作为抗原虫剂的含硼小分子的制作方法

文档序号:13426271

本申请要求2015年4月9日提交的美国临时专利申请第62/145,422号和2015年4月24日提交的美国临时专利申请第62/152,605号的权益,其为了所有目的通过引用整体并入本文。



背景技术:

一般来讲,耐抗菌剂的原生动物的全球崛起构成了重大威胁。在过去60年来,大量抗菌剂投入到生态圈中,为耐抗菌剂的病原体的出现和传播提供了强大的选择性压力。因此,需要发现可用于对抗微生物(特别是具有多重耐药性的那些微生物)的新颖的广谱抗菌剂,例如抗原虫剂。

先前已经描述了可用作抗菌剂的含硼分子,例如氧杂硼杂环戊二烯,如美国专利公布US20060234981和US20070155699。一般来说,氧杂硼杂环戊二烯具有以下结构和取代基编号体系:

现在已经发现,令人惊讶地有效的抗原虫剂的某类氧杂硼杂环戊二烯。这些氧杂硼杂环戊二烯的这个和其它用途在文中有描述。



技术实现要素:

本发明尤其提供了可用于治疗原生动物感染的新颖化合物,含有该化合物的药物组合物,以及这些化合物与至少一种额外的治疗有效药剂的组合。

具体实施方式

Ⅰ.定义和缩写

如本文所使用的,除非上下文另有明确规定,单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数引用。例如,对“活性剂”的引述包括单个活性剂以及组合中的两种或更多种不同活性剂。应当理解,本教导并不限于本文公开的特定剂型、载体等,因此可以变化。

本文使用的缩写通常在化学和生物学领域中具有其传统含义。

以下缩写已被使用:Ac是乙酰基;AcOH是乙酸;ACTBr是十六烷基三甲基溴化铵;AIBN是偶氮二异丁腈或2,2-偶氮二异丁腈;aq.是水性;Ar为芳基;B2pin2是双(频哪醇)二硼;一般来说,Bn是苄基[参见Cbz一个例外的例子];(BnS)2是苄基二硫化物;BnSH是苄硫醇(benzyl thiol或benzyl mercaptan);BnBr是苄基溴;Boc是叔丁氧基羰基;Boc2O是二碳酸二叔丁酯;Bz通常是苯甲酰基;BzOOH是过氧化苯甲酰;Cbz或Z是苄氧基羰基或羧基苄基;Cs2CO3是碳酸铯;CSA是樟脑磺酸;CTAB是十六烷基三甲基溴化铵;Cy是环己基;DABCO是1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷;DCM是二氯甲烷(dichloromethane或methylene chloride);DHP是二氢吡喃;DIAD是偶氮二羧酸二异丙酯;DIEA或DIPEA是N,N-二异丙基乙胺;DMAP是4-(二甲基氨基)吡啶;DME是1,2-二甲氧基乙烷;DMF是N,N-二甲基甲酰胺;DMSO是二甲基亚砜;equiv或eq.是当量;EtOAc是乙酸乙酯;EtOH是乙醇;Et2O是二乙醚;EDCI是N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐;ELS是蒸发光散射;equiv或eq.是当量;h是小时;HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐;HOBt是N-羟基苯并三唑;HCl是盐酸;HPLC为高压液相色谱;ISCO Companion是可购自Presearch通过紫外吸收进行洗脱份分析的自动化快速色谱设备;KOAc或AcOK是乙酸钾;K2CO3是碳酸钾;LiAlH4或LAH是氢化铝锂;LDA是二异丙基酰胺锂;LHMDS是双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂;KHMDS是双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾;LiOH是氢氧化锂;m-CPBA是3-氯过氧苯甲酸;MeCN或ACN是甲基氰或氰甲烷或乙腈(ethanenitrile或acetonitrile),均为同一化合物的名称;MeOH是甲醇;MgSO4是硫酸镁;mins或min是分钟;Mp或MP是熔点;NaCNBH3是氰基硼氢化钠;NaOH是氢氧化钠;Na2SO4是硫酸钠;NBS是N-溴代琥珀酰亚胺;NH4Cl是氯化铵;NIS是N-碘代琥珀酰亚胺;N2是氮;NMM是N-甲基吗啉;n-BuLi是正丁基锂;过夜是O/N;PdCl2(pddf)是1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II);Pd/C是称为钯碳的催化剂;Pd2(dba)3是称为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的有机金属催化剂;Ra Ni或Raney Ni是雷尼镍;Ph是苯基;PMB是对甲氧基苄基;PrOH是1-丙醇;iPrOH是2-丙醇;POCl3是氯氧化磷;PTSA是对甲苯磺酸;文中使用的Pyr.或Pyr或Py意指吡啶;RT或rt或r.t.是室温;sat.是饱和的;Si-胺或Si-NH2是可购自SiliCycle的氨基官能化二氧化硅;Si-pyr是可购自SiliCycle的吡啶基官能化二氧化硅;TEA或Et3N是三乙胺;TFA是三氟乙酸;Tf2O是三氟甲磺酸酐;THF是四氢呋喃;TFAA是三氟乙酸酐;THP是四氢吡喃基;TMSI是三甲基甲硅烷基碘;H2O是水;diNO2PhSO2Cl是二硝基苯基磺酰氯;3-F-4-NO2-PhSO2Cl是3-氟-4-硝基苯基磺酰氯;2-MeO-4-NO2-PhSO2Cl是2-甲氧基-4-硝基苯基磺酰氯;以及(EtO)2POCH2COOEt是被称为膦酰乙酸三乙酯的膦酰基乙酸的三乙酯。

本文所用的“本发明的化合物”是指本文讨论的化合物、这些化合物的盐(例如药学上可接受的盐)、前药、溶剂化物和水合物。

本文所用的“本发明的组合”是指本文讨论的化合物和抗原虫剂以及这些化合物和抗原虫剂的酸、碱、盐形式(例如药学上可接受的盐)、前药、溶剂化物和水合物。

本文所用的“含硼化合物”是指含有硼作为其化学式的一部分的本发明的化合物。

当取代基由其从左至右书写的常规的化学式指定时,它们同样包含化学上相同的取代基,这些取代基是从右至左书写结构而产生的,例如,-CH2O-也用于陈述–OCH2-。

本文所用的术语“聚”是指至少2。例如,多价金属离子是具有至少2价的金属离子。

“部分”是指与分子的其余部分连接的分子的基团。

符号无论用作键还是垂直于键显示,表示所显示的部分与分子的其余部分连接的点。

除非另有说明,术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指直链或支链或环状烃基或其组合,其可以是完全饱和的、单或多不饱和的,并且可以包括具有指定碳原子数(即C1-C10意指一至十个碳)的二价和多价基团。在一些实施例中,术语“烷基”意指直链或支链或其组合,其可以是完全饱和的、单或多不饱和的并且可以包括二价和多价基团。饱和烃基的实例包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体的基团。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、以及高级同系物和异构体。

术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自烷烃的二价基团,举例而言,但不限于–CH2CH2CH2CH2-,并且还包括下述“杂亚烷基”的那些基团。通常,烷基(或亚烷基)基团具有从1至24个碳原子,在本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有8个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。

术语“亚烯基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自烯烃的二价基团。

术语“亚环烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自环烷烃的二价基团。

术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自杂烷烃的二价基团。

术语“杂环亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自杂环烷烃的二价基团。

术语“亚芳基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自芳基的二价基团。

术语“杂亚芳基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自杂芳基的二价基团。

术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用,并且是指分别通过氧原子、氨基或硫原子连接分子的其余部分的那些烷基。

