseisoform."BiochemPharmacol66(9):1673-1680)。另外,认为,显著升高的5HT浓度涉及某些与类癌肿瘤有关的病状(称为类癌综合征)。活体内使用的最早报导的TPH抑制剂是对-氯苯基丙氨酸(PCA)。已证实,在经3天每天4次(qid)经腹膜腔内(i.p.)给药200mg/kg之后,PCA会降低肠中的5HT(约原始值的50%)及脑中的5HT(约原始值的20%)(Weber,L.J.(1970)"p-Chlorophenylalaninedepletionofgastrointestinal5-hydroxytryptamine",BiochemPharmacol19,2169-2172)。PCA还显示可用于肝外胆管癌的异种移植物模型中,其中观察到肿瘤体积明显减小(Alpini,G.,etal.(2008)"Serotoninmetabolismisdysregulatedincholangiocarcinoma,whichhasimplicationsfortumorgrowth",CancerRes68,9184-9193)。在发现周边TPH1酶(Walther,D.J.,etal.(2003)"Synthesisofserotoninbyasecondtryptophanhydroxylaseisoform",Science299,76)后,许多指示周边5HT在疾病中的作用的研究显示TPH1可作为药物靶。LexiconPharmaceuticals有限公司已合成及表征TPH1的许多小分子抑制剂。LP533401已证实会降低小鼠中的肠5HT而并不影响脑浓度(Liu,Q.,等人(2008)"Discoveryandcharacterizationofnoveltryptophanhydroxylaseinhibitorsthatselectivelyinhibitserotoninsynthesisinthegastrointestinaltract",JPharmacolExpTher325,47-55)。已在骨质疏松症的小鼠及大鼠模型中进一步表征LP533401(Yadav,V.K.,等人(2010)"Pharmacologicalinhibitionofgut-derivedserotoninsynthesisisapotentialboneanabolictreatmentforosteoporosis",NatMed16,308-312)。LX1031((S)-2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[(R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-联苯-4-基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸,WO2007/089335)是LexiconPharmaceuticals有限公司的进入临床试验的第一TPH抑制剂且类似于LP533401会降低空肠中的5HT,且在结肠中仅观察到较小减小并对脑5HT无效应。在阶段IIA研究中,LX1031(每天4次)并不影响血液5HT且对尿5HIAA具有极轻微效应(至多减小30%)(Brown,P.M.,等人(2011)"ThetryptophanhydroxylaseinhibitorLX1031showsclinicalbenefitinpatientswithnonconstipatingirritablebowelsyndrome",Gastroenterology141,507-516)。TPH1的另一小分子抑制剂是LX1032((S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-{(R)-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸乙酯,WO2008/073933),其在临床研究中揭示用于类癌综合征。本发明由此提供式(I)的新颖的三环哌啶衍生物,其是人类TPH的非肽抑制剂,其可用于治疗与特征在于色氨酸-血清素代谢的改变的速率的疾病或病症相关的病症,包括尤其肺纤维化;肺高血压;哮喘;骨质疏松症;溃疡性结肠炎;肠易激综合征;类癌综合征;癌症,包含乳癌、前列腺癌及具有升高的血清素分泌的神经内分泌肿瘤(例如类癌肿瘤);及炎性疾病,包含多发性硬化及全身性硬化。1)在第一实施例中,本发明涉及式(I)化合物:其中环(A)表示含有桥头氮原子和任选的一个另外的环氮原子的稠合的6元芳环;(R4)n表示独立地选自(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基、叔丁基)、(C3-6)环烷基(特别是环丙基)、(C1-3)三氟烷基(特别是三氟甲基)、卤素(特别是氯)或苯基中的一个或两个任选的取代基(即n表示整数0、1或2);R1a和R1b独立地表示氢、甲基、乙基;或R1a和R1b与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环;R2表示芳基(特别是苯基)、或杂芳基(特别是5-或6-元杂芳基,特别是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基),其中所述芳基或杂芳基独立地是未经取代的、或经单-、二-或三-取代的,其中所述取代基独立地选自:·(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基);·(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基);·(C3-6)环烷基,其任选地含有一个或两个环氧原子(特别是环丙基);·(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基);·(C1-3)氟烷氧基(特别是二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基);·卤素(特别是氟、氯);·氰基;·羟基;·-O(CH2)2-NR21R22,其中R21和R22独立地表示氢或(C1-3)烷基(特别是甲基);或R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和环,其中所述环任选地含有一个环氧原子,并且其中所述环任选经一个或两个氟取代基取代;·-(CH2)p-NR23R24,其中p表示整数0或1;以及R23和R24独立地表示氢或(C1-3)烷基(特别是甲基);或R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和环,其中所述环任选地含有一个环氧原子,并且其中所述环任选地经一个或两个氟取代基取代;·羧基;·-CO-NR25R26,其中R25和R26独立地表示氢或(C1-4)烷基(特别是甲基);·-OCH2-CO-(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基羰基-甲氧基);·-CO-(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基羰基);·羟基-(C1-4)烷基(特别是2-羟基丙烷-2-基);·(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基(特别是甲氧基甲基、2-甲氧基丙-2-基);·经一个或两个羟基取代的(C2-4)烷氧基(特别是2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、2,3-二羟基-丙氧基);·(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基(特别是2-甲氧基-乙氧基、3-甲氧基-丙氧基);·苄氧基,其中苯基任选经甲氧基单取代;或·任选经卤素单取代的苯基;或所述取代基中的两个一起形成选自-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的二价基团(应理解在这种情况下不存在进一步的取代基);R3表示芳基(特别是萘基、苯基)或5-至10-元杂芳基(特别是5-或6-元杂芳基;特别是吡唑基、异喹啉基、喹啉基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、吡啶基或嘧啶基),其中所述芳基或杂芳基独立地是未经取代的、或经单-、二-或三-取代的(特别是经单-或二-取代的),其中所述取代基独立地选自:·-NR31-SO2-Y-R32,其中R31表示氢或(C1-3)烷基;Y表示直接键;以及R32表示(C1-4)烷基(特别是甲基)或(C3-6)环烷基(特别是环丙基);或R31表示氢或(C1-3)烷基;Y表示-NRY-,其中RY表示氢或(C1-3)烷基;以及R32表示(C1-4)烷基(特别是R4表示氢,Y表示-NH-或-N(CH3)-,而R32表示(C1-4)烷基);或R31和R32与它们所连接的氮和-SO2-Y-基团一起形成5-、6-或7-元环,其中Y表示直接键或-NRY-,其中RY表示(C1-3)烷基(特别是这种环是1,1-二氧代异噻唑烷-2-基);·-CO-NR33R34,其中R33和R34独立地表示氢、(C1-4)烷基、或(C3-6)环烷基[特别是R33和R34中的一者表示氢或甲基,R33和R34中的另一者表示(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基];·-SO2-R35,其中R35表示(C1-5)烷基;·(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基);·(C1-4)烷氧基;·(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基);·(C1-3)氟烷氧基(特别是二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基);·(C3-6)环烷基,其任选地含有一个氧环原子,并且任选地经氨基、-NH-(SO)-(C1-4)烷基或吗啉-4-基单取代(特别是环丙基;或3-氨基-氧杂环丁烷-3-基、3-(吗啉-4-基)-氧杂环丁烷-3-基或3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-氧杂环丁烷-3-基);·卤素(特别是氟、氯);·氰基;·硝基;·羟基-(C1-4)烷基(特别是羟甲基);·-CO-(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基-羰基、乙氧基-羰基);·5元杂芳基(特别是噁唑基,特别是噁唑-2-基);·苯基;·-(CH2)m-NR36R37;其中m表示整数0或1;并且R36和R37独立地表示氢、(C1-4)烷基、(C2-3)氟烷基、羟基-(C2-4)烷基或(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基;或R36和R37与它们所连接的氮一起形成饱和的3-至7-元单环;其中所述环任选地含有氧环原子或基团-NR11-,其中R11表示(C1-4)烷基;并且其中所述环独立地任选地经:■一个或两个氟取代基取代;或■与在环氮原子的α位上的环碳原子连接的一个氧取代基取代(因此与所述氮一起形成酰胺基,或者在环氧另外是相邻的情况下,形成氨基甲酸酯基团,或者在环氮另外是相邻的第二种情况下,形成脲基)(特别是这种环是氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基);或所述取代基中的两个一起形成选自-O-CH2-O-;-O-CH2-CH2-O-;或-CH2-CH2-NR38-CH2-中的二价基团,其中R38表示氢,(C1-4)烷基,-CO-(C1-4)烷氧基或-CO-(C1-4)烷基,其中所述(C1-4)烷基任选经羟基单取代;并且所述取代基的其余部分如果存在的话则是(C1-4)烷基;其中在特定的情况下,其中R3表示属于吡啶基的杂芳基,这种吡啶基能另外以相应的N-氧化物的形式存在。式(I)化合物含有至少一个且可能多个立体异构或不对称中心,例如一或多个不对称碳原子。因此,式(I)化合物可以立体异构体的混合物或立体异构体富集形式、优选地以基本上纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。在特定化合物(或通用结构)被称为(R)-或(S)-对映异构体的情况下,这种名称应被理解为指以富集的、特别是基本上纯的对映体形式存在的相应的化合物(或通式结构)。同样地,在化合物中特定的不对称中心被称为(R)-或(S)-构型或某种相对构型的情况下,这种名称应被理解为指处于有关所述不对称中心的各自构型的富集的、特别是基本上纯的形式的化合物。应理解,在(例如)对映异构体的背景中使用的术语“富集”在本发明的上下文中尤其意指,相应的对映异构体是以相对于相应的其他对映异构体至少70:30的比率(经适当变通后:纯度)及特别地至少90:10的比率(经适当变通后:70%/90%的纯度)存在。优选地,该术语是指相应的基本上纯的对映异构体。应理解,在(例如)诸如“基本上纯”等术语中使用的术语“基本上”在本发明的上下文中尤其意指,相应的立体异构体/组合物/化合物等中至少90重量%、尤其至少95重量%及特别地至少99重量%的量是由相应的纯立体异构体/组合物/化合物等组成。在一些情况下,式(I)化合物可含有互变异构体形式。这样的互变异构体形式被包含于本发明的范围中。在化合物、盐、医药组合物、疾病等是以复数形式使用时,这也意指单一化合物、盐、疾病等。若适当且方便,则对式(I)化合物的任何提及都应理解为也提及这些化合物的盐(及尤其医药上可接受的盐)。术语“医药上可接受的盐”是指保留有标的化合物的期望生物活性且呈现最小不期望毒理学效应的盐。这些盐包含无机或有机酸和/或碱加成盐,具体取决于标的化合物中碱性及/或酸性基团的存在。对于参考文献,例如参见“HandbookofPhramaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.”,P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(编辑),Wiley-VCH,2008;及“PharmaceuticalSaltsandCo-crystals”,JohanWouters及LucQuéré(编辑),RSCPublishing,2012。本发明还包含经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物,这些化合物与式(I)化合物相同,只是一或多个原子各自由具有相同原子数但具有与在自然界中通常发现的原子量不同的原子量的原子代替。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明的范围内。用较重同位素2H(氘)取代氢可使得代谢稳定性提高,从而使得(例如)活体内半衰期延长或剂量要求降低,或可使得对细胞色素P450酶的抑制降低,从而使得(例如)安全特征有所改良。在本发明的一实施例中,式(I)化合物未经同位素标记,或其仅经一或多个氘原子标记。在子实施方式中,式(I)化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可以与下文所阐述方法类似的方法、但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式来制备。在一个或多个取代基被认为是任选的情况下,这样的取代基可以不存在(即,母体基团是未经取代的,具有游离价的母体的所有位置都被氢取代),或者母体基团经一个或多个这样的取代基取代,其中所述取代基是明确定义的。在该专利申请中,以虚线绘制的键显示所绘制基团的附接点。举例而言,下面所绘制的基团是2-氟-4-环丙基-苯基。除非另有清晰阐述的定义提供更广或更窄的定义,否则本文所提供的定义意指统一应用如实施例1)至31)中任一项所定义的式(I)化合物及(经适当变通后)整个说明书及权利要求范围中。应充分理解,术语的定义或优选定义独立于(以及组合)如本文所定义任一或所有其他术语的任一定义或优选定义来定义且可代替相应的术语。术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘,优选是氟或氯。术语“烷基”单独或以组合使用时是指含有1至6个碳原子的直链或具支链饱和烃链。术语“(Cx-y)烷基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的烷基。举例而言,(C1-4)烷基含有1至4个碳原子。(C1-4)烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选者是甲基及乙基。最优选者是甲基。术语“烷氧基”单独或以组合使用时是指烷基-O-基团,其中烷基是指含有1至6个碳原子的直链或具支链饱和烃链。术语“(Cx-y)烷氧基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。举例而言,(C1-4)烷氧基意指式(C1-4)烷基-O-的基团,其中术语“(C1-4)烷基”具有先前所给出的意义。(C1-4)烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选者是甲氧基。术语“(C1-3)氟烷基”是指如前文所定义的含有1至3个碳原子且一或多个(且可能所有)氢原子已经氟代替的烷基。术语“(Cx-y)氟烷基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的氟烷基。举例而言,(C1-3)氟烷基含有1至3个碳原子,其中1至7个氢原子已经氟代替。(C1-3)氟烷基的代表性实例包含三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。优选者是(C1)氟烷基,例如尤其三氟甲基或二氟甲基。术语“(C1-3)氟烷氧基”是指如前文所定义的含有1至3个碳原子且一或多个(且可能所有)氢原子经氟代替的烷氧基。术语“(Cx-y)氟烷氧基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的氟烷氧基。举例而言,(C1-3)氟烷氧基含有1至3个碳原子,其中1至7个氢原子已经氟代替。(C1-3)氟烷氧基的代表性实例包含三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。优选者是(C1)氟烷氧基,例如三氟甲氧基及二氟甲氧基。术语“环烷基”单独或以组合使用时是指含有3至7个碳原子的饱和碳环。术语“(Cx-y)环烷基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的环烷基。举例而言,(C3-6)环烷基含有3至6个碳原子。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基及环己基。优选者是环丙基。术语“任选地含有一或两个环氧原子的环烷基”单独或以组合使用(例如对于基团“R2”的取代基)时是指如前文所定义的环烷基。此外,该环烷基的一或两个环碳原子可由环氧原子代替。这些基团的实例尤其是环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基及环己基;以及含氧基团,例如氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、1,3-二氧戊环基及1,3-二噁烷-2-基。优选者是环丙基。术语“任选地含有一个氧环原子的环烷基”单独使用或组合使用(例如对于“R3”基团的取代基)时是指如前所定义的环烷基。此外,所述环烷基的一个环碳原子可以被环氧原子代替。这些基团的实例是环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基;以及含氧基团,例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢-2H-吡喃基。优选氧杂环丁烷-3-基。所述基团任选地被单取代(即未取代的或单取代的),如所明确定义的。在氧杂环丁烷-3-基被单取代的情况下,这种取代基优选连接在氧杂环丁烷-3-基的3位上。术语“芳基”单独或以组合使用时意指苯基或萘基,优选是苯基。上述芳基未经取代或如明确定义经取代。对于代表芳基的取代基“R2”而言,术语尤其意指苯基。如用于取代基“R2”的芳基未经取代,或如明确定义经单-、二-或三取代;尤其经单-、二-或三取代。特别地,代表苯基的基团R2的取代基独立地选自(C1-4)烷基;(C1-4)烷氧基;(C3-6)环烷基;(C1-3)氟烷基;(C1-3)氟烷氧基;或卤素;尤其选自甲基、甲氧基、环丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、氰基、二甲基氨基甲酰基、甲氧基羰基、2-羟基丙-2-基、2-甲氧基丙-2-基、2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、2,3-二羟基-丙氧基、2-甲氧基-乙氧基和3-甲氧基-丙氧基;特别是选自甲基、甲氧基、环丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、氟和氯。对于代表芳基的取代基“R3”,该术语是指萘基或苯基,特别是苯基。用于取代基“R3”的芳基是未经取代的、经单-、二-或三-取代,如所明确定义的;特别是在取代基“R3”为苯基的情况下,其为单取代,二取代或三取代;特别是经二取代的,其中一个取代基相对于分子的其余部分的连接点在对位连接。在取代基“R3”为萘基的情况下,该基团特别未经取代的,或经卤素或(C1-4)烷基单取代的。术语“杂芳基”单独或以组合使用时意指含有1至最多4个各自独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或双环芳族环。这样的杂芳基的实例是5元杂芳基,例如呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基;6元杂芳基,例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基;及8元至10元双环杂芳基,例如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基及咪唑并噻唑基。上述杂芳基未经取代或如明确定义经取代。在“R2”代表“杂芳基(heteroaryl)”的情况下,该术语意指如前文所定义的杂芳基基团(heteroarylgroup),特别地是5元或6元杂芳基。在一个实施方式中,该术语特别是指5-或6-元杂芳基基团吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基和噁二唑基;以及指双环杂芳基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基和咪唑并[1,5-a]吡啶基。用于取代基“R2”的上述杂芳基是未经取代的或经取代的,如所明确定义的。值得注意的是,表示5-或6-元杂芳基的基团R2的取代基独立地选自(C1-4)烷基;(C1-4)烷氧基;(C3-6)环烷基;(C1-3)氟烷基;(C1-3)氟烷氧基;卤素;特别是甲基、甲氧基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、氟和氯。在R2是双环杂芳基的情况下,该基团优选是未经取代的。在“R3”表示“杂芳基”的情况下,该术语表示杂芳基,特别是如上定义的5-或6-元杂芳基(特别是含有一个或两个氮原子的6元杂芳基)。实例是5-或6-元杂芳基基团吡唑基、异喹啉基、吡啶基和嘧啶基;以及双环杂芳基喹啉基和咪唑并[4,5-b]吡啶基。在一个实施方式中,该术语特别是指吡啶基或嘧啶基,特别是在位置3上连接到分子的其余部分的吡啶基,或在位置5上连接到分子的其余部分的嘧啶基。上述用于取代基“R3”的杂芳基是未经取代的或如所明确定义的经单取代、二取代或三取代的。在R2表示5-或6-元杂芳基的情况下,这些基团特别是经单取代或二取代的,其中优选地,在6-元杂芳基的情况下,一个取代基相对于分子的其余部分的连接点连接在对位。在R3是双环杂芳基的情况下,该基团优选是未经取代的。术语“氰基”是指基团-CN。用作基团R2的取代基的基团“-O(CH2)2-NR21R22”的实例是2-二甲基氨基-乙氧基。用作基团R2的取代基的基团“-(CH2)p-NR23R24”的实例是氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二甲基氨基-甲基、以及3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基和吗啉-4-基;特别是二甲基氨基-甲基和吗啉-4-基。用作基团R3的取代基的基团“-(CH2)m-NR36R37”的实例是二甲基氨基、(2-羟乙基)-甲基氨基、(2-甲氧基乙基)-甲基氨基、(2,2,2-三氟乙基)-甲基氨基、以及氮丙啶-1-基、吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基和1-甲基-哌嗪-4-基;特别是二甲基氨基和吗啉-4-基。用作基团R2的取代基的基团“-CO-NR25R26”的实例是氨基甲酰基、甲基-氨基甲酰基、二甲基-氨基甲酰基和二乙基-氨基甲酰基;特别是二甲基氨基甲酰基。用作基团R3的取代基的基团“-CO-NR33R34”的实例是氨基甲酰基、甲基-氨基甲酰基、二甲基-氨基甲酰基、乙基-(甲基)-氨基甲酰基、二乙基-氨基甲酰基、环丙基-氨基甲酰基、环丙基-(甲基)-氨基甲酰基和异丙基-(甲基)-氨基甲酰基;特别是氨基甲酰基、甲基-氨基甲酰基、二甲基-氨基甲酰基和环丙基-氨基甲酰基。“羟基-(C1-4)烷基”基团的实例是用作基团R2的取代基的2-羟基丙-2-基和用作R3的取代基的羟甲基。用作基团R2的取代基的“(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基”基团的实例是甲氧基甲基和2-甲氧基丙-2-基。用作基团R2的取代基的“经一个或两个羟基取代的(C2-4)烷氧基”基团的实例是2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基和2,3-二羟基-丙氧基。用于基团R2的取代基的“(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基“基团的实例是2-甲氧基-乙氧基。用于基团R2或R3的取代基的“-CO-(C1-4)烷氧基”基团的实例是甲氧基-羰基和乙氧基-羰基。应理解,在用于基团R3的取代基(相应地用于取代基R3a)的基团“NR31-SO2-Y-R32,其中R31和R32与它们所连接的氮和-SO2-Y-基团一起形成5-、6-或7-元环”中,由R31和R32形成的环片段是碳环的并且(除了作为环的一部分的-N-SO2-Y-片段外)不含有其它杂原子。基团“-NR31-SO2-Y-R32”的实例是甲基磺酰胺基,N-甲基-甲基磺酰氨基,环丙基磺酰氨基,(N,N-二甲基氨磺酰基)-氨基和1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基。用于基团R3的取代基(相应地用于取代基R3a)的基团“-SO2-R35”的实例是甲基磺酰基。每当使用词语“介于…之间”阐述数值范围时,应理解所指示范围的端点明确地包含在该范围中。举例而言:若将温度范围阐述为介于40℃与80℃之间,则此意指端点40℃及80℃包含在该范围中;或若将变量定义为介于1与4之间的整数,则此意指变量为整数1、2、3或4。除非使用时涉及温度,否则置于数值“X”之前的术语“约”在本申请中是指自X-10%X延伸至X+10%X的区间,且优选是指自X-5%X延伸至X+5%X的区间。在温度的特定情形下,置于温度“Y”之前的术语“约”在本申请中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间,且优选是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。此外,本文所用的术语”室温”是指约25℃的温度。本发明的其他实施方式呈现于下文中。2)本发明的第二方面是关于实施方式1)的式(I)化合物,其中携载取代基R2的碳原子的绝对构型是如式(IE)中所描绘:3)另一实施方式是关于实施方式1)或2)的化合物,其中R1a及R1b皆代表氢。4)另一实施方式是关于如实施方式1)至3)中任一项的化合物,其中环(A)代表A)包含桥头氮原子的稠合的6元碳环芳环;或B)包含桥头氮原子和一个另外的环氮原子的稠合的6元芳环;为了避免任何疑问,应该理解,根据实施方式4),片段表示A)片段B)选自B1)至B4)的片段:5)另一实施方式涉及根据实施方式1)至4)中任一项所述的化合物,其中(R4)n表示独立选自(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基、叔丁基)、(C1-3)三氟烷基(特别是三氟甲基)或卤素(特别是氯)中的一个或两个任选的取代基(即,n表示整数0、1或2)。