利鲁唑前药及其用途的制作方法

文档序号:13426256
利鲁唑前药及其用途的制作方法

本发明要求2015年3月3日提交的美国临时申请第62/127,684号的权益,通过引用将其整体并入本发明。

联邦资助研究声明

美国政府在本发明中拥有实缴许可,并且在有限的情况下有权要求专利所有人根据国立癌症研究所授予的资助号R43 CA156781-01和R44 CA156781-02的合同条款以合理的条件许可他人。

技术领域

本发明描述了可用作前药药剂(prodrug agent)的化合物和方法,其可通过释放利鲁唑(riluzole)用于治疗包括黑素瘤的癌症。



背景技术:

最近进行的利鲁唑(RilutekTM)的0期人类临床试验在仅14天的治疗后,在某些黑素瘤患者中表现出显著的功效。利鲁唑是唯一FDA批准的用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的药物,其在12位具有III期和IV期黑素瘤、预后不良和治疗方案严重受限的癌症的患者的4位中显示肿瘤响应的临床或放射学证据。

由于药物肝脏代谢的高水平变异性,对肝脏的剂量依赖性作用,以及当与膳食一起施用时与药物相关的负性食物效应(negative food effect),利鲁唑用于癌症或其他疾病的用途受到显著限制。经批准的USPI指出,利鲁唑片应至少在饭前1小时或饭后2小时服用,以避免食物相关的生物利用度降低,这可能会干扰实现或维持治疗血液浓度的能力。当每天两次施用时,这种禁食要求每天禁食6小时。尽管利鲁唑在20多年前得到批准,但是利鲁唑的这些多种临床限制已经持续存在并且限制了利鲁唑临床应用于其他疾病状态。我们在本发明中描述了利鲁唑的前药,以改善基于利鲁唑的疗法的临床功效,增加患者的顺应性,减轻人的痛苦。转移性黑素瘤治疗选择很少,目前的医疗标准是达卡巴嗪(dacarbazine),其是具有严重副作用(包括呕吐、头痛和脱发)的高度细胞毒性药物。用达卡巴嗪治疗的中位无进展生存期仅为1.5个月。利鲁唑(RilutekTM)是一种通常无毒的药物,并且是目前唯一经FDA批准的肌萎缩性侧索硬化症(ALS或Lou Gehrig病)的治疗。

我们最近发现,利鲁唑在体外细胞测定中,在小鼠和0期人类临床试验中具有显著的抗黑素瘤活性。在临床中,12位黑素瘤患者中有4位显示显著的III期和IV期肿瘤响应的临床或放射学证据。这些结果以及利鲁唑已在ALS患者中显示的轻度副作用表明,该药物具有用作转移性黑素瘤的改善治疗的显著潜力。然而,利鲁唑本身在ALS中的治疗效用以及最终对黑素瘤的治疗效用受到肝脏的快速首过代谢和观察到的在Cyp1A2介导的氧化代谢程度方面异常高水平的患者对患者的变异性限制。

利鲁唑也被认为与其他疾病状态临床相关,包括各种中枢神经系统(“CNS”)和抑郁/焦虑状态。这些包括但不限于双相情感障碍(bipolar disorder)、难治性和重性抑郁(treatment resistant and major depression)、强迫症(obsessive-compulsive disorder)、广泛性焦虑症(general anxiety disorder)、恐慌症(panic disorder)、社交焦虑(social anxiety)、心境障碍(mood disorders)、认知障碍(cognitive disorders)、痴呆(dementia)、躁动(agitation)、情感淡漠(apathy)、精神病(psychoses)、创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorders)、兴奋增盛(irritability)、抑制解除(disinhibition)、学习障碍(learning disorders)、记忆丧失(memory loss)、人格障碍(personality disorders)、双相情感障碍(bipolar disorders)、Rett综合征(Rett syndrome)、进食障碍(eating disorders)、行为障碍(conduct disorder)、神经退行性疾病(neurodegenerative disorders)、疼痛障碍(pain disorders)、核上性麻痹(supranuclear palsy)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)、额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration)、谵妄(delirium)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment)、由于阿尔茨海默病引起的轻度认知功能障碍、药物成瘾(drug addiction)、耳鸣(tinnitus)、精神发育迟滞(mental retardation)、脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy)、放射治疗(radiation therapy)、多发性硬化(multiple sclerosis)、慢性小脑型共济失调(chronic cerebellar ataxia)、遗传性脊髓小脑型共济失调(hereditary spinocerebellar ataxia)、脊髓小脑型共济失调(spinocerebellar ataxia)、散发型共济失调(sporadic ataxia)、发作性共济失调(episodic ataxia)、Friedreich共济失调(Friedreich Ataxia)、多系统萎缩(Multisystem Atrophy)、与抗GAD抗体靶标和神经抗原相关的共济失调(ataxia associated with Anti-GAD antibodies target and onconeural antigen)、特发性震颤(essential tremor)、脊髓型颈椎病(cervical spondylotic myelopathy)、脊髓损伤(spinal cord injury)、遗传性小脑型共济失调(hereditary cerebellar ataxia)、Tourette综合征(Tourette syndrome)、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)、精神分裂症(schizophrenia)、脆性X综合征(fragile X syndrome)、帕金森病(Parkinson's Disease)、进行性核上性麻痹(Progressive Supranuclear Palsy)、路易体痴呆(Dementia with Lewy Bodies)和亨廷顿病(Huntington’s disease)。然而,利鲁唑可能在肝脏代谢中有问题。利鲁唑的前药将为母体化合物提供更可预测的药物动力学性质和代谢特征,从而在上述疾病状态中引起改善的治疗效果。利鲁唑已批准逾25年,尚没有药物的药物动力学和代谢限制的解决方案。药物本身的固有性质教导远离利鲁唑的舌下施用。利鲁唑在水中的溶解度非常低,口服适口性差,依赖于pH的化学稳定性,以及整个口腔中强烈及持续的麻木或灼痛感。旨在减少这些不良影响的技术(诸如使用螯合剂)仅会促进口服吞咽和胃吸收,而不是导致舌下吸收。

还已经证明,利鲁唑在临床上与广泛性焦虑症(GAD)相关,并且可用于衰减突触前谷氨酸释放。利鲁唑还可用于通过神经胶质细胞的摄取谷氨酸的归一化(normalization)、增强(enhancement)或增效(potentiation)(Coric et al.US 8,778,979)。

长期以来,需要新的黑素瘤治疗方法,其既改善疾病,又有效治疗目前治疗难治性的患者。通过鉴定具有增强的肝代谢稳定性并经口服施用递送至体循环的利鲁唑的新颖前药,本发明解决了鉴定新的黑素瘤治疗方法的需要。本发明还可治疗或预防各种神经系统或CNS状态以及抑郁/焦虑状态。经由酶促或一般的生物物理释放方法将利鲁唑前药裂解以释放利鲁唑于血浆中。



技术实现要素:

本发明涉及式(I)的利鲁唑衍生物,

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物,其中:

R1选自C1-C6氟烷基、OR2、(CR6aR6b)mNHR7、CR10aR10bNR11R12

R2选自CH2(CH2)nNR3aR3b

R3a和R3b独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和CO2R4

R3a和R3b不可均为C1-C6烷基;

R3a和R3b与它们所连接的原子一起形成任选取代的3至6元饱和杂环,其由2至5个碳原子和1个选自O、NR5、S和SO2的成员组成;

n为1或2;

R4选自C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的苯基和任选取代的苄基;

R5选自C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;

R6a和R6b在每次出现时独立选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7支链烷基、任选取代的C3-C7环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;

R6a和R6b与它们所连接的原子一起形成任选取代的6元环;

m为1、2或3;

R7选自COCR8aR8b(NHR9)、

R8a和R8b在每次出现时独立选自氢、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2,(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2和CH2CH2CONH2

R9在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;

Y在每次出现时独立选自H2或O;

R10a和R10b在每次出现时独立选自氢、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH2OCH2Ph、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2,(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2(CCH)、CH2(环己基)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2和CH2CH2CONH2

R10a和R10b与它们所连接的原子一起形成任选取代的3至6元饱和碳环;

R11在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基和C2-C6炔基;

R10a和R11与它们所连接的原子一起形成任选取代的含有1个氮原子的4至6元环,且R12不为氢;

R10b和R11与它们所连接的原子一起形成任选取代的含有1个氮原子的4至6元环,且R12不为氢;

R12在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、COCR13aR13bNR15aR15b、COCR13aR13bOR14、SO2CR13aR13bNR15aR15b、COCR13aR13bNHSO2R15a、和(CR19aR19b)qNHR20,且当R12为氢时,R11不可为氢;

R11和R12与它们所连接的原子一起形成任选取代的4至6元饱和杂环,其含有1个氮原子且任选含有1个选自N和O的额外杂原子;

R13a和R13b在每次出现时独立选自氢、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH2OCH2Ph、CH2CH2OCH2Ph、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(环己基)、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2和CH2CH2CONH2

R13a和R13b与它们所连接的原子一起形成任选取代的3至6元饱和碳环;

R13a和R13b与它们所连接的原子一起形成任选取代的在环内具有1个O原子的6元饱和杂环;

R13a和R14与它们所连接的原子一起形成任选取代的含有1个氮原子的4至6元环;

R13a和R15a与它们所连接的原子一起形成任选取代的含有1个氮原子的4至6元环;

Y1在每次出现时独立选自H2、O和-H/-OCH2Ph;

R14在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;

R15a和R15b在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基、COR21、CH2R21、SO2R22、含有选自NR24和O的杂原子的任选取代的4至6元饱和杂环、COCHR23NH2

R15a和R15b与它们所连接的原子一起形成任选取代的3至6元饱和杂环,其由2至5个碳原子和1个选自O、NR5、S和SO2的成员组成;

R16在每次出现时独立选自CH2、O、C=O和NH;

R17在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;

R18在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;

R17和R18与它们所连接的原子一起形成任选取代的含有2个氮原子的5或6元环;

R19a和R19b在每次出现时独立选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7支链烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基;

R19a和R19b与它们所连接的原子一起形成任选取代的3至6元碳环;

R20在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;

q为1或2;

R21在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基;

R22在每次出现时独立选自C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基;

R23选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH2OCH2Ph、CH2CH2OCH2Ph、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(环己基)、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2,(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2和CH2CH2CONH2

R24在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、COR25和SO2-C1-6烷基;

R25在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基。

本发明的化合物包括具有式(II)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(III)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(IV)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(V)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(VI)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(VII)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(VIII)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(IX)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(X)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XI)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XII)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XIII)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XIV)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XV)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XVI)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XVII)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XVIII)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物,其中:

R23选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH2OCH2Ph、CH2CH2OCH2Ph、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(环己基)、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2,(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2和CH2CH2CONH2

本发明还涉及组合物,其包含:

有效量的一种或多种本发明化合物和赋形剂。

本发明还涉及有效量的一种或多种本发明化合物和抗癌剂。

本发明还涉及用于治疗或预防癌症,特别是黑素瘤的方法,所述方法包括向受试者施用有效量的本发明化合物或组合物,可能与赋形剂和/或抗癌剂联合使用。

本发明还涉及治疗或预防与癌症,特别是黑素瘤相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的本发明的化合物或组合物,可能与赋形剂和/或抗癌剂联合使用。

癌症包括卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、肾癌、结肠直肠癌、皮肤癌、脑癌(包括神经胶质瘤和成胶质细胞瘤)和白血病,所述癌症可通过向受试者施用有效量的本发明的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、端基异构体、对映异构体或水合物,可能用赋形剂或抗癌剂,进行治疗或预防。本发明还提供了一种舌下或持续释放制剂,其可包含有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐、溶剂化物、端基异构体、对映异构体、水合物或其前药,以与免疫疗法(包括单独使用或与疫苗、抗-PD-1、抗-PDL1、抗-CTLA4或其它免疫疗法或检查点抑制剂组合,所述抑制剂靶向包括:CTLA4,即细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4;Ig,免疫球蛋白;LAG-3,即淋巴细胞激活基因3;mAb,即单克隆抗体;PD1,即程序性细胞死亡蛋白1;PDL,即PD-1配体;TIM3,即T细胞膜蛋白3;CD40L;A2aR,即腺苷A2a受体;B7RP-1,即B7相关蛋白-1;BTLA,即B和T淋巴细胞衰减蛋白;GAL9,即半乳凝素9;HVEM,即疱疹病毒进入介导物;ICOS,即诱导性T细胞共刺激物;IL,白细胞介素;KIR,即杀伤细胞免疫球蛋白样受体;LAG-3,即淋巴细胞激活基因3;PD1,即细胞程序性死亡蛋白1;PDL,即PD1配体;TGFβ,即转化生长因子-β;TIM3,即T细胞膜蛋白3;CD27)组合治疗癌症。

本发明还涉及治疗或预防其中利鲁唑临床相关的各种神经学或CNS状态以及抑郁/焦虑状态的方法,所述状态包括但不限于,双相情感障碍、难治性和重性抑郁、广泛性焦虑症、恐慌症、社交焦虑、心境障碍、认知障碍、痴呆、躁动、情感淡漠、精神病、创伤后应激障碍、兴奋增盛、抑制解除、学习障碍、记忆丧失、人格障碍、双相情感障碍、Rett综合征、进食障碍、行为障碍、神经退行性疾病、疼痛障碍、核上性麻痹、额颞叶痴呆、额颞叶变性、谵妄、阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍、由于阿尔茨海默病引起的轻度认知功能障碍、药物成瘾、耳鸣、精神发育迟滞、强迫症、脊髓性肌萎缩、放射治疗、多发性硬化、慢性小脑型共济失调、遗传性脊髓小脑型共济失调、脊髓小脑型共济失调、散发型共济失调、发作性共济失调、Friedreich共济失调、多系统萎缩、与抗GAD抗体靶标和神经抗原相关的共济失调、特发性震颤、脊髓型颈椎病、脊髓损伤、遗传性小脑型共济失调、Tourette综合征、自闭症谱系障碍、精神分裂症、脆性X综合征、帕金森病、进行性核上性麻痹、路易体痴呆和亨廷顿病,所述方法包括向受试者施用有效量的本发明的化合物或组合物,可能与赋形剂或其它CNS药物诸如血清素再摄取抑制剂(SRI)。

本发明还涉及在有此需要的个体中增强血清素再摄取抑制剂(SRI)的活性的方法。所述方法包括向所述个体共同施用有效量的本发明的化合物或组合物和SRI。

在某些实施方案中,血清素再摄取抑制剂可以是西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、氟西汀(flouxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、曲唑酮(trazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、米氮平(mirtazepine)、氯米帕明(clomipramine)或与其他精神药物的组合,包括抗精神病药、抗惊厥药、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、选择性血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂、血清素-2拮抗剂再摄取抑制剂、苯并二氮类、觉醒促进剂、抗躁狂剂或一种或更多上述药物的组合。

本发明还涉及制备本发明的利鲁唑前药的方法。

通过阅读以下详细描述和所附权利要求,这些和其它目的、特征和优点对于本领域普通技术人员将变得显而易见。除非另有说明,否则本发明所有百分比、比率和比例均为按重量计算。除非另有说明,否则所有温度均为摄氏度(℃)。所有引用的文件均为相关技术,通过引用并入本发明;任何文件的引用不应被解释为承认其为关于本发明的现有技术。

附图简述

图1:经由静脉内和口服施用的实施例125和释放的利鲁唑的时间浓度曲线。

图2:口服给予的实施例125和利鲁唑(RIL=利鲁唑)的裸鼠中的黑素瘤(C8161)异种移植物研究。

图3:经由静脉内和口服施用的2-氨基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}乙酰胺(实施例204)和释放的利鲁唑的时间-浓度曲线。

图4:口服给予的实施例204和利鲁唑(RIL=利鲁唑)的裸鼠中的黑素瘤(C8161)异种移植物研究。

图5:禁食雄性小鼠中1mg/kg IV施用和5mg/kg PO施用的实施例204的PK。监测前药的消失和利鲁唑的出现。

图6:食蟹猴中1mg/kg IV施用和5mg/kg PO施用的实施例204的PK。监测利鲁唑的出现。

具体实施方式

本发明的前药能够通过体内释放利鲁唑治疗和预防癌症诸如黑素瘤。利鲁唑的前药增强对肝代谢的稳定性,并通过口服施用递送至体循环,然后经由酶促或一般的生物物理释放方法裂解以释放利鲁唑于血浆中。利鲁唑在体外、小鼠和0期人类临床试验中具有显著的抗黑素瘤活性。本发明的前药还能够治疗和预防其中利鲁唑临床相关的其它疾病状态,所述状态包括但不限于,肌萎缩性侧索硬化(ALS)、双相情感障碍、难治性和重性抑郁、广泛性焦虑症、恐慌症、社交焦虑、心境障碍、认知障碍、痴呆、躁动、情感淡漠、精神病、创伤后应激障碍、兴奋增盛、抑制解除、学习障碍、记忆丧失、人格障碍、双相情感障碍、Rett综合征、进食障碍、行为障碍、神经退行性疾病、疼痛障碍、核上性麻痹、额颞叶痴呆、额颞叶变性、谵妄、阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍、由于阿尔茨海默病引起的轻度认知功能障碍、药物成瘾、耳鸣、精神发育迟滞、强迫症、脊髓性肌萎缩、放射治疗、多发性硬化、慢性小脑型共济失调、遗传性脊髓小脑型共济失调、脊髓小脑型共济失调、散发型共济失调、发作性共济失调、Friedreich共济失调、多系统萎缩、与抗GAD抗体靶标和神经抗原相关的共济失调、特发性震颤、脊髓型颈椎病、脊髓损伤、遗传性小脑型共济失调、Tourette综合征、自闭症谱系障碍、精神分裂症、脆性X综合征、帕金森病、进行性核上性麻痹、路易体痴呆和亨廷顿病。

在整个说明书中,其中组合物被描述为具有、包括或包含特定组分,或其中方法被描述为具有、包括或包含特定方法步骤,预期本发明的组合物也基本上由所记载的组分组成,并且本发明的方法也基本上由所述的处理步骤组成或由所记载的处理步骤组成。

在本发明中,元素或组分被认为包括在所记载的元素或组分中和/或选自所记载的元素或组分时,应当理解,元素或组分可以是所记载的元素或组分中的任何一个,并且可选自两个或更多个所记载元素或组分。

除非另有特别说明,否则本发明中使用的单数包括复数(反之亦然)。此外,当在定量值之前使用术语“约”时,本发明也包括具体的定量值本身,除非另有具体说明。

应当理解,只要本发明仍然可操作,步骤的顺序或进行某些处理的顺序是无关紧要的。此外,可同时进行两个或更多个步骤或处理。

本发明使用的术语“卤素”是指氯、溴、氟和碘。

除非另有说明,本发明使用的术语“烷基”和“脂族”,不论单独使用或作为取代基的一部分使用,是指具有1至20个碳原子或在该范围内的任何数目碳原子的直链和支链碳链,例如1至6个碳原子或1至4个碳原子。指定数目的碳原子(例如C1-C6)应是独立指烷基部分中的碳原子数或更大的含烷基取代基的烷基部分。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。烷基可为任选取代的。经取代的烷基的非限制性实例包括羟基甲基、氯甲基、三氟甲基、氨基甲基、1-氯乙基、2-羟基乙基、1,2-二氟乙基、3-羧基丙基等。在具有多个烷基的取代基诸如(C1-C6烷基)2氨基中,烷基可相同或不同。

本发明使用的“环烷基”,无论是单独使用还是作为另一基团的一部分,是指包含环状烷基、烯基和炔基的非芳族含碳环,例如具有3至14个环碳原子,优选3至7个或3至6个环碳原子,或甚至3至4个环碳原子,并且任选含有一个或多个(例如,1、2或3个)双键或三键。环烷基可为单环(例如,环己基)或多环(例如,含有稠合、桥连和/或螺环体系),其中碳原子位于环系统的内部或外部。环烷基的任何合适环位置可与所定义的化学结构共价连接。环烷基环可为任选取代的。环烷基的非限制性实例包括:环丙基、2-甲基-环丙基、环丙烯基、环丁基、2,3-二羟基环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘基、2,5-二甲基环戊基、3,5-二氯环己基、4-羟基环己基、3,3,5-三甲基环己-1-基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢薁基、二环[6.2.0]癸基、十氢萘基和十二氢-1H-芴基。术语“环烷基”还包括作为二环烃环的碳环,其非限制性实例包括二环-[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、二环[2.2.2]辛烷基和二环[3.3.3]十一烷基。

“卤代烷基”旨在包括具有指定数目的碳原子、取代有1个或多个卤素的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基包括全卤代烷基,其中烷基的所有氢已被卤素(例如,-CF3、CF2CF3)替代。除卤素外,卤代烷基可任选取代有一个或多个取代基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。

术语“烷氧基”是指-O-烷基,其中烷基如上文所定义。烷氧基可为任选取代的。术语“环烷氧基”是指含有3至6个碳原子和至少一个氧原子的环(例如四氢呋喃,四氢-2H-吡喃)。C3-C6环烷氧基可为任选取代的。

术语“芳基”,其单独或作为另一基团的一部分使用,在本发明中定义为具有6个碳成员的不饱和芳族单环或10至14个碳成员的不饱和芳族多环。芳环可为例如苯基或萘基环,其各自任选取代有一个或多个能够替代一个或多个氢原子的部分。芳基的非限制性实例包括:苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-氟苯基、2-羟基苯基、3-甲基苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-(N,N-二乙基氨基)苯基、2-氰基苯基、2,6-二叔丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羟基萘-2-基、4,5-二甲氧基萘-1-基和6-氰基-萘-1-基。芳基还包括例如与一个或多个饱和或部分饱和的碳环稠合的苯基或萘基环(例如,二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、茚满基),其可在芳族和/或饱和或部分饱和环的一个或多个碳原子处取代。

术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指-烷基-芳基,其中烷基和芳基如本发明所定义。本发明的芳烷基为任选取代的。

芳基烷基的实例包括例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基等。

术语“杂环”和/或“杂环”和/或“杂环基”,无论单独还是作为另一基团的一部分使用,在本发明中定义为具有3至20个原子的一个或多个环,其中至少一个环中的至少一个原子为选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子,并且其中进一步包含杂原子的环是非芳族的。在包含2个或更多个稠环的杂环基中,携带非杂原子的环可为芳基(例如,二氢吲哚基、四氢喹啉基、色满基)。示例性的杂环基团具有3至14个环原子,其中1至5个为独立选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子。杂环基团中的一个或多个N或S原子可被氧化。杂环基团可为任选取代的。

具有单环的杂环单元的非限制性实例包括:二氮杂环丙烯基(diazirinyl)、氮杂环丙基、尿唑基(urazolyl)、氮杂环丁基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、噁噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂基、2,3-二氢-1H-吲哚和1,2,3,4-四氢-喹啉。具有2个或更多个环的杂环单元的非限制性实例包括:六氢-1H-吡咯里嗪基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、色满基、异色满基、二氢吲哚基、异二吲哚啉基和十氢-1H-环辛[b]吡咯基。

术语“杂芳基”,无论单独还是作为另一基团的一部分使用,在本发明中定义为具有5至20个原子的一个或多个环,其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子,并且其中进一步至少一个包含杂原子的环是芳族的。在包含2个或更多个稠环的杂芳基中,携带非杂原子的环可为碳环(例如6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶)或芳基(例如,苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基)。示例性杂芳基具有5至14个环原子并且含有1至5个独立选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的环杂原子。杂芳基中的一个或多个N或S原子可被氧化。杂芳基可被取代。含有单环的杂芳基环的非限制性实例包括:1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲基氨基吡啶基。含有2个或更多个稠环的杂芳基环的非限制性实例包括:苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、二氮杂萘基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基-喹啉基和异喹啉基。

除非另有说明,当两个取代基一起形成具有指定数目的环原子的环(例如,R2和R3与它们所连接的氮(N)一起形成具有3至7个环成员的环时),所述环可具有碳原子和任选取代有一个或多个(例如,1至3个)独立选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的另外的杂原子。所述环可为饱和的或部分饱和的,并且可为任选取代的。

出于本发明的目的,包含单个杂原子的稠合环单元以及螺环、二环等将被认为属于对应于含杂原子的环的环状家族。出于本发明的目的,例如,具有下式的1,2,3,4-四氢喹啉:

被认为是杂环单元。出于本发明的目的,具有下式的6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶:

被认为是杂芳基单元。当稠环单元在饱和环和芳基环中都含有杂原子时,芳环将占主导地位并确定环所归属的类别类型。出于本发明的目的,例如,具有下式的1,2,3,4-四氢-[1,8]二氮杂萘:

被认为是杂芳基单元。

每当术语或任一其前缀出现在取代基的名称中时,该名称将被解释为包括本发明提供的那些限制。例如,每当术语“烷基”或“芳基”或任一其前缀出现在取代基的名称中时(例如,芳基烷基、烷基氨基),该名称将被解释为包括上文对于“烷基”和“芳基”给出的限制。

在整个说明书中使用术语“经取代的”。术语“经取代的”在本发明中定义为如下文所定义的具有被一个取代基或若干个(例如1至10个)取代基替代的一个或多个氢原子的部分(无论非环状或环状)。取代基能够一次替代单个部分的一个或两个氢原子。此外,这些取代基可替代两个相邻碳上的两个氢原子以形成所述取代基、新的部分或单元。例如,需要单个氢原子替代的经取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原子的替代包括羰基、肟基等。来自相邻碳原子的两个氢原子的替代包括环氧基等。在整个说明书中使用的术语“经取代的”表示部分可具有被取代基替代的一个或多个氢原子。当部分被描述为“经取代的”时,可替代任意数目的氢原子。例如,二氟甲基为经取代的C1烷基;三氟甲基为经取代的C1烷基;4-羟基苯基为经取代的芳族环;(N,N-二甲基-5-氨基)辛基为经取代的C8烷基;3-胍基丙基为经取代的C3烷基;和2-羧基吡啶基为经取代的杂芳基。

本发明定义的可变基团,例如本发明定义的烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、芳基、杂环和杂芳基,无论单独还是作为另一基团的一部分使用,均可为任选取代的。任选取代的基团将如此说明。

以下是可在部分上取代氢原子的取代基的非限制性实例:卤素(氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I))、-CN、-NO2、氧代(=O)、-OR26、-SR26、-N(R26)2、-NR26C(O)R26、-SO2R26、-SO2OR26、-SO2N(R26)2、-C(O)R26、-C(O)OR26、-C(O)N(R26)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、芳基、杂环或杂芳基,其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基,环烷基、芳基、杂环或杂芳基中的每一个任选取代有1-10个(例如,1-6个或1-4个)选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、氧代和R26;其中R26,在每次出现时,独立地为氢、-OR27、-SR27、-C(O)R27、-C(O)OR27、-C(O)N(R27)2、-SO2R27、-S(O)2OR27、-N(R27)2、-NR27C(O)R27、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如,C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基,或两个R26单元与它们所结合的原子一起形成任选取代的碳环或杂环,其中所述碳环或杂环具有3至7个环原子;其中R27,在每次出现时,独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如,C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基,或两个R27单元与它们所结合的原子一起形成任选取代的碳环或杂环,其中所述碳环或杂环优选具有3至7个环原子。

在一些实施方案中,所述取代基选自

i)OR28;例如,-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3

ii)-C(O)R28;例如,-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3

iii)-C(O)OR28;例如,-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3

iv)-C(O)N(R28)2;例如,-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2

v)-N(R28)2;例如,-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3);

vi)卤素:-F、-Cl、-Br和-I;

vii)-CHeXg;其中X为卤素,m为0至2,e+g=3;例如,-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3

viii)-SO2R28;例如,-SO2H;-SO2CH3;-SO2C6H5

ix)C1-C6直链、支链或环状烷基;

x)氰基

xi)硝基;

xii)N(R28)C(O)R28

xiii)氧代(=O);

xiv)杂环;和

xv)杂芳基。

其中每个R28任选地为氢、任选取代的C1-C6直链或支链烷基(例如,任选取代的C1-C4直链或支链烷基)或任选取代的C3-C6环烷基(例如,任选取代的C3-C4环烷基);或两个R28单元可一起形成包含3-7个原子的环。在某些方米,每个R28任选地为氢、任选取代有卤素或C3-C6环烷基的C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基。

在本说明书中的各处,化合物的取代基以基团或范围公开。具体旨在描述包括此类基团和范围的成员的各个和每个单独的亚组合。例如,术语“C1-C6烷基”具体旨在单独公开C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。

出于本发明的目的,术语“化合物”、“类似物”和“物质组合物”同样表示本发明所述的前药药剂,包括所有对映异构体形式、非对映异构体形式、盐等,并且术语“化合物”、“类似物”和“物质组合物”在本说明书中可互换使用。

本发明所述的化合物可含有不对称原子(也称为手性中心),并且一些化合物可含有一个或多个不对称原子或中心,其因此可产生光学异构体(对映异构体)和非对映异构体。本发明和本发明公开的化合物包括这样的对映异构体和非对映异构体,以及外消旋和拆分的对映异构纯的R和S立体异构体,以及R和S立体异构体的其它混合物及其药学上可接受的盐。光学异构体可通过本领域技术人员已知的标准存在以纯形式获得,其包括但不限于非对映异构体盐形成、动力学拆分和不对称合成。本发明还包括含有烯基部分(例如,烯烃和亚胺)的化合物的顺式和反式异构体。还应当理解,本发明包括所有可能的区域异构体及其混合物,其可通过本领域技术人员已知的标准分离操作以纯形式获得,并且包括但不限于柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。