除非另有说明,术语“杂烷基”本身或与另一术语组合意指由所述数目的碳原子和至少一个杂原子组成的稳定的直链或支链或环状烃基或其组合。在一些实施例中,术语“杂烷基”本身或与另一术语组合意指由所述数目的碳原子和至少一个杂原子组成的稳定的直链或支链或其组合。在一个示例性实施例中,杂原子可以选自由B、O、N和S组成的群组,并且其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化,并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子B、O、N和S可以置于杂烷基的任何内部位置或烷基连接到分子的其余部分的位置。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3和–CH=CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的,比如,例如-CH2-NH-OCH3。类似地,术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价基团,举例而言,但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和–CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基,杂原子也可以占据链末端中的任一个或两个(例如,亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步地,对于亚烷基和杂亚烷基连接基团,连接基团的取向不被连接基团的式所写的方向所暗示。例如,式–C(O)2R'-表示–C(O)2R'-和–R'C(O)2-。

除非另有说明,术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合,分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外,对于杂环烷基,杂原子可以占据杂环与分子其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。

除非另有说明,术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外,例如“卤代烷基”的术语意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如,术语“卤代(C1-C4)烷基”意指包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

除非另有说明,术语“芳基”意指可以是单环或多环(优选地1或2或3个环)的多不饱和的芳族取代基,它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有从1至4个杂原子的芳基(或环)。在一个示例性实施例中,杂原子选自B、N、O和S,其中氮原子和硫原子任选地被氧化,并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述每个芳基和杂芳基环系统的取代基选自下述可接受的取代基的组群。

为了简洁起见,当与其它术语(例如芳氧基、芳硫氧基、芳基烷基)组合使用时,术语“芳基”包括如上所定义的芳基和杂芳基环。因此,术语“芳基烷基”意包括其中芳基连接到烷基(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)的那些基团,包括其中碳原子(例如,亚甲基基团)已被例如氧原子取代的烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。

上述术语(例如,“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)中的每一个均意指包括所指示的基团的取代和未取代形式。下面提供每种类型的基团的优选取代基。

烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基通常称为“烷基取代基”,并且它们可以是选自但不限于以下的各种基团中的一个或多个:-R'、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R"、-SR',-卤素,-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NR""'-C(NR'R"R'")=NR""、-NR""-C(NR'R")=NR'"、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR"SO2R'、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基,数字范围从零到(2m'+1),其中m'是这个基团中碳原子的总数。R'、R"、R"'、R""和R""'每个优选地独立地表示氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基,例如被1-3个卤素取代的芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳基烷基。当本发明的化合物包括多于一个的R基团时,例如,当存在多于一个的这些基团时,R基团中的每一个独立地选作每个R'、R"、R"'、R""和R""'基团。当R'和R"连接到相同的氮原子时,它们可以与氮原子结合形成5、6或7元环。例如,-NR'R"意指包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论中,本领域技术人员将理解到,术语“烷基”意指包括含有与除氢基团以外的基团结合的碳原子的基团,例如卤代烷基(例如,-CF3和–CH2CF3)和酰基(例如,-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。

类似于针对烷基所述的取代基,芳基和杂芳基的取代基通常称为“芳基取代基”。取代基选自例如:-R'、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R"、-SR'、-卤素、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NR""'-C(NR'R"R'")=NR""、-NR""-C(NR'R")=NR'"、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR"SO2R'、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基,数字范围从零到芳环系统的开价总数;并且其中R'、R"、R"'、R""和R""'优选地独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包括多于一个的R基团时,例如,当存在多于一个的这些基团时,R基团中的每一个独立地选作每个R'、R"、R"'、R""和R""'基团。

芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式–T-C(O)-(CRR')q-U-的取代基取代,其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR'-或单键,并且q是从0至3的整数。可替代地,芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式–A-(CH2)r-B-的取代基取代,其中A和B独立地为–CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键,并且r是从1至4的整数。如此形成的新环的单键中的一个可任选地被双键取代。可替代地,芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式–(CRR')s-X-(CR"R'")d-的取代基取代,其中s和d独立地为从0至3的整数,并且X为–O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或–S(O)2NR'-。取代基R、R'、R"和R'"优选地独立地选自氢或取代或未取代的C1或C2或C3或C4或C5或C6烷基。

本文所用的“环”意指取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。环包括稠环部分。环中的原子数通常由环中的成员数定义。例如,“5至7元环”意指在环排列中有5或6或7个原子。除非另有说明,环任选地包括杂原子。因此,术语“5至7元环”或“5或6或7元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基。另一方面,术语“5至7元杂环烷基环”“5或6或7元杂环烷基环”将包括吡啶基和哌啶基,而不包括苯基。术语“环”进一步包括包含多于一个“环”的环系统,其中每个“环”如上所述独立地定义。

如本文所用,术语“杂原子”包括除碳(C)和氢(H)之外的原子。实例包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)和硼(B)。

术语“离去基团”意指可以在取代反应(例如亲核取代反应)中被另一个官能基团或原子取代的官能基团或原子。举例而言,代表性离去基团包括三氟甲磺酸酯根、氯、溴和碘基团;磺酸酯根,例如甲磺酸酯根、甲苯磺酸酯根、对溴苯磺酸酯根、间硝基苯磺酸酯根等;和酰氧基,例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。

符号“R”是表示选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基的取代基的通用缩写。

“有效”量的药物、制剂或渗透剂意指足以提供所需的局部或全身效果的活性剂量。“局部有效”、“药学有效”或“治疗有效”量是指实现所期望的治疗结果所需的药物的量。

“局部有效”是指当施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄时,在施用的地方局部产生期望的药学结果或由于材料中活性成分的经皮通过而全身产生期望的药学结果的材料。

术语“药学上可接受的盐”意指包括根据本文所述化合物上发现的具体取代基,利用相对无毒的酸或碱制备的本发明的化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时,可以通过使该化合物的中性形式与足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触而得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基(例如胆碱或二乙胺或氨基酸,例如d-精氨酸、l-精氨酸、d-赖氨酸或l-赖氨酸)或镁盐、或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时,可以通过使该化合物的中性形式与足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触而得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的无机酸的那些,以及衍生自如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等相对无毒的有机酸的盐。也包括氨基酸盐如精氨酸盐等,以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的盐(参见例如Berge等人,《药学上的盐(Pharmaceutical Salts)》,《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》66:1-19(1977))。本发明的某些具体化合物含有使化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团。

化合物的中性形式优选地通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式与各种盐形式的不同点在于某些物理性质,例如在极性溶剂中的溶解度。

除了盐形式外,本发明提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药容易在生理条件下发生化学变化以提供本发明的化合物。此外,前药可以通过在离体环境中的化学或生化方法转化为本发明的化合物。

本发明的某些化合物能够以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在,包括水合形式。通常,溶剂化形式等同于非溶剂化形式,并且包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物能够以多种结晶或无定形形式存在。

本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键;外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个异构体包括在本发明的范围内。本文使用的外消旋、双非外消旋和非外消旋或对映异构体纯的化合物的图示取自Maehr,《化学版本杂志(J.Chem.Ed.)》1985,62:114-120。固体和破碎的楔形物用于表示立体中心的绝对构型,除非另有说明。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时,除非另有说明,希望化合物包括E和Z几何异构体。同样地,包括所有的互变异构形式。