6)另一实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一项所述的化合物,其中所述片段表示选自以下的片段:A)其中R41和R42独立地表示(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基、叔丁基)、(C3-6)环烷基(特别是环丙基)、(C1-3)三氟烷基(特别是三氟甲基)或卤素(特别是氯)(在子实施方式中,R41表示氢,(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基、叔丁基),(C3-6)环烷基(特别是环丙基)、(C1-3)三氟烷基(特别是三氟甲基)或卤素(特别是氯);R42表示氢或甲基);或B)7)另一实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一项所述的化合物,其中所述片段代表选自以下的片段:A)其中R41和R42独立地表示(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基、叔丁基)、(C1-3)三氟烷基(特别是三氟甲基)或卤素(特别是氯)(在一子实施方式中,R41表示氢、(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基、叔丁基)、(C1-3)三氟烷基(特别是三氟甲基)或卤素(特别是氯);R42表示氢或甲基);或B)8)另一实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一项所述的化合物,其中所述片段代表片段其中R41和R42独立地表示(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基、叔丁基)、(C1-3)三氟烷基(特别是三氟甲基)或卤素(特别是氯)(在一子实施方式中,R41表示氢、(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基、叔丁基)、(C1-3)三氟烷基(特别是三氟甲基)或卤素(特别是氯);并且R42表示氢或甲基)。9)另一实施方式涉及根据实施方式1)至8)中任一项所述的化合物,其中R2表示芳基(特别是苯基)、或杂芳基(特别是5-或6-元杂芳基,特别是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基),其中所述芳基或杂芳基独立地是未经取代的、或经单-、二-或三-取代的,其中所述取代基独立地选自:·(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基);·(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基);·(C3-6)环烷基,其任选地含有一个或两个环氧原子(特别是环丙基);·(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基);·(C1-3)氟烷氧基(特别是二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基);·卤素;·氰基;·羟基;·-O(CH2)2-NR21R22,其中R21和R22独立地表示氢或(C1-3)烷基(特别是甲基);·-(CH2)p-NR23R24,其中p表示整数0或1;以及R23和R24独立地表示氢或(C1-3)烷基(特别是甲基);或R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和环,其中所述环任选地含有一个环氧原子;·-CO-NR25R26,其中R25和R26独立地表示氢或(C1-4)烷基(特别是甲基);·-OCH2-CO-(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基羰基-甲氧基);·-CO-(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基羰基);·羟基-(C1-4)烷基(特别是2-羟基-丙烷-2-基);·(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基(特别是甲氧基甲基、2-甲氧基丙-2-基);·经一个或两个羟基取代的(C2-4)烷氧基(特别是2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、2,3-二羟基-丙氧基);·(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基(特别是2-甲氧基-乙氧基、3-甲氧基-丙氧基);·苄氧基,其中苯基任选经甲氧基单取代;或·任选经卤素单取代的苯基;或所述取代基中的两个一起形成选自-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的二价基团(应理解在这种情况下不存在进一步的取代基)。10)另一实施方式涉及根据实施方式1)至8)中任一项所述的化合物,其中R2表示芳基(特别是苯基)、或杂芳基(特别是5-或6-元杂芳基,特别是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基),其中所述芳基或杂芳基独立地是未经取代的、或经单-、二-或三-取代的,其中所述取代基独立地选自:·(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基);·(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基);·(C3-6)环烷基,其任选地含有一个或两个环氧原子(特别是环丙基);·(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基);·(C1-3)氟烷氧基(特别是二氟甲氧基、三氟甲氧基);·卤素;·氰基;·任选经卤素单取代的苯基。11)另一实施方式涉及根据实施方式1)至8)中任一项所述的化合物,其中R2表示苯基,或杂芳基,其选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基;其中所述苯基或杂芳基独立地是未经取代的、或经单-、二-或三-取代的,其中所述取代基独立地选自:·(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基);·(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基);·(C3-6)环烷基,其任选地含有一个或两个环氧原子(特别是环丙基);·(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基);·(C1-3)氟烷氧基(特别是二氟甲氧基、三氟甲氧基);·卤素;·氰基;·任选经卤素单取代的苯基。12)另一实施方式涉及根据实施方式1)至8)中任一项所述的化合物,其中R2表示苯基,或杂芳基,其选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基,其中所述苯基或杂芳基独立地是未经取代的、或经单-、二-或三-取代的,其中所述取代基独立地选自:·(C1-4)烷基(特别是甲基);·(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基);·(C3-6)环烷基,其任选地含有一个或两个环氧原子(特别是环丙基);或·卤素。13)另一实施方式涉及根据实施方式1)至8)中任一项所述的化合物,其中R2表示苯基,其中所述苯基是经单-、二-或三-取代的,其中所述取代基独立地选自:·(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基);·(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基);·(C3-6)环烷基,其任选地含有一个或两个环氧原子(特别是环丙基);·(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基);·(C1-3)氟烷氧基(特别是二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基);·卤素(特别是氟、氯);·氰基;·羟基;·-O(CH2)2-NR21R22,其中R21和R22独立地表示氢或(C1-3)烷基(特别是甲基);·-CO-NR25R26,其中R25和R26独立地表示氢或(C1-4)烷基(特别是甲基);·-CO-(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基羰基);·羟基-(C1-4)烷基(特别是2-羟基-丙烷-2-基);·(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基(特别是甲氧基甲基、2-甲氧基丙-2-基);·经一个或两个羟基取代的(C2-4)烷氧基(特别是2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、2,3-二羟基-丙氧基);·(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基(特别是2-甲氧基-乙氧基、3-甲氧基-丙氧基);·苄氧基,其中苯基任选经甲氧基单取代;或或所述取代基中的两个一起形成选自-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的二价基团(应理解在这种情况下不存在进一步的取代基);或者R2表示5-元杂芳基(特别是吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、或噁二唑基,特别是噻唑基),其中所述杂芳基是经单-或二-取代的,其中所述取代基独立地选自:·(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基、异丙基);·-(CH2)p-NR23R24,其中p表示整数0或1;以及R23和R24独立地表示氢或(C1-3)烷基(特别是甲基);或R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和环,其中所述环任选地含有一个环氧原子(特别是吗啉-4-基);·-CO-NR25R26,其中R25和R26独立地表示氢或(C1-3)烷基(特别是甲基);·任选经卤素单取代的苯基;或者R2表示6-元杂芳基(特别是吡啶基、嘧啶基;尤其是吡啶基),其中所述杂芳基独立地是未经取代的、或经单-、或二-取代的,其中所述取代基独立地选自:·(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基);·(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基);·(C3-6)环烷基,其任选地含有一个或两个环氧原子(特别是环丙基);·(C1-3)氟烷氧基(特别是二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基);·卤素(特别是氟、氯);或者R2表示未经取代的8-至10-元杂芳基(特别是噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基)。14)另一实施方式涉及根据实施方式1)至8)中任一项所述的化合物,其中R2表示苯基,其中所述苯基是经单-、二-或三-取代的,其中所述取代基独立地选自:·(C1-4)烷基(特别是甲基);·(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基);·(C3-6)环烷基(特别是环丙基);·卤素(特别是氟、氯);·氰基;·-CO-NR25R26,其中R25和R26表示(C1-4)烷基(特别是甲基);·-CO-(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基羰基);·经一个或两个羟基取代的(C2-4)烷氧基(特别是2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、2,3-二羟基-丙氧基);·(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基(特别是2-甲氧基-乙氧基、3-甲氧基-丙氧基);或者R2表示5-元杂芳基(特别是吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、或噁二唑基,特别是噻唑基),其中所述杂芳基是经单-或二-取代的,其中所述取代基独立地选自:·(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基、异丙基);·-CO-NR25R26,其中R25和R26独立地表示氢或(C1-3)烷基(特别是甲基);·任选经卤素单取代的苯基;或者R2表示6-元杂芳基(特别是吡啶基、嘧啶基,尤其是吡啶基),其中所述杂芳基独立地是未经取代的、或经单-、或二-取代的,其中所述取代基独立地选自:·(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基);·(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基);·(C3-6)环烷基(特别是环丙基);·卤素(特别是氟、氯);或者R2表示未经取代的噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、或咪唑并[1,5-a]吡啶基)。15)另一实施方式涉及根据实施方式1)至8)中任一项所述的化合物,其中R2表示苯基,其中所述苯基是经单-、二-或三-取代的,其中所述取代基独立地选自:·(C1-4)烷基(特别是甲基);·(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基);·(C3-6)环烷基(特别是环丙基);·卤素(特别是氟、氯);·经一个或两个羟基取代的(C2-4)烷氧基(特别是2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、2,3-二羟基-丙氧基);或者R2表示5-元杂芳基(特别是吡唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、或噁二唑基,特别是噻唑基),其中所述5-元杂芳基是经单-或二-取代的,其中所述取代基独立地选自:·(C1-4)烷基(特别是甲基);或·任选经卤素单取代的苯基;或者R2表示6-元杂芳基(特别是吡啶基、嘧啶基,尤其是吡啶基),其中所述6-元杂芳基是未经取代的、或经单-、或二-取代的,其中所述取代基独立地选自:·(C1-4)烷基(特别是甲基);·(C1-4)烷氧基(特别是甲氧基);·(C3-6)环烷基(特别是环丙基);·卤素(特别是氟、氯)。16)另一实施方式涉及根据实施方式1)至15)中任一项所述的化合物,其中R3表示芳基(特别是苯基)或5-至10-元杂芳基(特别是吡唑基、异喹啉基、喹啉基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、或吡啶基),其中所述芳基或杂芳基独立地是未经取代的、或经单-、二-或三-取代的(特别是经单-或二-取代的),其中所述取代基独立地选自:·-NR31-SO2-Y-R32,其中R31表示氢;Y表示直接键;以及R32表示(C1-4)烷基(特别是甲基);·-CO-NR33R34,其中R33和R34独立地表示氢、(C1-4)烷基、或(C3-6)环烷基[特别是R33和R34中的一者表示氢或甲基,R33和R34中的另一者表示(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基];·-SO2-R35,其中R35表示(C1-5)烷基;·(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基);·(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基);·(C1-3)氟烷氧基(特别是三氟甲氧基);·(C3-6)环烷基,其任选地含有一个氧环原子,并且任选地经氨基、-NH-(SO)-(C1-4)烷基或吗啉-4-基单取代(特别是环丙基;或3-氨基-氧杂环丁烷-3-基、3-(吗啉-4-基)-氧杂环丁烷-3-基或3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-氧杂环丁烷-3-基);·卤素;·氰基;·硝基;·羟基-(C1-4)烷基(特别是羟甲基);·-CO-(C1-4)烷氧基(特别是乙氧基-羰基);·噁唑基(特别是噁唑-2-基);·苯基;·-(CH2)m-NR36R37;其中m表示整数0或1;并且R36和R37独立地表示氢、(C1-4)烷基、(C2-3)氟烷基、羟基-(C2-4)烷基或(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基;或R36和R37与它们所连接的氮一起形成饱和的3-至7-元单环;其中所述环任选地含有氧环原子或基团-NR11-,其中R11表示(C1-4)烷基;(特别是这种环是氮丙啶-1-基、吗啉-4-基或1-甲基-哌嗪-4-基);或所述取代基中的两个一起形成选自-O-CH2-O-;或-CH2-CH2-NR38-CH2-中的二价基团,其中R38表示氢,(C1-4)烷基,-CO-(C1-4)烷氧基或-CO-(C1-4)烷基,其中所述(C1-4)烷基任选经羟基单取代;并且所述取代基的其余部分如果存在的话则是(C1-4)烷基。17)另一实施方式涉及根据实施方式1)至15)中任一项所述的化合物,其中R3表示芳基(特别是苯基)或5-至10-元杂芳基(吡唑基、异喹啉基、喹啉基、或吡啶基),其中所述芳基或杂芳基独立地是未经取代的、或经单-、或二-取代的(特别是经单-或二-取代的),其中所述取代基独立地选自:·-NR31-SO2-Y-R32,其中R31表示氢或(C1-3)烷基;Y表示直接键;以及R32表示(C1-4)烷基(特别是甲基)或(C3-6)环烷基(特别是环丙基);或R31表示氢或(C1-3)烷基;Y表示-NRY-,其中RY表示氢或(C1-3)烷基;以及R32表示(C1-4)烷基(特别是R4表示氢,Y表示-NH-或-N(CH3)-,而R32表示(C1-4)烷基);或R31和R32与它们所连接的氮和-SO2-Y-基团一起形成5-、6-或7-元环,其中Y表示直接键或-NRY-,其中RY表示(C1-3)烷基(特别是这种环是1,1-二氧代异噻唑烷-2-基);·-CO-NR33R34,其中R33和R34独立地表示氢、(C1-4)烷基、或(C3-6)环烷基[特别是R33和R34中的一者表示氢或甲基,R33和R34中的另一者表示(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基];·-SO2-R35,其中R35表示(C1-5)烷基;·(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基);·(C1-3)氟烷基(特别是三氟甲基);·(C3-6)环烷基,其任选地含有一个氧环原子,并且任选地经氨基、-NH-(SO)-(C1-4)烷基或吗啉-4-基单取代(特别是环丙基;或3-氨基-氧杂环丁烷-3-基、3-(吗啉-4-基)-氧杂环丁烷-3-基或3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-氧杂环丁烷-3-基);·卤素;·氰基;·-(CH2)m-NR36R37;其中m表示整数0或1;并且R36和R37独立地表示氢、(C1-4)烷基、(C2-3)氟烷基、羟基-(C2-4)烷基或(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基;或R36和R37与它们所连接的氮一起形成饱和的3-至7-元单环;其中所述环任选地含有氧环原子或基团-NR11-,其中R11表示(C1-4)烷基;(特别是这种环是氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或1-甲基-哌嗪-4-基);或所述取代基中的两个一起形成选自-O-CH2-O-;-O-CH2-CH2-O-;或-CH2-CH2-NR38-CH2-中的二价基团,其中R38表示氢,(C1-4)烷基,-CO-(C1-4)烷氧基或-CO-(C1-4)烷基,其中所述(C1-4)烷基任选经羟基单取代;并且所述取代基的其余部分如果存在的话则是(C1-4)烷基。18)另一实施方式涉及根据实施方式1)至15)中任一项所述的化合物,其中R3表示芳基(特别是苯基)或选自吡唑基、异喹啉基、喹啉基、或吡啶基中的5-至10-元杂芳基,其中所述芳基或杂芳基独立地是未经取代的、或经单-、或二-取代的(特别是经单-或二-取代的),其中所述取代基独立地选自:·-NR31-SO2-Y-R32,其中R31表示氢或(C1-3)烷基;Y表示直接键;以及R32表示(C1-4)烷基(特别是甲基)或(C3-6)环烷基(特别是环丙基);或R31和R32与它们所连接的氮和-SO2-Y-基团一起形成5-、6-或7-元环,其中Y表示直接键或-NRY-,其中RY表示(C1-3)烷基(特别是这种环是1,1-二氧代异噻唑烷-2-基);·-CO-NR33R34,其中R33和R34独立地表示氢、(C1-4)烷基、或(C3-6)环烷基[特别是R33和R34中的一者表示氢或甲基,R33和R34中的另一者表示(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基];·-SO2-R35,其中R35表示(C1-5)烷基;·(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基);·(C3-6)环烷基,其任选地含有一个氧环原子,并且任选地经氨基、或吗啉-4-基单取代(特别是环丙基;或3-氨基-氧杂环丁烷-3-基、或3-(吗啉-4-基)-氧杂环丁烷-3-基);·卤素;·-(CH2)m-NR36R37;其中m表示整数0或1;并且R36和R37独立地表示氢、(C1-4)烷基、(C2-3)氟烷基、羟基-(C2-4)烷基或(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基;或R36和R37与它们所连接的氮一起形成饱和的3-至7-元单环;其中所述环任选地含有氧环原子或基团-NR11-,其中R11表示(C1-4)烷基;(特别是这种环是氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、或1-甲基-哌嗪-4-基);或所述取代基中的两个一起形成选自-O-CH2-O-;-O-CH2-CH2-O-;或-CH2-CH2-NR38-CH2-中的二价基团,其中R38表示氢,(C1-4)烷基,-CO-(C1-4)烷氧基或-CO-(C1-4)烷基,其中所述(C1-4)烷基任选经羟基单取代;并且所述取代基的其余部分如果存在的话则是(C1-4)烷基。19)另一实施方式涉及根据实施方式1)至15)中任一项所述的化合物,其中R3表示萘基或苯基或选自吡唑基、异喹啉基、喹啉基、或吡啶基中的5-至10-元杂芳基,其中所述芳基或杂芳基独立地是未经取代的、或经单-、或二--取代的(特别是经单-或二-取代的),其中所述取代基独立地选自:·-NR31-SO2-Y-R32,其中R31表示氢或(C1-3)烷基;Y表示直接键;以及R32表示(C1-4)烷基(特别是甲基)或(C3-6)环烷基(特别是环丙基);或R31和R32与它们所连接的氮和-SO2-Y-基团一起形成1,1-二氧代异噻唑烷-2-基基团;·-CO-NR33R34,其中R33和R34独立地表示氢、(C1-4)烷基、或(C3-6)环烷基[特别是R33和R34中的一者表示氢或甲基,R33和R34中的另一者表示(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基];·-SO2-R35,其中R35表示(C1-5)烷基;·(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基);·(C3-6)环烷基,其任选地含有一个氧环原子,并且任选地经氨基、或吗啉-4-基单取代(特别是环丙基;或3-氨基-氧杂环丁烷-3-基、或3-(吗啉-4-基)-氧杂环丁烷-3-基);·卤素;·-(CH2)m-NR36R37;其中m表示整数0或1;并且R36和R37独立地表示氢、(C1-4)烷基、(C2-3)氟烷基、羟基-(C2-4)烷基或(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基;或R36和R37与它们所连接的氮一起形成饱和的3-至7-元单环;其中所述环任选地含有氧环原子或基团-NR11-,其中R11表示(C1-4)烷基;(特别是这种环是氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉基-4-基或1-甲基-哌嗪-4-基);或所述取代基中的两个一起形成选自-O-CH2-O-;-O-CH2-CH2-O-;或-CH2-CH2-NR38-CH2-中的二价基团,其中R38表示氢,(C1-4)烷基,-CO-(C1-4)烷氧基或-CO-(C1-4)烷基,其中所述(C1-4)烷基任选经羟基单取代;并且所述取代基的其余部分如果存在的话则是(C1-4)烷基。20)另一实施方式涉及根据实施方式1)至15)中任一项所述的化合物,其中R3表示苯基或吡啶基,其中所述芳基或杂芳基独立地是经单-、或二-取代的,其中所述取代基独立地选自:·-NR31-SO2-Y-R32,其中R31表示氢;Y表示直接键;以及R32表示(C1-4)烷基(特别是甲基)或(C3-6)环烷基(特别是环丙基);·-CO-NR33R34,其中R33和R34独立地表示氢、(C1-4)烷基、或(C3-6)环烷基[特别是R33和R34中的一者表示氢或甲基,R33和R34中的另一者表示(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基];·(C1-4)烷基(特别是甲基、乙基);·(C3-6)环烷基(特别是环丙基);·卤素;或·-(CH2)m-NR36R37;其中m表示整数0或1;并且R36和R37与它们所连接的氮一起形成吗啉-4-基。21)另一实施方式涉及根据实施方式1)至15)中任一项所述的化合物,其中R3表示片段其中Z1和Z2独立地表示CH或N;R3a表示:·-NR31-SO2-Y-R32,其中R31表示氢或(C1-3)烷基;Y表示直接键;以及R32表示(C1-4)烷基(特别是甲基)或(C3-6)环烷基(特别是环丙基);或R31表示氢;Y表示-NRY1-,其中RY1表示氢或(C1-3)烷基;以及R32表示(C1-4)烷基(特别是R31表示氢,Y表示-NH-或-N(CH3)-,R32表示(C1-4)烷基);或R31和R32与它们所连接的所述氮和所述-SO2-Y-基团一起形成1,1-二氧化异噻唑烷-2-基基团;·-CO-NR33R34,其中R33和R34独立地表示氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基[特别地R33和R34中的一者表示氢、甲基或乙基,而R33和R34中的另一者表示(C1-4)烷基(特别是甲基或乙基)或(C3-6)环烷基(特别是环丙基)];·-SO2-R35,其中R35表示(C1-5)烷基;·-(CH2)m-NR36R37;其中m表示整数0或1(特别是m表示0);并且R36和R37独立地表示氢、(C1-4)烷基、(C2-3)氟烷基、羟基-(C2-4)烷基或(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基;或R36和R37与它们所连接的氮一起形成饱和的3-至7-元单环(特别是4-至6-元单环);其中所述环任选地含有氧环原子或基团-NR11-,其中R11表示(C1-4)烷基;(特别是这种环是氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或1-甲基-哌嗪-4-基);并且,R3b表示(C1-4)烷基(特别是甲基或乙基);卤素(特别是氟或氯);或(C3-6)环烷基(特别是环丙基)[特别是R3b表示(C1-4)烷基(特别是甲基或乙基);或卤素(特别是氟或氯)]。22)另一个实施方式涉及根据实施方式21)所述的化合物,其中Z1和Z2都表示CH;或Z1和Z2都表示N;或Z1表示N,而Z2表示CH。23)另一个实施方式涉及根据实施方式7)至17)中任一项所述的化合物,其中Z1和Z2均表示CH。24)另一个实施方式涉及根据实施方式21)所述的化合物,其中Z1和Z2都表示N;或Z1表示N,而Z2表示CH。25)另一个实施方式涉及根据实施方式21)所述的化合物,其中Z1表示N,而Z2表示CH。26)另一个实施方式涉及根据实施方式21)所述的化合物,其中Z1和Z2都表示N。