可具有酸性部分的本发明化合物的药学上可接受的盐可使用有机和无机碱形成。取决于可用于去质子化的酸性氢的数目,考虑单阴离子盐和多阴离子盐。与碱形成的合适的盐包括金属盐,诸如碱金属或碱土金属盐,例如钠盐、钾盐或镁盐;铵盐和有机胺盐,诸如与吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单低级烷基胺、二低级烷基胺或三低级烷基胺(例如乙基-叔丁基胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺)或单羟基低级烷基胺、二羟基低级烷基胺或三羟基低级烷基胺(例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。无机碱的具体非限制性实例包括NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4和Na3PO4。也可形成内盐。类似地,当本发明公开的化合物含有碱性部分时,可使用有机和无机酸形成盐。例如,可由以下酸形成盐:乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸以及其它已知的药学上可接受的酸。

当任何变量在任何成分或任何公式中出现多于一次时,其每次出现的定义与另外每次出现时的定义无关(例如,在N(R13)2中,每个R13可与另一个相同或不同)。取代基和/或变量的组合只有在这种组合导致稳定的化合物时才允许。

本发明使用的术语“神经精神障碍”是一种与神经系统相关的精神或神经障碍。例如,所述神经精神障碍可包括焦虑障碍、心境障碍、神经变性疾病、神经发育障碍、自闭症、广泛性发育障碍、疼痛障碍、神经性疼痛、ALS、认知障碍、亨廷顿病、帕金森病、核上性麻痹、额颞叶痴呆、精神分裂症、谵妄、阿尔茨海默病、抑郁、躁狂、注意缺陷障碍、药物成瘾、痴呆、躁动、情感淡漠、焦虑、精神病、创伤后应激障碍、易怒、抑制解除、学习障碍、记忆缺失、智力低下、痴呆、人格障碍、双相障碍、双相抑郁、广泛性焦虑症、恐慌症、强迫障碍、拔毛癖、进食障碍等。更具体而言,神经精神障碍包括那些列于精神障碍诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Dirorders)(美国精神病学协会(American Psychiatric Association),第5版)的那些:神经发育障碍、智力残疾、智力残疾(智力发育障碍)、整体发育迟缓、未指定的智力残疾(智力发育障碍)、交流障碍、语言障碍、语音障碍、儿童期初发型流畅性障碍(口吃)、社交(实际的)交流障碍、未指定的沟通障碍、自闭症系列障碍、雷特综合征、注意缺陷多动障碍(ADHD)、未指定的注意缺陷/多动症、具体学习障碍、运动障碍、发育协调障碍、刻板性运动障碍、抽动障碍、妥瑞症、持久性(慢性)运动或发声抽动障碍、临时性抽动障碍、其它指定的抽动障碍、未指定的抽动障碍、其它神经发育障碍、未指定的神经发育障碍、精神分裂症系列和其它精神病性障碍、妄想性障碍、短时精神病性障碍、精神分裂症样障碍、精神分裂症、分裂情感性障碍、与精神分裂症的主要症状同时出现的重度抑郁或躁狂性心境障碍、物质/药物诱导的精神病性障碍、其它身体状况所致精神病性精神障碍、紧张症、其它指定的精神分裂症系列障碍和其它精神病性障碍、未指定的精神分裂症系列障碍和其它精神病性障碍、双相和相关障碍、焦虑症、强迫观念与行为障碍和相关障碍、创伤和应激相关障碍、反应性依恋障碍、抑制解除性社交障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、适应障碍、其它指定的应激和创伤相关障碍、未指定的创伤和应激相关障碍、分离性障碍、分离性身份识别障碍、分离性遗忘症、人格解体/现实解体障碍、躯体症状障碍、大便失禁、其它排便障碍、DSM-5中的破坏性、冲动控制和行为障碍、对立违抗性障碍、间歇性爆发性障碍、行为障碍、其它指定的破坏性、品行障碍、未指定的破坏性和品行障碍、物质相关和成瘾障碍、物质相关障碍、酒精相关障碍、酒精滥用失常(use disorder)、酒精戒断、大麻相关障碍、大麻滥用失常、赌博障碍、A类人格障碍、偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、B类人格障碍、反社会型人格障碍、边缘型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、C类人格障碍、回避型人格障碍、依赖型人格障碍、强迫型人格障碍、性心理障碍。

术语“DSM”是指由美国精神病学协会(APA)的分类和诊断工具提供的精神障碍诊断与统计手册。精神障碍诊断与统计手册,第5版(称为DSM-5或DSM-V-5)更新于2013年且DSM-V的示例性障碍列于附录A。另外,DSM-V具有包括表示障碍、病症和问题的大类和亚诊断(subdiagnose)的结构。

“神经精神障碍”还可包括神经变性或神经学障碍,包括阿尔茨海默病、痴呆、血管性痴呆、混合性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、假性延髓情绪、阿尔茨海默病中的躁动、痴呆、小脑性共济失调、遗传性共济失调、多发性硬化、进行性核上性麻痹、疼痛障碍、神经性疼痛、神经病、中风、癫痫发作(seizure)、脆性X染色体综合征(Fragile X)等。

所述神经精神症状可包括焦虑、抑郁、应激、疲劳、恐慌感、害怕、不安、睡眠问题、手和/或脚冰冷或出汗、呼吸急促、心悸、社交恐惧症,公开演讲恐惧、不能平静、口干、手或脚麻木或刺痛感、恶心、肌肉紧张、眩晕、情感淡漠、欣快症、抑制解除、易怒、神志恍惚等。另外,神经精神症状可包括:妄想、幻觉、思维或言语障碍(disorganized thinking or speech)、焦点话题错乱或联想松弛(derailment of focal topic or loose associations)、不连贯、严重紊乱或异常的运动行为(包括紧张症)、阴性症状-降低情感表达、意志缺乏、失语症、快感缺乏、无社会性(asociality)、运动障碍(包括迟发性运动障碍)、快感缺乏和病理性心境恶劣、愤怒和攻击,或解离的症状,或这些症状的一些组合。

所治疗的其它障碍可包括癌症(包括急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、儿童癌症、AIDS相关癌症、卡波西肉瘤、AIDS相关淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑素瘤)、胆道癌、膀胱癌、骨癌、尤文肉瘤肿瘤家族、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑干胶质瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、类癌肿瘤、胃肠癌、心脏肿瘤、原发性淋巴瘤、子宫颈癌、胆管癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿和塞扎里综合征、原位导管癌(DCIS)、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、成感觉神经细胞瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤、输卵管癌、骨的恶性纤维组织细胞瘤、骨肉瘤、胆囊癌、胃(胃部)癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢癌、睾丸癌、妊娠滋养细胞病、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌(肝癌)、朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Histiocytosis)、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾脏癌、肾细胞癌、威尔姆斯肿瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞癌、唇癌和口腔癌、肝癌(原发性)、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、男性乳腺癌、黑素瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌(Metastatic Squamous Neck Cancer with Occult Primary)、牵涉NUT基因的中线道癌(Midline Tract Carcinoma Involving NUT Gene)、口癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/血浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓瘤、多发性骨髓增生性肿瘤、鼻腔癌和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌(Oral Cancer)、口腔癌(Oral Cavity Cancer)、唇癌和口咽癌、骨肉瘤和骨的恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤)、乳头状瘤、副神经节瘤、鼻旁窦癌和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、血浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺胚细胞瘤、妊娠和乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾脏)癌、肾盂和输尿管癌、过渡细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、横纹肌肉瘤、子宫癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、隐匿性原发性、转移性鳞状颈癌、胃部(胃)癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、未知原发性肾盂和输尿管的过渡细胞癌、输尿管和肾盂癌、过渡细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、威尔姆斯肿瘤。

本发明使用的术语“治疗”包括对受试者或具体而言人的病症或疾病的任何治疗,并且可包括:(i)在可能易于发生所述疾病但尚未被诊断为患有所述疾病的受试者中防止所述疾病或病症发生;(ii)抑制所述疾病或病症,即阻止其发展;减轻所述疾病或病症,即导致病症消退;或(iii)改善或减轻所述疾病引起的病症,即所述疾病的症状。“治疗”可与其它标准疗法组合或单独使用。

本发明使用的“治疗有效的”和“有效剂量”是指引起期望的生物活性或效果的物质或量。

本发明使用的术语“利鲁唑前药”是指经由酶促或一般生物物理释放方法裂解以释放利鲁唑至血浆中的化合物。

本发明使用的术语“前药药剂”是指经由酶促或一般生物物理释放方法裂解以释放利鲁唑至血浆中的化合物。

本发明使用的术语“抗癌剂”是指可用于治疗或预防癌症的化合物,包括但不限于黑素瘤、卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、肾癌、结肠直肠癌、皮肤癌、脑癌和白血病。

除了另有说明,术语“受试者”或“患者”可互换使用,并且是指哺乳动物,诸如人类患者和非人灵长类,以及实验动物诸如兔、大鼠和小鼠以及其他动物。因此,本发明使用的术语“受试者”或“患者”是指可想起施用本发明化合物的任何哺乳动物患者或受试者。在本发明的一个示例性实施方案中,为了根据本发明的方法鉴定用于治疗的受试患者,采用可接受的筛选方法确定受试者中与目标或疑似疾病或病症相关的风险因素或确定现有疾病或病症的状态。这些筛选方法包括,例如,用于确定可能与目标或疑似疾病或病症相关的风险因素的常规后处理。这些和其它常规方法允许临床医生使用本发明的方法和化合物选择需要治疗的患者。

前药药剂(prodrug agent):

本发明的前药为N-取代的利鲁唑类似物,并且包括所有具有式(I)的对映异构和非对映异构形式及其药学上可接受的盐:

包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物,其中:

R1选自C1-C6氟烷基、OR2、(CR6aR6b)mNHR7、CR10aR10bNR11R12

R2选自CH2(CH2)nNR3aR3b

R3a和R3b独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和CO2R4

R3a和R3b不可均为C1-C6烷基;

R3a和R3b与它们所连接的原子一起形成任选取代的3至6元饱和杂环,其由2至5个碳原子和1个选自的成员组成O、NR5、S和SO2

n为1或2;

R4选自C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的苯基和任选取代的苄基;

R5选自C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;

R6a和R6b在每次出现时独立选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基和任选取代的C3-C7环烷基;

R6a和R6b与它们所连接的原子一起形成任选取代的6元环;

m为1、2或3;

R7选自COCR8aR8b(NHR9)、

R8a和R8b在每次出现时独立选自氢、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2和CH2CH2CONH2

R9在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;

Y在每次出现时独立选自H2或O;

R10a和R10b在每次出现时独立选自氢、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH2OCH2Ph、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2(CCH)、CH2(环己基)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2和CH2CH2CONH2

R10a和R10b与它们所连接的原子一起形成任选取代的3至6元饱和碳环;

R11在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基和C2-C6炔基;

R10a和R11与它们所连接的原子一起形成任选取代的含有1个氮原子的4至6元环,且R12不为氢;

R10b和R11与它们所连接的原子一起形成任选取代的含有1个氮原子的4至6元环,且R12不为氢;

R12在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、COCR13aR13bNR15aR15b、COCR13aR13bOR14、SO2CR13aR13bNR15aR15b、COCR13aR13bNHSO2R15a、和(CR19aR19b)qNHR20,且当R12为氢时,R11不可为氢;

R11和R12与它们所连接的原子一起形成任选取代的4至6元饱和杂环,其含有1个氮原子且任选含有1个选自N和O的额外杂原子;

R13a和R13b在每次出现时独立选自氢、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH2OCH2Ph、CH2CH2OCH2Ph、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(环己基)、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2和CH2CH2CONH2

R13a和R13b与它们所连接的原子一起形成任选取代的3至6元饱和碳环;

R13a和R13b与它们所连接的原子一起形成任选取代的在环内具有1个O原子的6元饱和杂环;

R13a和R14与它们所连接的原子一起形成任选取代的含有1个氮原子的4至6元环;

R13a和R15a与它们所连接的原子一起形成任选取代的含有1个氮原子的4至6元环;

Y1在每次出现时独立选自H2、O和-H/-OCH2Ph;

R14在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;

R15a和R15b在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基、COR21、CH2R21、SO2R22、含有选自NR24和O的杂原子的任选取代的4至6元饱和杂环、COCHR23NH2

R15a和R15b与它们所连接的原子一起形成在环中含有1个O原子的任选取代的4至6元饱和杂环;

R16在每次出现时独立选自CH2、O、C=O和NH;

R17在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;

R18在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;

R17和R18与它们所连接的原子一起形成任选取代的含有2个氮原子的5或6元环;

R19a和R19b在每次出现时独立选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7支链烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基;

R19a和R19b与它们所连接的原子一起形成任选取代的3至6元碳环;

R20在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基;

q为1或2;

R21在每次出现时独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基;

R22在每次出现时独立选自C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基;

R23选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH2OCH2Ph、CH2CH2OCH2Ph、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(环己基)、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2和CH2CH2CONH2

R24在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、COR25和SO2-C1-6烷基;

R25在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7支链烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基。

本发明的化合物包括具有式(II)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(III)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(IV)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(V)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(VI)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(VII)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(VIII)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(IX)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(X)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XI)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XII)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XIII)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XIV)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XV)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XVI)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XVII)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物。

本发明的化合物包括具有式(XVIII)的化合物:

包括其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐和复合物,其中:

R23选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OH、CH2OCH2Ph、CH2CH2OCH2Ph、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(环己基)、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2和CH2CH2CONH2

在一些实施方案中,R1为C1-C6氟烷基。

在一些实施方案中,R1为OR2

在一些实施方案中,R1为(CR6aR6b)mNHR7

在一些实施方案中,R1为CR10aR10bNR11R12

在一些实施方案中,R1

在一些实施方案中,R1

在一些实施方案中,R1

在一些实施方案中,R2为CH2(CH2)nNR3aR3b

在一些实施方案中,R2

在一些实施方案中,R3a为氢。

在一些实施方案中,R3a为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R3a为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R3a为C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R3a为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R3a为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R3a为CO2R4

在一些实施方案中,R3b为氢。

在一些实施方案中,R3b为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R3b为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R3b为C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R3b为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R3b为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R3b为CO2R4

在一些实施方案中,R3a和R3b与它们所连接的原子一起形成任选取代的3至6元饱和杂环,其由2至5个碳原子和1个选自O、NR5、S和SO2的成员组成;

在一些实施方案中,n为1。

在一些实施方案中,n为2。

在一些实施方案中,R4为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R4为C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R4为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R4为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R4为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R4为任选取代的苯基。

在一些实施方案中,R4为苄基。

在一些实施方案中,R5为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R5为C3-C7支链烷基

在一些实施方案中,R5为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R5为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R5为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R6a为氢。

在一些实施方案中,R6a为任选取代的C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R6a为任选取代的C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R6a为任选取代的C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R6a为任选取代的C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R6a为任选取代的C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R6b为氢。

在一些实施方案中,R6b为任选取代的C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R6b为任选取代的C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R6b为任选取代的C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R6b为任选取代的C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R6b为任选取代的C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R6a和R6b与它们所连接的原子一起形成任选取代的6元环。

在一些实施方案中,m为1。

在一些实施方案中,m为2。

在一些实施方案中,m为3。

在一些实施方案中,R7为COC R8aR8b(NHR9)。

在一些实施方案中,R7

在一些实施方案中,R7

在一些实施方案中,R8a为氢。

在一些实施方案中,R8a为CH3

在一些实施方案中,R8a为CH(CH3)2

在一些实施方案中,R8a为CH2CH(CH3)2

在一些实施方案中,R8a为CH(CH3)CH2CH3

在一些实施方案中,R8a为CH2OH。

在一些实施方案中,R8a为CH(OH)CH3

在一些实施方案中,R8a为CH2Ph。

在一些实施方案中,R8a为CH2(4-OH-Ph)。

在一些实施方案中,R8a为(CH2)4NH2

在一些实施方案中,R8a为(CH2)3NHC(NH2)NH。

在一些实施方案中,R8a为CH2(3-吲哚)。

在一些实施方案中,R8a为CH2(5-咪唑)。

在一些实施方案中,R8a为CH2CO2H。

在一些实施方案中,R8a为CH2CH2CO2H。

在一些实施方案中,R8a为CH2CONH2

在一些实施方案中,R8a为CH2CH2CONH2

在一些实施方案中,R8b为氢。

在一些实施方案中,R8b为CH3

在一些实施方案中,R8b为CH(CH3)2

在一些实施方案中,R8b为CH2CH(CH3)2

在一些实施方案中,R8b为CH(CH3)CH2CH3

在一些实施方案中,R8b为CH2OH。

在一些实施方案中,R8b为CH(OH)CH3

在一些实施方案中,R8b为CH2Ph。

在一些实施方案中,R8b为CH2(4-OH-Ph)。

在一些实施方案中,R8b为(CH2)4NH2

在一些实施方案中,R8b为(CH2)3NHC(NH2)NH。

在一些实施方案中,R8b为CH2(3-吲哚)。

在一些实施方案中,R8b为CH2(5-咪唑)。

在一些实施方案中,R8b为CH2CO2H。

在一些实施方案中,R8b为CH2CH2CO2H。

在一些实施方案中,R8b为CH2CONH2

在一些实施方案中,R8b为CH2CH2CONH2

在一些实施方案中,R9为氢。

在一些实施方案中,R9为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R9为C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R9为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R9为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R9为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,Y为H2

在一些实施方案中,Y为O。

在一些实施方案中,R10a为氢。

在一些实施方案中,R10a为CH3

在一些实施方案中,R10a为CH2CH3

在一些实施方案中,R10a为CH(CH3)2

在一些实施方案中,R10a为CH2CH(CH3)2

在一些实施方案中,R10a为CH(CH3)CH2CH3

在一些实施方案中,R10a为CH2OH。

在一些实施方案中,R10a为CH2OCH2Ph。

在一些实施方案中,R10a为CH(OH)CH3

在一些实施方案中,R10a为CH2Ph。

在一些实施方案中,R10a为CH2(4-OH-Ph)。

在一些实施方案中,R10a为(CH2)4NH2

在一些实施方案中,R10a为(CH2)3NHC(NH2)NH。

在一些实施方案中,R10a为CH2(3-吲哚)。

在一些实施方案中,R10a为CH2(5-咪唑)。

在一些实施方案中,R10a为CH2(CCH)。

在一些实施方案中,R10a为CH2(环己基)。

在一些实施方案中,R10a为CH2CO2H。

在一些实施方案中,R10a为CH2CH2CO2H。

在一些实施方案中,R10a为CH2CONH2

在一些实施方案中,R10a为CH2CH2CONH2

在一些实施方案中,R10b为氢。

在一些实施方案中,R10b为CH3

在一些实施方案中,R10b为CH2CH3

在一些实施方案中,R10b为CH(CH3)2

在一些实施方案中,R10b为CH2CH(CH3)2

在一些实施方案中,R10b为CH(CH3)CH2CH3

在一些实施方案中,R10b为CH2OH。

在一些实施方案中,R10b为CH2OCH2Ph。

在一些实施方案中,R10b为CH(OH)CH3

在一些实施方案中,R10b为CH2Ph。

在一些实施方案中,R10b为CH2(4-OH-Ph)。

在一些实施方案中,R10b为(CH2)4NH2

在一些实施方案中,R10b为(CH2)3NHC(NH2)NH。

在一些实施方案中,R10b为CH2(3-吲哚)。

在一些实施方案中,R10b为CH2(5-咪唑)。

在一些实施方案中,R10b为CH2(CCH)。

在一些实施方案中,R10b为CH2(环己基)。

在一些实施方案中,R10b为CH2CO2H。

在一些实施方案中,R10b为CH2CH2CO2H。

在一些实施方案中,R10b为CH2CONH2

在一些实施方案中,R10b为CH2CH2CONH2

在一些实施方案中,R10a和R10b与它们所连接的原子一起形成任选取代的3至6元饱和碳环。

在一些实施方案中,R11为氢。

在一些实施方案中,R11为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R11为C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R11为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R11为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R11为C1-C6卤代烷基。

在一些实施方案中,R11为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R10a和R11与它们所连接的原子一起形成任选取代的含有1个氮原子的4至6元环,且R12不为氢。

在一些实施方案中,R10b和R11与它们所连接的原子一起形成任选取代的含有1个氮原子的4至6元环,且R12不为氢。

在一些实施方案中,R12为氢。

在一些实施方案中,R12为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R12为COCR13aR13bNR15aR15b

在一些实施方案中,R12为COCR13aR13bOR14

在一些实施方案中,R12为SO2CR13aR13bNR15aR15b

在一些实施方案中,R12为COCR13aR13bNHSO2R15a

在一些实施方案中,R12

在一些实施方案中,R12

在一些实施方案中,R12

在一些实施方案中,R12

在一些实施方案中,R12

在一些实施方案中,R12

在一些实施方案中,R12

在一些实施方案中,R12为(CR19aR19b)qNHR20

在一些实施方案中,R11和R12与它们所连接的原子一起形成任选取代的4至6元饱和杂环,其含有1个氮原子且任选含有1个选自N和O的额外杂原子。

在一些实施方案中,R13a为氢。

在一些实施方案中,R13a为CH3

在一些实施方案中,R13a为CH2CH3

在一些实施方案中,R13a为CH2CH2CH3

在一些实施方案中,R13a为CH2CCH。

在一些实施方案中,R13a为CH(CH3)2

在一些实施方案中,R13a为CH2CH(CH3)2

在一些实施方案中,R13a为CH(CH3)CH2CH3

在一些实施方案中,R13a为CH2OH。

在一些实施方案中,R13a为CH2OCH2Ph。

在一些实施方案中,R13a为CH2CH2OCH2Ph。

在一些实施方案中,R13a为CH(OH)CH3

在一些实施方案中,R13a为CH2Ph。

在一些实施方案中,R13a为CH2(环己基)。

在一些实施方案中,R13a为CH2(4-OH-Ph)。

在一些实施方案中,R13a为(CH2)4NH2

在一些实施方案中,R13a为(CH2)3NHC(NH2)NH。

在一些实施方案中,R13a为CH2(3-吲哚)。

在一些实施方案中,R13a为CH2(5-咪唑)。

在一些实施方案中,R13a为CH2CO2H。

在一些实施方案中,R13a为CH2CH2CO2H。

在一些实施方案中,R13a为CH2CONH2

在一些实施方案中,R13a为CH2CH2CONH2

在一些实施方案中,R13b为氢。

在一些实施方案中,R13b为CH3

在一些实施方案中,R13b为CH2CH3

在一些实施方案中,R13b为CH2CH2CH3

在一些实施方案中,R13b为CH2CCH。

在一些实施方案中,R13b为CH(CH3)2

在一些实施方案中,R13b为CH2CH(CH3)2

在一些实施方案中,R13b为CH(CH3)CH2CH3

在一些实施方案中,R13b为CH2OH。

在一些实施方案中,R13b为CH2OCH2Ph。

在一些实施方案中,R13b为CH2CH2OCH2Ph。

在一些实施方案中,R13b为CH(OH)CH3

在一些实施方案中,R13b为CH2Ph。

在一些实施方案中,R13b为CH2(环己基)。

在一些实施方案中,R13b为CH2(4-OH-Ph)。

在一些实施方案中,R13b为(CH2)4NH2

在一些实施方案中,R13b为(CH2)3NHC(NH2)NH。

在一些实施方案中,R13b为CH2(3-吲哚)。

在一些实施方案中,R13b为CH2(5-咪唑)。

在一些实施方案中,R13b为CH2CO2H。

在一些实施方案中,R13b为CH2CH2CO2H。

在一些实施方案中,R13b为CH2CONH2

在一些实施方案中,R13b为CH2CH2CONH2

在一些实施方案中,R13a和R13b与它们所连接的原子一起形成任选取代的3至6元饱和碳环。

在一些实施方案中,R13a和R13b与它们所连接的原子一起形成任选取代的在环内具有1个O原子的6元饱和杂环。

在一些实施方案中,R13a和R14与它们所连接的原子一起形成任选取代的含有1个氮原子的4至6元环。

在一些实施方案中,R13a和R15a与它们所连接的原子一起形成任选取代的含有1个氮原子的4至6元环。在一些实施方案中,Y1

在一些实施方案中,Y1为H2

在一些实施方案中,Y1为O。

在一些实施方案中,Y1为-H/-OCH2Ph。

在一些实施方案中,R14为氢。

在一些实施方案中,R14为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R14为C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R14为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R14为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R14为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R15a为氢。

在一些实施方案中,R15a为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R15a为C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R15a为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R15a为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R15a为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R15a为C1-C6氟烷基。

在一些实施方案中,R15a为COR21

在一些实施方案中,R15a为CH2R21

在一些实施方案中,R15a为SO2R22

在一些实施方案中,R15a为含有选自NR24和O的杂原子的任选取代的4至6元饱和杂环。

在一些实施方案中,R15a为COCHR23NH2

在一些实施方案中,R15a

在一些实施方案中,R15a

在一些实施方案中,R15a

在一些实施方案中,R15a

在一些实施方案中,R15a

在一些实施方案中,R15a

在一些实施方案中,R15a

在一些实施方案中,R15a

在一些实施方案中,R15a

在一些实施方案中,R15b为氢。

在一些实施方案中,R15b为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R15b为C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R15b为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R15b为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R15b为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R15b为C1-C6氟烷基。

在一些实施方案中,R15b为COR21

在一些实施方案中,R15b为CH2R21

在一些实施方案中,R15b为SO2R22

在一些实施方案中,R15b为含有选自NR24和O的杂原子的任选取代的4至6元饱和杂环。

在一些实施方案中,R15b为COCHR23NH2

在一些实施方案中,R15b

在一些实施方案中,R15b

在一些实施方案中,R15b

在一些实施方案中,R15b

在一些实施方案中,R15b

在一些实施方案中,R15b

在一些实施方案中,R15b

在一些实施方案中,R15b

在一些实施方案中,R15b

在一些实施方案中,R15a和R15b与它们所连接的原子一起形成任选在环中含有1个O原子的任选取代的4至6元饱和杂环。

在一些实施方案中,R16为CH2

在一些实施方案中,R16为O。

在一些实施方案中,R16为C=O。

在一些实施方案中,R16为NH。

在一些实施方案中,R17为氢。

在一些实施方案中,R17为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R17为C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R17为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R17为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R17为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R18为氢。

在一些实施方案中,R18为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R18为C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R18为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R18为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R18为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R17和R18与它们所连接的原子一起形成任选取代的含有2个氮原子的5或6元环。

在一些实施方案中,R19a为氢。

在一些实施方案中,R19a为任选取代的C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R19a为任选取代的C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R19a为任选取代的C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R19a为任选取代的C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R19a为任选取代的C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R19b为氢。

在一些实施方案中,R19b为任选取代的C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R19b为任选取代的C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R19b为任选取代的C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R19b为任选取代的C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R19b为任选取代的C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R19a和R19b与它们所连接的原子一起形成任选取代的3元碳环。

在一些实施方案中,R19a和R19b与它们所连接的原子一起形成任选取代的4元碳环。

在一些实施方案中,R19a和R19b与它们所连接的原子一起形成任选取代的5元碳环。

在一些实施方案中,R19a和R19b与它们所连接的原子一起形成任选取代的6元碳环。

在一些实施方案中,R20为氢。

在一些实施方案中,R20为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R20为C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R20为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R20为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R20为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,q为1。

在一些实施方案中,q为2。

在一些实施方案中,R21为氢。

在一些实施方案中,R21为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R21为C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R21为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R21为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R21为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R21为C1-C6氟烷基。

在一些实施方案中,R21为任选取代的芳基。

在一些实施方案中,R21为任选取代的杂芳基。

在一些实施方案中,R22为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R22为C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R22为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R22为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R22为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R22为任选取代的芳基。

在一些实施方案中,R22为任选取代的杂芳基。

在一些实施方案中,R23为氢。

在一些实施方案中,R23为CH3

在一些实施方案中,R23为CH2CH3

在一些实施方案中,R23为CH2CH2CH3

在一些实施方案中,R23为CH2CCH。

在一些实施方案中,R23为CH(CH3)2

在一些实施方案中,R23为CH2CH(CH3)2

在一些实施方案中,R23为CH(CH3)CH2CH3

在一些实施方案中,R23为CH2OH。

在一些实施方案中,R23为CH2OCH2Ph。

在一些实施方案中,R23为CH2CH2OCH2Ph。

在一些实施方案中,R23为CH(OH)CH3

在一些实施方案中,R23为CH2Ph。

在一些实施方案中,R23为CH2(环己基)。

在一些实施方案中,R23为CH2(4-OH-Ph)。

在一些实施方案中,R23为(CH2)4NH2

在一些实施方案中,R23为(CH2)3NHC(NH2)NH。

在一些实施方案中,R23为CH2(3-吲哚)。

在一些实施方案中,R23为CH2(5-咪唑)。

在一些实施方案中,R23为CH2CO2H。

在一些实施方案中,R23为CH2CH2CO2H。

在一些实施方案中,R23为CH2CONH2

在一些实施方案中,R23为CH2CH2CONH2

在一些实施方案中,R24为氢。

在一些实施方案中,R24为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R24为C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R24为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R24为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R24为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R24为任选取代的芳基。