本发明的化合物能够以特定的几何或立体异构形式存在。本发明希望所有这些化合物,包括顺式-和反式-异构体、(-)-和(+)-对映异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物和其它混合物,例如对映异构体或非对映异构体富集的混合物都落在本发明范围内。额外的不对称碳原子可以存在于取代基(例如烷基)中。所有这些异构体以及其混合物都包括在本发明中。

光学活性的(R)-和(S)-异构体以及d和l异构体可使用手性合成物或手性试剂制备,或使用常规技术进行拆分。例如,如果需要本发明的化合物的特定对映异构体,则其可以通过不对称合成,或通过与手性助剂衍生化来制备,其中所得的非对映异构体混合物被分离并且辅助基团被切割以提供所期望的纯对映异构体。可替代地,当分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)时,可以与合适的光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐,随后拆分通过本领域已知的分级结晶或色谱方法所因此形成的非对映异构体,随后回收纯对映异构体。此外,通常通过使用手性固定相的色谱法,任选地与化学衍生化(例如由胺形成氨基甲酸酯)组合,实现对映异构体和非对映异构体的分离。

本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如,化合物可以用放射性同位素放射标记,比如例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。希望本发明化合物的所有同位素变体(无论是放射性的还是非放射性的)包括在本发明的范围内。

术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的媒剂”是指提供有效量的如本文所定义的活性剂的适当递送的任何制剂或载体介质,其不影响活性剂的生物活性的有效性,并且对宿主或患者是足够无毒的。代表性载体包括水、油,植物和矿物、霜剂基质、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增稠剂、渗透促进剂等。它们的制剂对于化妆品和局部药物领域的技术人员是众所周知的。关于载体的额外信息可以在《雷明顿:制药科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,第21版,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)中找到,其通过引用并入本文。

“药学上可接受的局部载体”和等同术语是指如上所述的适用于局部应用的药学上可接受的载体。能够悬浮或溶解活性剂,并且当施应于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄时具有无毒和非炎症性质的无活性液体或霜剂是药学上可接受的局部载体的实例。该术语专门用于包括同样被批准用于局部化妆品的载体材料。

术语“药学上可接受的添加剂”是指在药物制剂领域已知或使用的,并且不会过度地干扰活性剂的生物活性的有效性,并且对宿主或患者是足够无毒的防腐剂、抗氧化剂、香料、乳化剂、染料和赋形剂。用于局部制剂的添加剂在本领域中是熟知的,并且可以加入局部组合物中,只要它们是药学上可接受的并且对上皮细胞或其功能无害。此外,它们不应导致组合物的稳定性的劣化。例如,惰性填充剂、抗刺激剂、增粘剂、赋形剂、香料、遮光剂、抗氧化剂、胶凝剂、稳定剂、表面活性剂、软化剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂、其它透过促进剂以及局部或透皮递送制剂的其它常规组分在本领域中是已知的。

术语“增强”、“渗透增强”或“透过增强”涉及皮肤、指甲、毛发、爪或蹄对药物的渗透性的增加,以便增加药物透过皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的速率。例如通过使用扩散池装置测定药物通过动物皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的扩散速率,可以观察到通过使用这种增强剂而增强的渗透。扩散池由Merritt等人《用于皮肤渗透的扩散装置(Diffusion Apparatus for Skin Penetration)》,《控释杂志(J of Controlled Release)》,1(1984)第161-162页描述。术语“透过增强剂”或“渗透增强剂”意指药剂或药剂混合物,其单独或以组合方式起作用以增加皮肤、指甲、毛发或蹄对药物的渗透性。

术语“赋形剂”通常被认为意指用于配制有效用于期望用途的药物组分的载体、稀释剂和/或媒剂。

术语“局部施用”是指将药物施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的外表面,使得药剂穿过皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的外表面,并进入下面的组织。局部施用包括将组合物施用于完整的皮肤、指甲、毛发、爪或蹄,或皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的破裂的、破了皮的或开放的伤口。药剂的局部施用可导致药剂对皮肤和周围组织的有限分布,或者当药剂通过血液从治疗区域中除去时,可导致药剂的全身分布。

术语“经皮递送”是指通过局部施用或组合物的其它施用而导致的药剂通过皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的屏障的扩散。角质层作为屏障,少数药剂能够渗透完整的皮肤。相比之下,表皮和真皮可透过许多溶质,因此容易通过皮肤、指甲、毛发、爪或蹄而使药物吸收,这些皮肤、指甲、毛发、爪或蹄被磨损或以其他方式剥离角质层以露出表皮。经皮递送包括通过皮肤、指甲、毛发、爪或蹄或粘膜的任何部分的注射或其它递送以及通过其余部分的吸收或渗透。在皮肤、指甲、毛发、爪或蹄上施用之前,通过将活性剂置于合适的药学上可接受的媒剂中,可以增强通过完整皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的吸收。被动局部施用可以包括直接将活性剂与软化剂或渗透促进剂组合施用于治疗部位。如本文所用,经皮递送用以包括通过渗透或穿过外皮(即皮肤、指甲、毛发、爪或蹄)的递送。

术语“有效量”或“治疗有效量”的药物或药学活性剂是指无毒但足够量的药物或药剂以提供期望的效果。在本公开的口服剂型中,“有效量”的组合中的一种活性物质是当与组合的其它活性物质组合使用时,有效提供所期望的效果的活性物的量。“有效”量根据受试者不同而不同,这取决于个人的年龄和一般状况、特定活性剂或药剂,并且在任何个别情况下的适当“有效”量可以由本领域的普通技术人员利用常规试验来确定。

短语“活性成分”、“治疗剂”、“活性”或“活性剂”意指可以有效治疗靶向病况、疾病或病症的化学实体。

术语“药学上可接受的”意指在医学判断范围内适用于人的部分或化合物,而不引起不期望的生物学作用,比如,例如过度毒性、刺激、过敏反应等。

短语“口服剂型”意指通过口腔施用给受试者的任何药物组合物。示例性口服剂型包括片剂、胶囊、薄膜、散剂、小药囊、颗粒剂、溶液剂、固体剂、悬浮剂或作为封装在一起用于共施用的多于一个的不同单元(例如,包含不同活性物质的颗粒剂、片剂和/或胶囊)、以及本领域已知的其它制剂。口服剂型可以是一个、二个、三个、四个、五个或六个单位。当口服剂型具有多个单位时,所有单位都包含在单个包装内(例如瓶子或其它形式的包装,例如泡罩包装)。当口服剂型是单个单位时,其可以或可以不在单个包装中。在一个优选的实施例中,口服剂型为一个、两个或三个单位。在一个特别优选的实施例中,口服剂型是一个单位。

如本文所使用的短语“单位”是指包含剂型的待施用的离散对象的数量。在一些实施例中,剂型包括在一个胶囊中的本发明的化合物。这是单个单位。在一些实施例中,剂型包括本发明的化合物作为治疗有效剂量的霜剂或软膏的一部分。这也是单个单位。在一些实施例中,剂型包括本发明的化合物和包含在一个胶囊内的另一种活性成分,或作为霜剂或软膏的治疗有效剂量的一部分。无论胶囊的内部是否包括活性成分的多个离散颗粒,这是单个单元。在一些实施例中,剂型包括在一个胶囊中的本发明的化合物和在第二个胶囊中的活性成分。这是两个单位剂型,例如两个胶囊或片剂,因此这样的单元包含在单个包装中。因此,术语“单位”是指施用给动物的对象,而不是对象的内部组分。