27)另一实施方式涉及根据实施方式21)至26)中任一项所述的化合物,其中R3a表示:·-NR31-SO2-Y-R32,其中R31表示氢或(C1-3)烷基;Y表示直接键;以及R32表示(C1-4)烷基(特别是甲基)或(C3-6)环烷基(特别是环丙基);或R31和R32与它们所连接的所述氮和所述-SO2-Y-基团一起形成1,1-二氧化异噻唑烷-2-基基团;·-CO-NR33R34,其中R33和R34独立地表示氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基[特别地R33和R34中的一者表示氢、甲基或乙基,而R33和R34中的另一者表示(C1-4)烷基(特别是甲基或乙基)或(C3-6)环烷基(特别是环丙基)];·-SO2-R35,其中R35表示(C1-5)烷基;·-(CH2)m-NR36R37;其中m表示整数0或1(特别是m表示0);并且R36和R37独立地表示氢、(C1-4)烷基、(C2-3)氟烷基、羟基-(C2-4)烷基或(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基;或R36和R37与它们所连接的氮一起形成饱和的3-至6-元单环;其中所述环任选地含有氧环原子或基团-NR11-,其中R11表示(C1-4)烷基;(特别是这种环是氮丙啶-1-基、吗啉-4-基或1-甲基-哌嗪-4-基);并且,R3b表示(C1-4)烷基(特别是甲基或乙基);卤素(特别是氟或氯);或(C3-6)环烷基(特别是环丙基)[特别是R3b表示(C1-4)烷基(特别是甲基或乙基);或卤素(特别是氟或氯)]。28)另一实施方式涉及根据实施方式21)至26)中任一项所述的化合物,其中R3a表示:·-NR31-SO2-Y-R32,其中R31表示氢或(C1-3)烷基;Y表示直接键;以及R32表示(C1-4)烷基(特别是甲基)或(C3-6)环烷基(特别是环丙基);或R31和R32与它们所连接的所述氮和所述-SO2-Y-基团一起形成1,1-二氧化异噻唑烷-2-基基团;·-CO-NR33R34,其中R33和R34独立地表示氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基[特别地R33和R34中的一者表示氢、甲基或乙基,而R33和R34中的另一者表示(C1-4)烷基(特别是甲基或乙基)或(C3-6)环烷基(特别是环丙基)];·-SO2-R35,其中R35表示(C1-5)烷基;并且R3b表示(C1-4)烷基(特别是甲基或乙基);卤素(特别是氟或氯);或(C3-6)环烷基(特别是环丙基)[特别是R3b表示(C1-4)烷基(特别是甲基或乙基);或卤素(特别是氟或氯)]。29)另一实施方式涉及根据实施方式21)至26)中任一项所述的化合物,其中R3a表示:·-NR31-SO2-Y-R32,其中R31表示氢;Y表示直接键;以及R32表示(C1-4)烷基(特别是甲基);或·-CO-NR33R34,其中R33和R34独立地表示氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基[特别地R33和R34中的一者表示氢、甲基或乙基,而R33和R34中的另一者表示(C1-4)烷基(特别是甲基或乙基)或(C3-6)环烷基(特别是环丙基)];并且,R3b表示(C1-4)烷基(特别是甲基或乙基);卤素(特别是氟或氯);或(C3-6)环烷基(特别是环丙基)[特别是R3b表示(C1-4)烷基(特别是甲基或乙基);或卤素(特别是氟或氯)]。30)因此,本发明是关于如实施方式1)所定义的式(I)化合物,或在考虑其相应的依赖性之后是关于进一步受如实施方式2)至29)中任一项的特性限制的这些化合物;其医药上可接受的盐;及这些化合物作为医药尤其在治疗特征在于改变的色氨酸-血清素代谢速率的疾病或病症中的用途。因此,尤其是下列与式(I)化合物相关的实施方式是可能的且意图并由此以个别化的形式来具体公开:1、2+1、3+1、3+2+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+3+2+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+3+2+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+3+2+1、13+6+1、13+6+2+1、13+6+3+1、13+6+3+2+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+8+3+2+1、14+1、14+2+1、14+3+1、14+3+2+1、14+6+1、14+6+2+1、14+6+3+1、14+6+3+2+1、14+8+1、14+8+2+1、14+8+3+1、14+8+3+2+1、15+1、15+2+1、15+3+1、15+3+2+1、15+6+1、15+6+2+1、15+6+3+1、15+6+3+2+1、15+8+1、15+8+2+1、15+8+3+1、15+8+3+2+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+3+2+1、16+6+1、16+6+2+1、16+6+3+1、16+6+3+2+1、16+8+1、16+8+2+1、16+8+3+1、16+8+3+2+1、16+13+1、16+13+2+1、16+13+3+1、16+13+3+2+1、16+13+6+1、16+13+6+2+1、16+13+6+3+1、16+13+6+3+2+1、16+13+8+1、16+13+8+2+1、16+13+8+3+1、16+13+8+3+2+1、19+1、19+2+1、19+3+1、19+3+2+1、19+6+1、19+6+2+1、19+6+3+1、19+6+3+2+1、19+8+1、19+8+2+1、19+8+3+1、19+8+3+2+1、19+14+1、19+14+2+1、19+14+3+1、19+14+3+2+1、19+14+6+1、19+14+6+2+1、19+14+6+3+1、19+14+6+3+2+1、19+14+8+1、19+14+8+2+1、19+14+8+3+1、19+14+8+3+2+1、20+1、20+2+1、20+3+1、20+3+2+1、20+6+1、20+6+2+1、20+6+3+1、20+6+3+2+1、20+8+1、20+8+2+1、20+8+3+1、20+8+3+2+1、20+15+1、20+15+2+1、20+15+3+1、20+15+3+2+1、20+15+6+1、20+15+6+2+1、20+15+6+3+1、20+15+6+3+2+1、20+15+8+1、20+15+8+2+1、20+15+8+3+1、20+15+8+3+2+1、21+1、21+2+1、21+3+1、21+3+2+1、21+6+1、21+6+2+1、21+6+3+1、21+6+3+2+1、21+8+1、21+8+2+1、21+8+3+1、21+8+3+2+1、21+14+1、21+14+2+1、21+14+3+1、21+14+3+2+1、21+14+6+1、21+14+6+2+1、21+14+6+3+1、21+14+6+3+2+1、21+14+8+1、21+14+8+2+1、21+14+8+3+1、21+14+8+3+2+1、21+15+1、21+15+2+1、21+15+3+1、21+15+3+2+1、21+15+6+1、21+15+6+2+1、21+15+6+3+1、21+15+6+3+2+1、21+15+8+1、21+15+8+2+1、21+15+8+3+1、21+15+8+3+2+1、28+21+1、28+21+2+1、28+21+3+1、28+21+3+2+1、28+21+6+1、28+21+6+2+1、28+21+6+3+1、28+21+6+3+2+1、28+21+8+1、28+21+8+2+1、28+21+8+3+1、28+21+8+3+2+1、28+21+14+1、28+21+14+2+1、28+21+14+3+1、28+21+14+3+2+1、28+21+14+6+1、28+21+14+6+2+1、28+21+14+6+3+1、28+21+14+6+3+2+1、28+21+14+8+1、28+21+14+8+2+1、28+21+14+8+3+1、28+21+14+8+3+2+1、28+21+15+1、28+21+15+2+1、28+21+15+3+1、28+21+15+3+2+1、28+21+15+6+1、28+21+15+6+2+1、28+21+15+6+3+1、28+21+15+6+3+2+1、28+21+15+8+1、28+21+15+8+2+1、28+21+15+8+3+1、28+21+15+8+3+2+1、29+21+1、29+21+2+1、29+21+3+1、29+21+3+2+1、29+21+6+1、29+21+6+2+1、29+21+6+3+1、29+21+6+3+2+1、29+21+8+1、29+21+8+2+1、29+21+8+3+1、29+21+8+3+2+1、29+21+14+1、29+21+14+2+1、29+21+14+3+1、29+21+14+3+2+1、29+21+14+6+1、29+21+14+6+2+1、29+21+14+6+3+1、29+21+14+6+3+2+1、29+21+14+8+1、29+21+14+8+2+1、29+21+14+8+3+1、29+21+14+8+3+2+1、29+21+15+1、29+21+15+2+1、29+21+15+3+1、29+21+15+3+2+1、29+21+15+6+1、29+21+15+6+2+1、29+21+15+6+3+1、29+21+15+6+3+2+1、29+21+15+8+1、29+21+15+8+2+1、29+21+15+8+3+1、29+21+15+8+3+2+1。在上述列表中,数字是指在上文中提供的以该数字编号的实施方式,而“+”是指对另一实施方式的依赖性。不同个别化实施方式由顿号分开。换言之,举例而言,“21+14+1”是指依赖于实施方式14)且依赖于实施方式1)的实施方式21),亦即实施方式“21+14+1”对应于进一步受实施方式14)及21)的特征限制的实施方式1)的化合物。31)另一个实施方式涉及式(I)的化合物,其选自:5-(2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基-2-甲基苯甲酸乙酯;2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((1-甲基萘-2-基)氧基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((1-乙基萘-2-基)氧基)乙-1-酮;2-((1-溴萘-2-基)氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-((1-氯萘-2-基)氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(6-氯-2-氟吡啶-3-基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-吗啉代苯氧基)-1-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(6-环丙基-2-氟吡啶-3-基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;甲基-4-(2-(2-((2-氯-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-3-氟苯甲酸酯;甲基-4-(2-(2-((2-氯-6-(环丙基氨甲酰)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-3-氟苯甲酸酯;6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺;N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺;6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺;N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氰基-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺;6-氯-5-(2-(1-(4-氰基-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-环丙基吡啶酰胺;6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺;N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺;6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺;N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺;2-((2-氯-6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2-(1H)-基)乙-1-酮;N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺;6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺;1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙-1-酮;1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,6-二环丙基吡啶酰胺;1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺;1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-吗啉代苯氧基)-1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((6-(二甲基氨基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-8-氟-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺;N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-8-氟-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲磺酰胺;N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-8-氟-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲磺酰胺;1-(7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺;2-(2-氯-4-吗啉代苯氧基)-1-(9-(4-环丙基-2-氟苯基)-6,9-二氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8(7H)-基)乙-1-酮;2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)-1-(9-(4-环丙基-2-氟苯基)-6,9-二氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8(7H)-基)乙-1-酮;2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)-1-(9-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-6,9-二氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8(7H)-基)乙-1-酮;5-(8-(2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-9-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲酰胺;N-(5-(2-(9-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-6,9-二氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8(7H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲磺酰胺;2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4-二氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙-1-酮;2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)-1-(6-(4-环丙基-2-氟苯基)-8,9-二氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-7(6H)-基)乙-1-酮;1-(7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮盐酸盐;1-(7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙-1-酮;1-(7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2,4-二氯苯氧基)乙-1-酮;1-(7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-吗啉代苯氧基)乙-1-酮;1-(7-氯-1-(3-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(7-氯-1-(3-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙-1-酮;1-(7-氯-1-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(7-氯-1-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(7-氯-1-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(7-氯-1-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙-1-酮;2-(5-(7-氯-2-(2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙酰基)-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯;N-(6-氯-5-(2-(7-氯-1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺;1-(7-氯-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙-1-酮;1-(7-氯-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;1-((1R)-7-氯-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,10a-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-吗啉代苯氧基)乙-1-酮;N-(6-氯-5-(2-(7-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺;1-((1R)-7-氯-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3,10a-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-吗啉代苯氧基)乙-1-酮;1-(7-氯-1-(4-甲氧基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(7-氯-1-(3-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-((2-溴吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(1-(4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(异喹啉-7-基氧基)乙-1-酮;2-((4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-((2-氯-6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2-(1H)-基)乙-1-酮;2-(4-氯-2-乙基苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;2-(4-溴-2-乙基苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-乙基-4-吗啉代苯氧基)乙-1-酮;2-(4-(氮丙啶-1-基)-2-乙基苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(对甲苯基氧基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(1-(4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(3-吗啉氧杂环丁烷-3-基)苯氧基)-1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;7-(2-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯;1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙-1-酮;1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙-1-酮;2-((2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)-1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙-1-酮;N-(3-(3-氯-4-(2-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺;2-(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-2-氯苯氧基)-1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(2-氟吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(2-氟吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(1-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(1-(3-氟吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-吗啉代苯氧基)-1-(1-(3-氟吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-((4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺;2-(萘-2-基氧基)-1-(1-(对甲苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(对甲苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(4-乙氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2,3-二甲基-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(4-乙氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(7-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2,3-二甲基-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-((2-乙酰基-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(4-氯苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(4-氯苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(1-(2-氟苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基-1-(1-(2-氟苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(6-氯吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(6-氯吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙-1-酮;2-((4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;((1R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-7-(三氟甲基)-3,10a-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-吗啉代苯氧基)乙-1-酮;1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2,3-二甲基-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(苯并[d]噻唑-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(1-(苯并[d]噻唑-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(5-苯基异噁唑-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(5-(4-氟苯基)异噁唑-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(萘-2-基氧基)-1-(1-(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-吗啉代苯氧基)-1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基-1-(l1-氧基自由基)-1l4-吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮;1-(1-(5-甲基吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(5-甲基吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(5-氯吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2-(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基吡啶酰胺;1-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(7-(叔丁基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2,4-二氯苯氧基)乙-1-酮;2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-8-甲基-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-8-甲基-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-8-甲基-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((1-乙基萘-2-基)氧基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙基-8-甲基-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((1-甲基萘-2-基)氧基)乙-1-酮盐酸盐;2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮;1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮;以及1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-8-苯基-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮。如实施方式1)至31)中任一项所定义的式(I)及(II)的化合物及其医药上可接受的盐可用作医药,例如呈用于经肠(例如尤其是口服,例如以片剂或胶囊的形式)或肠外施用(包含静脉内、腹膜内、皮下或局部施加,或吸入)的医药组合物形式。医药组合物的制造可以本领域技术人员将公知的方式(例如参见Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版(2005),第5部分,“PharmaceuticalManufacturing”[由LippincottWilliams&Wilkins出版])通过将所阐述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐(任选地与其他有治疗价值的物质组合)连同适宜无毒的惰性治疗兼容性固体或液体载剂材料及(如果需要)常用医药佐剂制成盖仑制剂施用形式来实现。本发明还涉及预防或治疗本文所提及的疾病或病症的方法,其包括向有需要的个体施用医药活性量的如实施方式1)至31)中任一项的式(I)化合物。本发明由此还涉及减小有需要的个体中的周边血清素的含量的方法,其包括向该个体施用医药活性量的如实施方式1)至31)中任一项所定义的式(I)化合物。在本发明的一优选实施方式中,如实施方式1)至31)中任一项所述的式(I)化合物的施用量介于1mg/天与1000mg/天之间,尤其介于5mg/天与500mg/天之间,更特别是介于10mg/天与400mg/天之间。为避免任何疑问,若将化合物阐述为可用于预防或治疗某些疾病,则这些化合物同样适于制备用来预防或治疗这些疾病的医药。每当使用词语“介于…之间”阐述数值范围时,应理解所指示范围的端点明确地包含在该范围中。举例而言:若将温度范围阐述为介于40℃与80℃之间,则这意指端点40℃及80℃包含在该范围中;或若将变量定义为介于1与4之间的整数,则此意指变量为整数1、2、3或4。除非使用时涉及温度,否则置于数值“X”之前的术语“约”在本申请中是指自X-10%X延伸至X+10%X的区间,且优选是指自X-5%X延伸至X+5%X的区间。在温度的特定情形下,置于温度“Y”之前的术语“约”在本申请中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间,且优选是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。此外,本文所用的术语“室温”是指25℃的温度。式(I)化合物可用于预防或治疗特征在于改变的色氨酸-血清素代谢速率的疾病或病症。术语“特征在于改变的色氨酸-血清素代谢速率的疾病或病症”是指特征在于改变的色氨酸-血清素代谢速率的神经学或周边疾病或病症,其中该色氨酸-血清素代谢的速率限制步骤是通过TPH催化的L-Tryp的羟基化且其中需要TPH酶抑制剂。特征在于改变的色氨酸-血清素代谢速率的这些疾病或病症的实例优选是如下周边疾病或病症:其中该色氨酸-血清素代谢的速率限制步骤是通过TPH1催化的L-Tryp的羟基化且需要TPH1抑制剂。特定实例是肺病,包含间质性肺病(例如肺纤维化)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺栓塞、肺高血压(包含肺动脉高血压)、辐射肺炎(包含产生或引起肺高血压者)、哮喘及成人呼吸窘迫综合征(ARDS);骨质疏松症;胃肠道病症,包含炎性肠病、感染后肠易激综合征、乳糜泻、特发性便秘及肠易激综合征;溃疡性结肠炎;类癌综合征;粘液性瓣膜疾病;血栓形成;睡眠病症;疼痛;1型及2型糖尿病;免疫病症;肝病(包含(病毒诱导的)肝炎纤维化、肝移植、肝再生);急性及慢性高血压;癌症,包含乳癌、前列腺癌及具有升高的血清素分泌的神经内分泌肿瘤(例如类癌肿瘤);蛛网膜下腔出血;腹型偏头痛;CREST综合征(钙质沉着、雷诺现象、食管功能障碍、指端硬化、毛细血管扩张症);吉尔伯特氏综合征(Gilbert'ssyndrome);恶心;血清素综合征;功能性肛门直肠病症;功能性腹胀;及炎性疾病,包含多发性硬化及全身性硬化。特别地,实例是肺纤维化;肺高血压,包含肺动脉高血压;哮喘;骨质疏松症;溃疡性结肠炎;肠易激综合征;类癌综合征;癌症,包含乳癌、前列腺癌及具有升高的血清素分泌的神经内分泌肿瘤(例如类癌肿瘤);及炎性疾病,包含多发性硬化及全身性硬化。特征在于改变的色氨酸-血清素代谢速率的这些疾病或病症的其他实例是神经学健康病症,其中该色氨酸-血清素代谢的速率限制步骤是通过TPH2催化的L-Tryp的羟基化且其中需要TPH2抑制剂。特定实例是抑郁;焦虑,包含广泛性焦虑病症及社交恐惧症;呕吐病症;偏头痛;药物滥用;注意力缺陷病症(ADD);注意力缺陷多动病症(ADHD);双相病症;自杀行为;行为异常;精神分裂症;帕金森氏病;亨廷顿氏病;孤独症;运动障碍;进食病症;2型糖尿病;疼痛;阿兹海默氏病;性功能障碍;及脑肿瘤。式(I)化合物的制备一般制备途径可通过公知文献方法、通过下文所给出的方法、通过实验部分中给出的方法或通过类似方法来制备本发明化合物。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化,但这些条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。在一些情形下,可(例如)通过操作取代基以得到新最终产物来进一步修改最终产物。这些操作可包含但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化及水解反应。在一些情形下,实施下列方案及/或反应步骤的顺序可有所变化以促进反应或避免不期望反应产物。在下文所概述反应的一般序列中,一般性基团X、R、R1a、R1b、R2及R3是如针对式(I)所定义。在一些情况下,一般性基团X、R2及R3可能与图解说明于下文反应图中的装配不兼容,且因此将需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用为业内所公知(例如参见“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”,T.W.Greene、P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于此论述的目的,将假设这些保护基团视需要处于适当位置。所获得的化合物也可以按本身已知的方式转化成其医药上可接受的盐。可通过使结构1的胺与结构2的酸进行偶合来制备式(I)化合物。结构2、3及4或其前体的中间体化合物市面有售或是根据本领域技术人员已知的程序或类似于下文实验部分中所阐述的方法制得。可利用结构2的酸衍生物(例如)使用相应酰氯或活性酯在碱(例如TEA或DIPEA)存在下于DCM中或使用原位活化方法(例如使用公知的酰胺偶合试剂(例如COMU、TBTU、HATU、EDC、DCC或PyBOP)及碱(例如DIPEA或TEA)在溶剂(例如DCM、MeCN或DMF)中)来对结构1的化合物实施酰化以产生式(I)化合物,如方案2中所描绘。方案2:式(I)化合物的合成另一选择为,亦可在使用结构2的适当酸衍生物对结构1的适当前体胺实施酰胺偶合后之后续步骤中引入期望残基R2及/或R3。结构1的化合物的制备方案3:皮克特-施彭格勒反应(Pictet-Spenglerreaction)可通过使结构4的胺与结构3的醛在酸性或碱性条件下(皮克特-施彭格勒反应,方案3)于溶剂(例如THF、甲苯或诸如此类)中进行反应来制备结构1的化合物。方案4:结构1的化合物的替代合成替代地,可通过使用方案4中所描绘的三步骤程序来制备结构1的化合物。在典型反应程序中,使结构4的化合物(溶于诸如DCM、THF或水等溶剂中)与结构10的活化酸衍生物(LG代表离去基团)及碱(例如NaOH、K2CO3、TEA或DIPEA)在0℃至室温下根据业内公知的程序进行反应。随后,使用POCl3、COCl2、ZnCl2或诸如此类在DCM、甲苯或诸如此类中对结构11的酰胺实施环化以产生结构12的亚胺,可使用还原剂(例如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN或氢)在适宜催化剂存在下还原该亚胺。在手性催化剂存在下的条件(例如氢化或转移氢化)可使得对映特异性地将结构12的化合物还原成结构1的适当对映异构体富集化合物。结构2化合物的制备可经由使用卤素-乙酸酯衍生物对相应醇实施烷基化反应且随后在酸性或碱性条件下将酯水解成酸来制备结构2的酸。另一选择为,可通过以下方式来制备结构2的化合物:在光延反应条件(Mitsunobureactioncondition)下使用羟基乙酸衍生物在偶氮二甲酸二乙酯及诸如此类存在下于溶剂(例如甲苯、DCM、THF及诸如此类)中对相应醇实施烷基化且随后在酸性或碱性条件下将酯水解成酸。结构3的化合物的制备可通过氧化相应醇衍生物或通过还原相应羧酸或其衍生物(例如酯、腈及诸如此类)来制备结构3的醛。亦可自相应卤素-前体经由卤素-金属交换(例如nBuli及诸如此类)且随后使用DMF及诸如此类实施甲酰化来制备结构3的醛。结构4的化合物的制备结构4的胺或其前体市面有售或可根据本领域技术人员已知的程序或类似于下文实验部分中所阐述的方法制得。在式(I)化合物是以对映异构体的混合物形式获得时,这些对映异构体可使用本领域技术人员所已知的方法分离:例如通过形成并分离非对映异构体盐或通过在手性固定相上实施HPLC(例如RegisWhelk-O1(R,R)(10μm)柱、DaicelChiralCelOD-H(5-10μm)柱或DaicelChiralPakIA(10μm)或AD-H(5μm)柱)。手性HPLC的典型条件是洗脱剂A(EtOH,在存在或不存在诸如三乙胺、二乙胺等胺的条件下)及洗脱剂B(己烷)的等梯度混合物、以0.8mL/min至150mL/min的流速。实验部分:缩写(此处及上文说明中所用):aq.水性Bu丁基(例如在nBuLi=正丁基锂中)CC硅胶柱层析Conc.浓缩DCC1,3-二环己基碳化二亚胺DCM二氯甲烷DIPEAN-乙基二异丙基胺DME1,2-二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMP戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)DMSO二甲基亚砜DTT二硫苏糖醇EA乙酸乙酯E.coli.大肠杆菌(Escherichiacoli)Eq当量Et乙基EtOH乙醇FC快速柱层析h小时HATU2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵HOBt水合1-羟基苯并三唑HPLC高效液相层析LC液相层析M摩尔浓度[molL-1]Me甲基MeCN乙腈MeOH甲醇MS质谱min.分钟N当量浓度NFSIN-氟苯磺酰胺NMPN-甲基-2-吡咯烷酮NaOtBu叔丁(tertiary)醇钠org.有机Pd/C碳载钯Ph苯基PTSA对甲苯磺酸rt室温Sat.饱和TBAF四丁基氟化铵TBDMSCl叔丁基二甲基氯硅烷TBME叔丁基甲基醚TBTU四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓tBu叔丁基(tert-butyl)=叔丁基(tertiarybutyl)TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TMSCl三甲基氯硅烷TMSI碘代三甲基硅烷(三甲基碘硅烷)TPP三苯基膦Tris三(羟甲基)氨基甲烷tR滞留时间I.化学下列实例阐释本发明的生物活性化合物的制备,但决不限制其范围。概述:所有温度皆是以摄氏度(℃)来陈述。除非另外指示,否则反应皆是在室温及氮气氛下发生且在配备磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中运行。如果没有明确说明,则示例性的化合物已经以外消旋形式合成。所用表征方法:使用下列洗脱条件获得LC-MS及GC-MS滞留时间:A)LC-MS(A):ZorbaxSB-Aq,3.5μm,4.6×50mm柱,恒温于40℃。两种洗脱溶剂如下:溶剂A=水+0.04%TFA;溶剂B=乙腈。洗脱剂流速为4.5ml/min且洗脱混合物部分自开始洗脱随时间t而变化的特性汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度):t(min)00.081.071.571.671.70溶剂A(%)9595559595溶剂B(%)55959555B)LC-MS(B):WatersAtlantisT3,5μm,4.6×30mm柱,恒温于40℃。两种洗脱溶剂如下:溶剂A=水+0.04%TFA;溶剂B=乙腈。洗脱剂流速为4.5mL/min且洗脱混合物部分自开始洗脱随时间t而变化的特性汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度):t(min)00.081.071.571.671.70溶剂A(%)9595559595溶剂B(%)55959555C)LC-MS(C):AgilentZorbaxExtendC18,5μm,4.6×50mm柱,恒温于40℃。两种洗脱溶剂如下:溶剂A=水+[NH3]=13mmol/l;溶剂B=乙腈。洗脱剂流速为4.5mL/min且洗脱混合物部分自开始洗脱随时间t而变化的特性汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度):t(min)00.751.451.551.6溶剂A(%)95559595溶剂B(%)5959555D)LC-MS(D):DionexUltimate,柱恒温于50℃。两种洗脱溶剂如下:溶剂A=水+0.05%NH4OH;溶剂B=乙腈。洗脱剂流速为4.5mL/min且洗脱混合物部分自开始洗脱随时间t而变化的特性汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度):t(min)00.012.002.302.352.60溶剂A(%)9595559595溶剂B(%)55959555E)LC-MS(E):WatersXBridgeC18,2.5μm,4.6×30mm柱,恒温于40℃。两种洗脱溶剂如下:溶剂A=水+0.04%TFA;溶剂B=乙腈。洗脱剂流速为4.5mL/min且洗脱混合物部分自开始洗脱随时间t而变化的特性汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度):t(min)00.081.071.571.671.70溶剂A(%)9595559595溶剂B(%)55959555F)GC-MS(A)ZebronZB-5MS,15m×0.25mmID,0.25μm膜,2.0ml/min。载气是氦且使用CH4作为试剂气体进行化学离子化。温度梯度:0至4.0分钟60-300℃及4.0分钟至5.0分钟300℃等温线。所用非手性制备型方法:使用下文中所阐述的条件通过制备型LC-MS实施纯化。E)制备型LC-MS(I):使用X-Bridge柱(WatersC18,10μmOBD,30×75mm)。两种洗脱溶剂如下:溶剂A=水+0.5%NH4OH;溶剂B=乙腈。洗脱剂流速为75mL/min且洗脱混合物部分自开始洗脱随时间t而变化的特性汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度):t(min)00.014.06.06.26.6溶剂A(%)9090559090溶剂B(%)101095951010结构1的化合物的制备方法A类似于下列程序来制备结构1的所有中间体:将在甲苯(3ml)中的(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)胺(75mg)、2-氟-3-吡啶甲醛(59mg)及TFA(8μl)的溶液在80℃下搅拌过夜。使用1NNaOH水溶液及EA稀释混合物,分离各层且使用EA萃取水相。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层,通过MgSO4干燥,过滤并在真空中蒸发。通过CC(BüchiSepacore,2g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:在MeOH中的7NNH3,梯度(以B%表示):0至1,流速:5mL/min)纯化粗制物以提供87mg黄色固体。LC-MS(A)tR=0.25min;[M+H]+:269.05。式(I)化合物的制备方法B实施例3.10.1:1-(1-(3,4-二甲基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮向在DCM(2ml)中的2-(萘-2-基氧基)乙酸(18mg)的溶液中加入DMAP(2.2mg)、HOBT(12mg)、EDCl(35mg)和DIPEA(37μl)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入1-(3,4-二甲基苯基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶(25mg),并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释并用HCl(1N)水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤并真空蒸发。将粗产品通过制备型LC-MS(I)纯化,得到29mg无色固体。LC-MS(A)tR=0.95min;[M+H]+:530.17。方法C实施例1.2.1:2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(2-氟吡啶-3-基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮向在DMF(1ml)溶液中的2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙酸(TFA盐)(40mg)中加入TBTU(34mg)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入1-(2-氟吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶(27mg)和DIPEA(68.5μl),并将混合物在室温下搅拌2小时。将粗产品通过制备型LC-MS(I)纯化,得到29mg无色固体。LC-MS(A):tR=0.50min;[M+H]+:536.02。自适当酸衍生物及胺开始遵循方法B或C来合成下列实例。LC-MS数据列示于下表1中。所用LC-MS条件是LC-MS(A)。表1结构4的胺的合成结构4的胺或它们的前体是可商购的或可以根据本领域技术人员已知的程序或类似于下面的实验部分描述的方法制备。结构3的醛的合成醛1:4-氯-2-氟苯甲醛(4-氯-2-氟苯基)甲醇在0℃下,向在THF(15ml)中的4-氯-2-氟苯甲酸(300mg)的溶液中添加LiAlH4(130mg)。将悬浮液在0℃下搅拌16小时。使用EA及酒石酸钾钠水溶液稀释反应混合物并在室温下搅拌1小时。分离各层且使用水进一步洗涤有机相。通过MgSO4干燥合并的有机层,过滤并在真空中蒸发。通过CC(BüchiSepacore,5g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:在MeOH中的3N氨,梯度(以B%表示):0至5,流速:6.0ml/min)纯化粗产品以提供224mg无色油状物。LC-MS(A)tR=0.68min;[M+H]+:未见。4-氯-2-氟苯甲醛向在MeCN(20ml)中的(4-氯-2-氟苯基)甲醇(222mg)的溶液中添加MnO2(480mg)。将混合物搅拌24小时。通过硅藻土过滤混合物,通过MgSO4干燥有机层并在真空中蒸发。粗制醛未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A):tR=0.76min;[M+H]+:未见。醛2:4-环丙基-2-氟苯甲醛4-溴-2-氟苯甲酸甲酯将在MeOH(200ml)中的4-溴-2-氟苯甲酰氯(15ml)的溶液在室温下搅拌18小时。在真空中蒸发反应混合物。使用DCM及NaHCO3饱和水溶液稀释残余物。分离各层,使用DCM萃取水层,通过MgSO4干燥合并的有机层,过滤并在真空中蒸发。粗产品(25g白色固体)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A)tR=0.84min;[M+H]+:未见。4-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯向在THF(500ml)中的4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(25g)的溶液中添加环丙基三氟硼酸钾(15.9g)、碳酸铯(105g)及水(50mL)。将溶液在氩下脱气且最后添加(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)二氯甲烷加合物(8.8g)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。使用水及TBME稀释混合物,分离各层。使用TBME萃取水层且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层,通过MgSO4干燥,过滤并在真空中蒸发。通过CC(BüchiSepacore,350g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):1至20,流速:100ml/min)纯化粗产品以提供19.2g黄色油状物。LC-MS(A)tR=0.87min;[M+H]+:195.45。4-环丙基-2-氟苯甲醛自4-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯根据针对醛1所阐述的还原氧化程序来制备此醛。LC-MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:未见。醛3:6-氯-2-氟烟碱甲醛在-78℃下,向在THF(70ml)中的二异丙胺(5.26ml)的溶液中添加在己烷中的1.6MnBuLi(21.6ml)。将混合物在0℃下搅拌45分钟。在-78℃及氮下经1小时向先前混合物中逐滴添加在THF(36mL)中的2-氯-6-氟吡啶(3.5g)且将反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时。经1小时逐滴添加DMF(4.12ml)且将反应混合物再搅拌1.5小时。在-78℃下,缓慢添加在乙醚中的2MHCl(45ml),添加水(30ml)且分离各层。使用EA萃取水相且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层,通过Na2SO4干燥,过滤并在真空中蒸发。粗产品(4.4g橙色固体)未经纯化即用于下一步骤中。GC-MS(A):tR=1.55min;[M+H]+:159.80。醛4:5-环丙基-3-氟吡啶甲醛自(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)甲醇根据针对醛1(2.步骤)所阐述的程序来制备此醛。LC-MS(A):tR=0.68min;[M+H]+:166.25。醛5:5-氯-3-氟吡啶甲醛5-氯-3-氟吡啶甲酸甲酯向在MeOH(120ml)中的5-氯-3-氟吡啶-2-甲酸(6g)的溶液中添加在乙醚中的2M(三甲基硅烷基)重氮甲烷(48.6ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在真空中蒸发混合物。粗制化合物(5.65g褐色固体)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A)tR=0.64min;[M+H]+:190.19。(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醇在0℃下,向在THF(25ml)中的5-氯-3-氟吡啶甲酸甲酯(1.05g)的溶液中添加在THF中的2M硼氢化锂(5.6ml)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。使用NaHCO3饱和水溶液及EA稀释混合物,分离各层且使用EA洗涤水相。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层,通过MgSO4干燥,过滤并在真空中蒸发。通过CC(BüchiSepacore,50g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:MeOH,梯度(以B%表示):0至5,流速:30ml/min)纯化粗产品以提供2.70g黄色固体。LC-MS(A)tR=0.50min;[M+H]+:161.95。5-氯-3-氟吡啶甲醛自(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醇根据针对醛1(2.步骤)所阐述的程序来制备此醛。LC-MS(A):tR=0.59min;[M+H]+:未见。醛6:6-环丙基-2-氟烟碱醛向在THF(40ml)中的6-氯-2-氟烟碱醛(1.21g)的溶液中加入环丙基三氟硼酸钾(1.13g)、碳酸铯(7.43g)、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(621mg)和水(4ml)。将反应混合物在73℃下搅拌2小时,并在63℃下搅拌过夜。混合物在室温下用水和TBME稀释并分离各层。含水层用TBME提取,而组合有机层用1N的HCl水溶液(15ml)和饱和NaCl水溶液洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并真空蒸发。粗产品通过CC(FlashMaster,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):20,流速:15ml/min)纯化,得到501mg黄色油状物。GC-MS(A)tR=2.05min;[M+H]+:165.90。醛7:4-甲氧基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛将在DMF(750ml)中的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(100g)、4-甲氧基苄基氯(101g)和碳酸钾(180g)的溶液在室温下搅拌3天。将反应混合物过滤,固体用EA(200ml)洗涤。滤液用EA稀释,用水萃取。含水层用EA萃取三次,用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品从庚烷中重结晶,得到153.47g白色固体。LC-MS(A)tR=0.87min;[M+H]+:273.[M+AcCN]:314.30。醛8:6-乙氧基烟酰醛该醛根据针对醛1(2.步骤)所述的程序由6-乙氧基烟酸制备。LC-MS(A):tR=0.68min;[M+H]+:152.28。醛9:6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟碱醛该醛根据针对醛1所述的还原氧化方法由6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸制备。LC-MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:未见。醛10:4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛向在DMF(500ml)中的4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(10g)的溶液中加入碳酸钾(18.20g)和2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(14.08g)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时30分钟。滤出悬浮液,滤液用Et2O和饱和氯化钠水溶液稀释。