在一些实施方案中,R24为任选取代的杂芳基。

在一些实施方案中,R24为COR25

在一些实施方案中,R24为SO2-C1-6烷基。

在一些实施方案中,R25为氢。

在一些实施方案中,R25为C1-C6烷基。

在一些实施方案中,R25为C3-C7支链烷基。

在一些实施方案中,R25为C3-C7环烷基。

在一些实施方案中,R25为C2-C6烯基。

在一些实施方案中,R25为C2-C6炔基。

在一些实施方案中,R25为任选取代的芳基。

在一些实施方案中,R25为任选取代的杂芳基。

在一些实施方案中,R25为C1-C6烷氧基。

在一些实施方案中,R25为C1-C6烷基氨基。

本发明的示例性非限制性实施方案包括

2-(甲基氨基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺;

(S)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(R)-2-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺;

3-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺;

1-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环丙-1-甲酰胺;

(S)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氮杂环丁-2-甲酰胺;

2-氨基-2-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺;

(S)-2-(甲基氨基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺;

(R)-2-(甲基氨基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺;

(R)-2-氨基-3-羟基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺;

(R)-2-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊-4-炔酰胺;

(S)-2-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊-4-炔酰胺;

(R)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺;

1-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环丁-1-甲酰胺;

(S)-2-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊酰胺;

(R)-2-氨基-3-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丁酰胺;

(S)-4-氧代-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)哌啶-2-甲酰胺;

(S)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吗啉-3-甲酰胺;

(R)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吗啉-3-甲酰胺;

(R)-2-氨基-4-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊酰胺;

(R)-4-氧代-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)哌啶-2-甲酰胺;

4-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺;

(R)-2-氨基-N1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊二酰胺;

(R)-2-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)-3-苯基丙酰胺;

(R)-2-氨基-3-环己基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺;

(R)-2-氨基-3-(苄基氧基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺;

(S)-2-氨基-3-(苄基氧基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺;

(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺;

(2S,4R)-4-(苄基氧基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)哌嗪-2-甲酰胺;

(R)-2-氨基-4-(苄基氧基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丁酰胺;

(R)-1-(N,N-二甲基-L-缬氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(R)-1-(L-缬氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(R)-1-D-缬氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(R)-1--甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(R)-1-N-乙基甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(R)-1-N-异丙基甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(R)-1-N-叔丁基甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(R)-1-(3-氨基-2,2-二甲基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(R)-1-(1-(氨基甲基)环丙-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(R)-1-(1-(氨基甲基)环戊-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(R)-1-(1-(氨基甲基)环己-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-1-(3-氨基-2,2-二甲基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-1-(1-(氨基甲基)环丙-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-1-(1-(氨基甲基)环戊-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-1-(D-缬氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-1-(L-缬氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-1-甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-1-(D-丙氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-1-(甲基甘氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-1-(乙基甘氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-1-(异丙基甘氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-1-(叔丁基甘氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-1-(D-亮氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-1-(3-氨基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-1-甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺;

(S)-1-(3-氨基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺;

(S)-1-(1-(氨基甲基)环丙-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺;

(S)-1-(1-(氨基甲基)环戊-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺;

(S)-1-甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺;

(S)-1-(3-氨基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺;

(S)-1-(3-氨基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺;

(R)-1-(甲基甘氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺;

1-(2-氨基乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙-1-甲酰胺;

1-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙-1-甲酰胺;

1-(2-氨基乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺;

1-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺;

1-(3-氨基-2,2-二甲基丙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺;

1-(氨基甲基)-N-(1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)环丁基)环戊-1-甲酰胺;

1-(2-(异丙基氨基)乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺;

1-(2-(异丙基氨基)乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺;

1-(氨基甲基)-N-(1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)环丁基)环己-1-甲酰胺;

(R)-1-(2-氨基丙酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺;

(R)-1-(2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺;

(S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺;

(S)-2-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺;

(S)-2-((R)-2-氨基丙酰胺基)-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺;

(S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺;

(R)-2-氨基-3-甲基-N-((S)-1-氧代-3-苯基-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丁酰胺;

(S)-2-氨基-2-甲基-N-(1-氧代-3-苯基-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺;

(S)-1-氨基-N-(1-氧代-3-苯基-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环丙-1-甲酰胺;

(S)-1-氨基-N-(1-氧代-3-苯基-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环丁-1-甲酰胺;

1-(3-氨基-2,2-二甲基丙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺;

(R)-2-(2-氨基丙酰胺基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺;

(S)-2-(2-氨基丙酰胺基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺;

2-(2-氨基乙酰氨基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺;

(R)-2-氨基-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-3-苯基丙酰胺;

(S)-2-氨基-3-(苄基氧基)-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺;

1-氨基-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环丙-1-甲酰胺;

1-氨基-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环丁-1-甲酰胺;

2-氨基-2-甲基-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺;

3-氨基-2,2-二甲基-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺;

1-(氨基甲基)-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环丙-1-甲酰胺;

1-(氨基甲基)-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环戊-1-甲酰胺;

1-(氨基甲基)-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环己-1-甲酰胺;

2-甲基-2-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺;

2-(2-(乙基氨基)乙酰氨基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺;

2-(2-(异丙基氨基)乙酰氨基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺;

2-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺;

(S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺;

(S)-2-氨基-N-((S)-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺;

(R)-2-氨基-N-((S)-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺;

3-氨基-N,2,2-三甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺;

1-(氨基甲基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环丙-1-甲酰胺;

1-(氨基甲基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环戊-1-甲酰胺;

1-(氨基甲基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己-1-甲酰胺;

N-甲基-2-(甲基氨基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺;

2-(乙基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺;

2-(异丙基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺;

2-(叔丁基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺;

2-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺;

2-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺;

(S)-2-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺;

(R)-2-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺;

3-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺;

2-氨基-N-乙基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺;

2-氨基-N-异丙基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺;

2-(氨基甲基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺;

(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯;

4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺;

(S)-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-2-氨基-4-甲基-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)戊酰胺;

4-(2-氨基乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺;

(S)-4-(2-氨基丙酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺;

(S)-2-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)丁酰胺;

(S)-5-氧代-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)戊酰胺;

(S)-4-氨基-5-氧代-5-((4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)氨基)戊酸;

(S)-2-氨基-4-(甲基硫基)-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)丁酰胺;

(S)-4-(2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺;

(S)-3-氨基-4-氧代-4-((4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)氨基)丁酸;

(S)-4-氨基-5-氧代-5-((4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)氨基)戊酸;

(S)-4-(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺;

(S)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-2-氨基-4-甲基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)戊酰胺;

(S)-2-氨基-3-甲基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丁酰胺;

2-氨基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)乙酰胺;

(S)-2-氨基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丙酰胺;

2-(甲基氨基)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)乙酰胺;

(R)-2-氨基-3-甲基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丁酰胺;

(S)-5-氧代-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(S)-2-氨基-N1-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)戊二酰胺;

(S)-2-氨基-4-(甲基硫基)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丁酰胺;

(S)-2-氨基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)-3-苯基丙酰胺;

(S)-3-氨基-4-氧代-4-(((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)氨基)丁酸;

(S)-4-氨基-5-氧代-5-(((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)氨基)戊酸;

(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丙酰胺;

(R)-2-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)丁酰胺;

(R)-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(R)-5-氧代-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(R)-2-氨基-3-甲基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丁酰胺;

(S)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺;

(R)-5-氧代-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺;

4-氨基-3,3-二甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺;

(S)-3-(苄基氧基)-2-吗啉代-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺;

(S)-3-(苄基氧基)-2-(二甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺;

(S)-1-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

2-(乙基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺;

2-(异丙基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺;

(R)-1-(1-(氨基甲基)环己-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺;

N-甲基-2-(甲基磺酰胺基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺;

2-(叔丁氧基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺;

N,4,4-三甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊酰胺;

(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯;

N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)氨基)乙酰胺;

N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酰胺盐酸盐;

2-乙酰氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺;

N-(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)丙酰胺;

N-(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)丁酰胺;

N-(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)异丁酰胺;

N-(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺;

2,2,2-三氟-N-(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺;

N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酰胺;

2-(2-氧代哌嗪-1-基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺;

(S)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)哌嗪-2-甲酰胺;

(R)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)哌嗪-2-甲酰胺;

(2-(((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸苄酯;

(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸2-氨基乙基酯;

(2-(((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸苄酯·乙酯;

2-(乙基氨基)乙基(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯;

(2-(((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸苄酯·甲酯;

(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸2-(甲基氨基)乙基酯;

(2-(((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸苄酯·异丙酯;

(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸2-(异丙基氨基)乙基酯;

((5-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯;

4-氨基-2,2-二甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺;

(S)-2-氨基-N1,N5-双(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)戊二酰胺;

2-(二甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺;

和1,3-双(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)脲。

示例性实施方案包括具有式(I)至(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐形式与抗癌剂的组合。抗癌剂的示例性实施方案包括但不限于威罗菲尼(Vemurafenib)、依匹木单抗(Ipilimumab)、马赛替尼(Masitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、来那度胺(Lenalidomide)、奥利默森(Oblimersen)、曲美替尼(Trametinib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、RO5185426、维利帕尼(Veliparib)、波生坦(Bosentan)、YM155、CNTO 95、CR011-vcMMAE、CY503、乐伐替尼(Lenvatinib)、阿瓦斯丁(Avastin)、他西多丁(Tasidotin)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、IPI-504、他斯索兰(Tasisulam)、KW2871、MPC-6827、RAF265、多韦替尼(Dovitinib)、依维莫司(Everolimus)、MEK162、BKM120、尼洛替尼(Nilotinib)、Reolysin、825A、Tremelimumab、PI-88、伊利司莫(Elesclomol)、STA9090和Allovectin-7。

出于本发明的目的,由外消旋式表示的化合物同样地表示两种对映异构体或其混合物中的任何一种,或者当存在第二手性中心时,所有的非对映异构体。

出于本发明的目的,由外消旋式表示的化合物同样地表示两种对映异构体或其混合物中的任何一种,或者当存在第二手性中心时,所有的非对映异构体。

在本发明提供的所有实施方案中,合适的任选取代基的实例并不旨在限制所要求保护的发明的范围。本发明的化合物可含有本发明提供的任何取代基或取代基的组合。

方法(PROCESS)

本发明的化合物可通过使用本领域技术人员已知的标准合成方法和操作,根据本发明概述的操作,由市售起始物质、文献中已知的化合物或容易制备的中间体制备。用于制备有机分子和官能团转化和操作的标准合成方法和操作可容易从本领域的相关科学文献或标准教科书中获得。应当理解,在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下,除非另有说明,否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化,但是本领域技术人员可通过常规优化操作确定这些条件。有机合成领域的技术人员将认识到,出于优化形成本发明所述的化合物的目的,可改变所呈现的合成步骤的性质和顺序。

可根据本领域已知的任何合适的方法监测本发明所述的方法。例如,产品形成可通过光谱手段进行监测,诸如核磁共振光谱(例如,1H或13C),红外光谱、分光光度法(如UV-可见)、质谱,或通过色谱进行监测,诸如高压液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、凝胶渗透色谱(GPC)或薄层色谱(TLC)。

化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可容易地确定对保护和脱保护的需要以及适当的保护基团的选择。保护基团的化学可参见例如Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.(Wiley&Sons,1991),其全部公开内容通过引用并入本发明用于所有目的。

本发明所述的反应或方法可在合适的溶剂中进行,所述溶剂可容易由有机合成领域的技术人员选择。合适的溶剂通常在反应进行的温度(即可从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸点温度范围内的温度)基本上不与反应物、中间体和/或产物反应。给定的反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于具体的反应步骤,可选择用于特定反应步骤的合适溶剂。

这些教导的化合物可通过有机化学领域已知的方法制备。用于制备这些教导的化合物的试剂可为市售的或可通过文献中描述的标准方法制备。例如,本发明化合物可根据通用合成方案中所示的方法制备:

合成化合物的通用合成方案。

用于制备本发明化合物的试剂可为市售的或可通过文献中描述的标准操作制备。根据本发明,该类化合物可通过以下反应方案之一制备。

式(I)化合物可根据方案1-21中概述的方法制备。

利鲁唑(1)(一种已知化合物)与式(2)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等存在下,任选在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应得到式(3)化合物。式(3)化合物与酸诸如三氟乙酸、盐酸等于溶剂诸如二氯甲烷、1,2二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中进行反应,得到式(4)化合物。

式(4)化合物与式(5)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等存在下,任选在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(6)化合物。式(6)化合物与酸诸如三氟乙酸、盐酸等于溶剂诸如二氯甲烷、1,2二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中进行反应,得到式(7)化合物。

式(4)化合物与式(8)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等存在下,任选在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(9)化合物。

式(4)化合物与式(10)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等存在下,任选在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(11)化合物。式(11)化合物与酸诸如三氟乙酸、盐酸等于溶剂诸如二氯甲烷、1,2二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中进行反应,得到式(12)化合物。

式(4)化合物与式(13)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等存在下,任选在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(14)化合物。

式(4)化合物与式(15)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等存在下,任选在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(16)化合物。式(16)化合物与酸诸如三氟乙酸、盐酸等于溶剂诸如二氯甲烷、1,2二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中进行反应,得到式(17)化合物。

利鲁唑(1)(一种已知化合物)与式(18)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等存在下,任选在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(19)化合物。式(19)化合物与酸诸如三氟乙酸、盐酸等于溶剂诸如二氯甲烷、1,2二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中进行反应,得到式(20)化合物。

式(20)化合物与式(21)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等存在下,任选在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(22)化合物。

式(20)化合物与式(23)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等存在下,任选在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(24)化合物。式(24)化合物与酸诸如三氟乙酸、盐酸等于溶剂诸如二氯甲烷、1,2二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中进行反应,得到式(25)化合物。

式(20)化合物与式(26)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等存在下,任选在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(27)化合物。

式(20)化合物与式(28)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等存在下,任选在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(29)化合物。式(29)化合物与酸诸如三氟乙酸、盐酸等于溶剂诸如二氯甲烷、1,2二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中进行反应,得到式(30)化合物。

式(20)化合物与式(31)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等存在下,任选在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(32)化合物。式(32)化合物与酸诸如三氟乙酸、盐酸等于溶剂诸如二氯甲烷、1,2二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中进行反应,得到式(33)化合物。

式(20)化合物与式(34)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等存在下,任选在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(35)化合物。式(35)化合物与酸诸如三氟乙酸、盐酸等于溶剂诸如二氯甲烷、1,2二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中进行反应,得到式(36)化合物。

式(20)化合物与式(37)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、1-羟基-7-氮杂苯并三唑等存在下,任选在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(38)化合物。式(38)化合物与酸诸如三氟乙酸、盐酸等于溶剂诸如二氯甲烷、1,2二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中进行反应,得到式(39)化合物。

式(25)化合物与式(40)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(41)化合物。

式化合物(42)(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与三光气于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等中进行反应。然后所得产物与式(1)化合物,在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应得到式(43)化合物。式(43)化合物与溴化氢,在乙酸存在下,任选于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(44)化合物。

式(45)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与三光气于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等中进行反应,得到式(46)化合物。式(46)化合物与式(1)化合物,在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(43)化合物。

式(48)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(49)化合物(一种已知化合物或使用已知方法制备的化合物),于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(50)化合物。

式(51)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(52)化合物(一种已知化合物或使用已知方法制备的化合物),于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(53)化合物。

式(54)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(55)化合物(一种已知化合物或使用已知方法制备的化合物),在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等存在下,于溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(56)化合物。式(56)化合物与式(57)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等存在下,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(58)化合物。

式(56)化合物与式(59)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物,其中M为抗衡离子诸如钠、钾、四丁基铵等),在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等存在下,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(60)化合物。式(60)化合物与氢气,在催化剂诸如钯/碳、钯/硫酸钡、乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等存在下,于有机溶剂诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2二氯乙酸、N,N-二甲基甲酰胺等中,进行反应,得到式(61)化合物。式(61)化合物与式(62)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在氢化物源诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等存在下,任选在酸诸如乙酸、三氟乙酸、甲酸等存在下,于有机溶剂诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2二氯乙酸、N,N-二甲基甲酰胺等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(63)化合物。式(63)化合物与式(62)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物),在氢化物源诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等存在下,任选在酸诸如乙酸、三氟乙酸、甲酸等存在下,于有机溶剂诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2二氯乙酸、N,N-二甲基甲酰胺等中,任选伴随加热,任选伴随微波辐照,进行反应,得到式(64)化合物。

方案1-21描述了含有手性中心的化合物的制备。有机合成领域的技术人员将认识到,方案1-21中描述的化学可应用于采用含有相反立体化学的起始物质制备所述化合物的对映异构体。在具有多个手性中心的化合物的情况下,有机合成领域的技术人员将认识到,可采用方案1-21中描述的化学,由含有期望手性和各手性中心的起始物质制备本发明的化合物。

实施例

实施例1-267提供了制备式(I)的代表性化合物的方法。技术人员将知道如何替代本领域技术人员已知的合适的试剂、起始物质和纯化方法,以制备本发明的其它化合物。

采用以下操作纯化和分析本发明的化合物。本领域技术人员将理解的是,可采用替代方法分析和纯化本发明的化合物。

方法A:LC/MS数据如下确定:使用具有2996二极管阵列检测器(210-400nm)的Waters Alliance 2695HPLC/MS(Waters Symmetry C18,4.6×75mm,3.5μm);溶剂系统为5-95%乙腈/水(含有0.1%TFA),历时9分钟,使用线性梯度,且保留时间以分钟计。质谱在使用正模式电喷雾的Waters ZQ上进行。

方法B:制备型反相HPLC在Waters Sunfire柱(19×50mm,C18,5μm)进行,使用含0.1%TFA作为缓冲液的10%乙腈/水至90%乙腈/水的10min流动相梯度,使用214和254nm作为检测波长。注射和级分收集以使用Trilution LC软件的Gilson 215液体处理设备进行。

方法C:在具有Phenomenex Luna C18(3μm)50X 3.0mm柱的Shimadzu LC 20AD仪器上测定LC/MS数据。流动相由含0.1%甲酸缓冲液的水和乙腈组成。梯度为10-90%乙腈历经3分钟,并在905乙腈保持2分钟。在二极管阵列检测器(210-400nm)上进行检测,并且保留时间以分钟计。质谱在使用电喷雾电离的Applied Biosystems MDS Sciex API 2000仪器上测定。

实施例1:合成2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺

向2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(0.50g,2.1mmol)、N-(叔丁基氧基羰基)甘氨酸(0.56g,3.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.41g,3.2mmol,0.57ml)于二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU,1.2g,3.2mmol)并将混合物在20℃搅拌18小时。添加乙酸乙酯(100ml)并将混合物用水(2X 75ml)、1N HCl(75ml)、水(75ml)、1M碳酸钠溶液(75ml)和盐水洗涤。将有机层以硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在用乙酸乙酯/己烷的梯度(50%至75%)洗脱的硅胶上进行色谱纯化,得到产物,其为白色泡沫状固体(0.78g,95%)。LC/MS方法A:Rt=5.92min.,(M+H)+=392。将产物溶于4N HCl/1,4-二噁烷并搅拌2h。在HCl相容性Genevac蒸发器中蒸发溶剂,得到白色固体单HCl产物(0.69g,100%,95%总产率)。LC/MS方法A:Rt=3.53min.,(M+H)+=292。

实施例2:合成2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐

根据实施例1的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(0.50g,2.1mmol)和N-(叔丁基氧基羰基)肌氨酸(0.60g,3.2mmol)制备2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐。中间体的产率=0.96g(100%)。LC/MS方法A:Rt=5.92min.,(M+H)+=406。终产物的产率(0.82g,100%,100%总计)。LC/MS方法A:Rt=3.60min.,(M+H)+=306。

实施例3:合成2-(乙基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐

根据实施例1的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(117mg,0.5mmol)和N-叔丁基氧基羰基-2-(乙基氨基)乙酸(122mg,0.6mmol)制备2-(乙基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐。经Boc保护的中间体的产率182mg(87%)。LC/MS方法A:Rt=6.20min.,(M+H)+=420。终产物的产率(142mg,87%总计)。LC/MS方法A:Rt=3.67min.,(M+H)+=320。

实施例4:合成2-(异丙基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐

根据实施例1的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(117mg,0.5mmol)和N-叔丁基氧基羰基-2-(异丙基氨基)乙酸(131mg,0.6mmol)制备2-(异丙基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐。经Boc保护的中间体的产率146mg(67%)。LC/MS方法A:Rt=6.39min.,(M+H)+=434。终产物的产率(110mg,67%总计)。LC/MS方法A:Rt=3.76min.,(M+H)+=334。

实施例5:合成(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

向2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(50mg,0.21mmol)、N-叔丁基氧基羰基-L-脯氨酸(69mg,0.32mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(42mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(41mg,0.32mmol,57μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.35ml)中的溶液中添加2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(82mg,0.32mmol)并将黄色溶液搅拌72小时。添加水(0.25ml)和甲醇(1ml)并通过反相HPLC(方法B)纯化混合物。合并产物级分并在蒸发仪上除去溶剂。由此得到59mg(59%)泡沫样固体。LC/MS方法A:Rt=6.21min.,(M+H)+=432。将产物溶于4N HCl/1,4-二噁烷并搅拌2h。在HCl相容的Genevac蒸发器中蒸发溶剂,得到白色固体单HCl产物(45mg,100%,59%总产率)。LC/MS方法A:Rt=3.72min.,(M+H)+=332。

实施例6:合成(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例5的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(50mg,0.21mmol)和N-叔丁基氧基羰基-D-脯氨酸(69mg,0.32mmol)制备(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。经Boc保护的中间体的产率64mg(71%)。LC/MS方法A:Rt=6.21min.,(M+H)+=432。终产物的产率(46mg,60%总计)。LC/MS方法A:Rt=3.72min.,(M+H)+=332。

实施例7:合成(R)-2-氨基-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

根据实施例5的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(100mg,0.42mmol)和N-叔丁基氧基羰基-D-苯丙氨酸(170mg,0.64mmol)制备(R)-2-氨基-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。经Boc保护的中间体的产率91mg(44%)。LC/MS方法A:Rt=6.67min.,(M+H)+=482。终产物的产率(70mg,89%,39%总计)。LC/MS方法A:Rt=3.99min.,(M+H)+=382。

实施例8:合成(S)-2-氨基-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺盐酸盐

根据实施例5的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(100mg,0.42mmol)和N-叔丁基氧基羰基-L-苯丙氨酸(170mg,0.64mmol)制备(S)-2-氨基-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺盐酸盐。经Boc保护的中间体的产率70mg(34%)。LC/MS方法A:Rt=6.66min.,(M+H)+=482。终产物的产率(50mg,82%,28%总计)。LC/MS方法A:Rt=3.99min.,(M+H)+=382。

实施例9:合成(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺

根据实施例5的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(0.50g,2.1mmol)和N-叔丁基氧基羰基-L-氮杂环丁-2-甲酸(0.64g,3.2mmol)制备(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺。经Boc保护的中间体的产率0.62g(71%)。LC/MS方法A:Rt=6.13min.,纯度>95%,(M+H)+=418。终产物的产率(0.52g,100%,71%总计)。LC/MS方法A:Rt=3.66min.,纯度>90%,(M+H)+=318。

实施例10:合成(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺

根据实施例5的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(0.50g,2.1mmol)和N-叔丁基氧基羰基-D-氮杂环丁-2-甲酸(0.64g,3.2mmol)制备(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺。经Boc保护的中间体的产率0.60g(69%)。LC/MS方法A:Rt=6.13min.,(M+H)+=418。终产物的产率(0.51g,100%,69%总计)。LC/MS方法A:Rt=3.66min.,(M+H)+=318。

实施例11:合成(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺

根据实施例5的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(234mg,1.0mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(300mg,1.3mmol)制备(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺。经Boc保护的中间体的产率78mg(17%)。LC/MS方法A:Rt=6.72min.,(M+H)+=446。终产物的产率(61mg,100%,17%总计)。LC/MS方法A:Rt=3.78min.,(M+H)+=346。

实施例12:合成(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺:

根据实施例5的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(234mg,1.0mmol)和(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(300mg,1.3mmol)制备(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺。经Boc保护的中间体的产率78mg(17%)。LC/MS方法A:Rt=6.72min.,,(M+H)+=446。终产物的产率(61mg,100%,17%总计)。LC/MS方法A:Rt=3.78min.,(M+H)+=346。

实施例13:合成2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

根据实施例1的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(234mg,1.0mmol)和N-叔丁基氧基羰基-2-氨基-2-甲基丙酰胺(305mg,1.5mmol)制备2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。经Boc保护的中间体的产率280mg(67%)。LC/MS方法A:Rt=6.22min.,(M+H)+=420。终产物的产率(205mg,100%,67%总计)。LC/MS方法A:Rt=3.68min.,(M+H)+=320。

实施例14:合成1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺

根据实施例1的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(234mg,1.0mmol)和N-叔丁基氧基羰基-1-氨基环丙烷甲酸(261mg,1.3mmol)制备1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺。经Boc保护的中间体的产率281mg(67%)。LC/MS方法A:Rt=6.08min.,(M+H)+=418。终产物的产率(227mg,100%,67%总计)。LC/MS方法A:Rt=3.65min.,(M+H)+=318。

实施例15:合成1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺

根据实施例1的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(234mg,1.0mmol)和N-叔丁基氧基羰基-1-氨基环丁烷甲酸(280mg,1.3mmol)制备1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺。经Boc保护的中间体的产率281mg(65%)。LC/MS方法A:Rt=6.34min.,(M+H)+=432。终产物的产率(248mg,100%,65%总计)。LC/MS方法A:Rt=3.75min.,(M+H)+=332。

实施例16:合成2-(甲基氨基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺

向来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(0.40g,1.2mmol)、N-(叔丁基氧基羰基)肌氨酸(0.28g,1.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.39g,3.0mmol,0.54ml)于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU,0.57g,1.5mmol)并将反应混合物搅拌18小时。添加乙酸乙酯(100ml)并将混合物用水(2X 50ml)、1N HCl(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机溶液以硫酸钠干燥并蒸发,得到浅黄色泡沫样固体,将其溶于4N HCl/1,4-二噁烷。将混合物搅拌2小时并将白色析出物在玻璃砂芯漏斗(glass frit)(中号)上过滤,用1,4-二噁烷和醚洗涤并真空干燥,得到344mg(76%)白色结晶产物。LC/MS方法A:Rt=3.62min.,(M+H)+=363。

实施例17:合成(S)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例16的操作,自2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(60mg,0.25mmol)和N-(叔丁基氧基羰基)脯氨酸(89mg,0.32mmol)制备(S)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺。经Boc保护的中间体的产率62mg(51%)。LC/MS方法A:Rt=6.34min.,(M+H)+=432。终产物的产率(64mg,100%,51%总计)。LC/MS方法A:Rt=3.74min.,(M+H)+=389。

实施例18:合成(R)-2-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺

将来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)/N-(叔丁基氧基羰基)-D-丙氨酸(15mg,79μmol)和N,N-二异丙基乙胺(20mg,0.16mmol,28μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(30mg,79μmol)处理并振摇18小时。进行直接注射反相HPLC(方法B)并在Genevac蒸发仪上蒸发产物级分,将产物分离。产物重23mg(82%)。将化合物溶于4N HCl/1,4-二噁烷,振摇2小时,然后在Genevac蒸发仪上蒸发,得到产物,其为白色固体(20mg,82%)单HCl盐。LC/MS方法A:Rt=3.59min.,(M+H)+=363。

使用与实施例18相同的方法和规模制备以下化合物。

实施例19:合成3-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-β-丙氨酸(15mg,79μmol)制备3-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺。产率=5.5mg(23%)。LC/MS方法A:Rt=3.57min.,(M+H)+=363。

实施例20:合成1-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环丙-1-甲酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-1-(叔丁基氧基羰基)氨基环丙-1-甲酸(16mg,79μmol)制备1-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环丙烷-1-甲酰胺。产率=20mg(80%)。LC/MS方法A:Rt=3.60min.,(M+H)+=375。

实施例21:合成(S)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氮杂环丁-2-甲酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和(S)-N-(叔丁基氧基羰基)氮杂环丁-2-甲酸(16mg,79μmol)制备(S)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氮杂环丁-2-甲酰胺。产率=20mg(80%)。LC/MS方法A:Rt=3.62min.,(M+H)+=375。

实施例22:合成2-氨基-2-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-(叔丁基氧基羰基)氨基异丁酸(16mg,79μmol)制备2-氨基-2-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺。产率=20mg(80%)。LC/MS方法A:Rt=3.63min.,(M+H)+=377。

实施例23:合成(S)-2-(甲基氨基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸(16mg,79μmol)制备(S)-2-(甲基氨基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺。产率=20mg(80%)。LC/MS方法A:Rt=3.64min.,(M+H)+=377。

实施例24:合成(R)-2-(甲基氨基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-N-甲基-D-丙氨酸(16mg,79μmol)制备(R)-2-(甲基氨基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺。产率=18mg(72%)。LC/MS方法A:Rt=3.64min.,(M+H)+=377。

实施例25:合成(R)-2-氨基-3-羟基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-D-丝氨酸(16mg,79μmol)制备(R)-2-氨基-3-羟基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺。产率=16mg(63%)。LC/MS方法A:Rt=3.50min.,(M+H)+=379。