如本文所定义的术语“前药”是母体药物分子的衍生物,其仅在化学和/或酶转化为其体内活性形式才发挥其药学作用。前药包括设计成避免母体药物的递送相关的问题的那些前药。这可能是由于物理化学性质差,例如化学稳定性差或水溶性低,并且还可能是由于药物动力学性质差,例如生物利用度差或半衰期差。因此,前药的某些优点可以包括母体羧酸的改进的化学稳定性、吸收和/或PK性质。前药还可用于通过最小化给药频率(例如,每天一次)或途径(例如口服)来使药物更“友好”,或者如果口服,则改善口味或气味,或者如果胃肠外给药,则使疼痛最小化。

在一些实施例中,与单独的药物相比,前药在化学上比活性药物更稳定,从而改善母体药物的配制和递送。

本发明的羧酸类似物的前药可以包括多种酯。在一个示例性实施例中,本发明的药学组合物包括羧酸酯。在一个示例性实施例中,前药适用于治疗/预防需要药物分子穿过血脑屏障的那些疾病和病症。在一个示例性实施例中,前药进入脑,在其中其被转化为药物分子的活性形式。在一个实施例中,前药用于使活性药物分子在将前药局部施用于眼睛后到达眼睛内部。此外,前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中被转化为其母体化合物。例如,当置于具有合适的酶或化学试剂的经皮贴片贮库中时,前药可被缓慢地转化为其母体化合物。

本文所用的“抗生素”是可以杀死或抑制细菌生长的化合物。术语抗生素是足够宽泛的以涵盖抗生素化合物的酸、碱、盐形式(例如药学上可接受的盐)、前药、溶剂化物和水合物。

如本文所用的“抗原虫剂”或“抗原生动物剂”是可以杀死或抑制原生动物生长的化合物。术语抗原虫剂或抗原生动物剂足够宽泛以涵盖抗原虫剂或抗原生动物剂化合物的酸、碱、盐形式(例如药学上可接受的盐)、前药、溶剂化物和水合物。

术语“微生物感染”或“微生物引起的感染”是指宿主被感染因子引起的任何感染,感染因子包括但不限于病毒、细菌、分枝杆菌、真菌和寄生虫(参见,例如,《哈里森内科学(Harrison's Principles of Internal Medicine)》,第93-98页(Wilson等人,编著,第12版,1991);Williams等人,《药物化学(J.of Medicinal Chem)》42:1481-1485(1999),其各自通过引用全文并入本文)。

本文所用的“生物培养基”是指体外和体内生物环境。示例性体外“生物培养基”包括但不限于细胞培养物、组织培养物、匀浆、血浆和血液。体内应用通常在哺乳动物,优选人中进行。

“抑制”和“阻断”在本文中可互换使用,是指酶(例如β-内酰胺酶或亮氨酰t-RNA合成酶)的部分或完全封闭。

在本发明的某些情况下,硼能够与氧、硫或氮形成额外的共价或配位键。

本发明的实施例还包括作为多价物种的化合物,例如,包括例如本发明中使用的化合物或其反应性类似物的二聚体、三聚体、四聚体和高级同系物的物种。

如本文所用,“盐抗衡离子”是指当硼完全带负电荷或部分带负电荷时,与本发明化合物缔合的带正电荷的离子。盐抗衡离子的实例包括H+、H3O+、铵、钾、钙、镁、有机氨基(例如胆碱或二乙胺或氨基酸例如d-精氨酸、l-精氨酸、d-赖氨酸、l-赖氨酸)和钠。

包含与碳和三个杂原子(例如本节中描述的三个氧)键合的硼的化合物可以任选地含有完全带负电荷的硼或部分带负电荷的硼。由于负电荷,带正电荷的抗衡离子可能与该化合物缔合,从而形成盐。带正电荷的抗衡离子的实例包括H+、H3O+、铵、钾、钙、镁、有机氨基(例如胆碱或二乙胺或氨基酸,例如d-精氨酸、l-精氨酸、d-赖氨酸、l-赖氨酸)和钠。这些化合物的盐暗含在这些化合物的描述中。

II.介绍

本发明提供了新颖的硼化合物。新颖化合物以及含有该化合物的药物组合物或这些化合物与至少另一种治疗有效药剂的组合可尤其用于治疗原生动物感染。

III.化合物

III.a)环状硼酸酯

在一个方面中,本发明提供了本发明的化合物。在一个示例性实施例中,本发明是本文所述的化合物。在一个示例性实施例中,本发明是根据本文所述式的化合物。

在另一个方面中,本发明提供了具有根据式(I)和/或(II)的结构的化合物:

其中Y为H或取代或未取代的C1-C3烷基或取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的C1-C3烷氧基,并且R1和R2各自独立地选自由H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基组成的群组,并且其中R1和R2与它们所连接的氮一起可以任选地连接形成取代或未取代的3至8元环、或其盐或水合物或溶剂化物。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)、或其盐或水合物或其溶剂化物,其中Y、R1和R2各自如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(II)、或其盐或水合物或其溶剂化物,其中Y、R1和R2各自如本文所述。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中R1和R2各自如本文所述,并且Y是H。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中R1和R2各自如本文所述,并且Y是甲基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中R1和R2各自如本文所述,并且Y是乙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中R1和R2各自如本文所述,并且Y是丙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中R1和R2各自如本文所述,并且Y是异丙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中R1和R2各自如本文所述,并且Y是环丙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中R1和R2各自如本文所述,并且Y是环丁基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中R1和R2各自如本文所述,并且Y是环戊基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中R1和R2各自如本文所述,并且Y是环己基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中R1和R2各自如本文所述,并且Y是甲氧基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中R1和R2各自如本文所述,并且Y是乙氧基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中R1和R2各自如本文所述,并且Y是丙氧基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中R1和R2各自如本文所述,并且Y是异丙氧基。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R1如本文所述,并且R2是H或未取代的C1-C3烷基或被羟基取代的C1-C3烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R1如本文所述,并且R2是H。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R1如本文所述,并且R2是甲基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R1如本文所述,并且R2是乙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R1如本文所述,并且R2是未取代的C3烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R1如本文所述,并且R2是羟甲基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R1如本文所述,并且R2是羟乙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R1如本文所述,并且R2是羟丙基或羟基异丙基。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I),其中R1如本文所述,R2是H,并且Y是CH3。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I),其中R1如本文所述,R2是CH3,并且Y是CH3。在一个示例性实施例中,化合物根据式(II),其中R1如本文所述,R2是H,并且Y是CH3。在一个示例性实施例中,化合物根据式(II),其中R1如本文所述,R2是CH3,并且Y是CH3

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III)