用Et2O提取含水层,将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,70g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:MeOH,梯度(以B%表示):2至4,流速:20ml/min)纯化,得到7.3g黄色油状物。LC-MS(A):tR=0.60min;[M+H]+:224.48。醛11:5,6-二甲氧基吡啶醛该醛根据针对醛1(2.步骤)所述的程序由(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)甲醇制备。LC-MS(A):tR=0.61min;[M+H]+:168.00。醛12:2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲醛4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯将3-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(1g)、原甲酸三甲酯(4ml)和PTSA一水合物(9mg)的溶液在70℃下搅拌3小时。将反应混合物真空蒸发。混合物用饱和NaCl水溶液和DCM稀释。将各层分离,并用饱和NaCl水溶液洗涤有机相。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品(1.26g淡黄色油状物)不经纯化用于下一步骤。LC-MS(A):tR=0.82min;[M+H]+:未见。2-(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)丙-2-醇在-78℃下,向在THF(715ml)中的4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(400mg)的溶液中加入在Et2O(2.1ml)中的3M的MeMgBr。将反应混合物在室温下搅拌4小时。混合物用罗谢尔(Rochelle)盐水、EA和水稀释,将各层分离,用EA萃取水相,用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,5g柱,溶剂A:EA,溶剂B:庚烷,梯度(以B%表示):5至15,流速:10ml/min)纯化,得到330mg黄色油状物。LC-MS(A)tR=0.71min;[M+H]+:未见。2-氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲醛在0℃向在THF(15ml)中的2-(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)丙-2-醇(330mg)的溶液中加入2MHCl水溶液(2.2ml),将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空蒸发。混合物用饱和NaCl水溶液和DCM稀释。将各层分离,并用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品(1.26g淡黄色油状物)不经纯化用于下一步骤。LC-MS(A):tR=0.66min:未见。醛13:2-氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯甲醛1-(二甲氧基甲基)-2-氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯在0℃下,向在THF(10ml)中的2-(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)丙-2-醇(330mg)的溶液中加入NaH(60%悬浮液,76mg),将混合物在0℃搅拌30分钟。加入MeI(0.185ml),将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液和EA稀释。将各层分离,用饱和NaCl水溶液洗涤有机相。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,10g柱,溶剂A:EA,溶剂B:庚烷,梯度(以B%表示):1至12,流速:15ml/min)纯化,得到254mg无色油状物。LC-MS(A)tR=0.85min;[M+H]+:未见。2-氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯甲醛该醛根据针对醛12(3.步骤)所述的程序,由1-(二甲氧基甲基)-2-氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯制备。LC-MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:未见。醛14:2-氟-4-(甲氧基甲基)苯甲醛(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)甲醇该化合物根据针对醛1(1.步骤)所述的程序由4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯制备。LC-MS(A):tR=0.62min;[M+H]+:未见。2-氟-4-(甲氧基甲基)苯甲醛该醛根据针对醛13所述的程序由(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)甲醇制备。LC-MS(A):tR=0.71min;[M+H]+:未见。醛15:2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛将在DMF(5ml)中的2-氟-4-羟基苯甲醛(200mg)、溴(甲氧基)甲烷(0.201ml)和K2CO3(592mg)的溶液在60℃下搅拌2小时。混合物用DCM和水稀释。将各层分离,用饱和NaCl水溶液洗涤有机相。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品(250mg黄色油状物)不经纯化用于下一步骤。LC-MS(A):tR=0.72min;[M+H]+:199.15。醛16:4-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯甲醛该醛根据针对醛15所述的程序由2-氟-4-羟基苯甲醛和((2-溴乙氧基)甲基)苯制备。LC-MS(A):tR=0.91min;[M+H]+:275.13。醛17:5-甲酰基噻吩-3-甲酸甲酯5-(1,3-二氧戊环-2-基)噻吩-3-甲酸甲酯在-78℃,在氮气下,向在乙醚(200ml)中的2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(5g)的溶液中加入在己烷(16ml)溶液中的1.6M的nBuLi。将混合物在-78℃下搅拌15分钟。滴加氯甲酸甲酯(16.6ml),将反应混合物在-78℃下在氮气下搅拌1小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液和EA稀释。将各层分离,用EA洗涤有机相。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,50g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):0至5,流速:30ml/min)纯化,得到2.89g无色油状物。LC-MS(A)tR=0.72min;[M+H]+:214.85。5-甲酰基噻吩-3-甲酸甲酯该醛根据针对对醛12(3.步骤)所述的程序由5-(1,3-二氧戊环-2-基)噻吩-3-甲酸甲酯制备。LC-MS(A):tR=0.66min;[M+H]+:未见结构2的酸的合成酸1:2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯在0℃下,向在THF(40ml)中的2-乙基-3-羟基-6-甲基吡啶(2g)的溶液中逐份添加NaH(763mg)。在30分钟之后,添加溴乙酸叔丁基酯(2.15ml)且将混合物在室温下搅拌过夜。使用EA及NH4Cl饱和水溶液稀释反应混合物。分离各层且使用NaCl饱和水溶液洗涤有机相。通过MgSO4干燥合并的有机层,过滤并在真空中蒸发。通过CC(BüchiSepacore,50g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):1至5,流速:30ml/min)纯化粗产品以提供3.90g无色油状物。LC-MS(A):tR=0.61min;[M+H]+:252.10。2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸在0℃下,向在DCM(50ml)中的2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(3.90g)的溶液中添加TFA(14ml)且将反应液在室温下搅拌2.5小时。在真空中蒸发混合物。使用Et2O洗涤粗产品。粗产品(3.9g白色固体)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A):tR=0.37min;[M+H]+:196.13。酸2:2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)乙酸4-溴-2-氯-1-(甲氧基甲氧基)苯在0℃下,向在DCM(55ml)中的4-溴-氯苯酚(1.1g)的溶液中添加DIPEA(1.36ml)及氯甲基甲基醚(0.44ml)。将混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌过夜。使用EA及1NKHSO4水溶液稀释反应混合物。分离各层且使用水及NaCl饱和水溶液洗涤有机相。通过MgSO4干燥合并的有机层,过滤并在真空中蒸发。粗产品(1.43g无色油状物)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A)tR=0.90min;[M+H]+:未见。4-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)吗啉将在甲苯(50ml)中的4-溴-2-氯-1-(甲氧基甲氧基)苯(1.43g)、吗啉(0.65ml)、叔丁醇钠(765mg)、2-联苯二-叔丁基膦(679mg)及三(二亚苄基丙酮)二钯(52mg)的溶液在氮及80℃下搅拌3小时。经由硅藻土过滤混合物并在真空中蒸发。通过CC(FlashMaster,20g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):0至4,流速:15ml/min)纯化粗产品以提供1.18g黄色油状物。LC-MS(A):tR=0.78min;[M+H]+:257.97。2-氯-4-吗啉基苯酚盐酸盐向在EA(7ml)及MeOH(1.8ml)中的4-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)吗啉(900mg)的溶液中添加在二噁烷中的4MHCl溶液(1.7ml)且将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。将所得油状物悬浮于乙醚中并超音波处理。过滤固体并在真空中干燥以提供852mg米色固体。LC-MS(A):tR=0.54min;[M+H]+:214.01。2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)乙酸叔丁基酯该酯自2-氯-4-吗啉基苯酚盐酸盐根据针对酸1所阐述的程序(1.步骤)来制备。LC-MS(A):tR=0.91min;[M+H]+:328.13。2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)乙酸自2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(2.步骤)来制备此酸。LC-MS(A):tR=0.63min;[M+H]+:272.02。酸3:2-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸2-溴吡啶-3-基乙酸酯将在乙酸酐(90ml)中的2-溴-3-吡啶醇(3g)的溶液在140℃下搅拌5分钟。在真空中蒸发混合物。使用DCM及NaHCO3饱和水溶液稀释残余物。分离各层,使用DCM洗涤水相且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层,通过MgSO4干燥,过滤并在真空中蒸发。通过CC(BüchiSepacore,50g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:MeOH,梯度(以B%表示):1至3,流速:30ml/min)纯化粗产品以提供3.35g橙色油状物。LC-MS(A):tR=0.67min;[M+H]+:216.95。2-(2-(三甲基硅烷基)乙基)吡啶-3-基乙酸酯向在THF(90ml)中的2-溴吡啶-3-基乙酸酯(3.32g)的溶液中添加三乙胺(11.8ml)、三甲基硅烷基乙炔(6.9ml)、碘化铜(150mg)及双(三苯基-膦)二氯化钯(II)(1.62g)。将反应混合物在室温下搅拌35分钟。使用EA及水稀释混合物。分离各层,使用NH4Cl饱和水溶液及NaCl饱和水溶液洗涤有机相,通过MgSO4干燥,过滤并在真空中蒸发。通过CC(BüchiSepacore,70g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):6至40,流速:35ml/min)纯化粗产品以提供2.78g褐色油状物。LC-MS(A):tR=0.88min;[M+H]+:234.04。2-乙炔基吡啶-3-醇在0℃下,向在THF(40ml)中的2-(2-(三甲基硅烷基)乙基)吡啶-3-基乙酸酯(2.78g)的溶液中添加在THF中的1MTBAF(18ml)。将反应混合物在0℃下搅拌50分钟。使用EA及水稀释混合物。分离各层,使用NH4Cl饱和水溶液及NaCl饱和水溶液洗涤有机相,通过MgSO4干燥,过滤并在真空中蒸发。通过CC(BüchiSepacore,50g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:MeOH,梯度(以B%表示):1至4,流速:30ml/min)纯化粗产品以提供0.77g黄色固体。LC-MS(A):tR=0.31min;[M+H]+:120.33。2-乙基吡啶-3-醇向在EtOH(10ml)中的2-乙炔基吡啶-3-醇(0.77g)的溶液中添加氧化铂(IV)(110mg)。将反应混合物在氢及室温下搅拌1小时40分钟。经由硅藻土过滤混合物,使用EtOH洗涤并在真空中蒸发。通过CC(BüchiSepacore,50g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:MeOH,梯度(以B%表示):0至7,流速:30ml/min)纯化粗产品以提供0.995g黄色固体。LC-MS(A):tR=0.31min;[M+H]+:124.05。2-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯自2-乙基吡啶-3-醇根据针对酸1所阐述的程序(1.步骤)来制备此酯。LC-MS(A):tR=0.59min;[M+H]+:238.19。2-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸自2-((2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(2.步骤)来制备此酸。LC-MS(A):tR=0.29min;[M+H]+:182.16。酸4:2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶在0℃下,向在DCM(100ml)中的2-氯-6-碘-3-吡啶醇(5g)的溶液中添加DIPEA(5ml)及氯甲基甲基醚(1.7ml)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。使用1MKHSO4水溶液洗涤混合物。分离各层,使用DCM洗涤水相且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层,通过MgSO4干燥,过滤并在真空中蒸发。通过CC(BüchiSepacore,50g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):0至2,流速:15ml/min)纯化粗产品以提供5.52g无色油状物。LC-MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:299.99。4-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)吗啉向在DMSO(100ml)中的2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(5.95g)的溶液中添加吗啉(8.57ml)、碘化铜(3.71g)、L-脯氨酸(4.04g)及碳酸钾(6.19g)。将混合物在80℃下搅拌1小时。使用NaCl饱和水溶液及EA稀释反应混合物。分离各层,使用EA洗涤水相且通过MgSO4干燥合并的有机层,过滤并在真空中蒸发。通过CC(BüchiSepacore,50g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):2至5,流速:30ml/min)纯化粗产品以提供4.14g无色油状物。LC-MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:258.90。2-氯-6-吗啉基吡啶-3-醇盐酸盐自4-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)吗啉根据针对酸2所阐述的程序(3.步骤)来制备此醇。LC-MS(A):tR=0.62min;[M+H]+:215.14。2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯此酯自2-氯-6-吗啉基吡啶-3-醇二盐酸盐根据针对酸1所阐述的程序使用DMF代替THF来制备。LC-MS(A):tR=0.91min;[M+H]+:328.98。2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸自2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(2.步骤)来制备此酸。LC-MS(A):tR=0.66min;[M+H]+:273.04。酸5:2-((2-氯-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯自2-氯-6-碘-3-吡啶醇根据针对酸4所阐述的程序(4.步骤)来制备该酯。LC-MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:369.66。2-((2-氯-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯向在DMF(150ml)中的2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(7.07g)的溶液中添加甲烷磺酰胺(1.80g)、碘化铜(550mg)、(反式)-N,N’-二甲基-1,2-环己烷二胺(0.90ml)及碳酸钾(5.3g)。将反应混合物在100℃下搅拌1小时45分钟。使用EA及NH4Cl饱和水溶液稀释反应混合物。分离各层,使用EA洗涤水相且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层,通过Na2SO4干燥,过滤并在真空中蒸发。通过CC(BüchiSepacore,100g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):2至25,流速:40ml/min)纯化粗产品以提供3.01g白色固体。LC-MS(A):tR=0.81min;[M+H]+:337.04。2-((2-氯-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸自2-((2-氯-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(2.步骤)来制备此酸。LC-MS(A):tR=0.53min;[M+H]+:281.06。酸6:2-(2-氯-4-(吗啉基甲基)苯氧基)乙酸2-(2-氯-4-甲酰基苯氧基)乙酸叔丁基酯向在MeCN中的3-氯-4-羟基苯甲醛(12.84g)的溶液中添加NaI(1.23g)及K2CO3(12.47g)。将混合物在80℃下搅拌45分钟。逐滴添加溴乙酸叔丁基酯(8g)且将混合物在80℃下搅拌15小时。在冷却至室温之后,使用水及DCM稀释反应混合物。分离各层,使用EA洗涤水相且通过Na2SO4干燥合并的有机层,过滤并在真空中蒸发。粗产品未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A)tR=0.91min;[M+H]+:未见。2-(2-氯-4-(吗啉基甲基)苯氧基)乙酸叔丁基酯向在MeCN(45ml)中的2-(2-氯-4-甲酰基苯氧基)乙酸叔丁酯(4.5mg)和吗啉(2.5ml)的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(natriumtriacetoxyborhydrid)(7.4g)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和EA稀释。分离各层,使用EA洗涤水相且通过MgSO4干燥合并的有机层,过滤并在真空中蒸发。将粗产品通过CC(EA:庚烷=1:1)纯化,得到5.13g无色油状物。LC-MS(A):tR=0.66min;[M+H]+:342.16。2-(2-氯-4-(吗啉基甲基)苯氧基)乙酸该化合物自2-(2-氯-4-(吗啉基甲基)苯氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(2.步骤)来制备。LC-MS(A):tR=0.44min;[M+H]+:286.15。酸7:2-((4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸2-((4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸甲酯该化合物根据对酸1所述的程序(1.步骤)由4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-醇和溴乙酸甲酯制备。LC-MS(A):tR=0.87min;[M+H]+:272.97。2-((4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸将在MeOH(15ml)中的2-((4-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸甲酯(900mg)的溶液和2.5M的NaOH水溶液(15ml)在室温下搅拌90分钟。真空蒸发MeOH,混合物用DCM和3M的HCl水溶液稀释。分离各层,并将有机相真空蒸发,得到797mg无色固体,将其不经纯化用于下一步骤。LC-MS(A):tR=0.75min;[M+H]+:258.89。酸8:3-(羧甲氧基)-2-乙基-6-甲基吡啶1-氧化物2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸甲酯该化合物根据针对酸7所述的程序(1.步骤)由2-乙基-6-甲基吡啶-3-醇制备。LC-MS(A):tR=0.47min;[M+H]+:210.07。2-乙基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-6-甲基吡啶1-氧化物将在DCM(6ml)中的2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸甲酯(335mg)和MCPBA(470mg)的溶液在室温下搅拌15分钟。将混合物真空蒸发。粗产品通过CC(BüchiSepacore,10g柱,溶剂A:EA,溶剂B:庚烷,梯度(以B%表示):2至15,流速:9ml/min)纯化,得到314mg无色固体。LC-MS(A):tR=0.59min;[M+H]+:226.30。3-(羧甲氧基)-2-乙基-6-甲基吡啶1-氧化物该化合物根据针对酸7所述的程序(2.步骤)由2-乙基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-6-甲基吡啶1-氧化物制备。LC-MS(A):tR=0.47min;[M+H]+:212.34。酸9:2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸2-(三氟甲基)吡啶-3-醇在-78℃下,向在THF(2.7ml)中的1.6MnBuLi(在己烷中,0.94ml)的溶液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶(0.28ml),随后添加2-三氟甲基吡啶(0.14ml)。将反应液在-78℃下搅拌17小时。添加硼酸三甲酯(0.32ml)且将反应物在-78℃下搅拌2小时。添加过乙酸(0.39ml,在AcOH中的39%溶液)且将反应混合物在搅拌下升温至0℃保持3小时。使用Na2SO3饱和水溶液及DCM稀释反应混合物。分离各层,使用EA洗涤水相且通过MgSO4干燥合并的有机层,过滤并在真空中蒸发。通过FC(溶剂A:DCM,溶剂B:MeOH,梯度(以B%表示):2)纯化粗产品,得到114mg橙色油状物。LC-MS(A):tR=0.46min;[M+H]+:164.20。2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸该化合物根据针对酸1所阐述的程序(1-2.步骤)由2-(三氟甲基)吡啶-3-醇来制备。LC-MS(A):tR=0.49min;[M+H]+:221.98。酸10:2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)乙酸2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)乙酸甲酯该化合物根据针对酸7所阐述的程序(1-2.步骤)由2-氯吡啶-3-醇制备。LC-MS(A):tR=0.65min;[M+H]+:202.04。2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)乙酸该化合物根据针对酸4所阐述的程序(4.步骤)由2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)乙酸甲酯制备。LC-MS(A):tR=0.50min;[M+H]+:188.18.酸11:2-((6-(二甲基氨基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-醇在0℃下,向在MeCN(30ml)中的2-甲基吡啶-3-醇(500mg)的悬浮液中添加NBS(1.7g)。将反应液在0℃下搅拌2小时。在真空中蒸发溶剂。通过CC(BüchiSepacore,20g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:在MeOH中的7NNH3,梯度(以%B表示):1至3,流速:10ml/min)纯化粗产品以提供1.0g黄色固体。LC-MS(A):tR=0.71min;[M+H]+:267.83。6-溴-2-甲基吡啶-3-醇在-78℃下,向在THF(20ml)中的4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-醇(1.0g)的溶液中添加在己烷中的1.6MnBuLi(4.7ml)。将反应液搅拌2小时。添加水(9ml)且反应混合物升温至室温。使用NH4Cl饱和水溶液及EA稀释反应混合物。分离各层,使用EA洗涤水相且通过MgSO4干燥合并的有机层,过滤并在真空中蒸发。通过CC(BüchiSepacore,20g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:在MeOH中的7NNH3,梯度(以B%表示):1至3,流速:10ml/min)纯化粗产品,得到550mg无色固体。LC-MS(A):tR=0.58min;[M+H]+:188.03。2-((6-(二甲基氨基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸该化合物根据针对酸4所阐述的程序(1-5.步骤)自6-溴-2-甲基吡啶-3-醇在Buchwald偶合中使用二甲胺代替吗啉来制备。