实施例26:合成(R)-2-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊-4-炔酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-(R)-2-氨基-4-戊炔基甲酸(17mg,79μmol)制备(R)-2-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊-4-炔酰胺。产率=22mg(85%)。LC/MS方法A:Rt=3.71min.,(M+H)+=387。

实施例27:合成(S)-2-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊-4-炔酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-(S)-2-氨基-4-戊炔基甲酸(17mg,79μmol)制备(S)-2-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊-4-炔酰胺。产率=22mg(85%)。LC/MS方法A:Rt=3.71min.,(M+H)+=387。

实施例28:合成(R)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-D-脯氨酸(17mg,79μmol)制备(R)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=21mg(81%)。LC/MS方法A:Rt=3.70min.,(M+H)+=389。

实施例29:合成1-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环丁-1-甲酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和1-(N-(叔丁基氧基羰基)氨基)环丁烷甲酸(17mg,79μmol)制备1-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环丁烷-1-甲酰胺。产率=1.5mg(5.8%)。LC/MS方法A:Rt=3.69min.,(M+H)+=389。

实施例30:合成(S)-2-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和(S)-2-(N-(叔丁基氧基羰基)氨基)戊酸(17mg,79μmol)制备(S)-2-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊酰胺。产率=19mg(73%)。LC/MS方法A:Rt=3.88min.,(M+H)+=391。

实施例31:合成(R)-2-氨基-3-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丁酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和(R)-2-(N-(叔丁基氧基羰基)缬氨酸(17mg,79μmol)制备(R)-2-氨基-3-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丁酰胺。产率=21mg(81%)。LC/MS方法A:Rt=3.83min.,(M+H)+=391。

实施例32:合成(S)-4-氧代-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和(S)-N-叔丁基氧基羰基-4-氧代吡咯烷-2-甲酸(18mg,79μmol)制备(S)-4-氧代-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=16mg(60%)。LC/MS方法A:Rt=3.64min.,(M+H)+=403。

实施例33:(S)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)哌啶-2-甲酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和(S)-N-叔丁基氧基羰基哌啶-2-甲酸(18mg,79μmol)制备(S)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)哌啶-2-甲酰胺。产率=20mg(75%)。LC/MS方法A:Rt=3.73min.,(M+H)+=403。

实施例34:合成(S)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吗啉-3-甲酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和(S)-N-叔丁基氧基羰基吗啉-2-甲酸(18mg,79μmol)制备(S)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吗啉-3-甲酰胺。产率=24mg(89%)。LC/MS方法A:Rt=3.64min.,(M+H)+=405。

实施例35:合成(R)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吗啉-3-甲酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和(R)-N-叔丁基氧基羰基吗啉-2-甲酸(18mg,79μmol)制备(R)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吗啉-3-甲酰胺。产率=25mg(93%)。LC/MS方法A:Rt=3.64min.,(M+H)+=405。

实施例36:合成(R)-2-氨基-4-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-叔丁基氧基羰基-D-亮氨酸(18mg,79μmol)制备(R)-2-氨基-4-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊酰胺。产率=21mg(78%)。LC/MS方法A:Rt=4.01min.,(M+H)+=405。

实施例37:合成(R)-4-氧代-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)哌啶-2-甲酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和(R)-N-叔丁基氧基羰基-4-氧代哌啶-2-甲酸(19mg,79μmol)制备(R)-4-氧代-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)哌啶-2-甲酰胺。产率=15mg(54%)。LC/MS方法A:Rt=3.68min.,(M+H)+=417。

实施例38:合成4-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和4-N-叔丁基氧基羰基氨基-2,3,5,6-四氢呋喃-4H-4-甲酸(19mg,79μmol)制备4-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。产率=24mg(87%)。LC/MS方法A:Rt=3.63min.,(M+H)+=419。

实施例39:(R)-2-氨基-N1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊二酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-叔丁基氧基羰基-D-谷氨酰胺(20mg,79μmol)制备(R)-2-氨基-N1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊二酰胺。产率=24mg(72%)。LC/MS方法A:Rt=3.47min.,(M+H)+=420。

实施例40:(R)-2-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)-3-苯基丙酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-叔丁基氧基羰基-D-苯丙氨酸(21mg,79μmol)制备(R)-2-氨基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)-3-苯基丙酰胺。产率=22mg(76%)。LC/MS方法A:Rt=4.11min.,(M+H)+=439。

实施例41:(R)-2-氨基-3-环己基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-叔丁基氧基羰基-D-环己基丙氨酸(21mg,79μmol)制备(R)-2-氨基-3-环己基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺。产率=15mg(51%)。LC/MS方法A:Rt=4.43min.,(M+H)+=445。

实施例42:合成(R)-2-氨基-3-(苄基氧基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-叔丁基氧基羰基-O-苄基-D-丝氨酸(23mg,79μmol)制备(R)-2-氨基-3-(苄基氧基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺。产率=25mg(81%)。LC/MS方法A:Rt=4.30min.,(M+H)+=469。

实施例43:合成(S)-2-氨基-3-(苄基氧基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-叔丁基氧基羰基-O-苄基-L-丝氨酸(23mg,79μmol)制备(S)-2-氨基-3-(苄基氧基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺。产率=26mg(84%)。LC/MS方法A:Rt=4.30min.,(M+H)+=469。

实施例44:合成(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-叔丁基氧基羰基-L-色氨酸(24mg,79μmol)制备(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺。产率=22mg(70%)。

实施例45:合成(2S,4R)-4-(苄基氧基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和(2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-氨甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(25mg,79μmol)制备(2S,4R)-4-(苄基氧基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=24mg(74%)。LC/MS方法A:Rt=4.13min.,(M+H)+=495。

实施例46:合成(S)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)哌嗪-2-甲酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和(S)-N,N’-二-(叔丁基氧基羰基)吗啉-2-甲酸(26mg,79μmol)制备(S)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)哌嗪-2-甲酰胺。产率=23mg(70%)。LC/MS方法A:Rt=3.23min.,(M+H)+=404。

实施例47:合成(R)-2-氨基-4-(苄基氧基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丁酰胺

根据实施例18的操作,自来自上述实施例1的2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(20mg,61μmol)和N-叔丁基氧基羰基-O-苄基-D-高丝氨酸(27mg,79μmol)制备(R)-2-氨基-4-(苄基氧基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丁酰胺。产率=26mg(77%)。LC/MS方法A:Rt=4.39min(M+H)+=482。

实施例48:合成(R)-1-(N,N-二甲基-L-缬氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

将来自上述实施例6的(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.11g,0.30mmol)、N,N-二甲基-L-缬氨酸(52mg,0.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(46mg,0.36mmol,65μl)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(137mg,0.36mmol)处理并搅拌72小时。通过反相HPLC(方法B,直接注射反应混合物)纯化产物。合并产物级分并在Genevac蒸发仪上蒸发,得到单TFA盐产物,其为白色粉末(31mg,18%)。LC/MS方法A:Rt=4.06min.,(M+H)+=459。

实施例49:合成(R)-1-(L-缬氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

将来自上述实施例6的(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(25mg,0.68μmol)、N-叔丁基氧基羰基-L-缬氨酸(18mg,81μmol)和N,N-二异丙基乙胺(10μmol,18μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.3ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(39mg,10μmol)处理并搅拌72小时。通过反相HPLC(方法B,直接注射反应混合物)纯化产物。合并产物级分并在Genevac蒸发仪上蒸发,得到为白色粉末的产物,将其于4N HCl/1,4-二噁烷(2ml)中搅拌2小时。蒸发溶剂,得到产物,其为白色固体(27mg,两步85%)。LC/MS方法A:Rt=4.23min.,(M+H)+=431.02。

实施例50:合成(R)-1-D-缬氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(37mg,0.1mmol)和N-叔丁基氧基羰基-D-缬氨酸(26mg,0.13mmol)制备(R)-1-D-缬氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=35mg,两步75%。LC/MS方法A:Rt=4.24min.,(M+H)+=431.02。

实施例51:合成(R)-1--甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(37mg,0.1mmol)和N-叔丁基氧基羰基甘氨酸(25mg,0.13mmol)制备(R)-1--甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=42mg,两步100%。LC/MS方法A:Rt=3.78min.,(M+H)+=388.94。

实施例52:(R)-1-N-乙基甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(74mg,0.2mmol)和N-Boc-N-乙基甘氨酸(61mg,0.30mmol)制备(R)-1-N-乙基甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=88mg,两步97%。LC/MS方法A:Rt=3.94min.,(M+H)+=417.02。

实施例53:合成(R)-1-N-异丙基甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(74mg,0.2mmol)和N-叔丁基氧基羰基-N-异丙基甘氨酸(65mg,0.30mmol)制备(R)-1-N-异丙基甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=98mg,两步100%。LC/MS方法A:Rt=4.03min.,(M+H)+=431.09。

实施例54:合成(R)-1-N-叔丁基甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(74mg,0.2mmol)和N-叔丁基氧基羰基-N-terbutyl甘氨酸(69mg,0.30mmol)制备(R)-1-N-叔丁基甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=86mg,两步89%。LC/MS方法A:Rt=4.13min.,(M+H)+=445.10。

实施例55:合成(R)-1-(3-氨基-2,2-二甲基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(37mg,0.1mmol)和N-叔丁基氧基羰基-3-氨基-2,2-二甲基丙酸(29mg,0.13mmol)制备(R)-1-(3-氨基-2,2-二甲基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=53mg,两步100%。LC/MS方法A:Rt=4.01min.,(M+H)+=431.02。

实施例56:合成(R)-1-(1-(氨基甲基)环丙-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(74mg,0.2mmol)和N-叔丁基氧基羰基-1-(氨基甲基)环丙烷甲酸(56mg,0.26mmol)制备(R)-1-(1-(氨基甲基)环丙-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=93mg,两步100%。LC/MS方法A:Rt=3.92min.,(M+H)+=429.05。

实施例57:合成(R)-1-(1-(氨基甲基)环戊-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(74mg,0.2mmol)和N-叔丁基氧基羰基-1-(氨基甲基)环戊烷甲酸(63mg,0.26mmol)制备(R)-1-(1-(氨基甲基)环戊-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=91mg,两步92%。LC/MS方法A:Rt=4.21min.,(M+H)+=457.13。

实施例58:合成(R)-1-(1-(氨基甲基)环己-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(37mg,0.1mmol)和N-叔丁基氧基羰基-1-(氨基甲基)环己烷甲酸(33mg,0.13mmol)制备(R)-1-(1-(氨基甲基)环己-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=28mg,两步55%。LC/MS方法A:Rt=4.54min.,(M+H)+=471.08。

实施例59:合成(S)-1-(3-氨基-2,2-二甲基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(37mg,0.1mmol)和N-叔丁基氧基羰基-2-氨基-2,2-二甲基丙烷甲酸(29mg,0.13mmol)制备(S)-1-(3-氨基-2,2-二甲基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=45mg,两步96%。LC/MS方法A:Rt=4.03min.,(M+H)+=431.02。

实施例60:合成(S)-1-(1-(氨基甲基)环丙-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(37mg,0.1μmol)和N-叔丁基氧基羰基-1-(氨基甲基)环丙烷甲酸(29mg,0.13μmol)制备(S)-1-(1-(氨基甲基)环丙-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=42mg,两步90%。LC/MS方法A:Rt=3.94min.,(M+H)+=428.98。

实施例61:合成(S)-1-(1-(氨基甲基)环戊-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(37mg,0.1μmol)和N-叔丁基氧基羰基-1-(氨基甲基)环戊烷甲酸(29mg,0.13μmol)制备(S)-1-(1-(氨基甲基)环戊-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=33mg,67%两步。LC/MS方法A:Rt=4.21min.,(M+H)+=457.07。

实施例62:(S)-1-(D-缬氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(25mg,68μmol)和N-叔丁基氧基羰基-D-缬氨酸(18mg,82μmol)制备(S)-1-(D-缬氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=33mg(48%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.23min.,(M+H)+=431.13。

实施例63:合成(S)-1-(L-缬氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(37mg,0.1μmol)和N-(叔丁基氧基羰基)缬氨酸(24mg,0.12μmol)制备(S)-1-(L-缬氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=35mg(75%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.23min.,(M+H)+=431.02。

实施例64:合成(S)-1-甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

(根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(37mg,0.1μmol)和N-(叔丁基氧基羰基)甘氨酸(21mg,0.12μmol)制备S)-1-甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=45mg(100%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.78min.,(M+H)+=388.94。

实施例65:合成(S)-1-(D-丙氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(37mg,0.1μmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-D-丙氨酸(23mg,0.12μmol)制备(S)-1-(D-丙氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=55mg(100%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.82min.,(M+H)+=403.01。

实施例66:合成(S)-1-(甲基甘氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(37mg,0.1mmol)和N-(叔丁基氧基羰基)肌氨酸(23mg,0.12mmol)制备(S)-1-(甲基甘氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=31mg(71%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.85min.,(M+H)+=403.01。

实施例67:合成(S)-1-(乙基甘氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(37mg,0.1mmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-N-乙基甘氨酸(24mg,0.12mmol)制备(S)-1-(乙基甘氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=35mg(65%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.94min.,(M+H)+=416.95。

实施例68:合成(S)-1-(异丙基甘氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(37mg,0.1mmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-N-异丙基甘氨酸(26mg,0.12mmol)制备(S)-1-(异丙基甘氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=43mg(79%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.06min.,(M+H)+=431.02。

实施例69:合成(S)-1-(叔丁基甘氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(65mg,0.18mmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-N-叔丁基甘氨酸(61mg,0.26mmol)制备(S)-1-(叔丁基甘氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=62mg(73%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.16min.,(M+H)+=445.10。

实施例70:合成(S)-1-(D-亮氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(37mg,0.1mmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-D-亮氨酸(26mg,0.12mmol)制备(S)-1-(D-亮氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=33mg(69%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.18min.,(M+H)+=445.03。

实施例71:合成(S)-1-(3-氨基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(37mg,0.1mmol)和N-叔丁基氧基羰基-β-丙氨酸(23mg,0.12mmol)制备(S)-1-(3-氨基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺。产率=46mg(100%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.64min.,(M+H)+=403.01。

实施例72:合成(S)-1-甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺(37mg,0.1mmol)和N-叔丁基氧基羰基甘氨酸(26mg,0.13mmol)制备(S)-1-甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺。产率=21mg(43%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.69min.,(M+H)+=374.94。

实施例73:合成(S)-1-(3-氨基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺(37mg,0.1mmol)和N-叔丁基氧基羰基-β-丙氨酸(29mg,0.13mmol)制备(S)-1-(3-氨基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺。产率=18mg(36%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.76min.,(M+H)+=388.94。

实施例74:合成(S)-1-(1-(氨基甲基)环丙-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺TFA盐(46mg,0.1mmol)和N-叔丁基氧基羰基-1-(氨基甲基)环丙烷甲酸(29mg,0.13mmol)制备(S)-1-(1-(氨基甲基)环丙-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺。产率=49mg(93%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.90min.,(M+H)+=414.98。

实施例75:合成(S)-1-(1-(氨基甲基)环戊-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺TFA盐(46mg,0.1mmol)和N-叔丁基氧基羰基-1-(氨基甲基)环戊烷甲酸(29mg,0.13mmol)制备(S)-1-(1-(氨基甲基)环戊-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁-2-甲酰胺。产率=49mg(88%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.16min.,(M+H)+=443.06。

实施例76:合成(S)-1-甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己-2-甲酰胺盐酸盐(41mg,0.10mmol)和N-叔丁基氧基羰基甘氨酸(26mg,0.13mmol)制备(S)-1-甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺。产率=43mg(98%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.08min.,(M+H)+=402.94。

实施例77:合成(S)-1-(3-氨基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己-2-甲酰胺盐酸盐(41mg,0.10mmol)和N-叔丁基氧基羰基-β-丙氨酸(29mg,0.13mmol)制备(S)-1-(3-氨基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺。产率=42mg(98%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.15min.,(M+H)+=416.95。

实施例78:合成(S)-1-(3-氨基丙酰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己-2-甲酰胺盐酸盐(30mg,0.073mmol)和N-叔丁基氧基羰基甘氨酸(17mg,0.098mmol)制备(R)-1-甘氨酰-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺。产率=18mg(55%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.17min.,(M+H)+=402.94。

实施例79:合成(R)-1-(甲基甘氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己-2-甲酰胺盐酸盐(30mg,0.073mmol)和N-叔丁基氧基羰基甘氨酸(18mg,0.098mmol)制备(R)-1-(甲基甘氨酰)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-甲酰胺。产率=28mg(82%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.25min.,(M+H)+=416.95。

实施例80:合成1-(2-氨基乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(36mg,0.10mmol)和N-叔丁基氧基羰基甘氨酸(23mg,0.13mmol)制备1-(2-氨基乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙-1-甲酰胺。产率=35mg(85%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.90min.,(M+H)+=375.01。

实施例81:合成1-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(36mg,0.10mmol)和N-叔丁基氧基羰基-N-甲基甘氨酸(25mg,0.13mmol)制备1-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。产率=28mg(66%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.94min.,(M+H)+=389.01。

实施例82:合成1-(2-氨基乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺盐酸盐(33mg,0.10mmol)和N-叔丁基氧基羰基甘氨酸(23mg,0.13mmol)制备1-(2-氨基乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺。产率=36mg(85%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.06min.,(M+H)+=388.94。

实施例83:合成1-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺盐酸盐(33mg,0.10mmol)和N-叔丁基氧基羰基-N-甲基甘氨酸(25mg,0.13mmol)制备1-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺。产率=22mg(50%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.13min.,(M+H)+=403.01。

实施例84:合成1-(3-氨基-2,2-二甲基丙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺盐酸盐(37mg,0.10mmol)和N-叔丁基氧基羰基-2,2-二甲基-β-丙氨酸(30mg,0.15mmol)制备1-(3-氨基-2,2-二甲基丙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺。产率=30mg(55%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.20min.,(M+H)+=431.16。

实施例85:合成1-(氨基甲基)-N-(1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)环丁基)环戊-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺盐酸盐(37mg,0.10mmol)和N-叔丁基氧基羰基-1-(氨基甲基)环戊烷甲酸(33mg,0.15mmol)制备1-(氨基甲基)-N-(1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)环丁基)环戊-1-甲酰胺。产率=23mg(47%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.40min.,(M+H)+=457.13。

实施例86:合成1-(2-(异丙基氨基)乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺盐酸盐(37mg,0.10mmol)和N-叔丁基氧基羰基-N-异丙基甘氨酸(30mg,0.15mmol)制备1-(2-(异丙基氨基)乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷-1-甲酰胺。产率=30mg(64%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.31min.,(M+H)+=431.16。

实施例87:合成1-(2-(异丙基氨基)乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺盐酸盐(55mg,0.15mmol)和N-叔丁基氧基羰基-1-(氨基甲基)环丙烷甲酸(48mg,0.22mmol)制备1-(1-(氨基甲基)环丙-1-甲酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺。产率=48mg(69%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.19min.,(M+H)+=429.19。

实施例88:合成1-(氨基甲基)-N-(1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)环丁基)环己-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺盐酸盐(55mg,0.15mmol)和N-叔丁基氧基羰基-1-(氨基甲基)环己烷甲酸(58mg,0.22mmol)制备1-(氨基甲基)-N-(1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)环丁基)环己-1-甲酰胺。产率=43mg(57%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.50min.,(M+H)+=471.21。

实施例89:合成(R)-1-(2-氨基丙酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺盐酸盐(55mg,0.15mmol)和N-叔丁基氧基羰基-D-丙氨酸(42mg,0.22mmol)制备(R)-1-(2-氨基丙酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺。产率=27mg(41%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.10min.,(M+H)+=403.15。

实施例90:合成(R)-1-(2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺

根据实施例49的方法,自1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺盐酸盐(55mg,0.15mmol)和N-叔丁基氧基羰基-D-缬氨酸(49mg,0.22mmol)制备(R)-1-(2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺。产率=57mg(81%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.32min.,(M+H)+=431.16。

实施例91:合成(S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-2-氨基-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(19mg,0.05mmol)和N-叔丁基氧基羰基甘氨酸(13mg,0.065mmol)制备(S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。产率=20mg(84%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.36min.,(M+H)+=438.98。

实施例92:合成(S)-2-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-2-氨基-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(19mg,0.05mmol)和N-叔丁基氧基羰基-N-甲基甘氨酸(14mg,0.065mmol)制备(S)-2-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。产率=13mg(53%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.41min.,(M+H)+=453.05。

实施例92:合成(S)-2-((R)-2-氨基丙酰胺基)-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-2-氨基-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(42mg,0.10mmol)和N-叔丁基氧基羰基-D-丙氨酸(28mg,0.15mmol)制备(S)-2-((R)-2-氨基丙酰胺基)-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。产率=43mg(88%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.32min.,(M-14+H)+=438.98。

实施例93:合成(S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-2-氨基-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(42mg,0.10mmol)和N-叔丁基氧基羰基-L-丙氨酸(28mg,0.15mmol)制备(S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。产率=43mg(88%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.32min.,(M-14+H)+=438.98。

实施例94:合成(R)-2-氨基-3-甲基-N-((S)-1-氧代-3-苯基-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丁酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-2-氨基-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(42mg,0.10mmol)和N-叔丁基氧基羰基-D-缬氨酸(33mg,0.15mmol)制备(R)-2-氨基-3-甲基-N-((S)-1-氧代-3-苯基-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丁酰胺。产率=46mg(89%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.62min.,(M-14+H)+=467.06。

实施例95:合成(S)-2-氨基-2-甲基-N-(1-氧代-3-苯基-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-2-氨基-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(42mg,0.10mmol)和N-叔丁基氧基羰基肌氨酸(33mg,0.15mmol)制备(S)-2-氨基-2-甲基-N-(1-氧代-3-苯基-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺。产率=52mg(100%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.38min.,(M-14+H)+=452.99。

实施例96:合成(S)-1-氨基-N-(1-氧代-3-苯基-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环丙-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-2-氨基-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(42mg,0.10mmol)和1-N-叔丁基氧基羰基氨基环丙烷甲酸(30mg,0.15mmol)制备(S)-1-氨基-N-(1-氧代-3-苯基-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环丙-1-甲酰胺。产率=41mg(82%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.33min.,(M-14+H)+=451.01。

实施例97:合成(S)-1-氨基-N-(1-氧代-3-苯基-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环丁-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-2-氨基-3-苯基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(42mg,0.10mmol)和1-(N-叔丁基氧基羰基氨基)环丁烷甲酸(32mg,0.15mmol)制备(S)-1-氨基-N-(1-氧代-3-苯基-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环丁-1-甲酰胺。产率=41mg(80%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.43min.,(M-14+H)+=465.16。

实施例98:合成1-(3-氨基-2,2-二甲基丙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自1-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺(42mg,0.10mmol)和3-((N-叔丁基氧基羰基)氨基)-2,2-二甲基丙酸(32mg,0.15mmol)制备1-(3-氨基-2,2-二甲基丙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁-1-甲酰胺。产率=41mg(80%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.43min.,(M-14+H)+=465.16。

实施例99:合成(R)-2-(2-氨基丙酰胺基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(50mg,0.14mmol)和N-叔丁基氧基羰基-D-丙氨酸(40mg,0.21mmol)制备(R)-2-(2-氨基丙酰胺基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。产率=35mg(59%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.99min.,(M+H)+=390.98。

实施例100:合成(S)-2-(2-氨基丙酰胺基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(50mg,0.14mmol)和N-(叔丁基氧基羰基)丙氨酸(40mg,0.21mmol)制备(S)-2-(2-氨基丙酰胺基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。产率=36mg(60%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.00min.,(M+H)+=390.98。

实施例101:合成2-(2-氨基乙酰氨基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(50mg,0.14mmol)和N-(叔丁基氧基羰基)甘氨酸(37mg,0.21mmol)制备2-(2-氨基乙酰氨基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。产率=40mg(69%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.93min.,(M+H)+=376.91。

实施例102:合成(R)-2-氨基-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-3-苯基丙酰胺

根据实施例49的操作,自2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(36mg,0.10mmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-D-苯丙氨酸(34mg,0.13mmol)制备(R)-2-氨基-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-3-苯基丙酰胺。产率=24mg(49%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.62min.,(M+H)+=467.13.

实施例103:合成(S)-2-氨基-3-(苄基氧基)-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(36mg,0.10mmol)和(S)-2-(N-叔丁基氧基羰基)氨基-3-(苄基氧基)丙酸(38mg,0.13mmol)制备(S)-2-氨基-3-(苄基氧基)-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺。产率=51mg(95%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.76min.,(M+H)+=497.13。

实施例104:合成1-氨基-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环丙-1-甲酰胺

1-氨基-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环丙-1-甲酰胺根据实施例49的操作,自制备2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(53mg,0.15mmol)和1-N-(叔丁基氧基羰基)氨基环丙烷甲酸(40mg,0.19mmol)。产率=41mg(62%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.03min.,(M+H)+=403.01。

实施例105:合成1-氨基-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环丁-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(53mg,0.15mmol)和1-N-(叔丁基氧基羰基)氨基环丁烷甲酸(41mg,0.19mmol)制备1-氨基-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环丁-1-甲酰胺。产率=37mg(54%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.13min.,(M+H)+=417.15。

实施例106:合成2-氨基-2-甲基-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(53mg,0.15mmol)和2-N-(叔丁基氧基羰基)氨基-2-甲基丙酸(40mg,0.19mmol)制备2-氨基-2-甲基-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺。产率=10mg(15%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.02min.,(M+H)+=405.05。

实施例107:合成3-氨基-2,2-二甲基-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(53mg,0.15mmol)和3-N-(叔丁基氧基羰基)氨基-2,2-二甲基丙酸(40mg,0.18mmol)制备3-氨基-2,2-二甲基-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺。产率=5.8mg(8.5%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.06min.,(M+H)+=419.12。

实施例108:合成1-(氨基甲基)-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环丙-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(53mg,0.15mmol)和1-((N-叔丁基氧基羰基氨基)甲基)环丙烷甲酸(39mg,0.18mmol)制备1-(氨基甲基)-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环丙-1-甲酰胺。产率=20mg(29%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.05min.,(M+H)+=417.09。

实施例109:合成1-(氨基甲基)-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环戊-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(53mg,0.15mmol)和1-((N-叔丁基氧基羰基氨基)甲基)环戊烷甲酸(44mg,0.18mmol)制备1-(氨基甲基)-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环戊-1-甲酰胺。产率=8.0mg(11%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.24min.,(M+H)+=445.17。

实施例110:合成1-(氨基甲基)-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环己-1-甲酰胺

根据实施例49的操作,自2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(53mg,0.15mmol)和1-((N-叔丁基氧基羰基)氨基甲基)环己烷甲酸(44mg,0.18mmol)制备1-(氨基甲基)-N-(2-甲基-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)环己-1-甲酰胺。产率=8.0mg(11%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.26min.,(M+H)+=459.24。

实施例111:合成2-甲基-2-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(53mg,0.15mmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(34mg,0.18mmol)制备2-甲基-2-(2-(甲基氨基)乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。产率=25mg(39%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.99min.,(M+H)+=391.05。

实施例112:合成2-(2-(乙基氨基)乙酰氨基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(53mg,0.15mmol)和N-(叔丁基氧基羰基)-N-乙基甘氨酸(37mg,0.18mmol)制备2-(2-(乙基氨基)乙酰氨基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。产率=29mg(44%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.07min.,(M+H)+=405.12。

实施例113:合成2-(2-(异丙基氨基)乙酰氨基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(53mg,0.15mmol)和N-叔丁基氧基羰基-N-异丙基甘氨酸(39mg,0.18mmol)制备2-(2-(异丙基氨基)乙酰氨基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。产率=29mg(42%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.17min.,(M+H)+=419.12。

实施例114:合成2-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自2-氨基-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(53mg,0.15mmol)和N-叔丁基氧基羰基-N-叔丁基甘氨酸(39mg,0.18mmol)制备2-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-2-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。产率=18mg(22%,两步)。LC/MS方法A:Rt=4.26min.,(M+H)+=433.13

实施例115:合成(S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(50mg,0.146mmol)和N-叔丁基氧基羰基甘氨酸(33mg,0.19mmol)制备(S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。产率=35mg(50%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.73min.,(M+H)+=362.98。

实施例116:合成(S)-2-氨基-N-((S)-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(50mg,0.146mmol)和N-叔丁基氧基羰基丙氨酸(41mg,0.22mmol)制备(S)-2-氨基-N-((S)-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺。产率=38mg(53%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.76min.,(M+Na)+=398.93。

实施例117:合成(R)-2-氨基-N-((S)-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自(S)-2-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(50mg,0.146mmol)和N-叔丁基氧基羰基-D-丙氨酸(41mg,0.22mmol)制备(R)-2-氨基-N-((S)-1-氧代-1-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺。产率=23mg(32%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.76min.,(M+H)+=376.98。

实施例118:合成3-氨基-N,2,2-三甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺

将2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(25mg,73μmol)、3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,2-二甲基丙酸(19mg,88μmol)和N,N-二异丙基乙胺(24mg,180μmol,33μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(33mg,88μmol)处理并搅拌18小时。通过反相HPLC(方法B,直接注射)纯化产物。在Genevac蒸发仪上蒸发产物,得到36mg(81%)。将纯化的产物溶于4N HCl/1,4-二噁烷(0.5ml)并搅拌2小时。蒸发HCl/1,4-二噁烷,得到产物,其为白色固体,单HCl盐。产率=33mg(100%,两步81%)。LC/MS方法A:Rt=3.88min.,(M+H)+=405。