其中R8为H或取代或未取代的烷基,R4或R5或R6或R7各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基,并且其中R4和R5与它们所连接的原子一起可以任选地连接以形成取代或未取代的3至8元环,并且其中R6和R7与它们所连接的原子一起可以任选地连接以形成取代或未取代的3至8元环,并且其中R5和R6与它们连接的原子一起可以任选地连接以形成取代或未取代的3至8元环,其中R6和R8与它们连接的原子一起可以任选地连接以形成取代或未取代的3至8元环。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H,并且R4或R5或R6或R7如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是-CH3,并且R4或R5或R6或R7如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,R1根据式(III),其中R8是-CH2CH3,并且R4或R5或R6或R7如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是C3烷基,并且R4或R5或R6或R7如本文所述。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H或取代或未取代的烷基,并且R4或R5或R6或R7各自独立地选自H或甲基或乙基或乙烯基或未取代的C3-C6烷基、或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、或被苯基取代的C1-C6烷基、或未取代的C3-C6环烷基、或未取代的苯基、或被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、或被C1-C3烷硫基取代的C1-C3烷基、或被C1-C3烷基磺酰基取代的C1-C3烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H,并且R4或R5或R6或R7各自独立地选自H或甲基或乙基或三氟甲基或丙基或异丙基或丁基或异丁基或仲丁基或叔丁基或苯基或苄基或2-苯乙基或1-苯乙基或乙烯基或环丙基或环丁基或环戊基或环己基或甲氧基甲基或甲硫基甲基或甲基磺酰基甲基或2,2,2-三氟乙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H,并且R4或R5或R6或R7各自独立地选自H或甲基或乙基或丙基或异丙基或丁基或异丁基或仲丁基或叔丁基或苯基或苄基或2-苯乙基或1-苯乙基或乙烯基或环丙基或环丁基或环戊基或环己基或甲氧基甲基或甲硫基甲基或甲基磺酰基甲基或2,2,2-三氟乙基。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H或取代或未取代的烷基,R7为H;并且R4或R5或R6各自独立地选自H或甲基或乙基或乙烯基或未取代的C3-C6烷基、或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、或被苯基取代的C1-C6烷基、或未取代的C3-C6环烷基、或未取代的苯基、或被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、或被C1-C3烷硫基取代的C1-C3烷基或被C1-C3烷基磺酰基取代的C1-C3烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H、R7是H;并且R4或R5或R6各自独立地选自H或甲基或乙基或三氟甲基或丙基或异丙基或丁基或异丁基或仲丁基或叔丁基或苯基或苄基或2-苯乙基或1-苯乙基或乙烯基或环丙基或环丁基或环戊基或环己基或甲氧基甲基或甲硫基甲基或甲基磺酰基甲基或2,2,2-三氟乙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H,R7是H;并且R4或R5或R6各自独立地选自H或甲基或乙基或丙基或异丙基或丁基或异丁基或仲丁基或叔丁基或苯基或苄基或2-苯乙基或1-苯乙基或乙烯基或环丙基或环丁基或环戊基或环己基或甲氧基甲基或甲硫基甲基或甲基磺酰基甲基或2,2,2-三氟乙基。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H或取代或未取代的烷基,R5为H;并且R4或R6或R7各自独立地选自H或甲基或乙基或乙烯基或未取代的C3-C6烷基、或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、或被苯基取代的C1-C6烷基、或未取代的C3-C6环烷基、或未取代的苯基、或被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、或被C1-C3烷硫基取代的C1-C3烷基、或被C1-C3烷基磺酰基取代的C1-C3烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H,R5是H;并且R4或R6或R7各自独立地选自H或甲基或乙基或三氟甲基或丙基或异丙基或丁基或异丁基或仲丁基或叔丁基或苯基或苄基或2-苯基乙基或1-苯乙基或乙烯基或环丙基或环丁基或环戊基或环己基或甲氧基甲基或甲硫基甲基或甲基磺酰基甲基或2,2,2-三氟乙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H,R5是H;并且R4或R6或R7各自独立地选自H或甲基或乙基或丙基或异丙基或丁基或异丁基或仲丁基或叔丁基或苯基或苄基或2-苯乙基或1-苯乙基或乙烯基或环丙基或环丁基或环戊基或环己基或甲氧基甲基或甲硫基甲基或甲基磺酰基甲基或2,2,2-三氟乙基。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H或取代或未取代的烷基,R6是H;R7是H;并且R4或R5各自独立地选自H或甲基或乙基或乙烯基或未取代的C3-C6烷基、或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、或被苯基取代的C1-C6烷基、或未取代的C3-C6环烷基、或未取代的苯基、或被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、或被C1-C3烷硫基取代的C1-C3烷基、或被C1-C3烷基磺酰基取代的C1-C3烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H,R6是H;R7是H;并且R4或R5各自独立地选自H或甲基或乙基或三氟甲基或丙基或异丙基或丁基或异丁基或仲丁基或叔丁基或苯基或苄基或2-苯乙基或1-苯乙基或乙烯基或环丙基或环丁基或环戊基或环己基或甲氧基甲基或甲硫基甲基或甲基磺酰基甲基或2,2,2-三氟乙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H,R6是H;R7是H;并且R4或R5各自独立地选自H或甲基或乙基或丙基或异丙基或丁基或异丁基或仲丁基或叔丁基或苯基或苄基或2-苯乙基或1-苯乙基或乙烯基或环丙基或环丁基或环戊基或环己基或甲氧基甲基或甲硫基甲基或甲基磺酰基甲基或2,2,2-三氟乙基。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H或取代或未取代的烷基,R5是H;R6是H;R7是H;并且R4选自甲基或乙基或乙烯基或未取代的C3-C6烷基、或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、或被苯基取代的C1-C6烷基、或未取代的C3-C6环烷基、或未取代的苯基、或被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、或被C1-C3烷硫基取代的C1-C3烷基、或被C1-C3烷基磺酰基取代的C1-C3烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H,R5是H;R6是H;R7是H;并且R4选自甲基或乙基或三氟甲基或丙基或异丙基或丁基或异丁基或仲丁基或叔丁基或苯基或苄基或2-苯乙基或1-苯乙基或乙烯基或环丙基或环丁基或环戊基或环己基或甲氧基甲基或甲硫基甲基或甲基磺酰基甲基或2,2,2-三氟乙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且R1根据式(III),其中R8是H,R5是H;R6是H;R7是H;并且R4选自甲基或乙基或丙基或异丙基或丁基或异丁基或仲丁基或叔丁基或苯基或苄基或2-苯乙基或1-苯乙基或乙烯基或环丙基或环丁基或环戊基或环己基或甲氧基甲基或甲硫基甲基或甲基磺酰基甲基或2,2,2-三氟乙基。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H;R5是H;R6是H;R7是H。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H;R5是H;并且R6和R7各自独立地选自H和未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2、R4、R5和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R6和R7各自独立地选自H和未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2、R5和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H,并且其中R6和R7各自独立地选自H和未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2、R5和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H,R6是H,并且R7是未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H,R6是H,并且R5是甲基或乙基或丙基或异丙基,并且R7是甲基或乙基或丙基或异丙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H,R6是H,并且R5是甲基,并且R7是甲基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H;R5是H;R6是H;R7是甲基或乙基或丙基或异丙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H;R5是H;R6是H;R7是甲基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H;R5是H;R6是甲基或乙基;并且R7是甲基或乙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H;R5是H;R6是甲基;并且R7是甲基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H;R5是H;并且R6和R7各自独立地选自H和未取代的C1-C6烷基。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R6是H;R7是H;并且R4和R5各自独立地选自H和未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2、R6、R7和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4和R5各自独立地选自H和未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2、R7和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R6是H,并且其中R4和R5各自独立地选自H和未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2、R7和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H,R6是H,并且R5是未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R6是H;R7是H;R4是H;R5是乙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R6是H;R7是H;R4是H;R5是丙基或异丙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R6是H;R7是H;R4是H;R5是丁基或异丁基或仲丁基或叔丁基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R6是H;R7是H;R4是H;R5是甲基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R6是H;R7是H;R4是甲基或乙基;并且R5是甲基或乙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R6是H;R7是H;R4是甲基;并且R5是甲基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R6是H;R7是H;并且R4和R5各自独立地选自H和未取代的C1-C6烷基。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2、R6、R7和R8如本文所述,并且R1根据式(III),并且其中R4和R5连同它们连接的原子一起连接形成取代或未取代的3或4或5元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2、R6、R7和R8如本文所述,R1根据式(III),并且其中R4和R5连同它们连接的原子一起连接形成取代或未取代的6或7或8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R6是H;R7是H;并且R4和R5连同它们所连接的原子一起连接形成取代或未取代的3或4或5或6或7或8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R6是H;R7是H;并且R4和R5连同它们所连接的原子一起连接形成环丙基环。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2、R4、R5和R8如本文所述,并且R1根据式(III),并且其中R6和R7连同它们所连接的原子一起连接形成取代或未取代的3或4或5元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2、R4、R5和R8如本文所述,并且R1根据式(III),并且其中R6和R7连同它们连接的原子一起连接形成取代或未取代的6或7或8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H;R5是H;并且R6和R7连同它们所连接的原子一起连接形成取代或未取代的3或4或5或6或7或8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H;R5是H;并且R6和R7连同它们所连接的原子一起连接形成环丙基环。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2、R4、R7和R8如本文所述,并且R1根据式(III),并且R5和R6连同它们所连接的原子一起连接形成取代或未取代的3或4或5元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2、R4、R7和R8如本文所述,并且R1根据式(III),并且R5和R6连同它们所连接的原子一起连接形成取代或未取代的6或7或8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H;R7是H;并且其中R5和R6连同它们所连接的原子一起连接形成取代或未取代的3或4或5或6或7或8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2,并且R1根据式(III),其中R4是H;R7是H;R8是H;并且其中R5和R6连同它们所连接的原子一起连接形成取代或未取代的3或4或5或6或7或8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H;R7是H;并且其中R5和R6连同它们所连接的原子一起连接形成被羟基取代的3或4或5或6或7或8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H;R7是H;并且其中R5和R6连同它们所连接的原子一起连接形成环戊基环。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2、R4、R5和R8如本文所述,并且R1根据式(III),并且R6和R8连同它们所连接的原子一起连接形成取代或未取代的3或4或5元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2、R4、R5和R8如本文所述,并且R1根据式(III),并且R6和R8连同它们所连接的原子一起连接形成取代或未取代的6或7或8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R2和R5如本文所述,并且R1根据式(III),其中R4是H;R7是H;并且其中R6和R8连同它们所连接的原子一起连接形成取代或未取代的3或4或5或6或7或8元环。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I),其中Y如本文所述,并且R1和R2连同它们所连接的氮一起连接形成取代或未取代的3至8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I),其中Y是-CH3,并且R1和R2连同它们所连接的氮一起连接形成取代或未取代的3至8元环。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(II),其中Y如本文所述,并且R1和R2连同它们所连接的氮一起连接形成取代或未取代的3至8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(II),其中Y是-CH3,并且R1和R2连同它们连接的氮一起连接形成取代或未取代的3至8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y如本文所述,并且R1和R2连同它们所连接的氮一起连接形成羟基取代的C3-C8杂环烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y是CH3,并且R1和R2连同它们连接的氮一起连接形成羟基取代的C3-C8杂环烷基。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I),其中R1根据式(III),R4、R5、R6和R7如本文所述,R8是H,R2是H,并且Y是CH3。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I),其中R1根据式(III),R4、R5、R6和R7如本文所述,R8是H,R2是CH3,并且Y是CH3。在一个示例性实施例中,化合物根据式(II),其中R1根据式(III),R4、R5、R6和R7如本文所述,R8是H,R2是H,并且Y是CH3。在一个示例性实施例中,化合物根据式(II),其中R1根据式(III),R4、R5、R6和R7如本文所述,R8是H,R2是CH3,并且Y是CH3