LC-MS(A):tR=0.40min;[M+H]+:211.22。酸12:2-((2-氯-6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸2-氯-6-(羟甲基)吡啶-3-醇在90℃下,向在水(22.5ml)中的2-氯吡啶-3-醇(25g)和NaHCO3(2.92g)的溶液中逐份(4×1.2ml,在6小时的期间)加入37%甲醛水溶液,将混合物搅拌26小时。在室温下加入水(20ml),然后加入1N的HCl水溶液(100ml)以保持pH=1。将固体沉淀物过滤。水相用EA洗涤,并将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并真空蒸发。将粗材料(3.0g)不经纯化用于下一步骤LC-MS(A):tR=0.48min;[M+H]+:160.20。6-氯-5-羟基吡啶甲醛根据针对醛1所阐述的程序(2.步骤)由2-氯-6-(羟甲基)吡啶-3-醇来制备此化合物。LC-MS(A)tR=0.70min;[M+H]+:未见。2-氯-6-(吗啉基甲基)吡啶-3-醇该化合物根据针对酸6所述的程序(2.步骤)由6-氯-5-羟基吡啶甲醛制备。LC-MS(A):tR=0.36min;[M+H]+:229.14。2-((2-氯-6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸该化合物根据针对酸1所述的程序在2个步骤中由2-氯-6-(吗啉代甲基)吡啶-3-醇制备。LC-MS(A):tR=0.37min;[M+H]+:287.12。酸13:2-((2-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶该化合物根据针对酸2所述的程序(1.步骤)由2-氯-6-碘吡啶-3-醇制备。LC-MS(A):tR=0.84min;[M+H]+:299.82。6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸在-78℃,在氮气下向在甲苯(80ml)中的2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(5.85g)的溶液中加入在己烷中的1.6M的nBuLi(16ml)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入CO2中。加入后,将1N的NaOH水溶液(30ml)加入,水层用乙醚萃取。分离各层,将水相在0℃下用2N的HCl水溶液酸化,直至达到pH1并用DCM洗涤。有机层用MgSO4干燥、过滤并真空蒸发。将粗产品(3.73g米色固体)不经纯化用于下一步骤。LC-MS(A):tR=0.58min;[M+H]+:217.98。6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸甲酯在室温下向在MeOH(60ml)中的6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸(1.63g)的溶液中滴加在己烷(18.8ml)中的2.0M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的溶液。在室温下搅拌混合物。加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液的另外的两份:(2小时后为1.9ml,另外3小时后为1.9ml)。最后一次加入后3小时,真空蒸发溶剂。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,50g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):1至9,流速:30ml/min)纯化,得到1.3g黄色油状物。LC-MS(A):tR=0.71min;[M+H]+:232.09。2-((2-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸该化合物根据针对酸4所述的程序(3-5.步骤)由6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸甲酯制备。LC-MS(A):tR=0.55min;[M+H]+:246.15。酸14:3-(羧甲氧基)-2-氯吡啶1-氧化物2-氯-3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)吡啶-1-氧化物该化合物根据针对酸8所述的程序(2-3.步骤)由2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)乙酸甲酯制备。LC-MS(A):tR=0.32min;[M+H]+:204.03。酸15:2-((2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)乙酸3-甲氧基-2-甲基苯甲醛在0℃,在氮气下,向在甲苯(140ml)中的N,N,N'-三甲基乙二胺(7.1ml)的溶液中滴加在己烷(33ml)中的1.6M的nBuLi。将混合物在室温下搅拌1小时。在0℃,加入3-甲氧基苯甲醛(6.27ml),将反应混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下加入在二-N-丁基醚(86ml)中的1.8M的苯基锂,将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至-75℃,缓慢加入碘甲烷(19.2ml)。将溶液在室温下搅拌4小时。将混合物在冷的10%的HCl水溶液中稀释,将含水层用EA洗涤三次。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,100g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):1至7,流速:40ml/min)纯化,得到5.75g黄色油状物。LC-MS(A):tR=0.78min;[M+H]+:不可见。(E)-1-甲氧基-2-甲基-3-(2-硝基乙烯基)苯向在硝基甲烷(20ml)中的3-甲氧基-2-甲基苯甲醛(1g)的溶液中加入乙酸铵(310mg)。将反应混合物在100℃下搅拌1小时。将溶液真空蒸发,残余物用EA(50ml)稀释。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤两次,将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,50g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):1,流速:30ml/min)纯化,得到975mg黄色油状物LC-MS(A):tR=0.89min;[M+H]+:不可见。2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙胺向在THF(10ml)中的2M的硼氢化锂的溶液中加入TMSCl(5.05ml)。搅拌2分钟后,加入在THF(20ml)中的(E)-1-甲氧基-2-甲基-3-(2-硝基乙烯基)苯(970mg)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并加入MeOH(10ml)。将溶液真空蒸发,残余物用DCM(30ml)稀释。有机层用25%的NaOH水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。粗产品通过CC(BüchiSepacore,20g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:在MeOH中的7N的NH3,梯度(以B%表示):0至5,流速:20ml/min)纯化,得到466mg无色油状物。LC-MS(A):tR=0.49min;[M+H]+:166.06。N-(3-甲氧基-2-甲基苯乙基)甲酰胺将在甲酸乙酯(4ml)中的2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙胺(463mg)的溶液在60℃下搅拌过夜。真空蒸发溶液,残余物通过CC(BüchiSepacore,10g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):2至15,流速:15ml/min)纯化,得到608mg无色油状物。LC-MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:194.15。6-甲氧基-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲醛向在甲酸(6.2ml)中的N-(3-甲氧基-2-甲基苯乙基)甲酰胺(600mg)的溶液加入多聚甲醛(400mg)。将反应混合物在100℃下搅拌20分钟。真空蒸发溶液,残余物通过CC(BüchiSepacore,10g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:在MeOH中的7N的NH3,梯度(以B%表示):0至5,流速:15ml/min)纯化,得到535mg白色固体。LC-MS(A):tR=0.75min;[M+H]+:206.10。5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇向冷却至0℃的在DCM(15ml)中的6-甲氧基-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲醛(530mg)的溶液中加入1M在DCM(12.2ml)中的三溴化硼。将反应混合物在0℃下搅拌1小时25分钟。缓慢加入MeOH(10ml),并将混合物在室温下搅拌9天。将溶液真空蒸发,残余物通过CC(BüchiSepacore,20g柱,溶剂A:DCM,在MeOH中的7N的NH3,梯度(以B%表示):1至10,流速:20ml/min)纯化,得到370mg白色固体。LC-MS(A):tR=0.36min;[M+H]+:164.07。6-羟基-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯向在1N的NaOH水溶液(3.6ml)中的5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(355mg)的溶液中加入在二噁烷(20ml)中的二碳酸二叔丁酯(850mg)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。混合物用DCM(20ml)和1N的HCl(5ml)水溶液稀释。将含水层用DCM萃取,将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,10g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:MeOH,梯度(以B%表示):0至5,流速:6ml/min)纯化,得到295mg黄色油状物。LC-MS(A):tR=0.84min;[M+H]+:264.12。2-((2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)乙酸该化合物根据针对酸7所述的程序(1-2.步骤)由6-羟基-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯制备。LC-MS(A):tR=0.84min;[M+H]+:未见。酸16:2-(2-氯-4-(3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)氧杂环丁烷-3-基)苯氧基)乙酸2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺向在THF(30ml)中的氧杂环丁烷-3-酮(759mg)的溶液中加入2-甲基-2-丙烷-亚磺酰胺(1.25g)和乙醇钛(IV)(4.4ml)。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。混合物用饱和NaCl水溶液(200ml)稀释,悬浮液通过硅藻土垫过滤并用EA洗涤。将两层滤液分离,用EA萃取含水层。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。粗产品通过CC(FlashMaster,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):20,流速:20ml/min)纯化,得到1.18g黄色油状物。LC-MS(A):tR=0.55min;[M+H]+:176.26。(4-溴-2-氯苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷向冷却至0℃的在DMF(10ml)中的4-溴-2-氯苯酚(500mg)的溶液中加入DIPEA(0.83ml)和TBDMSCl(545mg)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。溶液用饱和NH4Cl水溶液和EA稀释。将各层分离,含水层用EA萃取两次。将合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,10g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):0,流速:15ml/min)纯化,得到708mg无色油状物。LC-MS(A):tR=1.12min;[M+H]+:未见。N-(3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氯苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向冷却到-78℃的在THF(10ml)中的(4-溴-2-氯苯氧基(叔丁基)二甲基硅烷(606mg)的溶液中加入在己烷(1.1ml)中的1.6M的nBuLi。将所得混合物在-78℃下搅拌45分钟。将在-78℃下冷却的在THF(2ml)中的2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(220mg)溶液加入到先前的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟,然后在室温下搅拌过夜。将溶液用饱和NH4Cl水溶液、水和EA稀释。将各层分离,用EA萃取含水层。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,10g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):1至30,流速:15ml/min)纯化,得到447mg橙色油状物。LC-MS(A):tR=1.01min;[M+H]+:417.74。N-(3-(3-氯-4-羟基苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向冷却到0℃的在THF(9ml)中的N-(3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氯苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(440mg)的溶液中加入TBAF(330mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天早上,再次加入TBAF(137mg),混合物在室温下搅拌5小时30分钟。将悬浮液过滤,真空蒸发滤液。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,10g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:在MeOH中的7N的NH3,梯度(以B%表示):1至2,流速:15ml/min)纯化,得到270mg黄色固体。LC-MS(A):tR=0.64min;[M+H]+:304.12。2-(2-氯-4-(3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)氧杂环丁烷-3-基)苯氧基)乙酸甲酯向冷却到0℃的在MeOH(5ml)中的N-(3-(3-氯-4-羟基苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(270mg)的溶液中加入氢氧化钾(55mg)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。加入溴乙酸甲酯(0.09ml),将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入8*0.04ml溴乙酸甲酯直到反应完成。溶液用饱和NH4Cl水溶液和EA稀释。将各层分离,含水层用EA萃取两次。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,10g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:在MeOH中的7N的NH3,梯度(以B%表示):1至2,流速:10ml/min)纯化,得到220mg米色泡沫。LC-MS(A):tR=0.75min;[M+H]+:375.91。2-(2-氯-4-(3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)氧杂环丁烷-3-基)苯氧基)乙酸该化合物根据针对酸7所述的程序(2.步骤)由2-(2-氯-4-(3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)氧杂环丁烷-3-基)苯氧基)乙酸乙酯。LC-MS(A):tR=0.65min;[M+H]+:362.02。酸17:2-((1-乙基萘-2-基)氧基)乙酸1-乙基-2-甲氧基萘向2M的Na2CO3水溶液(4.12ml)中加入在THF(12.7ml)中的1M的1-溴-2-甲氧基萘、四(三苯基膦)钯(0)(73mg)和三乙基硼烷。将反应混合物在90℃下搅拌20小时。溶液用水和EA稀释。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(FlashMaster,40g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):10至20,流速:25ml/min)纯化,得到245mg黄色油状物。1-乙基萘-2-醇向在DCM(10ml)中的1-乙基-2-甲氧基萘(245mg)的溶液中加入三溴化硼(0.35ml)。将反应混合物在回流下搅拌2小时,然后冷却至室温并用5%HCl水溶液水解。将各层分离,含水层用DCM萃取。合并的有机层用1N的NaOH水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(FlashMaster,12g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):0至20,流速:15ml/min)纯化,得到142mg黄色固体。LC-MS(B):tR=0.86min;[M+H]+:未见。2-((1-乙基萘-2-基)氧基)乙酸该化合物根据针对酸4所述的程序(4-5.步骤)由1-乙基萘-2-醇制备。LC-MS(B):tR=0.83min;[M+H]+:未见。酸18:2-(2,3-二甲基-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙酸4-羟基-2,3-二甲基苯甲醛该化合物根据针对酸17所述的程序(2.步骤)由4-甲氧基-2,3-二甲基苯甲醛进行。LC-MS(A):tR=0.68min;[M+AcCN]+:192.27。2,3-二甲基-4-(吗啉代甲基)苯酚该化合物根据针对酸6所述的程序(2.步骤)由4-羟基-2,3-二甲基苯甲醛制备。LC-MS(A):tR=0.46min;[M+H]+:222.25。2-(2,3-二甲基-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙酸该化合物根据针对酸1所述的程序(1-2.步骤)由2,3-二甲基-4-(吗啉代甲基)苯酚制备。LC-MS(A):tR=0.50min;[M+H]+:280.09。酸19:2-((1-甲基萘-2-基)氧基)乙酸2-甲氧基-1-甲基萘向在DMF(10ml)中的1-溴-2-甲氧基萘(500mg)的溶液中加入碳酸钾(736mg)、二甲基锌(2.6ml)和(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(35mg)。将反应混合物在90℃下搅拌24小时。混合物用水和EA稀释,将各层分离。将含水层用EA萃取,合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(FlashMaster,25g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):0至10,流速:20ml/min)纯化,得到532mg黄色油状物。LC-MS(B)tR=0.99min;[M+H]+:未见。2-((1-甲基萘-2-基)氧基)乙酸该酸根据针对酸17所述的程序(2-4.步骤)由2-甲氧基-1-甲基萘制备。LC-MS(B):tR=0.79min;[M+H]+:未见。酸20:2-((1-氯萘-2-基)氧基)乙酸该酸根据酸4所述的程序(4-5.步骤)由1-氯萘-2-醇制备。LC-MS(B):tR=0.79min;[M+H]+:未见。酸21:2-((2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙酸该酸根据针对15所述的程序(7-9.步骤)由1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇氢溴酸制备。LC-MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:未见。酸22:2-(5-(乙氧基羰基)-2-乙基-4-甲基苯氧基)乙酸5-溴-2-乙基-4-甲基苯酚向冷却到0℃的在THF溶液(13ml)中的1-(4-溴-2-羟基-5-甲基苯基)乙-1-酮(3g)和三乙胺(2.19ml)的溶液中滴加氯甲酸乙酯(1.5ml)。将悬浮液在0℃下搅拌30分钟,然后过滤并用THF洗涤。将液体层在5-15℃下缓慢加入到在水(21ml)中的NaBH4(2g)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用水稀释并用1N的HCl水溶液酸化。将含水层用EA萃取,有机层用10%的NaOH水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品(2.85g无色油状物)不纯化用于下一步骤。LC-MS(B):tR=0.91min;[M+H]+:未见。1-(苄氧基)-5-溴-2-乙基-4-甲基苯向在THF(65ml)中的5-溴-2-乙基-4-甲基苯酚(2.85g)的溶液中加入碳酸铯(4.56g)和苄基溴(1.69ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空蒸发,残余物用水和EA稀释。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。粗产品通过CC(FlashMaster,40g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):0至5,流速:25ml/min)纯化,得到2.73g无色油状物。LC-MS(B):tR=1.20min;[M+H]+:未见。5-(苄氧基)-4-乙基-2-甲基苯甲酸乙酯向在冷却至-78℃的在THF(28ml)中的1-(苄氧基)-5-溴-2-乙基-4-甲基苯(1.27g)的溶液中加入在己烷(3ml)中的2.5M的nBuLi。将混合物在-78℃下搅拌1小时,加入在THF(8ml)中的氯甲酸乙酯(0.8ml)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将溶液用EA和1N的NaCl水溶液稀释。将各层分离,将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(FlashMaster,40g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):0至10,流速:25ml/min)纯化,得到783mg黄色油状物。LC-MS(B):tR=1.16min;[M+H]+:299.01。4-乙基-5-羟基-2-甲基苯甲酸乙酯在氩气下向在MeOH(10ml)中的5-(苄氧基)-4-乙基-2-甲基苯甲酸乙酯(783mg)的溶液中加入Pd/C(56mg)。将反应混合物在室温下氢化过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤,真空蒸发液相。将粗产品(457mg黄色固体)不经纯化用于下一步骤。LC-MS(B):tR=0.87min;[M+H]+:未见。5-(2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基-2-甲基苯甲酸乙酯向在THF(4ml)中的4-乙基-5-羟基-2-甲基苯甲酸乙酯(222mg)的溶液中加入碳酸铯(380mg)和溴乙酸苄酯(0.18ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟。将悬浮液用EA稀释,冷却至0℃并加入饱和的NH4Cl水溶液。将各层分离,将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。粗产品通过CC(FlashMaster,24g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):0至10,流速:20ml/min)纯化,得到187.5mg无色油状物。LC-MS(E):tR=1.04min;[M+H]+:356.90。2-(5-(乙氧基羰基)-2-乙基-4-甲基苯氧基)乙酸向在甲醇(2ml)中的5-(2-(苄氧基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基-2-甲基苯甲酸乙酯(187.5mg)的溶液中加入10%的炭载氢氧化钯(15mg)。将反应混合物在室温下氢化2小时30分钟。将悬浮液通过硅藻土垫过滤,真空蒸发液相,得到120.5mg白色固体。LC-MS(E):tR=0.79min;[M+H]+:未见。酸23:2-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)氧基)乙酸2-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)氧基)乙酸乙酯该酯根据针对酸7所述的程序(1-2.步骤)由1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-醇制备。LC-MS(A):tR=0.65min;[M+H]+:233.04。酸24:2-((2-氯-6-(环丙基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸6-氯-N-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶酰胺该酰胺具有根据方法C由6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸和环丙基胺制备。LC-MS(A):tR=0.75min;[M+H]+:257.16。2-((2-氯-6-(环丙基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸该酸根据针对酸2所述的程序(3-5.步骤)由6-氯-N-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶酰胺制备。LC-MS(A):tR=0.65min;[M+H]+:233.04。酸25:2-((2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸6-氯-5-(甲氧基甲氧基)-N-甲基吡啶-2-胺该化合物根据针对酸4所述的程序(1-2.步骤)由2-氯-6-碘吡啶-3-醇和甲胺制备。LC-MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:203.20。N-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺将在DCM中的6-氯-5-(甲氧基甲氧基)-N-甲基吡啶-2-胺(61mg)、三氟乙酸酐(63μl)和DIPEA(103μl)在0℃下搅拌90分钟。