在上述实施例118的规模和方法下制备实施例119-125:

实施例119:合成1-(氨基甲基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环丙-1-甲酰胺

根据实施例118的操作,自1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙-1-甲酸(19mg,88μmol)制备1-(氨基甲基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环丙-1-甲酰胺。产率=31mg(98%,两步80%)。LC/MS方法A:Rt=3.81min.,(M+H)+=403。

实施例120:合成1-(氨基甲基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环戊-1-甲酰胺

根据实施例118的操作,自1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环戊-1-甲酸(21mg,88μmol)制备1-(氨基甲基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环戊-1-甲酰胺。产率=33mg(100%,两步77%)。LC/MS方法A:Rt=4.07min.,(M+H)+=431。

实施例121:合成1-(氨基甲基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己-1-甲酰胺

根据实施例118的操作,自1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己-1-甲酸(23mg,88μmol)制备1-(氨基甲基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己-1-甲酰胺。产率=23mg(100%,两步48%)。LC/MS方法A:Rt=4.21min.,(M+H)+=445。

实施例122:合成N-甲基-2-(甲基氨基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺

根据实施例118的操作,自N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(17mg,88μmol)制备N-甲基-2-(甲基氨基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺。产率=30mg(100%,两步86%)。LC/MS方法A:Rt=3.70min.,(M+H)+=377。

实施例123:合成2-(乙基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺

根据实施例118的操作,自N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基甘氨酸(18mg,88μmol)制备2-(乙基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺。产率=32mg(100%,两步86%)。LC/MS方法A:Rt=3.78min.,(M+H)+=391。

实施例124:合成2-(异丙基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺

根据实施例118的操作,自N-(叔丁氧基羰基)-N-异丙基甘氨酸(19mg,88μmol)制备2-(异丙基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺。产率=34mg(100%,两步81%)。LC/MS方法A:Rt=3.88min.,(M+H)+=405。

实施例125:合成2-(叔丁基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺

根据实施例118的操作,自N-(叔丁氧基羰基)-N-叔丁基甘氨酸(20mg,88μmol)制备2-(叔丁基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺。产率=29mg(100%,两步68%)。LC/MS方法A:Rt=3.99min.,(M+H)+=419。

实施例126:合成2-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺

根据实施例49的操作,自2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(50mg,0.16mmol)和N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐(25mg,0.18mmol)制备2-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺。通过反相HPLC纯化,得到单TFA盐。产率=64mg(79%)。LC/MS方法B:Rt=1.41min.,(M+H)+=391。

实施例127:合成2-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺

根据实施例49的操作,自2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(50mg,0.16mmol)和N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(36mg,0.21mmol)制备2-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺。产率=38mg(65%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.64min.,(M+H)+=362.98。

实施例128:合成(S)-2-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(50mg,0.16mmol)和N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸(41mg,0.22mmol)制备(S)-2-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺。产率=45mg(75%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.76min.,(M+Na)+=398.93。

实施例129:合成(R)-2-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(50mg,0.16mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸(41mg,0.22mmol)制备(R)-2-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺。产率=45mg(75%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.76min.,(M+Na)+=398.93。

实施例130:合成3-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺

根据实施例49的操作,自2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(34mg,0.10mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸(33mg,0.17mmol)制备3-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)丙酰胺。产率=35mg(58%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.69min.,(M+H)+=376.91。

实施例131:合成2-氨基-N-乙基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺

根据实施例49的操作,自2-(乙基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(35mg,0.10mmol)和N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(23mg,0.13mmol)制备2-氨基-N-乙基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺。产率=32mg(77%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.76min.,(M+H)+=376.98。

实施例132:合成2-氨基-N-异丙基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺

根据实施例49的操作,自2-(异丙基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(37mg,0.10mmol)和N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(23mg,0.13mmol)制备2-氨基-N-异丙基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺。产率=32mg(75%,两步)。LC/MS方法A:Rt=3.88min.,(M+H)+=390.91。

实施例133:合成2-(氨基甲基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺

将2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑(100mg,0.43mmol)、2-N-((叔丁氧基羰基)氨基甲基)苯甲酸(161mg,0.64mmol)和N,N-二异丙基乙胺(83mg,0.64mmol,115μl)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(243mg,0.64mmol)处理并搅拌72小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释,用水(2X25ml)和1N HCl(25ml)洗涤。蒸发溶剂并将残余物在用10%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶上进行色谱纯化。将产物(87mg,43%)溶于4N HCl/1,4-二噁烷,搅拌2小时,然后蒸发至干。白色粉状单盐酸盐产物重77mg(100%,43%for两步)。LC/MS方法A:Rt=3.97min.,(M+H)+=368。

实施例134:合成(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯

将2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑(2.0g,8.5mmol)、N-(叔丁基氧基羰基)-4-氨基丁酸(2.6g,12.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.7g,12.8mmol,2.3ml)于N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(4.9g,12.8mmol)处理并搅拌18h。向反应混合物中添加乙酸乙酯(200ml)并将其用水(2X 150ml)、1N HCl(2X 100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发,得到浅黄色结晶固体(2.9g,81%)。LC/MS方法A:Rt=5.88min.,(M+H)+=420.42。

合成4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺

将(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g,6.7mmol)于1,4-二噁烷(35ml)和4N HCl/1,4-二噁烷(35ml)中的溶液搅拌18h。将白色析出物在中号玻璃砂芯漏斗上过滤并用1,4-二噁烷和醚洗涤。将固体真空干燥,得到2.55g(97%)。LC/MS方法A:Rt=3.68min.,(M+H)+=320.30。

合成(S)-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)吡咯烷-2-甲酰胺

将4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(25mg,65μmol)和N,N-二异丙基乙胺(17mg,0.13mmol,23μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液用(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯·2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(22mg,70μmol)处理并搅拌18h。通过直接注射反相HPLC(方法B)纯化产物并在Genevac蒸发仪上蒸发产物级分,得到作为胶状物的产物(29mg),将其溶于1,4-二噁烷(1ml)和4N HCl/1,4-二噁烷(1ml)。搅拌4h后,蒸发溶剂,得到产物,其为白色固体(26mg,83%)。LC/MS方法A:Rt=3.85min.,(M+H)+=417。

实施例135:合成(S)-2-氨基-4-甲基-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)戊酰胺

将4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(25mg,65μmol)和N,N-二异丙基乙胺(17mg,0.13mmol,23μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液用处理2,5-二氧代吡咯烷-1-基(叔丁氧基羰基)-L-leucinate(23mg,70μmol)并搅拌18h。通过直接注射反相HPLC(方法B)纯化产物并在Genevac蒸发仪上蒸发产物级分,得到作为胶状物的产物(29mg),将其溶于1,4-二噁烷(1ml)和4N HCl/1,4-二噁烷(1ml)。搅拌4h后,蒸发溶剂,得到产物,其为白色固体(28mg,87%)。LC/MS方法A:Rt=4.14min.,(M+H)+=433。

实施例136:合成4-(2-氨基乙酰氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺

将4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(25mg,65μmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-甘氨酸(13mg,76μmol)和N,N-二异丙基乙胺(18mg,0.14mmol,25μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(27mg,70μmol)处理并搅拌18小时。通过直接注射反相HPLC(方法B)纯化产物并在Genevac蒸发仪上蒸发产物级分,得到作为胶状物的产物(17mg,54%),将其溶于1,4-二噁烷(1ml)和4N HCl/1,4-二噁烷(1ml)。搅拌4小时后,蒸发溶剂,得到产物,其为白色固体(12mg,46%for两步)。LC/MS方法A:Rt=3.71min.,(M+H)+=377。

以与上述实施例136相同的规模和方法制备实施例137-146。

实施例137:合成(S)-4-(2-氨基丙酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺

根据实施例136的操作,自4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(25mg,65μmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸制备(S)-4-(2-氨基丙酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺,得到16mg(两步59%)。LC/MS方法A:Rt=3.75min.,(M+H)+=391。

实施例138:合成(S)-2-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)丁酰胺

根据实施例136的操作,自4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(25mg,65μmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸制备(S)-2-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)丁酰胺,得到16mg(两步59%)。LC/MS方法A:Rt=3.95min.,(M+H)+=419。

实施例139:合成(S)-5-氧代-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例136的操作,自4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(25mg,65μmol)和L-焦谷氨酸制备(S)-5-氧代-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)吡咯烷-2-甲酰胺,得到14mg(47%for两步)。LC/MS方法A:Rt=4.22min.,(M+H)+=431。

实施例140:合成(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)戊酰胺

根据实施例136的操作,自4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(25mg,65μmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-异亮氨酸制备(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)戊酰胺,得到14mg(两步47%)。LC/MS方法A:Rt=4.11min.,(M+H)+=433。

实施例141:合成(S)-4-氨基-5-氧代-5-((4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)氨基)戊酸。

根据实施例136的操作,自4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(25mg,65μmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-谷氨酰胺制备(S)-4-氨基-5-氧代-5-((4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)氨基)戊酸,得到16mg(两步52%)。LC/MS方法A:Rt=3.62min.,,(M+H)+=448。

实施例142:合成(S)-2-氨基-4-(甲基硫基)-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)丁酰胺

根据实施例136的操作,自4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(25mg,65μmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-甲硫氨酸制备(S)-2-氨基-4-(甲基硫基)-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)丁酰胺,得到16mg(两步51%)。LC/MS方法A:Rt=4.02min.,(M+H)+=451。

实施例143:(S)-4-(2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺

根据实施例136的操作,自4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(25mg,65μmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸制备(S)-4-(2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺,得到16mg(两步50%)。LC/MS方法A:Rt=4.20min.,(M+H)+=467。

实施例144:合成(S)-3-氨基-4-氧代-4-((4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)氨基)丁酸

根据实施例136的操作,自4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(25mg,65μmol)和N-(叔丁氧基羰基)-天冬氨酸β叔丁酯制备(S)-3-氨基-4-氧代-4-((4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)氨基)丁酸,得到18mg(两步60%)。LC/MS方法A:Rt=3.72min.,(M+H)+=435。

实施例145:合成(S)-4-氨基-5-氧代-5-((4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)氨基)戊酸

根据实施例136的操作,自4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(25mg,65μmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-谷氨酰胺γ叔丁酯制备(S)-4-氨基-5-氧代-5-((4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)氨基)戊酸,得到16mg(两步52%)。LC/MS方法A:Rt=3.72min.,(M+H)+=449。

实施例146:合成(S)-4-(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺

根据实施例136的操作,自4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(25mg,65μmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-色氨酸制备(S)-4-(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺,得到20mg(两步71%)。LC/MS方法A:Rt=4.24min.,(M+H)+=506。

实施例147:合成(S)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺。

合成((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑(0.50g,2.1mmol)、2-(1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己基)乙酸(0.74g,2.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.35g,2.7mmol,2.30.48ml)于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1.0g,2.7mmol)处理并搅拌18小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯(100ml)并将其用水(2X 50ml)、1N HCl(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗产物在用20%至25%乙酸乙酯/己烷的梯度的硅胶上进行色谱纯化,得到产物,其为白色结晶固体(0.44g,43%)。LC/MS方法A:Rt=7.36min.,(M+H)+=488。

合成2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺

将((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.42g,0.86mmol)于1,4-二噁烷(10ml)和4N HCl/1,4-二噁烷(10ml)中的溶液搅拌18小时。蒸发溶剂,得到产物,其为白色固体(0.38g,100%)。LC/MS方法A:Rt=4.27min.,纯度>95%,(M+H)+=388。

合成(S)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺

将2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(20mg,47μmol)和N,N-二异丙基乙胺(15mg,0.12mmol,21μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液用(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)·2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(18mg,56μmol)处理并搅拌18h。通过直接注射反相HPLC(方法B)纯化产物并在Genevac蒸发仪上蒸发产物级分,得到产物,将其溶于1,4-二噁烷(1ml)和4N HCl/1,4-二噁烷(1ml)。搅拌4h后,蒸发溶剂,得到产物,其为白色固体(21mg,92%)。LC/MS方法A:Rt=4.75min.,(M+H)+=485。

以与上述实施例147相同的规模和方法制备实施例148-149。

实施例148:合成(S)-2-氨基-4-甲基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)戊酰胺

(S)-2-氨基-4-甲基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)戊酰胺根据实施例147的操作,自制备2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(20mg,47μmol)和L-亮氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯,得到23mg(两步94%)。LC/MS方法A:Rt=5.04min.,(M+H)+=501。

实施例149:合成(S)-2-氨基-3-甲基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丁酰胺

根据实施例147的操作,自2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(20mg,47μmol)和L-缬氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯制备(S)-2-氨基-3-甲基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丁酰胺,得到15mg(两步66%)。LC/MS方法A:Rt=4.87min.,(M+H)+=487。

实施例150:合成2-氨基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)乙酰胺

将2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(20mg,47μmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-甘氨酸(10mg,57μmol)和N,N-二异丙基乙胺(15mg,0.12mmol,22μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(22mg,57μmol)处理并搅拌18小时。通过直接注射反相HPLC(方法B)纯化产物并在Genevac蒸发仪上蒸发产物级分,得到作为胶状物的产物(13mg,51%),将其溶于1,4-二噁烷(1ml)和4N HCl/1,4-二噁烷(1ml)。搅拌4小时后,蒸发溶剂,得到产物,其为白色固体(10mg,47%for两步)。LC/MS方法A:Rt=4.53min.,(M+H)+=445。

以与上述实施例150相同的规模和方法制备实施例151-160。

实施例151:合成(S)-2-氨基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丙酰胺

根据实施例150的操作,自2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(20mg,47μmol)和(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸制备(S)-2-氨基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丙酰胺,得到9mg(两步39%)。LC/MS方法A:Rt=4.61min.,(M+H)+=459。

实施例152:合成2-(甲基氨基)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)乙酰胺

根据实施例150的操作,自2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(20mg,47μmol)和(叔丁氧基羰基)-肌氨酸制备2-(甲基氨基)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)乙酰胺,得到15mg(两步65%)。LC/MS方法A:Rt=4.60min.,(M+H)+=459。

实施例153:合成(R)-2-氨基-3-甲基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丁酰胺

根据实施例150的操作,自2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(20mg,47μmol)和(叔丁氧基羰基)-D-缬氨酸制备(R)-2-氨基-3-甲基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丁酰胺,得到11mg(两步45%)。LC/MS方法A:Rt=4.86min.,(M+H)+=487。

实施例154:合成(S)-5-氧代-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例150的操作,自2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(20mg,47μmol)和L-焦谷氨酸制备(S)-5-氧代-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺,得到12mg(两步45%)。LC/MS方法A:Rt=4.41min.,(M+H)+=499。

实施例155:合成(S)-2-氨基-N1-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)戊二酰胺

根据实施例150的操作,自2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(20mg,47μmol)和(叔丁氧基羰基)-L-谷氨酰胺制备(S)-2-氨基-N1-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)戊二酰胺,得到5mg(两步19%)。LC/MS方法A:Rt=4.42min.,(M+H)+=516。

实施例156:合成(S)-2-氨基-4-(甲基硫基)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丁酰胺

根据实施例150的操作,自2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(20mg,47μmol)和(叔丁氧基羰基)-L-甲硫氨酸制备(S)-2-氨基-4-(甲基硫基)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丁酰胺,得到12mg(两步46%)。LC/MS方法A:Rt=4.90min.,(M+H)+=519。

实施例157:合成(S)-2-氨基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)-3-苯基丙酰胺

根据实施例150的操作,自2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(20mg,47μmol)和(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸制备(S)-2-氨基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)-3-苯基丙酰胺,得到13mg(两步49%)。LC/MS方法A:Rt=5.10min.,(M+H)+=535。

实施例158:合成(S)-3-氨基-4-氧代-4-(((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)氨基)丁酸

根据实施例150的操作,自2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(20mg,47μmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-天冬氨酰-β-叔丁酯制备(S)-3-氨基-4-氧代-4-(((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)氨基)丁酸,得到13mg(两步51%)。LC/MS方法A:Rt=4.51min.,(M+H)+=503。

实施例159:合成(S)-4-氨基-5-氧代-5-(((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)氨基)戊酸

根据实施例150的操作,自2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(20mg,47μmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-谷氨酰-γ-叔丁酯制备(S)-4-氨基-5-氧代-5-(((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)氨基)戊酸,得到14mg(两步54%)。LC/MS方法A:Rt=4.52min.,(M+H)+=517。

实施例160:合成(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丙酰胺

根据实施例150的操作,自2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(20mg,47μmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-色氨酸制备(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丙酰胺,得到11mg(两步38%)。LC/MS方法A:Rt=5.06min.,(M+H)+=574。

实施例161:合成(R)-2-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)丁酰胺

将4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(20mg,56μmol)、N-(叔丁氧基羰基)-D-缬氨酸(16mg,73μmol)和N,N-二异丙基乙胺(22mg,0.17mmol,30μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(28mg,73μmol)处理并搅拌18小时。通过直接注射反相HPLC(方法B)纯化产物并在Genevac蒸发仪上蒸发产物级分,得到作为胶状物的产物(21mg,72%),将其溶于1,4-二噁烷(1ml)和4N HCl/1,4-二噁烷(1ml)。搅拌4小时后,蒸发溶剂,得到产物,其为白色固体(19mg,两步72%)。LC/MS方法A:Rt=4.01min.,(M+H)+=419。

以与上述实施例161相同的规模和方法制备实施例162-163。

实施例162:合成(R)-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例161的操作,自4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(20mg,56μmol)和N-(叔丁氧基羰基)-D-脯氨酸制备(R)-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)吡咯烷-2-甲酰胺,得到25mg(两步76%)。LC/MS方法A:Rt=3.91min.,(M+H)+=417。

实施例163:合成(R)-5-氧代-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例161的操作,自4-氨基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺(20mg,56μmol)和D-焦谷氨酸制备(R)-5-氧代-N-(4-氧代-4-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁基)吡咯烷-2-甲酰胺,得到9mg(两步37%)。LC/MS方法A:Rt=4.28min.,(M+H)+=431。

实施例164:合成(R)-2-氨基-3-甲基-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)丁酰胺

将2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(25mg,56μmol)、N-(叔丁氧基羰基)-D-缬氨酸(16mg,73μmol)和N,N-二异丙基乙胺(22mg,0.17mmol,30μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(28mg,73μmol)处理并搅拌18小时。通过直接注射反相HPLC(方法B)纯化产物并在Genevac蒸发仪上蒸发产物级分,得到作为胶状物的产物(10mg,30%),将其溶于1,4-二噁烷(1ml)和4N HCl/1,4-二噁烷(1ml)。搅拌4小时后,蒸发溶剂,得到产物,其为白色固体(8mg,两步27%)。LC/MS方法A:Rt=4.86min.,(M+H)+=487。

以与上述实施例164相同的规模和方法制备实施例165-166。

实施例165:合成(S)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例164的操作,自2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(25mg,56μmol)和(叔丁氧基羰基)-D-脯氨酸制备(S)-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺,得到10mg(两步34%)。LC/MS方法A:Rt=3.91min.,(M+H)+=417。

实施例166:合成(R)-5-氧代-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺

根据实施例164的操作,自2-(1-(氨基甲基)环己基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(25mg,56μmol)和D-焦谷氨酸制备(R)-5-氧代-N-((1-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)环己基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺,得到12mg(两步43%)。LC/MS方法A:Rt=5.52min.,(M+H)+=499。

实施例167:合成4-氨基-3,3-二甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺

将6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺(37mg,0.16mmol)、4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(55mg,0.24mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(33mg,0.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(31mg,0.24mmol,43μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液用1-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物(61mg,0.24mmol)处理并搅拌4天。通过直接注射反相HPLC(方法B)纯化产物并在Genevac蒸发仪上蒸发产物级分,得到作为固体的产物(38mg,53%),将其溶于4N HCl/1,4-二噁烷(1ml)。搅拌4小时后,蒸发溶剂,得到产物,其为白色固体(34mg,100%,两步53%)。LC/MS方法A:Rt=3.95min.,(M+H)+=348。

实施例168:合成(S)-3-(苄基氧基)-2-吗啉代-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。

合成(R)-3-(苄基氧基)-2-溴丙酸

将O-苄基-D-丝氨酸(1.0g,5.1mmol)和溴化钾(3.6g,30.6mmol)于2.5N硫酸(35ml)中的溶液在冰浴中搅拌并历时30分钟分份用亚硝酸钠(0.95g,14mmol)处理。将混合物再搅拌60分钟,然后添加醚(50ml)并将混合物搅拌30分钟。将有机层分出,用盐水(25ml)洗涤,干燥(Na2SO4)并蒸发,得到产物,其为无色油状物(1.3g,98%)。

合成(R)-3-(苄基氧基)-2-溴丙酸甲酯

将(R)-3-(苄基氧基)-2-溴丙酸(1.2g,4.6mmol)于无水四氢呋喃(30ml)和甲醇(5ml)中的溶液在冰浴中用三甲基甲硅烷基重氮甲烷的醚溶液(3.5ml,7.0mmol)处理并搅拌30分钟。向反应混合物中添加乙酸(1ml)并再搅拌30分钟。真空蒸发大约一半溶剂,添加乙酸乙酯(50ml)并将溶液用饱和碳酸氢钠溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过用10%乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱纯化粗产物,得到透明无色油状物(0.90g,72%)。LC/MS方法A:Rt=5.57min。

合成(R)-3-(苄基氧基)-2-吗啉代丙酸甲酯

将(R)-3-(苄基氧基)-2-溴丙酸甲酯(100mg,0.36mmol)和吗啉(0.16g,1.8mmol,0.16ml)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液搅拌5天。将反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释并用水(25ml)、饱和碳酸氢钠溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发,得到产物,其为油状物(0.10g,100%)。LC/MS方法A:Rt=2.95min.,(M+H)+=280。

合成(S)-3-(苄基氧基)-2-吗啉代丙酸

将(R)-3-(苄基氧基)-2-吗啉代丙酸甲酯(95mg,0.34mmol)和氢氧化锂一水合物(57mg,1.4mmol)于四氢呋喃(2ml)和水(3ml)中的溶液搅拌1.5小时。通过反相HPLC(方法B)纯化反应混合物并在Genevac蒸发仪上蒸发产物级分,得到纯产物,其为TFA盐(62mg,48%)。LC/MS方法A:Rt=2.5min.,(M+H)+=266。

合成(S)-3-(苄基氧基)-2-吗啉代-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

将(S)-3-(苄基氧基)-2-吗啉代丙酸TFA盐(55mg,0.15mmol),6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺(68mg,0.30mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(23mg,0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(58mg,0.45mmol,81μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液用1-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物(43mg,0.17mmol)处理并将混合物搅拌18小时。通过反相HPLC纯化反应混合物。从产物级分中蒸发乙腈并将水性残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)和乙酸乙酯(50ml)洗涤。将有机相分出,用盐水(25ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶于1,4-二噁烷(2ml)并用4N HCl/1,4-二噁烷(1ml)处理。将混合物蒸发,得到产物的单盐酸盐(60mg,77%)。LC/MS方法A:Rt=4.82min.,(M+H)+=482。

实施例169:合成(S)-3-(苄基氧基)-2-(二甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺。

合成O-苄基-N,N-二甲基-L-丝氨酸甲酯

将(R)-3-(苄基氧基)-2-溴丙酸甲酯(100mg,0.36mmol)和二甲胺(5.6M于乙醇中,1.9mmol,0.34ml)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释并用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发,得到产物,其为油状物(83mg,95%)。LC/MS方法A:Rt=2.94min.,(M+H)+=238。

合成O-苄基-N,N-二甲基-L-丝氨酸

将O-苄基-N,N-二甲基-L-丝氨酸甲酯(75mg,0.32mmol)和氢氧化锂一水合物(53mg,1.3mmol)于四氢呋喃(2ml)和水(3ml)中的溶液搅拌1小时。通过反相HPLC(方法B)纯化反应混合物并在Genevac蒸发仪上蒸发产物级分,得到纯产物,其为TFA盐(110mg,100%)。LC/MS方法A:Rt=2.53min。

合成(S)-3-(苄基氧基)-2-(二甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺

将O-苄基-N,N-二甲基-L-丝氨酸TFA盐(52mg,0.22mmol),6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺(50mg,0.15mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(29mg,0.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(58mg,0.45mmol,81μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液用1-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物(56mg,0.22mmol)处理并将混合物搅拌18小时。通过反相HPLC纯化反应混合物。从产物级分中蒸发乙腈并将水性残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)和乙酸乙酯(50ml)洗涤。将有机相分出,用盐水(25ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶于1,4-二噁烷(2ml)并用4N HCl/1,4-二噁烷(1ml)处理。将混合物蒸发,得到产物的单盐酸盐(21mg,29%)。LC/MS方法A:Rt=2.70min.,(M+H)+=440。

实施例170:合成(S)-1-甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

将N-甲基-L-脯氨酸(55mg,0.42mmol)、6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺(50mg,0.21mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(56mg,0.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(54mg,0.42mmol,75μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液用1-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物(107mg,0.42mmol)处理并将混合物搅拌18小时。通过反相HPLC纯化反应混合物。将产物级分合并,用饱和碳酸氢钠(25ml)处理并用乙酸乙酯(2X 25ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(25ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶于1,4-二噁烷(2ml)并用4N HCl/1,4-二噁烷(1ml)处理。将混合物蒸发,得到产物的单盐酸盐(67mg,84%)。LC/MS方法A:Rt=3.77min.,(M+H)+=346。

实施例171:合成2-(乙基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺

将2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(50mg,0.16mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基甘氨酸(37mg,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(46mg,0.36mmol,65μl)于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(68mg,0.18mmol)处理并搅拌18小时。通过直接注射反相HPLC(方法B)纯化产物并在Genevac蒸发仪上蒸发产物级分,得到作为胶状物的产物(56mg,71%),将其溶于4N HCl/1,4-二噁烷(2ml)。搅拌2小时后,蒸发溶剂,得到产物,其为白色固体(43mg,63%for两步)。LC/MS方法C:Rt=1.41min.,(M+H)+=391。

以与上述实施例171相同的规模和条件制备实施例172。

实施例172:合成2-(异丙基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺

根据实施例171的操作,自2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(50mg,0.16mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-N-异丙基甘氨酸制备2-(异丙基氨基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺,得到43mg(两步63%)。LC/MS方法C:Rt=1.44min.,(M+H)+=405。

实施例173:合成(R)-1-(1-(氨基甲基)环己-1-羰基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

将(R)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(200mg,0.54mmol)、1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己-1-甲酸(168mg,0.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺(168mg,1.3mmol,233μl)于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(247mg,0.65mmol)处理并搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并用水(50ml)、1N HCl(50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。通过用乙酸乙酯/己烷(10-40%)的梯度洗脱的硅胶色谱纯化产物,得到纯产物,其为泡沫状固体(220mg,71%)。将该产物溶于4N HCl/1,4-二噁烷(2ml)。搅拌2小时后,蒸发溶剂,得到产物,其为白色固体(188mg,69%for两步)。LC/MS方法A:Rt=4.40min.,(M+H)+=471。

实施例174:合成N-甲基-2-(甲基磺酰胺基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺

将2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(25mg,73μmol)、(甲基磺酰基)甘氨酸(12mg,88μmol)和N,N-二异丙基乙胺(24mg,183μmol,33μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(33mg,88μmol)处理并搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释并用水(25ml)、1N HCl(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。通过反相HPLC(方法B)纯化产物,得到纯产物,其为结晶固体(11mg,34%)。LC/MS方法C:Rt=2.06min.,(M+H)+=441。

实施例175:合成2-(叔丁氧基)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺

将2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺单盐酸盐(50mg,0.15mmol)、2-(叔丁氧基)乙酸(22mg,0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(45mg,0.35mmol,63μl)于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(57mg,0.15mmol)处理并搅拌3小时。通过反相HPLC(方法B)纯化产物并蒸发合并的产物级分,得到纯产物,其为粘性固体(59mg,93%)。LC/MS方法C:Rt=2.26min.,(M+H)+=420。

实施例176:合成N,4,4-三甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊酰胺

根据实施例175的操作以与实施例175相同的规模自2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺单盐酸盐(50mg,0.15mmol)和4,4-二甲基戊酸制备N,4,4-三甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)戊酰胺,得到50mg(80%)产物。LC/MS方法C:Rt=2.50min.,(M+H)+=418。

实施例177:合成(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯。

合成(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸苄酯

将1-(三氟甲基)环丙-1-胺盐酸盐(0.15g,0.93mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.28g,2.2mmol,0.39ml)于二氯甲烷(5ml)中的溶液在冰浴中冷却并用氯甲酸苄酯(0.17g,1.0mmol,0.143ml)处理。历时2小时将混合物温热至20℃并再搅拌72小时。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释,用1N HCl(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发,得到作为固体的产物(135mg,56%)。

合成N-((苄基氧基)羰基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)甘氨酸叔丁酯

在氮气气氛下,将(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸苄酯(130mg,0.50mmol)于无水四氢呋喃(4ml)中的溶液在冰浴中历时5分钟用六甲基二甲硅烷基氨基锂的溶液(1.0M于四氢呋喃,0.60ml,0.60mmol)逐滴处理。将混合物搅拌30分钟,然后添加1-溴乙酸叔丁酯并继续再搅拌18小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(1ml)处理并搅拌30分钟。添加乙酸乙酯(50ml)并将混合物用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过用乙酸乙酯/己烷(0-30%)的梯度洗脱的硅胶色谱纯化粗产物,得到产物,其为无色油状物(143mg,77%)。LC/MS方法C:Rt=2.69min。