在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中R2、R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中Y是CH3,R4是H;R5是H;R6是H;R7是H。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y、R8如本文所述,并且R1根据式(III),其中R2是H,R4是H;R5是H;R6是H;R7是H。

在另一个方面中,本发明提供了具有根据式(Ia)和/或(IIa)的结构的化合物:

其中Y是H或取代或未取代的C1-C3烷基或取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的C1-C3烷氧基,A是取代或未取代的3至8元环,或其盐、或水合物、或其溶剂化物。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia),其中Y如本文所述,并且A是取代或未取代的3至8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(IIa),其中Y如本文所述,并且A是取代或未取代的3至8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia),其中Y是CH3,并且A是取代或未取代的3至8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(IIa),其中Y是CH3,并且A是取代或未取代的3至8元环。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A是未取代的3元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y是CH3,并且A是未取代的3元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A是未取代的4元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y是CH3,并且A是未取代的4元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A是未取代的5元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y是CH3,并且A是未取代的5元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A是未取代的6元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y是CH3,并且A是未取代的6元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A是未取代的7元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y是CH3,并且A是未取代的7元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A是未取代的8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y是CH3,并且A是未取代的8元环。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,A被羟基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A被取代或未取代的烷基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A被未取代的C1-C6烷基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A被取代的C1-C6烷基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A被卤素取代的C1-C6烷基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A被氟取代的C1-C6烷基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A被卤素取代的甲基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A被氟取代的甲基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A被三氟甲基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A被未取代的C6-C8环烷基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A被取代的C6-C8环烷基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A被未取代的环丙基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A被取代的环丙基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A被未取代的环丁基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,A被取代的环丁基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A被未取代的环戊基取代。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且A被取代的环戊基取代。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是R8是H或取代或未取代的烷基,并且R4或R5或R6各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基,并且其中R4和R5连同它们所连接的原子一起可以任选地连接形成取代或未取代的3至8元环,并且其中R5和R6连同它们所连接的原子一起可以任选地连接形成取代或未取代的3至8元环,其中R6和R8连同它们所连接的原子一起可以任选地连接形成取代或未取代的3至8元环。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R8是H或取代或未取代的烷基,并且R4或R5或R6各自独立地选自H或甲基或乙基或乙烯基或未取代的C3-C6烷基、或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、或被苯基取代的C1-C6烷基、或未取代的C3-C6环烷基、或未取代的苯基、或被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、或被C1-C3烷硫基取代的C1-C3烷基、或被C1-C3烷基磺酰基取代的C1-C3烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y和R2如本文所述,并且是其中R8是取代或未取代的烷基,并且R4或R5或R6各自独立地选自H或甲基或乙基或三氟甲基或丙基或异丙基或丁基或异丁基或仲丁基或叔丁基或苯基或苄基或2-苯乙基或1-苯乙基或乙烯基或环丙基或环丁基或环戊基或环己基或甲氧基甲基或甲硫基甲基或甲基磺酰基甲基或2,2,2-三氟乙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(I)和/或(II),其中Y和R2如本文所述,并且是其中R8是H,并且R4或R5或R6各自独立地选自H或甲基或乙基或丙基或异丙基或丁基或异丁基或仲丁基或叔丁基或苯基或苄基或2-苯乙基或1-苯乙基或乙烯基或环丙基或环丁基或环戊基或环己基或甲氧基甲基或甲硫基甲基或甲基磺酰基甲基或2,2,2-三氟乙基。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是取代的在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是被羟基取代或被C1-C4烷基取代的或其组合。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是取代的在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是被羟基取代或被C1-C4烷基取代的或其组合。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是取代的在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是被羟基取代或被C1-C4烷基取代的或其组合。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是取代的在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是被羟基取代或被C1-C4烷基取代的或其组合。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是取代的在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是被羟基取代或被C1-C4烷基取代的或其组合。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是取代的在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是被羟基取代或被C1-C4烷基取代的或其组合。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R4或R5或R6或R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R4或R5如本文所述,R8是H,并且R6是未取代的C1-C4烷基或卤素取代的C1-C4烷基或未取代的C3-C5环烷基,R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R6或R8如本文所述。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R4或R5或R6或R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R4或R5或R8如本文所述,R8是H,并且R6是未取代的C1-C4烷基或卤素取代的C1-C4烷基或未取代的C3-C5环烷基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R4或R5或R8如本文所述,并且R6是甲基或乙基或丙基或异丙基或三氟甲基或二氟甲基或三氟乙基或环丙基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R6或R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R8是H,并且R6是甲基或乙基或丙基或异丙基或三氟甲基或二氟甲基或三氟乙基或环丙基。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R4或R5或R6或R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R4或R5如本文所述,R8是H,并且R6是未取代的C1-C4烷基或卤素取代的C1-C4烷基或未取代的C3-C5环烷基,R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R6或R8如本文所述。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R4或R5或R6或R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R4或R5如本文所述,R8是H,并且R6是未取代的C1-C4烷基或卤素取代的C1-C4烷基或未取代的C3-C5环烷基,R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R6或R8如本文所述。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R4或R5或R6或R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R4或R5如本文所述,R8是H,并且R6是未取代的C1-C4烷基或卤素取代的C1-C4烷基或未取代的C3-C5环烷基,R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R6或R8如本文所述。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R4或R5或R6或R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R4或R5如本文所述,R8是H,并且R6是未取代的C1-C4烷基或卤素取代的C1-C4烷基或未取代的C3-C5环烷基,R8如本文所述。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是其中R6或R8如本文所述。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是未取代的哌嗪基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是取代的哌嗪基。在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia)和/或(IIa),其中Y如本文所述,并且是被羟基C1-C6烷基取代的哌嗪基。