将溶液用DCM和1N的HCl水溶液稀释。将各层分离,将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,2g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):1至5,流速:6ml/min)纯化,得到76mg黄色油状物。LC-MS(A):tR=0.84min;[M+H]+:299.03。2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-醇将在THF(7ml)中的N-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(105mg)和硼烷-甲硫醚络合物(2M的在THF中的溶液,1.75ml)的溶液在50℃下搅拌约40小时。将溶液用EA和1N的NaOH水溶液稀释。将各层分离,将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品(80mg淡黄色油状物)不经纯化用于下一步骤。LC-MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:241.06。2-((2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸该酸根据对酸1所述的程序由2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-醇制备。LC-MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:299.08。酸26:2-((2-氯-6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸6-氯-5-(甲氧基甲氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺该化合物根据针对酸25所述的程序(1-2.步骤)由2-氯-6-碘吡啶-3-醇和二甲胺制备。LC-MS(A):tR=0.82min;[M+H]+:217.34。2-((2-氯-6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸该酸根据针对酸2所述的程序(3-5.步骤)由6-氯-5-(甲氧基甲氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺制备。LC-MS(A):tR=0.67min;[M+H]+:231.25。酸27:2-((2-环丙基-6-(环丙基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸3-(苄基氧基)-2-氯-6-碘吡啶将在DMF中的2-氯-6-碘吡啶-3-醇(40.4g)、K2CO3(33g)及BnBr(20ml)的溶液在60℃下搅拌2小时。使用EA及NH4Cl水溶液在室温下稀释溶液。分离各层,且有机层用水和用饱和NaCl水溶液洗涤,通过MgSO4干燥,过滤并在真空中蒸发。将粗产品用庚烷/EA混合物研磨,得到43.2g无色固体。LC-MS(A):tR=0.97min;[M+H]+:345.79。5-(苄基氧基)-6-氯吡啶甲酸该化合物根据针对酸13所述的程序(2.步骤)由3-(苄基氧基)-2-氯-6-碘吡啶来制备。LC-MS(A):tR=0.77min;[M+H]+:263.99。5-(苄基氧基)-6-氯-N-环丙基吡啶酰胺该化合物根据针对方法C由5-(苄基氧基)-6-氯吡啶甲酸和环丙胺来制备。LC-MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:302.99。6-氯-N-环丙基-5-羟基吡啶酰胺在室温下,在1巴下,将在MeOH(600ml)中的5-(苄氧基)-6-氯-N-环丙基吡啶酰胺(13.7g)和Pd/C(1.4g)在氢气下搅拌20分钟。将混合物过滤并真空蒸发。将粗产品用DCM研磨,得到7.5g无色固体。LC-MS(A):tR=0.62min;[M+H]+:213.07。N,6-二环丙基-5-羟基吡啶酰胺将在二噁烷(4ml)中的6-氯-N-环丙基-5-羟基吡啶酰胺(100mg)、环丙基硼酸(25mg)、Pd(PPh3)4(34mg)和K2CO3(62mg)在120℃下搅拌3天。在此期间,加入环丙基硼酸(2×75mg)、Pd(PPh3)4(2×34mg)。将混合物过滤并真空蒸发。粗产品通过制备型LC-MS[制备型LC-MS(I)]纯化,得到50mg黄色固体。LC-MS(A):tR=0.70min;[M+H]+:219.13。2-((2-环丙基-6-(环丙基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸该酸根据描述针对酸1所述的程序(1-2.步骤)由N,6-二环丙基-5-羟基喹啉酰胺制备。LC-MS(A):tR=0.70min;[M+H]+:277.13。酸28:2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁酯该化合物根据针对酸4所述的程序(2.步骤)由2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁酯和N-(2-甲氧基乙基)甲胺来制备。LC-MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:331.18。2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸该酸根据针对酸1所述的程序(2.步骤)由2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁酯制备。LC-MS(A):tR=0.70min;[M+H]+:275.09.酸29:2-((2-环丙基-6-(甲基磺酰胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸2-((2-环丙基-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁酯该化合物根据针对酸27所述的程序(5.步骤)由2-((2-氯-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁酯制备。2-((2-环丙基-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸该酸根据针对酸1所述的程序(2.步骤)由2-((2-环丙基-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁酯制备。LC-MS(A):tR=0.62min;[M+H]+:287.10。酸30:2-((2-乙基-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸2-((2-乙基-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁酯将在二噁烷(8ml)中的2-((2-氯-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁酯(192mg)、二乙基锌(1M己烷溶液,1.0ml)和(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)二氯甲烷(15mg)的溶液在85℃下搅拌90分钟。将溶液在室温下用EA和水稀释。分离各层,有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。粗产品通过制备型LC-MS[(制备型LC-MS(I)]纯化,得到180mg棕色固体。LC-MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:331.26。2-((2-乙基-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸该酸根据针对酸1所述的程序(2.步骤)由2-((2-乙基-6-(甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁酯制备。LC-MS(A):tR=0.55min;[M+H]+:275.01。酸31:2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸该酸根据针对酸7所述的程序(1-2.步骤)由2-氯-4-(三氟甲基)苯酚制备。LC-MS(A):tR=1.15min;[M+H]+:未见。酸32:2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸该酸根据针对酸1所述的程序(1-2.步骤)由2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-醇制备。LC-MS(A):tR=0.72min;[M+H]+:256.01。酸33:2-((2-氯-6-氰基吡啶-3-基)氧基)乙酸6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶酰胺在0℃下,向在THF(80ml)中的6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸(3.6g)的溶液中加入三乙胺(6ml)和氯甲酸甲酯(3ml)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。加入25%的氢氧化铵水溶液(20ml),将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物用EA和水稀释。将各层分离,有机相用饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,50g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:MeOH,梯度(以B%表示):1至3,流速:35ml/min)纯化,得到2.4g白色固体。LC-MS(A):tR=0.63min;[M+H]+:217.03。6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲腈向在DCM(100ml)中的6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶酰胺(2.4g)的溶液中加入Burgess试剂(6g)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。将各层分离,有机相用水和饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,50g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):1至20,流速:30ml/min)纯化,得到1.72g无色油状物。LC-MS(A):tR=0.76min;[M+H]+:未见。2-((2-氯-6-氰基吡啶-3-基)氧基)乙酸该酸根据针对酸2所述的程序(1-3.步骤)由6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲腈制备。LC-MS(A):tR=0.59min;[M+H]+:未见酸34:2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸该酸根据针对酸1所述的程序(2.步骤)由2-((2-氯-6-吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁酯制备。LC-MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:313.82。酸35:2-((2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸2-((2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁酯将在DMSO(5mL)中的2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁酯(参见酸5,1.步骤的合成)(100mg)、甲烷亚磺酸钠(33mg)及CuI(155mg)的混合物在100℃下搅拌30分钟。使用EA及饱和NH4Cl水溶液在室温下稀释混合物。分离各层,使用EA将水相洗涤两次。使用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层,通过MgSO4干燥,过滤并在真空中蒸发。粗产品使用柱层析(溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):5至100)纯化,得到70mg无色固体。LC-MS(A):tR=0.82min;[M+H]+:322.05。2-((2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸该化合物根据针对酸1所阐述的程序(2.步骤)由2-((2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁酯来制备。LC-MS(A):tR=0.51min;[M+H]+:265.39。酸36:1-((2-氯-6-(((甲硫基)过氧基)氨基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸4-溴-2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)丁酸叔丁酯在0℃下,向在DMF(10ml)中的2-氯-6-碘吡啶-3-醇(500mg)的溶液中添加NaH(115mg,在矿物油中的60%分散液)且将混合物在此温度下搅拌30分钟。添加2,4-二溴丁酸甲酯(0.400ml)且将混合物在室温下搅拌6小时。使用庚烷及NaHCO3饱和水溶液稀释混合物。分离各层且使用庚烷将水相洗涤两次。使用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层,通过MgSO4干燥,过滤并在真空中蒸发。粗产品通过CC(BüchiSepacore,20g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):1至5,流速:20ml/min)纯化,得到417mg无色油状物。LC-MS(A):tR=1.02min;[M+H]+:475.82。1-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯在-20℃下,向在THF(10ml)中的1-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-羧酸叔丁酯(415mg)的溶液中添加叔丁醇钾(106mg)且将混合物搅拌15分钟。使用EA及水稀释混合物。分离各层且使用EA将水相洗涤两次。使用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层,通过MgSO4干燥,过滤并在真空中蒸发。粗产品(307mg浅黄色油状物)未经纯化用于下一步骤。LC-MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:396.02。1-((2-氯-6-(((甲硫基)过氧基)氨基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯该化合物根据针对酸5所阐述的程序(2.步骤)由1-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯来制备。LC-MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:363.11。1-((2-氯-6-(((甲硫基)过氧基)氨基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸该化合物根据针对酸1所阐述的程序(2.步骤)由1-((2-氯-6-(((甲硫基)过氧基)氨基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸叔丁基酯来制备。LC-MS(A):tR=0.63min;[M+H]+:306.89。酸37:1-((2-氯-6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸5-(1-叔丁氧基羰基)环丙氧基)-6-氯吡啶甲酸该化合物根据针对酸13所阐述的程序(2.步骤)由1-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸叔丁基酯(其合成参见酸36,2.步骤)来制备。LC-MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:314.02。1-((2-氯-6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-羧酸叔丁酯该酰胺根据方法C由5-(1-叔-丁氧基羰基)环丙氧基)-6-氯吡啶甲酸和二甲胺制备。LC-MS(A):tR=0.85min;[M+H]+:341.10。1-((2-氯-6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸该化合物根据针对酸1所述的程序(2.步骤)由1-((2-氯-6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-羧酸叔丁酯来制备。LC-MS(A):tR=0.61min;[M+H]+:285.07。酸38:2-((2-氯-6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯该化合物根据针对酸4所述的程序(4.步骤)由2-氯-6-碘吡啶-3-醇和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯制备。LC-MS(A):tR=1.01min;[M+H]+:398.02。2-((2-氯-6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸该化合物根据针对酸37所述的程序(步骤3-5)由2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯制备。LC-MS(A):tR=0.63min;[M+H]+:287.08。酸39:2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酸2-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)噁唑向在DMF(10mL)中的2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(1g)的溶液中添加2-(三-正丁基锡烷基)噁唑(2.4g)及四(三苯基膦)钯(20mg)。将混合物在120℃下搅拌1小时。在真空中蒸发溶剂,且剩余粗产品通过CC(BüchiSepacore,20g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):1至20,流速:20mL/min)纯化,得到420mg白色固体。LC-MS(A):tR=0.74min;[M+H]+:240.96。2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酸该酸根据针对酸2所述的程序(步骤3-5)由2-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)噁唑制备。LC-MS(A):tR=0.59min;[M+H]+:255.14。酸40:2-((2-氯-6-(环丙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸6-氯-N-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)-N-甲基吡啶酰胺该化合物根据针对酸15所述的程序(步骤1-4)使用N-甲基环丙胺代替酰胺偶联中的环丙胺由6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸来制备。LC-MS(A):tR=0.59min;[M+H]+:285.15。通过修改的合成途径来制备下列化合物。所用LC-MS条件是LC-MS(A)。实施例1.1.11:5-(2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基-2-甲基苯甲酰胺5-(2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基-2-甲基苯甲酸该化合物根据针对酸7所述的程序(2.步骤)由实施例1.1.10制备。LC-MS(E):tR=0.63min;[M+H]+:529.93。5-(2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基-2-甲基苯甲酰胺该化合物根据方法C由5-(2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基-2-甲基苯甲酸和氨制备。LC-MS(E):tR=0.57min;[M+H]+:529.07。实施例1.1.12:5-(2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基-N,2-二甲基苯甲酰胺该化合物根据方法C由5-(2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基-2-甲基苯甲酸和甲胺制备。LC-MS(E):tR=0.58min;[M+H]+:543.06。实施例1.4.10:1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮该化合物根据方法C由1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶和酸34制备。LC-MS(A):tR=0.75min;[M+H]+:597.04。1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮该化合物根据针对酸4(2.步骤)所述的程序由1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮和2-(甲基氨基)乙-1-醇制备。LC-MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:544.07。实施例1.22.1:6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶甲酰胺1-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶该化合物根据方法A由醛16和2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-胺制备。LC-MS(A):tR=0.56min;[M+H]+:418.15。5-(2-(1-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)基)-2-氧代乙氧基)-6-氯-N-环丙基吡啶酰胺该化合物根据方法C由1-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶和酸24制备。LC-MS(A):tR=0.79min;[M+H]+:670.29。6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺将在DCM(1ml)中的5-(2-(1-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-氯-N-环丙基吡啶酰胺(33mg)和TMSI(171μl)的混合物在室温下搅拌24小时。加入MeOH,将混合物真空蒸发。将残余物用EA(50ml)、NaHSO3水溶液和1N的NaOH水溶液稀释。将有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤两次。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过制备型LC-MS[制备型LC-MS(I)]纯化,得到5mg无色固体。LC-MS(A):tR=0.63min;[M+H]+:579.95。实施例1.22.2:N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺N-(5-(2-(1-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-氯代吡啶-2-基)甲磺酰胺该化合物根据方法C由1-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶和酸5制备。LC-MS(A):tR=0.75min;[M+H]+:680.30。N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲磺酰胺该化合物根据针对实施例1.22.1(3.步骤)所述的程序由N-(5-(2-(1-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-氟苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-氯吡啶-2-基)甲磺酰胺制备。LC-MS(A):tR=0.58min;[M+H]+:590.22。实施例2.1.3:1-(7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(羟甲基)苯氧基)乙-1-酮3-氯-4-(2-(7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯甲醛该化合物根据方法C由7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶和2-氯-4-甲酰基-苯氧基)乙酸。LC-MS(E):tR=0.63min;[M+H]+:539.83。1-(7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(羟甲基)苯氧基)乙-1-酮在0℃,向在MeOH(1ml)中的3-氯-4-(2-(7-氯-1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯甲醛(80mg)的溶液中加入硼氢化钠(7mg)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。再加入硼氢化钠(2mg),将混合物在室温下搅拌1小时30分钟。将溶液用水稀释并真空蒸发。剩余的水溶液用EA和DCM萃取,合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将残余物用少量DCM稀释,使产品沉淀并干燥,得到23.8mg白色固体。LC-MS(E):tR=0.55min;[M+H]+:542.09。实施例2.6.1:1-(7-氯-1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮7-氯-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-甲酸乙酯该化合物根据方法A由2-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-胺和2-氧代乙酸乙酯制备。LC-MS(A):tR=0.46min;[M+H]+:280.06。2-(叔丁基)1-乙基7-氯-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1,2(1H)-二羧酸酯在0℃,向在DCM(30ml)中的7-氯-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-甲酸乙酯(1.43g)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.6g)和DIPEA(2.6ml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释。将含水层用DCM萃取,并将合并的有机层用饱和NaCl洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,20g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):1至10,流速:20ml/min)纯化,得到941mg黄色油状物。