合成N-((苄基氧基)羰基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)甘氨酸

将N-((苄基氧基)羰基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)甘氨酸叔丁酯(140mg,0.37mmol)于TFA(1.5ml)和二氯甲烷(1.5ml)的溶液搅拌2小时,然后蒸发。得到117mg(100%)。LC/MS方法C:Rt=2.13min。

合成(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯

将2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺单盐酸盐(120mg,0.35mmol)、N-((苄基氧基)羰基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)甘氨酸(111mg,0.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(181mg,1.4mmol,251μl)于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(133mg,0.35mmol)处理并搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释,用水(25ml)、1N HCl(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发,通过用乙酸乙酯/己烷(20%-100%)的梯度洗脱的硅胶色谱纯化粗产物,得到纯产物,其为胶状物(193mg,91%)。LC/MS方法C:Rt=2.60min.,(M+H)+=605。

合成N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)-2-((1-(三氟甲基)环丙基)氨基)乙酰胺

将(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,83μmol)于浓氢溴酸/乙酸(2ml)中的溶液搅拌18小时并蒸发。将残余物溶于水(2ml)并通过反相HPLC(方法B)纯化。蒸发产物级分,得到纯产物,其为TFA盐(25mg,52%)。LC/MS方法C:Rt=2.40min.,(M+H)+=471。

实施例178:合成N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酰胺盐酸盐。

合成(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯

将2,2,2-三氟乙基胺盐酸盐(1.0g,7.4mmol)于1,4-二噁烷(15ml)和水(15ml)中的溶液用碳酸钠(0.78g,7.4ml)处理并搅拌5分钟。添加一缩二碳酸二叔丁酯(1.4g,6.6mmol)并将混合物搅拌20小时。向反应混合物中添加二氯甲烷(50ml)并将其用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。将水层用二氯甲烷(50ml)返萃并将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发,得到白色固体(964mg,65%)。

合成N-(叔丁氧基羰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甘氨酸苄酯

在氮气气氛下,将(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.50mmol)于无水四氢呋喃(15ml)中的溶液在冰浴中历时5分钟用六甲基二甲硅烷基氨基锂的溶液(1.0M于四氢呋喃中,1.8ml,1.8mmol)逐滴处理。将混合物搅拌30分钟,然后添加1-溴乙酸苄酯(518mg,2.25mmol,0.357ml)并再继续搅拌18小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(3ml)处理并搅拌30分钟。添加乙酸乙酯(50ml)并将混合物用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过用乙酸乙酯/己烷(0-30%)的梯度洗脱的硅胶色谱纯化粗产物,得到产物,其为无色油状物(335mg,65%)。LC/MS方法C:Rt=2.62min。

合成N-(叔丁氧基羰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甘氨酸

将N-(叔丁氧基羰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甘氨酸苄酯(170mg,0.49mmol)以10%Pd/C(30mg)于甲醇(4ml)中进行氢化(45psi初始压力)。18小时后,通过硅胶土滤出催化剂(甲醇洗涤)并将滤液蒸发,得到产物,其为结晶固体(126mg,100%)。

合成N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酰胺盐酸盐

将2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺单盐酸盐(160mg,0.47mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)甘氨酸(120mg,0.47mmol)和N,N-二异丙基乙胺(152mg,1.2mmol,211μl)于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液用-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(179mg,0.47mmol)处理1并搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释,用水(25ml)、1N HCl(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发,通过反相HPLC纯化粗产物。将产物级分合并,用碳酸氢钠溶液处理并用乙酸乙酯(2X 25ml)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。将产物溶于4N HCl/1,4-二噁烷并搅拌2小时。将固体析出物在玻璃砂芯漏斗上过滤,用1,4-二噁烷和DCM洗涤,并真空干燥,得到150mg(66%)。LC/MS方法A:Rt=4.13min.,(M+H)+=445。

实施例179:合成2-乙酰氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺

将2-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺盐酸盐(15mg,38μmol)和N,N-二异丙基乙胺(17mg,132μmol,24μl)于N,N-二甲基甲酰胺(0.4ml)中的溶液用乙酸酐(8.0mg,76μmol,7.5μl)处理并搅拌18小时。通过反相HPLC(直接注射反应混合物)纯化并将产物级分蒸发,得到纯产物,其为白色固体(12mg,78%)。LC/MS方法B:Rt=1.82min.,(M+H)+=405。

以与上述实施例179相同的规模和相同的方法制备实施例180-184。

实施例180:合成N-(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)丙酰胺

根据实施例179的操作,自2-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺盐酸盐(15mg,38μmol)和丙酸酐制备N-(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)丙酰胺,得到12mg(76%)。LC/MS方法B:Rt=1.90min.,(M+H)+=419。

实施例181:合成N-(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)丁酰胺

根据实施例179的操作,自2-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺盐酸盐(15mg,38μmol)和丁酸酐制备N-(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)丁酰胺,得到12mg(73%)。LC/MS方法B:Rt=1.99min.,(M+H)+=433。

实施例182:合成N-(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)异丁酰胺

根据实施例179的操作,自2-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺盐酸盐(15mg,38μmol)和异丁酸酐制备N-(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)异丁酰胺,得到12mg(73%)。LC/MS方法B:Rt=1.98min.,纯度>95%,(M+H)+=433。

实施例183:合成N-(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺

根据实施例179的操作,自2-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺盐酸盐(15mg,38μmol)和苯甲酸酐制备N-(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺,得到14mg(79%)。LC/MS方法B:Rt=2.10min.,(M+H)+=467。

实施例184:合成2,2,2-三氟-N-(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺

根据实施例179的操作,自2-氨基-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺盐酸盐(15mg,38μmol)和三氟乙酸酐制备2,2,2-三氟-N-(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺,得到13mg(75%)。LC/MS方法B:Rt=2.12min.,(M+H)+=459。

实施例185:合成N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酰胺:

合成(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸苄酯

将1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺(1.0g,7.9mmol,0.90ml)、N,N-二异丙基乙胺(1.5g,12mmol,1.7ml)和4-(二甲基氨基)吡啶(50mg)于二氯甲烷(40ml)中的溶液在冰浴中冷却并历时10分钟用氯甲酸苄酯(2.0g,12mmol,1.7ml)于二氯甲烷(10ml)中的溶液逐滴处理。历时2小时,将混合物温热至20℃并再搅拌24小时。将混合物用1N HCl(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过用乙酸乙酯/己烷(5-10-20%)的梯度洗脱的硅胶色谱纯化粗产物,得到作为固体的产物(1.12g,56%)。LC/MS方法C:Rt=2.32min。

合成N-((苄基氧基)羰基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)甘氨酸叔丁酯

在氮气气氛下,将(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸苄酯(1.1g,4.2mmol)于无水四氢呋喃(40ml)中的溶液在冰浴中历时15分钟用六甲基二甲硅烷基氨基锂的溶液(1.0M于四氢呋喃中,5.0ml,5.0mmol)逐滴处理。将混合物搅拌30分钟,然后添加1-溴乙酸叔丁酯(1.2g,6.3mmol,0.95ml)并历时2小时将混合物温热至20℃。再继续搅拌72小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(5ml)处理并搅拌30分钟。蒸发大约75%溶剂并将剩余物用乙酸乙酯(50ml)处理。将混合物用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过用乙酸乙酯/己烷(0-30%)的梯度洗脱的硅胶色谱纯化粗产物,得到作为不纯混合物的产物(600mg),通过反相HPLC将其进一步纯化,得到产物,其为油状物(165mg,10.5%)。LC/MS方法A:Rt=6.57min。

合成N-((苄基氧基)羰基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)甘氨酸

将N-((苄基氧基)羰基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)甘氨酸叔丁酯(160mg,0.43mmol)于TFA(2ml)和DCM(2ml)中的溶液搅拌2小时,然后蒸发。将残余物溶于甲苯(5ml)并蒸发(重复2次),得到132mg(97%)。LC/MS方法A:Rt=4.87min。

合成(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸苄酯

将2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺单盐酸盐(150mg,0.45mmol)、N-((苄基氧基)羰基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)甘氨酸(130mg,0.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120mg,0.90mmol,160μl)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(170mg,0.45mmol)处理并搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释,用水(25ml)、1N HCl(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发,通过用乙酸乙酯/己烷(20%-70%)的梯度洗脱的硅胶色谱纯化粗产物,得到纯产物,其为胶状物(188mg,76%)。LC/MS方法A:Rt=6.28min.,(M+H)+=608。

合成N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酰胺

将(2-(甲基(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸苄酯(180mg,0.30mmol)于浓氢溴酸/乙酸(4ml)中的溶液搅拌2h并形成析出物。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发,得到固体。溶于1,4-二噁烷(4ml)并用4N HCl/1,4-二噁烷处理。析出产物盐酸盐并在中号玻璃砂芯漏斗上收集,用二噁烷(dioxne)和二氯甲烷洗涤,并真空干燥,得到产物,其为白色粉末(130mg,85%)。LC/MS方法A:Rt=4.45min.,(M+H)+=473。

实施例186:合成2-(2-氧代哌嗪-1-基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)

将6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺(150mg,0.64mmol)、2-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸(232mg,0.90mmol)和N-羟基苯并三唑(122mg,0.90mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.75ml)中的溶液用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(173mg,0.90mmol)处理并搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释并用0.5N HCl(25ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发,通过用乙酸乙酯/己烷(0-100%)的梯度洗脱的硅胶色谱纯化粗产物,得到纯产物,将其溶于乙酸乙酯(4ml)和4N HCl/1,4-二噁烷(6ml)。将混合物放置3小时并将析出物滤出,洗涤(乙酸乙酯)并干燥,得到产物,其为白色粉末(98mg,37%)。LC/MS方法A:Rt=3.60min.,(M+H)+=375。

实施例187:合成(S)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)哌嗪-2-甲酰胺

将2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺单盐酸盐(100mg,0.293mmol)、(S)-1,4-双(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(135mg,0.41mmol)、N-羟基苯并三唑(55mg,0.41mmol)和三乙胺(33mg,0.32mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.50ml)中的溶液用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(79mg,0.41mmol)处理并搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释并用0.5N HCl(25ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发,通过用乙酸乙酯/己烷(20-80%)的梯度洗脱的硅胶色谱纯化粗产物,得到纯产物(120mg),将其溶于乙酸乙酯(3ml)和4N HCl/1,4-二噁烷(4ml)。将混合物放置3小时并将析出物滤出,洗涤(乙酸乙酯)并干燥,得到产物,其为白色粉末(65mg,45%)。LC/MS方法A:Rt=3.39min.,(M+H)+=418。

实施例188:合成(R)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)哌嗪-2-甲酰胺

根据实施例187的操作,以与实施例187相同的规模,自2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺单盐酸盐(100mg,0.293mmol)和(R)-1,4-双(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸制备(R)-N-甲基-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)哌嗪-2-甲酰胺,得到60mg(42%)。LC/MS方法A:Rt=3.39min.,(M+H)+=418。

实施例189:合成(2-(((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸苄酯

向2-羟基乙基氨基甲酸苄酯(98mg,0.5mmol)于氯仿(1.0mL)中的溶液中添加三光气(60mg,0.2mmol)。将混合物在20℃搅拌18小时,然后浓缩并真空干燥。将残余物溶于氯仿(1.0mL)并添加至6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺(117mg,0.5mmol)和三乙胺(0.1ml)于氯仿(2mL)中的混合物中。将所得混合物在20℃搅拌18小时。浓缩该混合物并通过反相HPLC纯化残余物,得到期望产物。产率=54mg(24%)。LC/MS方法A:Rt=5.87min.,(M+Na)+=478。

实施例190:合成(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸2-氨基乙基酯

向(2-(((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸苄酯(32.7mg,0.072mmol)于异丙醇(3mL)中的溶液中添加HBr/乙酸(33%,0.3mL)。将混合物在50℃加热过夜,然后浓缩。通过反相HPLC纯化残余物,得到期望产物,其为TFA盐。产率=28.8mg(92%)。LC/MS方法A:Rt=3.74min.,(M+H)+=322。

实施例191:合成(2-(((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸苄酯·乙酯

根据实施例189的操作以相同规模自6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺和2-羟基乙基氨基甲酸苄酯·乙酯制备(2-(((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸苄酯·乙酯。产率=23mg(9.5%)。LC/MS方法A:Rt=5.99min.,(M+H)+=484。

实施例192:合成(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸2-(乙基氨基)乙酯

根据实施例190的操作以相同规模自(2-(((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸苄酯·乙酯(18mg,0.037mmol)制备(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸2-(乙基氨基)乙酯。产率=9.5mg(58%)。LC/MS方法A:Rt=3.89min.,(M+H)+=350。

实施例193:合成(2-(((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸苄酯·甲酯

根据实施例189的操作以相同规模自6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺和2-羟基乙基氨基甲酸氨基甲酸苄酯·甲酯制备(2-(((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸苄酯·甲酯。产率=36mg(15%)。LC/MS方法A:Rt=5.98min.,(M+H)+=470.26。

实施例194:合成(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸2-(甲基氨基)乙酯

根据实施例190的操作自(2-(((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸苄酯·甲酯(18mg,0.037mmol)制备(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸2-(甲基氨基)乙酯。产率=19mg(69%)。LC/MS方法A:Rt=3.80min.,(M+H)+=336.06。

实施例195:合成(2-(((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸苄酯·异丙酯

根据实施例189的操作以相同规模自6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺和2-羟基乙基氨基甲酸苄酯·异丙酯制备(2-(((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸苄酯·异丙酯。产率=51mg(21%)。LC/MS方法A:Rt=6.79min.,(M+Na)+=520.12。

实施例196:合成(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸2-(异丙基氨基)乙酯

根据实施例190的操作以相同规模自(2-(((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)氧基)乙基)氨基甲酸苄酯·异丙酯制备(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸2-(异丙基氨基)乙酯。产率=26mg(62%)。LC/MS方法A:Rt=3.96min.,(M+H)+=364。

实施例197:合成(5-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯

根据实施例189的操作以相同规模自6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺和4-(羟基甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮制备(5-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯。产率=10mg(5%)。LC/MS方法A:Rt=5.67min。

实施例198:合成4-氨基-2,2-二甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺

根据实施例147的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(0.10g,0.43mmol)和N-Boc 4-氨基-2,2-二甲基丁酸(0.15g,0.64mmol)制备4-氨基-2,2-二甲基-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺。经Boc保护的中间体的产率138mg(72%)。LC/MS方法A:Rt=6.43min.,纯度>90%,(M+H)+=448。终产物的产率(111mg,100%,72%总计)。LC/MS方法A:Rt=4.03min.,(M+H)+=348。

实施例199:合成(S)-2-氨基-N1,N5-双(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)戊二酰胺

根据实施例147的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(117mg,0.5mmol)和N-Boc(S)-2-氨基戊二酸(62mg,0.25mmol)制备(S)-2-氨基-N1,N5-双(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)戊二酰胺。经Boc保护的中间体的产率42mg(25%)。LC/MS方法A:Rt=5.72min.,纯度>90%,(M+H)+=679。终产物的产率(17mg,40%,10%总计)。LC/MS方法A:Rt=4.99min.,(M+H)+=580。

实施例200:合成2-(二甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺

根据实施例147的操作,自2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(117mg,0.5mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(58mg,0.75mmol)制备2-(二甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺。产率=200mg(93%)。LC/MS方法A:Rt=3.35min.,纯度>90%,(M+H)+=320。

实施例201:合成1,3-双(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)脲

将2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(936mg,4.0mmol)和三光气(593mg,2.0mmol)于氯仿(10mL)中的化合物加热至60℃且持续18小时。将固体滤除(未反应的利鲁唑)并将滤液用乙酸乙酯(50ml)稀释,用1N HCl(25ml)、饱和NaHCO3水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤,以MgSO4干燥并浓缩,得到异腈中间体。产率=375mg(36%)。LC/MS方法A:Rt=6.41min.,纯度>90%,(M+H)+=261.19。将异腈(26mg,0.1mmol)和2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并咪唑(23mg,0.1mmol)于2-丁酮(0.5mL)中的化合物在60℃搅拌72小时。将混合物浓缩并将残余物在二氯甲烷中搅拌20分钟,收集固体,用洗涤二氯甲烷并真空干燥。产率=23mg(46%)。LC/MS方法A:Rt=6.90min.,(M+H)+=496.

实施例202:合成2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰氨基)乙酸苄酯。

将(叔丁基氧基羰基)甘氨酸(0.39g,2.3mmol)、甘氨酸苄酯盐酸盐(0.50g,2.5mmol)和三乙胺(0.51g,5.0mmol,0.70ml)于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液用N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(0.95g,2.5mmol)处理并搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯(75ml)稀释并用1N HCl(50ml)、水(50ml)、1M碳酸钠溶液(50ml)、水(50ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发,得到2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰氨基)乙酸苄酯,其为蜡状固体(800mg,99%)。LC/MS方法A:Rt=4.30min.,(M+H)+=323.1H-NMR(CDCl3):δ=7.36(s,5H),6.55(bs,1H),5.20(s,2H),5.09(bs,1H),4.11(d,J=5.2Hz,2H),3.86(d,J=5.8Hz,2H),1.46(s,9H)。

实施例203:合成2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰氨基)乙酸。

将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰氨基)乙酸苄酯(790mg,2.4mmol)以一个大气压氢气压力在10%Pd/C(100mg)上于甲醇(25ml)中氢化18h。将催化剂以硅藻土滤出,用甲醇(2X 5ml)洗涤并减压蒸发滤液,得到2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰氨基)乙酸,其为固体(555mg,100%)。1H-NMR(CD3OD):δ=3.92(s,2H),3.75(s,2H),1.45(s,9H)。

实施例204:合成2-氨基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}乙酰胺。

将2-(甲基氨基)-N-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺二盐酸盐(40mg,0.11mmol)、(叔丁基氧基羰基)甘氨酰甘氨酸(28mg,0.12mmol)和三乙胺(33mg,0.33mmol,46μl)于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液用N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(44mg,0.12mmol)处理并将混合物搅拌18小时。通过RPHPLC纯化混合物而无需后处理操作(方法B)并将产物级分合并,用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)处理并用乙酸乙酯(2X 25ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2X25ml)洗涤,干燥(MgSO4)并减压蒸发,得到固体(34mg,60%)。LC/MS方法A:Rt=4.86min.,(M+H)+=520。

将固体溶于二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1ml)中并静置2小时。蒸发溶剂并将残余物溶于水(25ml)中并冻干,得到2-氨基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}乙酰胺,其为浅黄色粉末三氟乙酸盐(40mg,两步60%)。LC/MS方法A:Rt=3.69min.,(M+H)+=420.1H-NMR(CD3OD):δ=7.84(d,J=1.8Hz,1H),3:1构象异构体在7.78和7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.35(dd,J=8.8Hz,J=1.8Hz,1H),3:1构象异构体在4.45和4.38(s,2H),3:1构象异构体在4.28和4.15(s,2H),3.75(s,2H),3:1构象异构体在3.20和3.02(s,3H)。

实施例205:合成2-{[(叔丁氧基)羰基](噁烷-4-基)氨基}乙酸苄酯。

将4-氨基四氢吡喃(0.46g,4.6mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液用三乙胺(0.59g,5.8mmol,0.80ml)和溴乙酸苄酯(1.3g,5.8mmol,0.91ml)处理并搅拌24小时。添加叔丁基氧基羰基酐(1.0g,4.6mmol)并将混合物搅拌72小时。将混合物用乙酸乙酯(50ml)和1N HCl(50ml)稀释并分开。将有机层用水(30ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发,得到2-{[(叔丁氧基)羰基](噁烷-4-基)氨基}乙酸苄酯,其为固体(0.80g,50%)。LC/MS方法A:Rt=5.43min.,(M+H)+=250(M+H+-100,(叔丁基氧基羰基)).1H-NMR(CDCl3):δ=7.35(s,5H),5.16(s,2H),4.25-4.40(m,1H),3.90-4.01(m,2H),3.84(s,2H),3.44(t,2H,J=11.7Hz),1.33-1.73(m,13H)。

实施例206:合成2-{[(叔丁氧基)羰基](噁烷-4-基)氨基}乙酸。

将2-{[(叔丁氧基)羰基](噁烷-4-基)氨基}乙酸酯(0.80g,2.3mmol)的溶液在1大气压氢气压力以5%Pd/C(100mg)于甲醇(25ml)中氢化2小时。将混合物经硅藻土过滤,用甲醇(2X 5ml)洗涤并浓缩,得到2-{[(叔丁氧基)羰基](噁烷-4-基)氨基}乙酸,其为固体(0.61g,100%)。1H-NMR(CDCl3):δ=构象异构体在4.25-4.40和3.60-3.80(m,1H),3.80-4.05(m,4H),3.45(t,J=14.3Hz,2H),1.50-1.95(m,4H),1.45(s,9H)。

实施例207:合成N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}-N-(噁烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯。

将2-{[(叔丁氧基)羰基](噁烷-4-基)氨基}乙酸(52mg,0.15mmol)、2-(甲基氨基)-N-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺二盐酸盐(50mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(50mg,0.39mmol,70μl)于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液用N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(57mg,0.15mmol)处理并将混合物搅拌18小时。通过反相HPLC(RPHPLC,方法B)纯化产物混合物而无需后处理,得到66mg(93%)N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}-N-(噁烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯,其为固体。LC/MS方法A:Rt=5.46min.,(M+H)+=547。

实施例208:合成N-甲基-2-[(噁烷-4-基)氨基]-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺。

将N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}-N-(噁烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯(66mg)于1,4-二噁烷(2ml)中的溶液用4N HCl/1,4-二噁烷(2ml)处理并将混合物搅拌2小时。产物以极细白色粉末析出,经由过滤将其收,用二噁烷和醚洗涤,并干燥,得到56mg(83%)N-甲基-2-[(噁烷-4-基)氨基]-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺二盐酸盐。LC/MS方法A:Rt=3.89min.,(M+H)+=447.1H-NMR(CD3OD):δ=7.85(d,J=1.5Hz,1H),3:1构象异构体在7.81和7.80(d,J=9.1Hz,1H),7.36(dd,J=9.1Hz和J=1.5Hz,1H),4.44(s,2H),3:1构象异构体在4.24和4.10(s,2H),4.02(dd,J=12.0Hz,J=6.5Hz,2H),3.35-3.50(m,3H),3:1构象异构体在3.18和3.04(s,3H),2.20-2.10(m,2H),1.70(ddd,J=17.0,J=12.4Hz,J=5.0Hz,2H)。

实施例209:合成3-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-甲酸酯。

根据实施例205的操作,自3-氨基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯制备3-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.82g,42%)。LC/MS方法A:Rt=6.08min.,(M+Na)+=423.1H-NMR(CDCl3):δ=7.36(s,5H),5.17(s,2H),构象异构体在4.90-4.50和4.35-4.50(m,1H),3.80-4.20(m,6H),3.84(s,2H),1.33-1.53(m,18H)。

实施例210:合成2-{[(叔丁氧基)羰基]({1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁-3-基})氨基}乙酸。

根据实施例206的操作,自0.82g(2.0mmol)3-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备2-{[(叔丁氧基)羰基]({1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁-3-基})氨基}乙酸(0.64g,97%)。1H-NMR(CDCl3):δ=构象异构体在4.93-5.02和4.45-4.53(m,1H),3.83-4.22(m,6H),1.44(s,18H)。

实施例211:合成3-{[(叔丁氧基)羰基]({[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基})氨基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。

根据实施例207的操作,自2-{[(叔丁氧基)羰基]({1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁-3-基})氨基}乙酸和2-(甲基氨基)-N-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺二盐酸盐制备3-{[(叔丁氧基)羰基]({[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基})氨基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(75mg 94%)。LC/MS方法A:Rt=6.01min.,(M+H)+=618.NMR??

实施例212:合成2-[(氮杂环丁-3-基)氨基]-N-甲基-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺。

根据实施例208的操作,自3-{[(叔丁氧基)羰基]({[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基})氨基}氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(75mg)制备2-[(氮杂环丁-3-基)氨基]-N-甲基-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺,得到43mg(63%)2-[(氮杂环丁-3-基)氨基]-N-甲基-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺,其为白色粉末。LC/MS方法A:1H-NMR(CD3OD):δ=7.85(d,J=1.5Hz,1H),3:1构象异构体在7.81和7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.35(dd,J=8.8Hz和J=1.5Hz,1H),4.20-4.60(m,9H),3:1构象异构体在3.21和3.18(s,3H)。

实施例213:合成4-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。

根据实施例205的操作,自4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备4-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。得到4-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g,63%)。LC/MS方法A:Rt=5.43min.,(M+Na)+=471.1H-NMR(CDCl3):δ=7.36(s,5H),5.15(s,2H),4.10-4.30(m,3H),构象异构体在3.94和3.80(s,2H),2.65-2.80(m,2H),1.70-1.78(m,2H),构象异构体在1.35-1.45(s,18H)。

实施例214:合成2-{[(叔丁氧基)羰基]({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基})氨基}乙酸。

根据实施例206的操作,自4-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g,2.9mmol)制备2-{[(叔丁氧基)羰基]({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基})氨基}乙酸,得到2-{[(叔丁氧基)羰基]({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基})氨基}乙酸(1.0g,96%),其为固体。1H-NMR(CDCl3):δ=4.10-4.32(m,3H),3.78-3.95(m,2H),2.65-2.81(m,2H),1.75(d,J=10.3Hz,2H),1.52(bs,20H)。

实施例215:合成4-{[(叔丁氧基)羰基]({[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基})氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。

根据实施例207的操作,自2-{[(叔丁氧基)羰基]({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基})氨基}乙酸和2-(甲基氨基)-N-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺二盐酸盐制备4-{[(叔丁氧基)羰基]({[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基})氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯,得到82mg(98%)4-{[(叔丁氧基)羰基]({[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基})氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC/MS方法A:Rt=6.20min.,(M+H)+=646。

实施例216:合成N-甲基-2-[(哌啶-4-基)氨基]-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺。

根据实施例208的操作,自4-{[(叔丁氧基)羰基]({[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基})氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(82mg)制备N-甲基-2-[(哌啶-4-基)氨基]-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺,得到57mg(79%)N-甲基-2-[(哌啶-4-基)氨基]-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺,其为白色粉末。LC/MS方法A:Rt=3.47min.,(M+H)+=447.1H-NMR(CD3OD):δ=7.85(d,J=2.0Hz,1H),3:1构象异构体在7.81和7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.36(dd,J=8.8Hz和J=2.0Hz,1H),3:1构象异构体在4.45和4.47(s,2H),3:1构象异构体在4.32和4.18(s,2H),3.50-3.61(m,3H),3:1构象异构体在3.20和3.05(s,3H),3.12(ddd,J=13.2Hz,J=13.2Hz,J=3.0Hz,2H),2.42(d,J=13.2Hz,2H),1.95(ddd,J=20.1Hz,J=13.2Hz,J=4.1Hz,2H)。

实施例217:合成2-[N-甲基-2-(吗啉-4-基)乙酰氨基]-N-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺。

将2-(吗啉-4-基)乙酸(50mg,0.34mmol)、2-(甲基氨基)-N-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺二盐酸盐(106mg,0.31mmol)和DIPEA(88mg,0.64mmol,122μl)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液用N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(129mg,0.34mmol)处理并搅拌72小时。通过RPHPLC(方法B)纯化混合物,合并产物级分并冻干,得到2-[N-甲基-2-(吗啉-4-基)乙酰氨基]-N-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺,其为白色粉末(92mg,54%)。LC/MS方法A:Rt=3.87min.,(M+H)+=433.1H-NMR(CD3OD):δ=7.85(d,J=1.2Hz,1H),3:1构象异构体在7.81和7.99(d,J=9.0Hz,1H),7.36(dd,J=9.0Hz,J=1.2Hz,1H),3:1构象异构体在4.44和4.41(s,2H),3:1构象异构体在4.43和4.25(s,2H),3.80-4.10(m,4H),3.20-3.60(m,4H),3:1构象异构体在3.16和3.05(s,3H)。

实施例218:合成2-[N-甲基-2-(哌嗪-1-基)乙酰氨基]-N-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺。

将2-{4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基}乙酸(41mg,0.17mmol)、2-(甲基氨基)-N-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺二盐酸盐(50mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(22mg,0.17mmol,30μl)于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液用N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(65mg,0.17mmol)处理并搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释并用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过RPHPLC(方法B)纯化粗产物并将产物级分合并,用饱和碳酸氢钠水溶液处理并用乙酸乙酯(2X 50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(25ml)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂,得到玻璃状固体将其溶于二氯甲烷和三氟乙酸(1:1,3ml)并使其静置2h。蒸发溶剂,将残余物溶于水(10ml)并冻干,得到2-[N-甲基-2-(哌嗪-1-基)乙酰氨基]-N-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺,其为白色粉末(74mg,75%)。LC/MS方法A:Rt=3.54min.,(M+H)+=432.1H-NMR(CD3OD):δ=7.86(d,J=10.3Hz,1H),1:1构象异构体在7.81和7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.36(m,1H),1:1构象异构体在4.43和4.38(s,2H),1:1构象异构体在3.71和3.40(s,2H),3.35-3.39(m,2H),1:1构象异构体在3.20和3.08(s,3H),3.00-3.10(m,4H),2.68-2.75(m,2H)。

实施例219:合成2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酰胺基]乙酸苄酯。

根据2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰氨基)乙酸苄酯的操作,自(叔丁基氧基羰基)丙氨酸制备2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酰胺基]乙酸苄酯,得到2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酰胺基]乙酸苄酯,其为固体。LC/MS方法A:Rt=5.38min.,(M+H)+=337.1H-NMR(CDCl3):δ=7.36(s,5H),6.63(bs,1H),5.20(s,2H),4.94(bs,1H),4.21(q,J=7.0Hz,1H),4.09(ABq,J=5.3Hz,2H),1.45(s,9H),1.37(d,J=7.0Hz,3H)。

实施例220:合成2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酰胺基]乙酸。

根据2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰氨基)乙酸苄酯的操作,自2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酰胺基]乙酸苄酯制备2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酰胺基]乙酸苄酯,得到2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酰胺基]乙酸,其为固体。1H-NMR(CDCl3):δ=4.10(q,J=7.3Hz,1H),3.90(ABq,J=17.9Hz,2H),1.44(s,9H),1.32(d,J=7.0Hz,3H)。

实施例221:合成(2S)-2-氨基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}丙酰胺。

根据2-氨基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}乙酰胺的操作,自(叔丁基氧基羰基)丙氨酰甘氨酸制备(2S)-2-氨基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}丙酰胺,得到(2S)-2-氨基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}丙酰胺。LC/MS方法A:Rt=3.72min.,(M+H)+=434.1H-NMR(CD3OD):δ=7.84(d,J=1.8Hz,1H),3:1构象异构体在7.78和7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.35(dd,J=8.7Hz,J=1.8Hz,1H),3:1构象异构体在4.46和4.38(s,2H),4.26(ABq,J=17.3Hz,2H),4.00(q,J=7.0Hz,1H),3:1构象异构体在3.20和3.02(s,3H),1.52(d,J=7.0Hz,3H)。

实施例222:合成2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰胺基]乙酸苄酯。

根据2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰氨基)的操作,自(叔丁基氧基羰基)苯丙氨酸制备2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰胺基]乙酸苄酯,得到2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰胺基]乙酸苄酯。LC/MS方法A:Rt=5.38min.,(M+Na)+=435.1H-NMR(CDCl3):δ=7.18-7.40(m,10H),6.37(bs,1H),5.17(s,2H),4.92(bs,1H),4.03(ABq,J=18.5Hz,J=5.6Hz,1H),(ABq,J=18.4Hz,J=5.0Hz,1H),3.10(ABq的双峰,J=14.0Hz,J=6.7Hz,J=4.7Hz,2H),1.40(s,9H)。

实施例223:合成2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰胺基]乙酸。

根据2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰氨基)乙酸的操作,自2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰胺基]乙酸苄酯制备2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰胺基]乙酸,得到2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰胺基]乙酸,其为固体。1H-NMR(CD3OD):δ=7.18-7.30(m,5H),4.34(dd,J=9.7Hz,J=5.3Hz,1H),3.91(s,2H),3.17(dd,J=13.7Hz,J=4.7Hz,1H),2.80(dd,J=13.7Hz,J=9.7Hz,1H),1.34(s,9H)。

实施例224:合成(2S)-2-氨基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}-3-苯基丙酰胺。

根据2-氨基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}乙酰胺的操作,自(叔丁基氧基羰基)苯丙氨酰甘氨酸制备(2S)-2-氨基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}-3-苯基丙酰胺。LC/MS方法A:Rt=4.19min.,(M+H)+=510.1H-NMR(CD3OD):δ=7.85(bs,1H),3:1构象异构体在7.81和7.79(d,J=7.4Hz,J=8.8Hz,1H),7.27-7.40(m,6H),3:1构象异构体在4.45和4.38(s,2H),3:1构象异构体在4.22和4.10(ABq,J=17.3Hz,J=15.0Hz,2H),4.15(遮蔽的dd,1H),3.12(遮蔽的dd,1H),3:1构象异构体在3.20和3.02(s,3H),3.04(遮蔽的dd,1H)。

实施例225:合成2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-甲基丁酰胺基]乙酸苄酯。

将(叔丁基氧基羰基)缬氨酸琥珀酸酯(0.71g,2.3mmol)和甘氨酸苄酯盐酸盐(0.50g,2.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液用处理三乙胺(0.51g,5.0mmol,0.70ml)并搅拌18小时。形成白色析出物。将混合物用乙酸乙酯(75ml)稀释并用1N HCl(50ml)、水(50ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发,得到2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-甲基丁酰胺基]乙酸苄酯,其为蜡状固体(829mg,100%)。LC/MS方法A:Rt=5.03min.,(M+Na)+=387.1H-NMR(CDCl3):δ=7.36(s,5H),6.45(bs,1H),5.19(s,2H),5.00(bs,1H),4.10(dd,J=5.3Hz,J=2.6Hz,2H),3.00(dd,J=7.2Hz,J=5.6Hz,1H),2.15-2.25(m,1H),1.45(s,9H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.92(d,J=7.1Hz,3H)。

实施例226:合成2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-甲基丁酰胺基]乙酸。

将2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-甲基丁酰胺基]乙酸苄酯(0.82g,2.2mmol)于甲醇(25ml)以5%Pd/C(100mg)进行氢化(1大气压氢气压力)18小时。将催化剂通过硅藻土床滤出,用甲醇(2X 5ml)洗涤并将滤液减压蒸发,得到2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-甲基丁酰胺基]乙酸,其为固体(636mg,100%)。1H-NMR(CD3OD):δ=8.20(bs,1H),3.80-4.03(m,3H),2.00-2.15(m,1H),1.44(s,9H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。

实施例227:合成(2S)-2-氨基-3-甲基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}丁酰胺。

根据2-氨基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}乙酰胺的操作,自(叔丁基氧基羰基)缬氨酰甘氨酸制备(2S)-2-氨基-3-甲基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}丁酰胺。LC/MS方法A:Rt=3.91min.,(M+H)+=462.1H-NMR(CD3OD):δ=7.84(d,J=1.2Hz,1H),3:1构象异构体在7.79和7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.35(dd,J=8.8Hz,J=1.2Hz,1H),3:1构象异构体在4.46和4.39(s,2H),3:1构象异构体在4.28和4.15(ABq,J=10.0Hz,J=4.7Hz,2H),3:1构象异构体在4.15和3.71(d,J=5.9Hz,1H),3:1构象异构体在3.20和3.02(s,3H),2.15-2.25(m,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.06(d,J=7.0Hz,3H)。

实施例228:合成2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊酰胺基]乙酸苄酯。

根据2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-甲基丁酰胺基]乙酸苄酯的操作,自(叔丁基氧基羰基)亮氨酸琥珀酸酯制备2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊酰胺基]乙酸苄酯,得到2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊酰胺基]乙酸苄酯,其为油状物。LC/MS方法A:Rt=5.32min.,(M+Na)+=401.1H-NMR(CDCl3):δ=7.36(s,5H),6.61(bs,1H),5.18(s,2H),4.84(bd,J=8.5Hz,1H),4.15(bs,1H),4.08(d,J=5.2Hz,2H),1.65-1.75(m,3H),1.44(s,9H),0.95(d,J=6.1Hz,3H),0.92(d,J=6.1Hz,3H)。

实施例229:合成2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊酰胺基]乙酸。

根据2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-甲基丁酰胺基]乙酸的操作,自2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊酰胺基]乙酸苄酯制备2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊酰胺基]乙酸,得到2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊酰胺基]乙酸,其为固体。1H-NMR(CD3OD):δ=4.11(dd,J=10.4Hz,J=5.0Hz,1H),3.90(ABq,J=17.9Hz,2H),1.50-1.80(m,3H),1.44(s,9H),0.95(d,J=6.4Hz,3H),0.93(d,J=6.2Hz,3H)。

实施例230:合成(2S)-2-氨基-4-甲基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}戊酰胺。

根据2-氨基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}乙酰胺的操作,自(叔丁基氧基羰基)亮氨酰甘氨酸制备(2S)-2-氨基-4-甲基-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}戊酰胺。LC/MS方法A:Rt=4.09min.,(M+H)+=476.1H-NMR(CD3OD):δ=7.84(d,J=2.1Hz,1H),3:1构象异构体在7.79和7.77(d,J=8.8Hz,J=7.2Hz,1H),7.35(dm,J=7.8Hz,1H),3:1构象异构体在4.46和4.38(s,2H),3:1构象异构体在4.26和4.13(ABq,J=15.2Hz,J=9.1Hz,2H),3.93(dd,J=7.6Hz,J=6.2Hz,1H),3:1构象异构体在3.20和3.02(s,3H),1.65-1.80(m,3H),1.01(d,J=5.6Hz,3H),0.99(d,J=5.0Hz,3H)。

实施例231:合成2-[(氧杂环丁-3-基)氨基]乙酸苄酯。

将4-氨基氧杂环丁烷(300mg,4.1mmol)和2-溴乙酸苄酯(1.3g,5.8mmol,0.91ml)于乙腈(10ml)中的溶液搅拌72小时。将混合物用1N HCl(50ml)稀释并用乙酸乙酯(50ml)萃取。将水层用固体碳酸钠中和(pH=9)并用乙酸乙酯(2X 50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并减压蒸发,得到2-[(氧杂环丁-3-基)氨基]乙酸苄酯,其为油状物(160mg,17%)。1H-NMR(CDCl3):δ=7.36(m,5H),5.16(s,2H),4.76(t,J=7.0Hz,2H),4.48(t,J=6.4Hz,2H),3.92-4.01(m,1H),3.45(s,2H)。

实施例232:合成2-{[(叔丁氧基)羰基](氧杂环丁-3-基)氨基}乙酸苄酯。

将2-[(氧杂环丁-3-基)氨基]乙酸苄酯(155mg,0.66mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液用叔丁基氧基羰基酐(168mg,0.79mmol)处理并搅拌18小时。蒸发溶剂并通过用乙酸乙酯/己烷(10%to 20%to 40%)的梯度洗脱的硅胶色谱纯化残余物,得到2-{[(叔丁氧基)羰基](氧杂环丁-3-基)氨基}乙酸乙酯,其为无色油状物(200mg,90%)。LC/MS方法A:Rt=5.13min.1H-NMR(CDCl3):δ=7.36(bs,5H),1:1构象异构体在5.22-5.35和4.90-5.00(m,1H),5.18(s,2H),4.58-4.85(m,4H),4.12(s,2H),1:1构象异构体在1.45和1.37(s,9H)。

实施例233:合成2-{[(叔丁氧基)羰基](氧杂环丁-3-基)氨基}乙酸。

将2-{[(叔丁氧基)羰基](氧杂环丁-3-基)氨基}乙酸苄酯(195mg,0.58mmol)以10%Pd/C(30mg)于甲醇(5ml)中进行氢化(1大气压氢气压力)18小时。将催化剂滤出并用甲醇(2X 5ml)洗涤且将滤液蒸发,得到2-{[(叔丁氧基)羰基](氧杂环丁-3-基)氨基}乙酸,其为白色固体(135mg,100%)。1H-NMR(CDCl3):δ=1:1构象异构体在5.22-5.35和4.90-5.05(m,1H),4.60-4.90(m,4H),4.12(s,2H),1.45(s,9H)。

实施例234:合成N-甲基-2-[(氧杂环丁-3-基)氨基]-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺。

将2-{[(叔丁氧基)羰基](氧杂环丁-3-基)氨基}乙酸(30mg,0.13mmol)、2-(甲基氨基)-N-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺二盐酸盐(40mg,0.12mmol)和三乙胺(26mg,0.26mmol,36μl)于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液用N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(49mg,0.13mmol)处理并搅拌18小时。通过反相HPLC(方法B)纯化产物并将产物级分合并,用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)处理并用乙酸乙酯(2X 50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(25ml)洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发,得到浓稠的胶状物(47mg,76%)。将该物质溶于4N HCl/1,4-二噁烷(3ml)并搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物溶于水(8ml)和乙腈(2ml)并冻干,得到白色粉末(36mg,历经两步56%)。LC/MS方法A:Rt=4.23min.,(M+H)+=419.1H-NMR(CD3OD):δ=7.85(bs,1H),3:1构象异构体在7.81和7.79(d,J=7.9Hz,J=8.8Hz,1H),7.35(dm,J=7.9Hz,1H),4.00-4.50(m,7H),3:1构象异构体在3.20和3.02(s,3H)。

实施例235:合成(2,2,2-三氟-乙基氨基)-乙酸乙酯。

烧瓶中装入2,2,2-三氟乙基胺盐酸盐(2.81g,20.7mmol)和碘化钾(340mg,2.07mmol)。向烧瓶中添加DIEA(14.5mL)并将混合物搅拌5分钟,然后添加溴乙酸乙酯(3.46g,20.7mmol,2.3mL)。浆液在室温搅拌过夜。浆液用乙醚(75mL)稀释并搅拌1小时。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将粗残余物溶于二氯甲烷(30mL)并萃取至1N HCl(2x 30mL)。将水层用饱和NaHCO3水溶液中和并将产物用二氯甲烷(3x 30mL)萃取。将合并的有机层以Na2SO4干燥,过滤并真空干燥,得到(2,2,2-三氟-乙基氨基)-乙酸乙酯,其为棕色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=4.27-4.14(m,2H),3.56-3.48(m,2H),3.31-3.17(m,2H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)

实施例236:合成[(2-氯-乙酰基)-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-乙酸乙酯。

在0℃,将氯乙酰氯(358mg,3.17mmol,252μL)逐滴添加至(2,2,2-三氟-乙基氨基)-乙酸乙酯(489mg,2.64mmol)和二异丙基乙胺(751mg,5.81mmol,1.01mL)于二氯甲烷(13mL)中的溶液,在添加过程中保持温度<5℃。将混合物搅拌30分钟,然后用1N HCl(13mL)萃取。分开两层并将水层用二氯甲烷(2x 13mL)萃取。将合并的有机萃取物以Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到672mg(97%)[(2-氯-乙酰基)-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-乙酸乙酯,其为棕色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=4.45-3.99(m,8H),1.37-1.24(m,3H)

实施例237:合成[(2-叔丁基氨基-乙酰基)-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-乙酸乙酯。

将叔丁胺(296mg,4.05mmol,426μL)添加至[(2-氯-乙酰基)-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-乙酸乙酯(265mg,1.01mmol,)和二异丙基乙胺(131mg,1.01mmol,176μL)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中并将反应混合物搅拌过夜。将产物萃取至1N HCl(2x 10mL)中。将水层用饱和NaHCO3水溶液中和并将产物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物以Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到130mg(43%)of[(2-叔丁基氨基-乙酰基)-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-乙酸乙酯,其为棕色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=4.22(d,J=17.6Hz,4H),4.17-4.02(m,2H),3.56-3.35(m,2H),1.36-1.24(m,3H),1.10(d,J=5.0Hz,9H)

实施例238:合成2-叔丁基氨基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-N-[(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-甲基]-乙酰胺。

在室温,将乙醇钠(45mg,0.65mmol)添加至2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑(102mg,0.44mmol)于乙醇(2.5mL)中的经搅拌溶液中。搅拌10分钟后,添加[(2-叔丁基氨基-乙酰基)-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-乙酸乙酯(130mg,0.44mmol,)于乙醇(1mL)中的溶液。将混合物搅拌过夜。将反应混合物用水(500μL)淬灭,然后真空浓缩至干。将残余物用N,N-二甲基甲酰胺稀释并通过制备型HPLC(方法B)纯化。将纯化的产物自二噁烷中冷冻干燥,得到97mg(37%)2-叔丁基氨基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-N-[(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-甲基]-乙酰胺的三氟乙酸盐,其为白色粉末。LC/MS方法A:Rt=4.42min.,(M+H)+=487.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=12.91-12.56(m,1H),9.08-8.63(m,2H),8.32-7.97(m,1H),7.93-7.75(m,1H),7.54-7.25(m,1H),4.69-4.52(m,2H),4.49-4.32(m,2H),4.13-3.95(m,2H),1.38-1.19(m,9H)。

实施例239:合成2-{[(叔丁氧基)羰基](环己基)氨基}乙酸苄酯。

将2-溴乙酸苄酯(1.3g,5.8mmol)、环己胺(456.5mg,4.6mmol)和三乙胺(0.59g,5.8mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液搅拌18h。添加一缩二碳酸二叔丁酯(1g,4.6mmol)并将混合物搅拌24小时。添加乙酸乙酯(100ml)并将混合物用水(2X 50ml)、1N HCl(50ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机溶液以硫酸钠干燥并蒸发,得到粗产物。通过硅胶色谱纯化得到2-{[(叔丁氧基)羰基](环己基)氨基}乙酸苄酯,其为无色油状物(1.03g,65%)。LC/MS方法A:Rt=6.44min.,(M+H)+-100(t-but氧基羰基)=248.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40-7.24(m,5H),5.15(s,2H),4.03-3.95(m,1H),3.82(s,2H),1.77-1.74(m,4H),1.47-1.44(m,2H),1.34(s,9H),1.31-1.17(m,4H)。

实施例240:合成2-{[(叔丁氧基)羰基](环己基)氨基}乙酸。

2-{[(叔丁氧基)羰基](环己基)氨基}乙酸苄酯(1.035g,2.98mmol)于甲醇(20mL)中以Pd/C(100mg)氢化(1大气压H2压力)18小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液蒸发,得到2-{[(叔丁氧基)羰基](环己基)氨基}乙酸,其为白色固体(0.75g,98%)。LC/MS方法A:Rt=5.20min.,(M+Na)+=280。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.03-3.84(m,3H),1.81-1.61(m,4H),1.44(s,9H),1.43-1.07(m,6H)。

实施例241:合成2-(环己基氨基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺。

向2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐(50mg,0.13mmol)、2-{[(叔丁氧基)羰基](环己基)氨基}乙酸(38.6mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(50mg,0.39mmol,70ul)于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU,57mg,0.15mmol)并将反应混合物搅拌18小时。经由RPHPLC(方法B)纯化粗物质,得到浅黄色泡沫状固体(LC/MS方法A;Rt=6.07min.,(M+Na)+=566.6)。将固体溶于4N HCl/1,4-二噁烷。将混合物搅拌18h并将白色析出物在玻璃砂芯漏斗(中号)上过滤,用1,4-二噁烷和醚洗涤并真空干燥,得到2-(环己基氨基)-N-(2-氧代-2-((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)乙基)乙酰胺,其为白色结晶固体(49.1mg,70%)。LC/MS方法A:Rt=4.00min.,(M+H)+=445.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.96-7.73(m,2H),7.36(d,J=8.80Hz,1H),4.43(s,2H),4.20(s,2H),3.17(s,3H),3.04(m,1H),2.13(m,2H),1.89(m,2H),1.72(d,J=11.73Hz,1H),1.49-1.20(m,5H)。

实施例242:合成2-{[(叔丁氧基)羰基](1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基}乙酸苄酯。

将2-溴乙酸苄酯(1.3g,5.8mmol)、4-氨基-1-甲磺酰基哌啶(820mg,4.6mmol)和三乙胺(0.59g,5.8mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物搅拌18小时。添加一缩二碳酸二叔丁酯(1g,4.6mmol)并将混合物再搅拌20小时。添加乙酸乙酯(100ml)并将混合物用水(2X 50ml)、1N HCl(50ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机溶液以硫酸钠干燥并蒸发,得到粗产物,通过硅胶色谱纯化,得到2-{[(叔丁氧基)羰基](1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基}乙酸苄酯,其为无色油状物(1.56g,79.5%)。LC/MS方法A:Rt=5.24min.,(M+H)+-100(叔丁基氧基羰基)=327.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36(s,5H),5.16(s,2H),3.97-3.87(m,1H),3.82(s,2H),2.78(s,3H),2.77-2.68(m,2H),1.89-1,85(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.35(s,9H)。

实施例243:合成2-{[(叔丁氧基)羰基](1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基}乙酸。

将2-{[(叔丁氧基)羰基](1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基}乙酸苄酯(1.56g,3.66mmol)于甲醇(20mL)中以Pd/C(100mg)氢化(1大气压氢气压力)20小时。将混合物通过硅藻土过滤并蒸发,得到2-{[(叔丁氧基)羰基](1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基}乙酸,其为白色固体(0.97g,79%)。LC/MS方法A:Rt=3.37min.,(M+Na)+=359.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.88-3.84(m,1H),3.81(s,2H),2.80(s,3H),2.76-2.71(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.64-1.60(m,2H),1.59-1.45(m,2H),1.43(s,9H)。

实施例244:合成2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]-N-甲基-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺。

向2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐(50mg,0.13mmol)、2-{[(叔丁氧基)羰基](1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基}乙酸(50.46mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(50mg,0.39mmol,70ul)于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU,57mg,0.15mmol)并将反应混合物搅拌18小时。通过RPHPLC(方法B)纯化粗混合物并将产物级分蒸发,得到浅黄色泡沫状固体(LC/MS,方法A;Rt=5.12min.,(M+Na)+=646).将固体溶于4N HCl/1,4-二噁烷。将混合物搅拌过夜并将白色析出物在玻璃砂芯漏斗(中号)上过滤,用1,4-二噁烷和醚洗涤并真空干燥,得到61.1mg(59%)2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]-N-甲基-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺,其为白色结晶固体。LC/MS方法A:Rt=3.72min.,(M+H)+=524.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.95-7.70(m,2H),7.36(d,J=8.21Hz,1H),4.44(s,2H),4.34-4.06(m,2H),3.87(d,J=12.31Hz,2H),3.36(m,1H),3.18(s,3H),2.87(s,3H),2.81(m,2H),2.25(d,J=9.97Hz,2H),1.88-1.55(m,2H)

实施例245:合成N-(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯。

将2-甲基丙-1,2-二胺(1.1g,12.5mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物冷却至0℃,添加一缩二碳酸二叔丁酯(2.7g,12.5mmol)并将混合物搅拌20小时。蒸发溶剂,得到N-(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯,其为白色固体(2.4g,100%),其未经表征直接用于下一步骤。LC/MS方法A:Rt=3.70min.,(M+H)+=327.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.27(m,5H),5.17(s,2H),3.41(s,2H),3.01-2.99(d,J=5.8Hz,2H),1.44(s,9H),1.24(s,6H)。

实施例246:合成2-{[(叔丁氧基)羰基](1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基丙-2-基)氨基}乙酸苄酯。

将2-溴乙酸苄酯(3.04g,13mmol)、N-(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g,13mmol)、三乙胺(1.7g,16mmol)于四氢呋喃(15mL)中的混合物搅拌18h。添加一缩二碳酸二叔丁酯(2.8g,13mmol)并将混合物再搅拌24小时。添加乙酸乙酯(100ml)并将混合物用水(2X 50ml)、1N HCl(50ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机溶液以硫酸钠干燥并蒸发,得到粗产物,通过共己烷/乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶色谱纯化,得到2-{[(叔丁氧基)羰基](1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基丙-2-基)氨基}乙酸苄酯,其为无色油状物(1.27g,23%),以及胺起始物质(0.74g,17%)。LC/MS方法A:Rt=6.26min.,(M+Na)+=459.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.40-7.31(m,5H),5.19(s,2H),4.07(s,2H),3.46(s,2H),1.42(s,9H),1.35(s,6H),1.32(s,9H)。

实施例247:合成2-{[(叔丁氧基)羰基](1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基丙-2-基)氨基}乙酸。

将2-{[(叔丁氧基)羰基](1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基丙-2-基)氨基}乙酸苄酯(178mg,0.41mmol)于甲醇(20mL)中以Pd/C(50mg)氢化(1大气压氢气压力)20小时。将混合物通过硅藻土过滤并蒸发,得到2-{[(叔丁氧基)羰基](1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基丙-2-基)氨基}乙酸,其为无色油状物(161mg,100%)。LC/MS方法A:Rt=4.7min.,(M+Na)+=369。

实施例248:合成2-[(1-氨基-2-甲基丙-2-基)氨基]-N-甲基-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺。

向2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐(51.68mg,0.14mmol)、2-{[(叔丁氧基)羰基](1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基丙-2-基)氨基}乙酸(52mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(53mg,0.41mmol,70ul)于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU,57mg,0.15mmol)并将反应混合物搅拌18小时。通过RPHPLC(方法B)纯化粗产物,得到浅黄色泡沫状固体(LC/MS方法A,Rt=6.0min.,(M+H)+=634.33)。将该物质溶于4N HCl/1,4-二噁烷。将混合物搅拌20小时并将白色析出物在玻璃砂芯漏斗(中号)上过滤,用1,4-二噁烷和醚洗涤并真空干燥,得到49mg(72%)2-[(1-氨基-2-甲基丙-2-基)氨基]-N-甲基-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺,其为白色结晶固体。LC/MS方法A:Rt=3.27min.,(M+H)+=434.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.93-7.73(m,2H),7.36(d,J=8.21Hz,1H),4.55-4.42(m,2H),4.36-4.16(m,2H),3.37(m,2H),3.22(s,3H),1.60-1.49(m,6H)。

实施例249:合成4-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基](甲基)氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。

将2-溴乙酸苄酯(1.3g,5.8mmol)、1-(叔丁基氧基羰基)-4-(甲基氨基)哌啶(1.24g,5.8mmol)和三乙胺(0.59g,5.8mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物搅拌过夜。添加水(50ml),接着进行乙酸乙酯萃取(2X 100ml)。将有机溶液以硫酸钠干燥并蒸发,得到粗产物,通过使用乙酸乙酯/己烷的梯度的硅胶色谱纯化,得到4-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基](甲基)氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯,其为无色油状物(1.87g,84%)。LC/MS方法A:Rt=3.76min.,(M+Na)+=385.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.34(m,5H),5.14(s,2H),4.11-4.09(m,2H),3.37(s,2H),2.68-2.60(m,3H),2.40(s,3H),1.79-1.74(m,2H),1.43(s,9H),1.36-1.31(m,2H)。

实施例250:合成2-({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}(甲基)氨基)乙酸.