LC-MS(A):tR=0.72min;[M+H]+:380.30。2-(叔丁氧基羰基)-7-氯-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-甲酸该化合物根据针对酸7描述的程序由2-(叔丁基)1-乙基7-氯-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1,2(1H)-二羧酸酯产物制备。LC-MS(A):tR=0.59min;[M+H]+:352.31。7-氯-1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-羧酸叔丁酯该化合物根据方法B由2-(叔丁氧基羰基)-7-氯-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-羧酸和N-羟基异丁酸脒制备。LC-MS(A):tR=0.81min;[M+H]+:418.27。5-(7-氯-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑该化合物根据针对酸1所述的程序(2.步骤)由7-氯-1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-羧酸叔丁酯制备。LC-MS(A):tR=0.56min;[M+H]+:318.37。1-(7-氯-1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)乙-1-酮该化合物根据方法C由5-(7-氯-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑制备。LC-MS(A):tR=0.82min;[M+H]+:572.46。实施例2.8.1:1-(7-氯-1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮该化合物根据针对酸1所述的程序(2.步骤)由实施例2.7.1制备。LC-MS(A):tR=0.66min;[M+H]+:514.12。实施例2.8.2:1-(7-氯-1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙-1-酮3-氯-4-(2-(7-氯-1-(4-甲氧基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯甲醛该化合物根据方法B由7-氯-1-(4-甲氧基-3-((4-甲氧基-苄基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶和2-(2-氯-4-甲酰基苯氧基)乙酸制备。LC-MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:645.83。1-(7-氯-1-(4-甲氧基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙-1-酮该化合物根据酸6所述的程序由3-氯-4-(2-(7-氯-1-(4-甲氧基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯甲醛制备。LC-MS(A):tR=0.56min;[M+H]+:597.02。1-(7-氯-1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙-1-酮该化合物根据针对酸1所述的程序(2.步骤)由1-(7-氯-1-(4-甲氧基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙-1-酮制备。LC-MS(A):tR=0.56min;[M+H]+:597.02。实施例2.9.1:1-(7-氯-1-(3-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮(1-(R)-和1-(S)-差向异构体的混合物)向在二噁烷(0.2ml)中的1-(7-氯-1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮(实施例2.8.1)(40mg)的溶液中加入(S)-(+)缩水甘油(0.005ml)和碳酸钾(21.5mg)。将反应混合物在密封管中在氩气下在90℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发,残余物用DCM和水稀释。将含水层用DCM萃取,并将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品用庚烷和EA的混合物研磨并离心。将所得固体用EA(2ml)和1N的在EA(0.05ml)中的HCl稀释,将混合物搅拌5分钟,真空蒸发,得到20mg白色固体(盐酸盐)。LC-MS(A):tR=0.60min;[M+H]+:588.14。实施例2.10.1:1-(7-氯-1-(3-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮(1-(R)-和1-(S)-差向异构体的混合物)该化合物根据实施例2.9.1所述的程序由实施例2.8.1和(R)-(+)缩水甘油制备。LC-MS(A):tR=0.60min;[M+H]+:588.05。实施例2.10.2:1-(7-氯-1-(3-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙-1-酮(1-(R)和1-(S)-差向异构体的混合物)该化合物根据实施例2.9.1所述的程序由实施例2.8.2和(R)-(+)缩水甘油制备。LC-MS(A):tR=0.54min;[M+H]+:356.98。实施例2.11.1:1-(7-氯-1-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮向在NMP(0.3ml)中的1-(7-氯-1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮(实施例2.8.1)(15mg)的溶液中加入NaH(1.2mg)。将混合物在室温下搅拌20分钟。加入1-溴-3-甲氧基丙烷(4.5mg),将反应混合物在90℃下搅拌1小时30分钟,然后在室温下搅拌过夜。将混合物真空蒸发,残余物用EA和饱和NaHCO3水溶液稀释。用EA萃取含水层,将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将所得固体用EA和1N的在EA(0.026ml)中的HCl稀释,将悬浮液冷却至0℃,搅拌30分钟,离心并过滤分离。然后将固体悬浮在乙醚和己烷(1:1)的溶液中,超声处理并过滤分离。回收2mg的棕色固体。LC-MS(A):tR=0.73min;[M+H]+:585.85。实施例2.12.1:1-(7-氯-1-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮该化合物根据实施例2.11.1所述的程序由实施例2.8.1和3-溴-1-丙醇制备。LC-MS(A):tR=0.64min;[M+H]+:572.14。实施例2.13.1:1-(7-氯-1-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮该化合物根据实施例2.11.1所述的程序由实施例2.8.1和2-溴乙醇制备。LC-MS(E):):tR=0.62min;[M+H]+:558.14。实施例2.13.2:1-(7-氯-1-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙烷-1-酮1-(1-(3-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-7-氯-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙-1-酮该化合物根据实施例2.11.1所述的程序使用DMF作为溶剂代替NMP由实施例2.8.2和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷制备。LC-MS(A):tR=0.78min;[M+H]+:755.30。1-(7-氯-1-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙-1-酮在0℃,向在THF(3ml)中的1-(1-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-7-氯-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯酚-基)乙-1-酮(0.063mg)的溶液加入硅胶承载的TBAF,将混合物搅拌24小时。将混合物过滤,粗产品通过CC(BüchiSepacore,2g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:在MeOH中的7N的NH3,梯度(以B%表示):1至5,流速:7ml/min)纯化,得到38mg无色泡沫。LC-MS(A):tR=0.56min;[M+H]+:641.15。实施例2.14.1:2-(5-(7-氯-2-(2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)乙酰基)-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯该化合物根据针对酸7所述的程序由实施例2.8.2制备。LC-MS(A):tR=0.60min;[M+H]+:669.11。实施例3.1.2:2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙酸乙酯向在DCM(1.6ml)中的乙酰氧基乙酸(42mg)的溶液中加入DMAP(11mg)、HOBT(58mg)、EDC.HCl(171mg)和DIPEA(0.18ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶(160mg),混合物在室温下搅拌过夜。混合物用DCM稀释,用1N的HCl水溶液萃取。分离各层,将有机层用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发,粗产品通过CC(BüchiSepacore,5g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:MeOH,梯度(以B%表示):1至3,流速:8ml/min),得到143mg米色泡沫。LC-MS(A):tR=0.72min;[M+H]+:477.97。1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-羟基乙-1-酮在0℃,将在MeOH(3ml)中的2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙酸乙酯(140mg)和K2CO3(82mg)的溶液搅拌4小时。将混合物用DCM稀释,用1N的HCl水溶液萃取。分离各层,将有机层用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤除去并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,2g柱,溶剂A:DCM,溶剂B:MeOH,梯度(以B%表示):1至2,流速:5ml/min)纯化,得到120mg米色泡沫。LC-MS(A):tR=0.66min;[M+H]+:435.99。2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮将在THF(3ml)中的1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-羟基乙-1-酮(120mg)、2,4-二氯苯酚(0.066ml)、DIAD(0.064ml)和Ph3P(94mg)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H2O稀释并用EA萃取。分离各层,将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,5g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):10至40,流速:10ml/min)纯化,得到122mg白色固体。LC-MS(A):tR=0.91min;[M+H]+:580.06。实施例3.1.26:2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮3-氯-4-(2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯甲醛该化合物根据方法B由1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶和2-(2-氯-4-甲酰基苯氧基)乙酸制备。LC-MS(A):tR=0.72min;[M+H]+:573.97。2-(2-氯-4-(吗啉代甲基)苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮该化合物根据针对酸6所述的程序(2.步骤)由3-氯-4-(2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯甲醛制备。LC-MS(A):tR=0.58min;[M+H]+:645.16。实施例3.3.5:1-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)乙-1-酮该化合物根据针对酸1(2.步骤)所述的程序由实施例3.3.4制备。LC-MS(A):tR=0.70min;[M+H]+:569.09。实施例3.3.6:2-((2-乙酰基-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮向在冷却至0℃的在DCM(2ml)中的1-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)乙-1-酮的溶液(实施例3.3.5)(19mg)中加入乙酸酐(0.005ml)和DIPEA(0.009ml)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。溶液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。使用相分离器分离各层,并且使有机层真空蒸发。粗制化合物通过制备型LC-MS(I)纯化,得到9.6mg白色泡沫。LC-MS(A):tR=0.87min;[M+H]+:611.22。实施例3.3.7:2-((2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮向在DCM(2ml)中的1-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)乙-1-酮(实施例3.3.5)(19mg)的溶液中加入36.5%甲醛水溶液(0.001ml)、乙酸(0.003ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(12mg)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并真空蒸发。将粗制化合物通过制备型LC-MS(I)纯化,得到10mg白色固体。LC-MS(A):tR=0.71min;[M+H]+:583.16。实施例3.18.4:1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙-1-酮该化合物根据针对酸1(2.步骤)所述的程序由实施例3.18.3制备。LC-MS(A):tR=0.66min;[M+H]+:585.13。实施例3.18.5:1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙-1-酮该化合物根据所述的程序或实施例3.3.7由1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙-1-酮(实施例3.18.4)制备。LC-MS(A):tR=0.66min;[M+H]+:599.16。实施例3.18.6:2-((2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)-1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮该化合物根据实施例3.3.6所述的程序由1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙-1-酮(实施例3.18.4)制备。LC-MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:627.19。实施例3.18.7:1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙-1-酮2-(7-(2-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙酸乙酯该化合物根据方法B由实施例3.18.4和乙酰氧基乙酸制备。LC-MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:685.14。1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙-1-酮向在MeOH(2ml)中的2-(7-(2-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙酸乙酯(39mg)的溶液中加入碳酸钾(8mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时15分钟。将悬浮液过滤,真空蒸发滤液。将粗制化合物通过制备型LC-MS(I)纯化,得到19mg白色泡沫。LC-MS(A):tR=0.75min;[M+H]+:642.99。实施例3.18.9:2-(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-2-氯苯氧基)-1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮在0℃,向在MeOH(1ml)(在MeOH(63mg))中的N-(3-(3-氯-4-(2-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.18.8)的溶液中加入HCl(4N,在THF中)(0.032ml),将混合物搅拌24小时,粗产品用Et2O研磨,干燥,得到61mg米色固体。LC-MS(A):tR=0.67min;[M+H]+:635.14。实施例3.18.10:2-(2-氯-4-(3-吗啉代氧杂环丁烷-3-基)苯氧基)-1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮向在DMF(1ml)中的2-(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-2-氯苯氧基)-1-(1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮(实施例3.18.9)(60mg)的溶液中加入DIPEA(0.046ml)和2-溴乙基醚(0.014ml)。将反应混合物在100℃下搅拌40小时。溶液用EA和水稀释。将各层分离,将含水层用EA萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗制化合物通过制备型LC-MS(I)纯化,得到13mg白色固体。LC-MS(A):tR=0.73min;[M+H]+:705.18。实施例16.3.1:5-(8-(2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-6,7,8,9-四氢吡啶[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-9-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲酰胺5-(6,7,8,9-四氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-9-基)噻吩-3-羧酸甲酯该化合物根据方法A由2-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙烷-1-胺和醛16制备。LC-MS(A):tR=0.49min;[M+H]+:315.37。9-(4-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)-6,9-二氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯该化合物根据实施例2.6.1所述的程序(2.步骤)由5-(6,7,8,9-四氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-9-基)噻吩-3-羧酸甲酯制备。LC-MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:415.41。5-(8-(叔丁氧基羰基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-9-基)噻吩-3-羧酸该化合物根据实施例2.6.1所述的程序(3.步骤)由5-(6,7,8,9-四氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-9-基)噻吩-3-羧酸甲酯制备。LC-MS(A):tR=0.71min;[M+H]+:401.16。9-(4-(二甲基氨基甲酰基)噻吩-2-基)-6,9-二氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯该化合物根据方法C由5-(8-(叔丁氧基羰基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-9-基)噻吩-3-甲酸和二甲胺制备。LC-MS(A):tR=0.73min;[M+H]+:427.93。N,N-二甲基-5-(6,7,8,9-四氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]吡啶-9-基)噻吩-3-甲酰胺该胺根据针对酸1所述的程序(2.步骤)由9-(4-(二甲基氨基甲酰基)噻吩-2-基)-6,9-二氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8(7H)-羧酸叔丁酯制备。LC-MS(A):tR=0.45min;[M+H]+:327.98。5-(8-(2-((2-氯-6-吗啉代吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-9-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲酰胺该化合物根据方法C由N,N-二甲基-5-(6,7,8,9-四氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-b]哒嗪-9-基)噻吩-3-甲酰胺和酸4制备。LC-MS(A):tR=0.73min;[M+H]+:581.99。表2实施例N°IC50[nM]实施例N°IC50[nM]实施例N°IC50[nM]1.1.112482.10.1343.3.6111.1.121412.10.2193.3.71171.4.10872.11.1323.18.4721.22.1802.12.1223.18.5131.22.2382.13.1343.18.662.1.34022.13.2233.18.742.6.12252.14.1883.18.9102.8.12193.1.2303.18.10252.8.21543.1.261716.3.1432.9.1303.3.5217特别替代实施例3.1.3:2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮2-溴-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮在0℃,向在DCM(18ml)中的1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶(1.65g)的溶液中加入在DCM(2ml)中的DIPEA(1.5ml)和溴乙酰基溴(0.42ml)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。溶液用DCM和饱和NH4Cl水溶液稀释。分离各层,将有机层用DCM萃取两次,将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸发。将粗产品通过CC(BüchiSepacore,50g柱,溶剂A:庚烷,溶剂B:EA,梯度(以B%表示):10至50,流速:30ml/min)纯化,得到1.06g黄色固体。LC-MS(A):tR=0.76min;[M+H]+:499.94。2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮向在DMF(1ml)中的2-溴-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮(49.8mg)的溶液中加入2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(19.7mg)和碳酸钾(69mg)。将反应混合物在55℃下搅拌过夜。将悬浮液过滤分离,固体部分用DCM/MeOH1:1洗涤,并将溶剂在genevac仪中蒸发。通过制备型LC-MS(I)纯化粗制化合物,得到37mg预期产物。LC-MS(D):tR=1.35min;[M+H]+:613.80。根据实施例3.1.3所述的程序(2.步骤)从适当的酚衍生物和2-溴-1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢咪唑并[1,2-a:5,4-c]吡啶-2(1H)-基)乙-1-酮合成下述实施例。LC-MS数据列于下表3中。所用的LC-MS条件是LC-MS(A)。表3通过针对酸所述的Buchwald程序(2.步骤)相应地使用N-甲基哌嗪、吗啉和氮丙啶从实施例3.1.31制备下列化合物。使用的LC-MS条件为LC-MS(A)。表4II.生物分析使用下列程序测量每一实施例化合物对于色氨酸羟化酶1的抑制活性:使用荧光读数的生化活体外分析为生成酶,将全长人类TPH1克隆至质粒pET20b(+)(Novagen)中并表现于大肠杆菌中。通过在冰上超声处理将细菌细胞破裂且通过离心清除裂解物。再提取沉淀物中的所得蛋白质且通过亲和力层析使用固定至柱树脂上的蝶呤辅助底物(pterincosubstrate)类似物从所获得的裂解物纯化TPH1。通过尺寸排除层析进一步纯化蛋白质以去除蛋白质聚集物。通过使用荧光分析来测定TPH1活性。在15℃下使用大气氧经60分钟的持续时间以64μl的体积来实施酶活性分析。在0.1MTris-HCl缓冲液(调节至pH7.6,含有1mMDTT、0.2mg/mL过氧化氢酶、100μM(±)-6-甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤二盐酸盐、40μML-色氨酸及40-80nMTPH1)中实施反应。通过使L-色氨酸与所有其他反应取代基混合来开始反应且通过使用高氯酸(HClO4)骤冷予以停止。通过荧光读数测定在酶反应期间所产生的5-羟基-L-色氨酸的量。荧光(如在300nm波长下激发时于540nm下所测定)随所形成的5-羟基-L-色氨酸正比例增加。将化合物制成在DMSO中的10mM储备溶液形式,然后使用DMSO稀释于384孔板中,随后将稀释液转移至分析板中。测量每一孔的荧光且将540nm波长下荧光与代替化合物的载剂的荧光进行比较。通过计算IC50值(抑制50%酶活性所需的化合物浓度)来测定实施例化合物对于TPH1蛋白的抑制活性。所计算IC50值可根据日生化分析性能而波动。本领域技术人员已知此类波动。在已针对相同化合物测定IC50值若干次的情形下,给出平均值。所例示化合物的IC50值显示于上面表1及4中。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3 
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