将4-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基](甲基)氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.87g,5.17mmol)于甲醇(20mL)中以Pd/C(150mg)氢化(一个大气压氢气压力)18小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液蒸发,得到2-({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}(甲基)氨基)乙酸,其为无色油状物(1.365g,97%)。LC/MS方法A:Rt=2.62min.,(M+H)+=273.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.25(m,2H),3.45(s,2H),3.38-3.30(m,1H),2.74(m,5H),2.04-2.00(m,2H),1.57-1.52(m,2H),1.48(s,9H)。

实施例251:合成2-{N-甲基-2-[甲基(哌啶-4-基)氨基]乙酰氨基}-N-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺。

向2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐(55.5mg,0.15mmol)、2-({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}(甲基)氨基)乙酸(44mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(57mg,0.44mmol,73ul)于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU,61.6mg,0.15mmol)并将反应混合物搅拌18小时。通过RPHPLC(方法B)纯化粗物质,得到4-[甲基({[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基})氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯,其为白色泡沫状固体。Rt=4.19min,(M+H)+=560.20)。

将4-[甲基({[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基})氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于4N HCl/1,4-二噁烷。将混合物搅拌过夜并将白色析出物在玻璃砂芯漏斗(中号)上过滤,用1,4-二噁烷和醚洗涤并真空干燥,得到2-{N-甲基-2-[甲基(哌啶-4-基)氨基]乙酰氨基}-N-[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺,其为白色固体(61mg,73%)。LC/MS方法A:Rt=3.45min.,(M+H)+=460.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.93-7.71(m,2H),7.37(d,J=8.80Hz,1H),4.47(m,2H),4.09(m,2H),3.19(s,3H),3.06(m,1H),2.37(m,1H),2.02(m,6H),1.33-1.16(m,4H)。

实施例252:合成2-{[(叔丁氧基)羰基](1-甲基哌啶-4-基)氨基}乙酸苄酯。

将2-溴乙酸苄酯(1.3g,5.8mmol),4-氨基-1-甲基哌啶(2.5g,13mmol)和三乙胺(0.59g,5.8mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物搅拌20小时。添加一缩二碳酸二叔丁酯(1g,4.6mmol)并继续搅拌20小时。添加乙酸乙酯(100ml)并将混合物用水(2X 50ml)、1N HCl(50ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机溶液以硫酸钠干燥并蒸发,得到粗产物,通过使用乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱的硅胶色谱纯化,得到2-{[(叔丁氧基)羰基](1-甲基哌啶-4-基)氨基}乙酸苄酯,其为无色油状物(0.116g,7%)。LC/MS方法A:Rt=3.74min.,(M+H)+=363.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.34(m,5H),5.14(s,2H),4.10-3.96(m,1H),3.83(s,1H),2.88-2.84(m,2H),2.25(s,3H),2.06-1.99(m,2H),1.74-1.71(m,2H),1.59-1.55(m,1H),1.47(s,3H),1.36(s,6H)。

实施例253:合成2-{[(叔丁氧基)羰基](1-甲基哌啶-4-基)氨基}乙酸。

将2-{[(叔丁氧基)羰基](1-甲基哌啶-4-基)氨基}乙酸苄酯(116.2mg,0.32mmol)于甲醇(20mL)中的溶液以10%Pd/C(100mg)氢化(1大气压氢气压力)20小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液蒸发,得到2-{[(叔丁氧基)羰基](1-甲基哌啶-4-基)氨基}乙酸,其为无色油状物(89mg,100%)。LC/MS方法A:Rt=2.36min.,(M+H)+=273。

实施例254:合成N-甲基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺。

向2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐(71.8mg,0.19mmol)、2-{[(叔丁氧基)羰基](1-甲基哌啶-4-基)氨基}乙酸(56.9mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(73.6mg,0.57mmol,94ul)于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU,79.5mg,0.21mmol)并将反应混合物搅拌18小时。通过RPHPLC(方法B)纯化粗物质,得到N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯,其为浅黄色泡沫状固体(138mg)。LC/MS(方法A);Rt=4.02min.,(M+H)+=560。

将N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶于4N HCl/1,4-二噁烷.将混合物搅拌18小时并将白色析出物在玻璃砂芯漏斗(中号)上过滤,用1,4-二噁烷和醚洗涤并真空干燥,得到N-甲基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺,其为白色粉末(55mg,51%)。LC/MS方法A:Rt=3.26min.,(M+H)+=460.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.72-7.94(m,2H),7.36(d,J=8.80Hz,1H),4.47(m,2H),4.31-4.16(m,2H),3.49-3.44(m,1H),3.19(s,3H),2.89(s,3H),2.46-2.41(m,2H),2.06-2.02(m,2H),1.30-1.44(m,4H)。

实施例255:合成N-(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。

将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(3.69g,18.4mmol)和三乙胺(5.57g,55mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物冷却至0℃。添加乙酸酐(2.25g,22mmol)并搅拌18小时。添加乙酸乙酯(100ml)并将混合物用水(2X 50ml)、1N HCl(50ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机溶液以硫酸钠干燥并蒸发,得到N-(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯,其为米色固体(4.7g,100%)。LC/MS方法A:Rt=3.39min.,(M+H)+=243.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.47(d,J=11.4Hz,2H),3.77-3.75(m,2H),3.15-3.06(m,1H),2.80-2.66(m,2H),2.07(s,3H),1.99-1.89(m,2H),1.42(s,9H)。

实施例256:合成N-(1-乙酰基哌啶-4-基)胺。

将N-(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g,17mmol)于1:1三氟乙酸-二氯甲烷(50ml)中静置2小时,然后蒸发至干,得到N-(1-乙酰基哌啶-4-基)胺,其为固体(4.4g,100%),未经表征用于下一步骤。

实施例257:合成2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]乙酸苄酯。

将2-溴乙酸苄酯(1.3g,5.8mmol)、1-(4-氨基哌啶-1-基)乙-1-酮(1.8g,10mmol)和三乙胺(3g,30mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物搅拌18小时。添加饱和碳酸氢钠溶液(50ml),接着添加乙酸乙酯(50ml)。将有机层用水(2X 50ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机溶液以硫酸钠干燥并蒸发,得到2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]乙酸苄酯,其为无色油状物(1.56g,54%)。LC/MS方法A:Rt=2.76min.,(M+H)+=291。

实施例258:合成2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙酸苄酯。

将2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]乙酸苄酯(1.56g,5.4mmol)和三乙胺(1.09g,10.8mmol)于四氢呋喃(10mL)的混合物冷却至0℃。添加一缩二碳酸二叔丁酯(1.17g,5.4mmol)并搅拌20小时。添加乙酸乙酯(100ml)并将混合物用水(2X 50ml)、1N HCl(50ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机溶液以硫酸钠干燥并蒸发,得到粗产物,通过用乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱的硅胶色谱纯化,得到2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙酸苄酯,其为无色油状物(0.8g,38%)。LC/MS方法A:Rt=4.73min.,(M+H)+=391。

实施例259:合成2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙酸。

将2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙酸苄酯(0.8g,2mmol)于甲醇(50mL)中的溶液以10%Pd/C(100mg)氢化(1大气压氢气压力)20小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液蒸发,得到2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙酸,其为油状物(550mg,92%)。LC/MS方法A:Rt=3.15min.,(M+H)+=301。

实施例260:合成2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-N-甲基-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺。

向2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐(66.8mg,0.18mmol)、2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙酸(58.4mg,0.19mmol)和N,N-二异丙基乙胺(69mg,0.53mmol,88ul)于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU,73.8mg,0.19mmol)并将反应混合物搅拌18小时。通过RPHPLC(方法B)纯化粗物质,得到N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}氨基甲酸叔丁酯,其为浅黄色泡沫状固体(LC/MS方法A:Rt=4.74min.,(M+H)+=588)。将N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-{[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}氨基甲酸叔丁酯溶于4N HCl/1,4-二噁烷。将混合物搅拌过夜并将白色析出物在玻璃砂芯漏斗(中号)上过滤,用1,4-二噁烷和醚洗涤并真空干燥,得到2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-N-甲基-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺(68mg,68.5%),其为白色固体。LC/MS方法A:Rt=3.52min.,(M+H)+=488.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.88-7.78(m,2H),7.38-7.35(m,1H),4.68-4.65(m,1H),4.44(s,2H),4.27-4.12(m,2H),3.19(s,3H),2.71-2.63(m,1H),2.23-2.20(m,1H),2.11(s,3H),1.65-1.51(m,2H),1.39-1.34(m,4H)。

实施例261:合成4-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基]氨基}-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。

将4-甲基哌啶-4-胺(1g,8.76mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物冷却至0℃,添加一缩二碳酸二叔丁酯(1.9g,8.76mmol)并将混合物搅拌20h。蒸发溶剂,得到粗产物,向其中添加四氢呋喃(20mL),接着添加三乙胺(3mL,22mmol)和2-溴乙酸苄酯(2g,8.76mmol)。将混合物搅拌20h。添加乙酸乙酯(100ml)并将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机溶液以硫酸钠干燥并蒸发,得到粗产物,通过RPHPLC(方法B)进行纯化,得到4-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基]氨基}-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯,轻微浅黄色油状物(0.55g,17.3%)。LC/MS方法A:Rt=3.71min.,(M+H)+=363。

实施例262:合成4-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基][(苄基氧基)羰基]氨基}-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。

在0℃,向4-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基]氨基}-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.51g,1.4mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.7mL,4.2mmol),接着添加氯甲酸苄酯(0.29g,1.69mmol)。将反应混合物在0℃搅拌并自然温热至室温过夜。添加更多N,N-二异丙基乙胺(0.7mL,4.2mmol)和氯甲酸苄酯(0.29g,1.69mmol)并将反应混合物搅拌24小时。将反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机溶液以硫酸钠干燥并蒸发,得到常常是,通过RPHPLC(方法B)进行纯化,得到4-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基][(苄基氧基)羰基]氨基}-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(256mg,37%)。LC/MS方法A:Rt=6.34min.,(M+Na)+=519。

实施例263:合成2-{[(苄基氧基)羰基]({1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-4-基})氨基}乙酸。

向4-{[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基][(苄基氧基)羰基]氨基}-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(256mg,0.50mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加2N LiOH(1mL)。将混合物搅拌20h。慢慢添加1N HCl直至pH为7。用乙酸乙酯(100ml)萃取,将有机溶液以硫酸钠干燥并蒸发,得到2-{[(苄基氧基)羰基]({1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-4-基})氨基}乙酸,其为无色油状物(226mg,100%)。未经进一步纯化用于下一步骤。LC/MS方法A:Rt=5.02min.,(M+Na)+=429。

实施例264:合成4-{[(苄基氧基)羰基]({[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨甲酰基]甲基})氨基}-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。

向肌氨酸乙酯盐酸盐(94mg,0.61mmol)、2-{[(苄基氧基)羰基]({1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-4-基})氨基}乙酸(226mg,0.56mmol)和N,N-二异丙基乙胺(217mg,1.68mmol,300ul)于N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU,233mg,0.61mmol)并将反应混合物搅拌18小时。通过RPHPLC(方法B)纯化该物质,得到4-{[(苄基氧基)羰基]({[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨甲酰基]甲基})氨基}-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯,其为无色油状物(218mg,77%)。LC/MS方法A:Rt=5.5min.,(M+H)+=506。

实施例265:合成2-(2-{[(苄基氧基)羰基]({1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-4-基})氨基}-N-甲基乙酰氨基)乙酸。

向4-{[(苄基氧基)羰基]({[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨甲酰基]甲基})氨基}-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(142mg,0.28mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加2N NaOH。将混合物搅拌20h。慢慢添加1N HCl直至pH达到7。将产物用乙酸乙酯(100ml)萃取,将有机溶液以硫酸钠干燥并蒸发,得到粗产物,通过硅胶色谱纯化,得到2-(2-{[(苄基氧基)羰基]({1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-4-基})氨基}-N-甲基乙酰氨基)乙酸,其为无色油状物(100mg,75%)。LC/MS方法A:Rt=4.72min.,(M+Na)+=500。

实施例266:合成4-{[(苄基氧基)羰基]({[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基})氨基}-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。

向2-(甲基氨基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐(59mg,0.252mmol)、2-(2-{[(苄基氧基)羰基]({1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-4-基})氨基}-N-甲基乙酰氨基)乙酸(100mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(81.4mg,0.63mmol,104ul)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU,95.8mg,0.252mmol)并将反应混合物搅拌18小时。通过RPHPLC(方法B)纯化粗物质,得到4-{[(苄基氧基)羰基]({[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基})氨基}-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯,其为白色固体(114mg,78%)。LC/MS方法A:Rt=6.13min.,(M+H)+=694.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.84-7.77(m,2H),7.35-7.27(m,6H),5.06(s,2H),4.39(s,2H),4.32-4.28(m,2H),3.71-3.65(m,2H),3.24-3.18(m,2H),3.13(s,3H),2.15-2.12(m,2H),1.93-1.89(m,2H),1.48(s,3H),1.41(s,9H)。

实施例267:合成4-甲基-4-({[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

将4-{[(苄基氧基)羰基]({[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基})氨基}-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(114mg,2mmol)于甲醇(20mL)中的溶液以10%Pd/C(100mg)氢化(1大气压氢气压力)20小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液蒸发,得到4-甲基-4-({[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,其为无色油状物(100mg,100%)。LC/MS方法A:Rt=4.22min.,(M+H)+=560。

实施例268:合成N-甲基-2-[(4-甲基哌啶-4-基)氨基]-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺。

向4-甲基-4-({[甲基({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)氨甲酰基]甲基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.179mmol)于二噁烷(1mL)中溶液中添加4N HCl/1,4-二噁烷(2mL)。将混合物搅拌过夜并将白色析出物滤出,用1,4-二噁烷和醚洗涤并真空干燥,得到22mg(22%)N-甲基-2-[(4-甲基哌啶-4-基)氨基]-N-({[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基}甲基)乙酰胺,其为白色粉末。LC/MS方法A:Rt=3.28min.,(M+H)+=460.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.73-7.91(m,2H),7.36(d,J=8.50Hz,1H),4.45-4.51(m,2H),3.48-3.52(m.2H),3.23(s,3H),2.07-2.38(m,6H),1.45-1.64(m,5H)。

表1:本发明的非限制性示例性化合物。

表2:本发明的其他非限制性示例性化合物。

制剂

本发明还涉及本发明的利鲁唑前药药剂。通常,本发明的组合物包含有效量的一种或多种本发明的利鲁唑前药药剂及其盐(其是有效的)和一种或多种赋形剂。

出于本发明的目的,术语“赋形剂”和“载体”在本发明的整个描述中可互换使用,并且所述术语在本发明中定义为“在配制安全有效的药物组合物的实践中使用的成分”。

制剂师(formulator)将理解,赋形剂主要用于提供安全、稳定和功能性药物,不仅可用作递送的整体媒介物,而且可用作实现接受者有效吸收活性成分的手段。赋形剂可作为惰性填充剂或赋形剂起简单且直接的填充作用,或本发明使用的赋形剂可为稳定化系统或包衣的一部分以确保成分安全递送至胃部。制剂师还可利用本发明化合物具有改善的细胞功效、药物动力学性质以及改善的口服生物利用度的事实。该制剂可以每天一次或多次使用。

本发明还提供包含至少一种本发明所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。此类载体的实例是本领域技术人员公知的,并且可根据公认的药物程序制备,例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th edition,ed.Alfonoso R.Gennaro,Mack Publishing Company,Easton,PA(1985)中所述的那些,通过引用将其整体公开内容并入本发明用于所有目的。本发明使用的“药学上可接受的”是指从毒理学角度用于药物应用并且不与活性成分发生不利相互作用的可接受的物质。因此,药学上可接受的载体是与制剂中的其他成分相容并且在生物学上可接受的载体。补充的活性成分也可掺入药物组合物中。

本发明的化合物可口服、肠胃外或口服溶解的片剂(“ODT”)或舌下制剂施用,纯态或与常规药物载体组合施用。适用的固体载体可包括一种或多种也可用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包封材料的物质。化合物可以常规方式配制,例如,以与用于已知前药药剂的方式类似的方式配制。包含本发明披露的化合物的口服制剂可包括任何常用口服形式,包括片剂、胶囊、含服形式、ODT或其它舌下制剂、锭剂、糖锭剂和口服液体、悬浮液或溶液。在粉末中,载体可为细碎的固体,其是与细碎化合物混合。在片剂中,本发明披露的化合物可以合适的比例与具有必要压缩性质的载体混合,并以期望的形状和尺寸上压实。粉末和片剂含有高达99%的化合物。

胶囊可含有本发明披露的一种或多种化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物,诸如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状纤维素(例如,结晶纤维素和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。

有用的片剂制剂可通过常规压缩、湿法制粒或干法制粒方法并利用以下物质来制备:药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂,包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇(cetostearl alcohol)、聚西托醇乳化蜡(cetomacrogol emulsifying wax)、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐/酯、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本发明口服制剂可利用标准延迟或时间释放制剂以改变化合物的吸收。口服制剂还可以包括必要时含有适当的增溶剂或乳化剂的本发明披露的化合物于水或果汁中施用。

液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、酏剂和用于吸入递送。本发明的化合物可溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体诸如水、有机溶剂或两者的混合物,或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可含有其它合适的药物添加剂,诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂和渗透调节剂。用于口服和肠胃外施用的液体载体的实例包括但不限于水(特别是含有如本发明所述的添加剂,例如纤维素衍生物,诸如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇,例如二醇)及其衍生物,以及油(例如,分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外施用,载体可为油酯,诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于肠胃外施用的无菌液体形式组合物中。用于加压组合物的液体载体可为卤代烃或其它药学上可接受的抛射剂。

作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射来使用。无菌溶液也可静脉内施用。用于口服施用的组合物可为液体或固体形式。

优选地,药物组合物是单位剂型,例如片剂、胶囊、粉剂、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这种形式中,药物组合物可以含有适量化合物的单位剂量进行细分。单位剂型可为包装的组合物,例如包装的粉末、小瓶、安瓿、预充式注射器或含有液体的小袋。或者,单位剂型可为胶囊或片剂本身,或者其可为适当数量的包装形式的任何这种组合物。这种单位剂量形式可含有约1mg/kg化合物至约500mg/kg化合物,并且可以单次剂量或以两次或更多次剂量施用。这种剂量可以用于将化合物导入至接受者的血流的任何方式进行施用,包括口服、经由植入物、肠胃外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、经直肠、经阴道和经皮施用。

当用于治疗或抑制特定疾病状态或病症时,应当理解,有效剂量可根据所使用的具体化合物、施用方式和所治疗病症的严重程度以及与被治疗个体有关的各种身体因素而变化。在治疗应用中,本发明的化合物可以足以治愈或至少部分改善所述疾病及其并发症的量提供给已经罹患疾病的患者。用于治疗特定个体的剂量通常必须由主治医师主观确定。所涉及的变量包括患者的具体情况及其状态以及大小、年龄和响应模式。

在某些情况下,可能需要使用装置直接向患者的气道施用化合物,所述装置诸如但不限于计量剂量吸入器、呼吸操作吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压致动雾化喷雾分配器、气溶胶分配器和气溶胶喷雾器。对于通过鼻内或支气管内吸入施用,本发明的化合物可配制成液体组合物、固体组合物或气溶胶组合物。举例说明,液体组合物可包括溶解、部分溶解或悬浮于一种或多种药学上可接受的溶剂中的一种或多种本发明化合物,并且可通过例如泵或挤压致动雾化的喷雾器施用。溶剂可为例如等渗盐水或抑菌水。举例说明,固体组合物可为包括一种或多种本发明的化合物的粉末制剂,其与可接受用于支气管内使用的乳糖或其它惰性粉末混合,并且可通过例如气溶胶分配器或破坏或刺穿包裹固体组合物的胶囊并递送用于吸入的固体组合物的装置。举例说明,气溶胶组合物可包括一种或多种本发明的化合物、抛射剂、表面活性剂和共溶剂,并且可通过例如计量装置来施用。抛射剂可为生理和环境上可接受的氯氟烃(CFC)、氢氟烷烃(HFA)或其他抛射剂。

本发明所述的化合物可肠胃外或腹膜内施用。这些化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯的溶液或悬浮液可在与表面活性剂诸如羟基-丙基纤维素适当混合的水中制备。分散体也可在甘油、液态聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在通常的储存和使用条件下,这些制剂通常含有抑制微生物生长的防腐剂。

适合注射的药物形式可包括无菌水溶液或分散体,以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在一些实施方案中,该形式可为无菌的,并且其粘度允许其流过注射器。该形式优选在制造和储存条件下是稳定的,并且可防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可为溶剂或分散介质,其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。

本发明所述的化合物可经皮施用,即跨身体的表面和包括上皮和粘膜组织的身体通道的内衬层施用。这种施用可使用本发明的化合物,包括其药学上可接受的盐、水合物或酯,以洗剂、乳膏、泡沫、贴剂、悬浮液、溶液和栓剂(经直肠和阴道)形式进行。

经皮施用可通过使用含有化合物(诸如本发明披露的化合物)的经皮贴剂和对所述化合物呈惰性,对皮肤无毒,并且可经由皮肤使用于全身吸收的化合物递送至血流中的载体来实现。载体可采取任何数量的形式,诸如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和闭塞装置。乳膏和软膏可为水包油型或油包水型的粘稠液体或半固体乳液。由分散在含有所述化合物的石油或亲水性石油中的吸收性粉末组成的糊剂也是合适的。可使用各种封闭装置将化合物释放至血流中,诸如半透膜,其覆盖含有所述化合物而含有或不含载体的储存器的,或含有所述化合物的基质。其他闭塞装置在文献中是已知的。

本发明所述的化合物可以常规栓剂的形式经直肠或阴道给药。栓剂制剂可由传统材料制成,包括可可脂,有或没有添加蜡来改变栓剂的熔点,以及甘油。还可使用水溶性栓剂基质,诸如各种分子量的聚乙二醇。

脂质制剂或纳米胶囊可用于将本发明的化合物在体外或体内引入宿主细胞。脂质制剂和纳米胶囊可通过本领域已知的方法制备。

为了增加本发明化合物的有效性,将化合物与有效治疗目标疾病的其它药剂组合是可取的。例如,可与本发明的化合物一起施用有效治疗目标疾病的其它活性化合物(即其它活性成分或药剂)。其他药剂可在与本发明披露的化合物的相同时间或不同时间施用。

本发明的化合物可用于治疗或抑制哺乳动物,例如人受试者的病理状况或病症。因此,本发明提供了通过向哺乳动物提供本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)或包含一种或多种与药学上可接受的载体组合或结合的本发明化合物的药物组合物来提供治疗或抑制病理状况或病症的方法。本发明的化合物可单独施用或与其它治疗有效的化合物或疗法组合施用于治疗或抑制病理状况或病症。

本发明的组合物的非限制性实例包括约0.001mg至约1000mg一种或多种本发明的利鲁唑前药和一种或多种赋形剂;约0.01mg至约100mg一种或多种本发明的利鲁唑前药和一种或多种赋形剂;和约0.1mg至约10mg一种或多种本发明的利鲁唑前药和一种或多种赋形剂。

操作(PROCEDURES)

以下操作可用于评价和选择化合物作为利鲁唑前药。

在模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)中的稳定性。来自Baudy等的操作(J.Med.Chem.2009,52,771-778)。是通过检查化合物在37℃在SGF和SIF中的稳定性确定前药的生理稳定性。化合物在适当测试组分(SGF、SIF)和乙腈的9:1混合物中制备,终浓度为0.01mg/mL。将样品充分混合并保持在37℃。每个样品在3小时时段后连续注入Agilent 1100系统(Luna C18,3μm,50mm×3mm;1mL/min;流动相为0.1%三氟乙酸于水中的溶液/0.1%三氟乙酸于乙腈中的溶液)。通过比较前药化合物与所产生的利鲁唑的面积计算前药的剩余百分比。通过LC/MS证实了母体化合物和转化产物的同一性。

血浆稳定性:通过在新鲜的小鼠或人对照血浆中以1μM的浓度在37℃单独温育1小时,进行血浆稳定性的评估。此后,通过添加2体积含有0.1%甲酸和内标的乙腈将样品脱蛋白,涡旋混合2分钟,并以4000rpm离心10分钟,以沉淀析出的蛋白质。将含有药物候选物的所得上清液用含有0.1%甲酸的水稀释5倍,并进行LC-MS/MS分析。所有测定均一式三份进行。血浆稳定性以对照剩余的百分比表示。

代谢稳定性:在反应缓冲液(100mM KH2PO4,pH 7.4和12mM MgCl2)中,以0.5mg/mL的蛋白浓度在合并小鼠或人肝微粒体(BD Gentest)中测定体外代谢稳定性。添加每种药物候选物至终浓度为1μM。将该混合物预热至37℃持续10分钟,然后添加还原型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸2'-磷酸(NADPH)至1mM的终浓度开始反应。缺乏NADPH的平行温育作为对照。在37℃温育30分钟后,通过添加含有0.1%甲酸和内标的乙腈淬灭反应,涡旋混合2分钟,并以4000rpm离心10分钟,以沉淀析出的蛋白质。将含有药物候选物及其潜在代谢物的所得上清液用含有0.1%甲酸的水稀释5倍,并进行LC-MS/MS分析。代谢稳定性以对照剩余的百分比表示。

LC-MS/MS分析:每个温育的等分试样使用经由ABSciex Turbo V离子喷雾源(ESI)接合至Eksigent ExpressHT LC系统的ABSciex API 5500 QTrap质谱仪,以正离子模式,通过具有SRM的LC-MS/MS进行分析。通过Eksigent 3C18-CL-300,3μ,50x 1mm柱提供最佳峰形和与干扰基质物质的分离。快速梯度,2.5分钟内15%到85%有机物质,运行时间为5.0分钟,流速为50uL/min。峰面积使用来自ABSciex的MultiQuant v2.0软件进行积分。

本发明化合物的大鼠药物动力学研究:在以建议的剂量水平(mg/Kg体重)对禁食的雄性Sprague-Dawley大鼠进行单次静脉内或口服施用后,评价本发明的化合物和释放的利鲁唑的药物动力学。在预定的时间点收集血样,包括0小时时间点和通常在不超过24小时时间段的7至8个附加时间点之间。通过LC-MS/MS确定前药和利鲁唑的血浆浓度,并使用WinNonlin(v6.3)确定药物动力学参数。

使用血浆样品提取和分析中描述的方法提取血浆样品并进行分析。选择的实例的平均血浆浓度和血浆药物动力学参数示于表2。所有数据均以ng/mL游离碱表示。低于定量限(0.5ng/mL)的样品不用于平均值的计算。

从血浆浓度的时间过程计算药物动力学参数。用Phoenix Winnonlin(v6.3)软件使用非隔室模型确定药物动力学参数。从数据中观察到本发明化合物的最大血浆浓度(Cmax)和达到最大血浆浓度的时间(Tmax)。使用梯形公式计算本发明化合物的浓度-时间曲线下面积(AUC),计算最后的可量化数据点,适用时则计算为无穷大。从0.693/末端消除阶段的斜率计算血浆半衰期(t1/2)。通过使弯矩曲线(moment curve)下面积(AUMC)除以AUC计算平均停留时间(MRT)。将任何低于定量限(0.5ng/mL)的样品作为药物动力学数据分析的零进行处理。

血浆样品提取和分析:在DMSO中制备分析储备溶液(1.00mg/mL本发明的游离化合物)。在含有1份10%甲酸和9份含有作为抗凝血剂的肝素钠的Sprague-Dawley大鼠血浆的稀释基质(用1份0.5M柠檬酸和9份全血预先稀释)中制备标准品。在50:50乙腈:水中制备工作溶液。然后将工作溶液添加至血浆中,使校准标准品达到最终浓度为1000、500、100、50、10、5、1和0.5ng/mL。标准品含有测试制品和利鲁唑两者。标准品与研究样品相同处理。

样品提取:在96孔板中,在Tomtec Quadra 96型320液体处理系统上经由乙腈沉淀提取血浆样品。

步骤1

1)标准品:在96孔板中添加10μL适当的工作溶液至50μL空白基质。

2)空白:在96孔板中添加10μL 50:50乙腈:水至50μL空白基质。

3)样品:在96孔板中添加10μL 50:50乙腈:水至50μL研究样品。

4)盖帽和混合。

步骤2:使用Tomtec,添加50μL样品至预先加载到Sirocco蛋白沉淀板(Waters Corp.)上的150μL乙腈(含有100ng/mL普萘洛尔(propranolol)作为内标)

步骤3:使用Tomtec,经由空气抽吸混合样品

步骤4:应用真空并收集滤液至干净的聚丙烯96孔板中。盖帽进行分析。

HPLC条件:

仪器:Waters Acquity UPLC

柱:Waters Acquity BEH C18,100x 2.1mm id,1.7μm

流动相缓冲液:40mM甲酸铵,pH 3.5

水性储库(A):10%缓冲液,90%水

有机储库(B):10%缓冲液,90%乙腈

梯度程序:

流速:400μL/min

注射体积:5μL

运行时间:5.0min

柱温:40℃

样品温度:8℃

强自动进样器洗涤:含0.2%甲酸的1:1:1(v:v:v)水:甲醇:异丙醇

弱自动进样器洗涤:4mM甲酸铵

质谱条件

仪器:PE Sciex API4000

接口:电喷雾(“涡轮离子喷雾”)

模式:多反应监测(MRM)

气体:CUR 30、CAD 10、GS1 50、GS2 50

源温度:550℃

极性:正性

经由静脉内施用的各种实施例的药物动力学数据示于表3。表4显示经由口服使用的实施例125的药物动力学数据。图1显示经由静脉内和口服施用的实施例125和释放的利鲁唑的时间-浓度曲线。这些数据表明,当静脉内给予时,表3中的本发明化合物转化为利鲁唑。这些数据进一步表明,在静脉内施用期间,前药实施例125转化为具有中等至长的半衰期的利鲁唑,而在口服给药期间,前药实施例125转化为长半衰期和高口服生物利用度的利鲁唑。表5显示经由口服施用的实施例204的药物动力学数据。图3显示经由静脉内和口服施用的实施例204和释放的利鲁唑的时间-浓度曲线。表6显示经由口服施用的实施例216的药物动力学数据。表7、8和9及图5和6显示小鼠和食蟹猴中实施例204的PK数据

表3.禁食雄性Sprague Dawley大鼠,IV施用的PK。监测前药的消失和利鲁唑的出现。a

除了实施例83为1.8mg/Kg和实施例212以1.4mg/Kg剂量施用之外,以2.8mg/Kg的剂量IV施用

ND=未确定

CL=清除

t1/2=终末半衰期

Vss=分布体积

Tmax=最大浓度时间

Cmax=最大浓度

表4.禁食雄性Sprague Dawley大鼠中以14mg/kg PO施用的实施例125的PK。监测前药的消失和利鲁唑的出现。

%F=生物利用度

表5:禁食雄性Sprague Dawley大鼠中以5mg/kg PO施用的实施例204的PK。监测前药的消失和利鲁唑的出现。

表6:禁食雄性Sprague Dawley大鼠中以5mg/kg PO施用的实施例216的PK。监测前药的消失和利鲁唑的出现。

表7:禁食雄性大鼠中以1mg/kg IV施用的实施例204的PK。监测前药的消失和利鲁唑的出现。

表8:禁食雄性大鼠中以5mg/kg PO施用的实施例204的PK。监测前药的消失和利鲁唑的出现。

表9:恒河猴中以1mg/kg IV施用和3mg/kg PO施用的实施例204的PK。监测利鲁唑的出现。

利鲁唑对人黑素瘤细胞异种移植物生长的抑制作用:将黑素瘤C8161细胞以每个位点10个皮下(s.c.)接种于裸鼠。当肿瘤体积达到6mm3时,用7.5mg/kg利鲁唑(对照)、等摩尔量的前药(实施例125,14.6mg/kg)和以摩尔浓度为单位比利鲁唑的剂量低三倍的剂量(4.9mg/kg)的前药实施例125,管饲(p.o.gavage)处理小鼠。每天处理小鼠,持续21天,每周两次用游标卡尺测量肿瘤大小。结果示于图2。这些数据表明,与未治疗或媒介物治疗的对照相比,用利鲁唑和两个剂量的前药实施例125治疗的小鼠中的肿瘤体积显著降低。条形表示SD;*,P<0.01,与未处理和DMSO处理相比(t检验)。使用5.0mg/kg/1.7mg/kg和0.56mg/kg的剂量的实施例204进行另外的研究。使用实施例204的研究结果示于图4。

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