在一个示例性实施例中,化合物根据式(Ia),其中A如本文所述,并且Y是CH3。在一个示例性实施例中,化合物是根据式(IIa),其中A如本文所述,Y是CH3

在另一个实施例中,本发明提供具有根据式(Ib)和/或(IIb)的结构的化合物:

其中Y、R2、R4、R5、R6、R7和R8如本文所述,并且C*是具有(R)或(S)构型的立体中心的碳原子。在另一个实施例中,化合物具有根据式(Ib)的结构,其中Y、R2、R4、R5、R6、R7和R8如本文所述,并且C*是具有(R)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(Ib)的结构,其中Y、R2、R4、R5、R6、R7和R8如本文所述,并且C*是具有(S)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(IIb)的结构,其中Y、R2、R4、R5、R6、R7和R8如本文所述,并且C*是具有(R)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(IIb)的结构,其中Y、R2、R4、R5、R6、R7和R8如本文所述,并且C*是具有(S)构型的立体中心。

在另一个实施例中,本发明提供具有根据式(Ic)和/或(IIc)的结构的化合物:

其中Y、R2、R4、R5和R8如本文所述,并且C*是具有(R)或(S)构型的立体中心的碳原子。在另一个实施例中,化合物具有根据式(Ic)的结构,其中Y、R2、R4、R5和R8如本文所述,并且C*是具有(R)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(Ic)的结构,其中Y、R2、R4、R5和R8如本文所述,并且C*是具有(S)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(IIc)的结构,其中Y、R2、R4、R5和R8如本文所述,并且C*是具有(R)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(IIc)的结构,其中Y、R2、R4、R5和R8如本文所述,并且C*是具有(S)构型的立体中心。

在另一个实施例中,本发明提供具有根据式(Id)和/或(IId)的结构的化合物:

其中Y、R6和R8如本文所述,并且C*是具有(R)或(S)构型的立体中心的碳原子。在另一个实施例中,化合物具有根据式(Id)的结构,其中Y、R6和R8如本文所述,并且C*是具有(R)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(Id)的结构,其中Y、R6和R8如本文所述,并且C*是具有(S)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(IId)的结构,其中Y、R6和R8如本文所述,并且C*是具有(R)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(IId)的结构,其中Y、R6和R8如本文所述,并且C*是具有(S)构型的立体中心。

在另一个实施例中,本发明提供了具有根据式(Ie)和/或(IIe)和/或(If)和/或(IIf)的结构的化合物:

其中Y、R2、R4、R5、R6和R8如本文所述,并且C*是具有(R)或(S)构型的立体中心的碳原子。在另一个实施例中,化合物具有根据式(Ie)的结构,其中Y、R2、R4、R5、R6和R8如本文所述,并且C*是具有(R)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(Ie)的结构,其中Y、R2、R4、R5、R6和R8如本文所述,并且C*是具有(S)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(IIe)的结构,其中Y、R2、R4、R5、R6和R8如本文所述,并且C*是具有(R)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(IIe)的结构,其中Y、R2、R4、R5、R6和R8如本文所述,并且C*是具有(S)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(If)的结构,其中Y、R2、R4、R5、R6和R8如本文所述,并且C*是具有(R)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(If)的结构,其中Y、R2、R4、R5、R6和R8如本文所述,并且C*是具有(S)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(IIf)的结构,其中Y、R2、R4、R5、R6和R8如本文所述,并且C*是具有(R)构型的立体中心。在另一个实施例中,化合物具有根据式(IIf)的结构,其中Y、R2、R4、R5、R6和R8如本文所述,并且C*是具有(S)构型的立体中心。

在一个示例性实施例中,烷基是直链烷基。在另一个示例性实施例中,烷基是支链烷基。

在一个示例性实施例中,杂烷基是直链杂烷基。在另一个示例性实施例中,杂烷基是支链杂烷基。

在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述的化合物、或其盐、水合物或溶剂化物或其组合。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述的化合物、或其盐、水合物或溶剂化物。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述的化合物或其盐。在一个示例性实施例中,盐是药学上可接受的盐。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述的化合物或其水合物。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述的化合物或其溶剂化物。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述的化合物或其前药。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述的化合物的盐。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述化合物的药学上可接受的盐。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述化合物的水合物。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述化合物的溶剂化物。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述化合物的前药。

III.b)涉及立体异构体的组合物

如本文所用,术语“手性”、“对映异构体富集”或“非对映异构体富集”是指具有大于约50%,优选地大于约70%以及更优选地大于约90%的对映异构体过量(ee)或非对映异构体过量(de)的组合物。通常,高于约90%的对映异构体过量或非对映异构体过量是特别优选的,例如具有大于约95%、大于约97%和大于约99%ee或de的那些组合物。

当第一化合物和第二化合物存在于组合物中,第一化合物是第二化合物的不可重叠的镜像,并且第一化合物以比第二化合物更大的量存在于组合物中时,则第一化合物在本文中被称为以“对映异构体过量”存在。

本文所用的化合物z的术语“对映异构体过量”定义为:

其中z是组合物中的第一化合物,y是组合物中的第二化合物,并且第一化合物是第二化合物的不可重叠的镜像。

术语“对映异构体过量”与旧术语“光学纯度”有关,因为两者都是对同一现象的量度。ee的值将是从0至100的数值,零是外消旋的,并且100在对映异构体上是纯的。过去可能被称为98%光学纯的组合物现在更精确地表征为96%ee。90%ee反映了所讨论的材料中存在95%的一种对映异构体和5%的其它物质。

当组合物中存在第一化合物和至少一种额外化合物,第一化合物和额外化合物中的每一种是立体异构体而不是彼此的镜像,并且第一化合物以比额外化合物中的每一种更大的量存在于组合物中时,则第一化合物在本文中被称为以“非对映异构体过量”存在。

当处理非对映异构体的混合物时,术语“非对映异构体过量”或“de”类似于对映异构体过量定义。因此:

其中主要非对映异构体是组合物中的第一化合物,并且次要非对映异构体是组合物中的至少一种额外的化合物,并且主要非对映异构体和次要非对映异构体是立体异构体而不是彼此的镜像。

de的值同样是从0至100的数值,零是第一非对映异构体和剩余的非对映异构体的相同混合物,100是100%的单一非对映异构体以及0%的其它-即,在非对映异构体上是纯的。因此,90%de反映了所讨论的材料中存在95%的一种非对映异构体和5%的其它非对映异构体。

因此,在一个实施例中,本发明提供包含本发明的第一化合物的组合物,其中本发明的第一化合物具有至少一个立体中心和本发明的第一化合物的至少一种立体异构体。在另一个实施例中,本发明提供包含本发明的第一化合物(其中本发明的第一化合物具有至少一个立体中心)和本发明的第二化合物的组合物,其中本发明的第一化合物是本发明的第二化合物的立体异构体。在另一个实施例中,本发明提供包含本发明的第一化合物和本发明的第一化合物的仅一种立体异构体的组合物,其中本发明的第一化合物具有至少一个立体中心。

在另一个实施例中,本发明提供包含本发明的第一化合物和本发明的第一化合物的对映异构体的组合物,其中本发明的第一化合物仅具有一个立体中心。在另一个实施例中,本发明提供包含本发明的第一化合物和本发明的第一化合物的对映异构体的组合物,其中本发明的第一化合物具有两个立体中心。在另一个实施例中,本发明提供包含本发明的第一化合物和本发明的第一化合物的至少一种非对映异构体的组合物,其中本发明的第一化合物具有两个立体中心。在另一个实施例中,本发明提供包含本发明的第一化合物和本发明的第一化合物的仅一种非对映异构体的组合物,其中本发明的第一化合物具有两个立体中心。

在本发明的第一化合物及其对映异构体存在于组合物中的情况下,本发明的第一化合物能够以至少约80%、或至少约90%、或至少约92%或至少约95%的对映异构体过量存在。在另一个实施例中,当本发明的第一化合物及其对映异构体存在于组合物中时,本发明的第一化合物能够以至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或至少约99.5%的对映异构体过量存在。在另一个实施例中,本发明的第一化合物具有至少一个立体中心并且在对映异构体上是纯的(对映异构体过量为约100%)。

在本发明的第一化合物和本发明的第一化合物的至少一种非对映异构体存在于组合物中的情况下,本发明的第一化合物能够以至少约80%、或至少约90%、或至少约92%或至少约95%的非对映异构体过量存在。在本发明的第一化合物和本发明的第一化合物的至少一种非对映异构体存在于组合物中的情况下,本发明的第一化合物可以以至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或至少约99.5%的非对映异构体过量存在。在另一个实施例中,本发明的第一化合物具有至少两个立体中心,并且在非对映异构体上是纯的(非对映异构体过量是约100%)。

对映异构体或非对映异构体过量可以精确地相对于另一个立体异构体来测定,或者可以相对于至少另两个立体异构体的总和来测定。在一个示例性实施例中,对映异构体或非对映异构体过量相对于存在于混合物中的所有其它可检测的立体异构体来测定。如果分析混合物中的这种立体异构体的浓度可以使用常用的分析方法(如手性HPLC)来测定,则立体异构体是可检测的。

如本文所用,除非另有说明,否则“基本上不含”化合物的组合物意指组合物含有小于约20重量%、或小于约15重量%、或小于约10重量%、或小于约5重量%、或小于约3重量%、或小于约2重量%、或小于约1重量%的化合物。

如本文所用,术语“基本上不含(或其)对映异构体”意指组合物含有比本发明的第二化合物显著更大比例的本发明的第一化合物,其中第一化合物是第二化合物的不可重叠的镜像。在本发明的一个实施例中,术语“基本上不含对映异构体”意指组合物由至少约90重量%的本发明的第一化合物和约10重量%或更少的本发明的第二化合物组成,其中第一化合物是第二化合物的不可重叠的镜像。在本发明的一个实施例中,术语“基本上不含(R)对映异构体”意指组合物由至少约90重量%的仅具有一个立体中心并且立体中心是(S)构型的本发明的第一化合物和约10重量%或更少的本发明的第二化合物组成,其中第二化合物是第一化合物的对映异构体。在本发明的一个实施例中,术语“基本上不含对映异构体”意指组合物由至少约95重量%的本发明的第一化合物和约5重量%或更少的本发明的第二化合物组成,其中第一化合物是第二化合物的不可重叠的镜像。在本发明的一个实施例中,术语“基本上不含(R)对映异构体”意指组合物由至少约95重量%的仅具有一个立体中心并且立体中心是(S)构型的本发明的第一化合物和约5重量%或更少的本发明的第二化合物组成,其中第二化合物是第一化合物的对映异构体。在本发明的一个实施例中,术语“基本上不含对映异构体”意指组合物由至少约98重量%的本发明的第一化合物和约2重量%或更少的本发明的第二化合物组成,其中第一化合物是第二化合物的不可重叠的镜像。在本发明的一个实施例中,术语“基本上不含(R)对映异构体”意指组合物由至少约98重量%的仅具有一个立体中心并且立体中心是(S)构型的本发明的第一化合物和约2重量%或更少的本发明第二化合物组成,其中第二化合物是第一化合物的对映异构体。在本发明的一个实施例中,术语“基本上不含对映异构体”意指组合物由至少约99重量%的本发明的第一化合物和约1重量%或更少的本发明的第二化合物组成,其中第一化合物是第二化合物的不可重叠的镜像。在本发明的一个实施例中,术语“基本上不含(R)对映异构体”意指组合物由至少约99重量%的仅具有一个立体中心并且立体中心是(S)构型的本发明的第一化合物和约1重量%或更少的本发明的第二化合物组成,其中第二化合物是第一化合物的对映异构体。

在一个示例性实施例中,本发明提供了一种包含a)本文所述的第一化合物;和b)第一化合物的对映异构体的组合物,其中本文所述的第一化合物以至少80%的对映异构体过量存在。在一个示例性实施例中,对映异构体过量是至少92%。

III.c)包含额外的治疗剂的组合

本发明的化合物也可以与额外的治疗剂组合使用。因此,在另一个方面中,本发明提供包含本发明的化合物与至少一种额外的治疗剂的组合。在一个示例性实施例中,组合包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种额外的治疗剂。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是本发明的化合物。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂包括硼原子。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂不含有硼原子。在一个示例性实施例中,组合包含:a)本发明的化合物和b)第一额外的治疗剂。在一个示例性实施例中,组合包含:a)本发明的化合物;b)第一额外的治疗剂;和c)第二额外的治疗剂。在一个示例性实施例中,组合包含:a)本发明的化合物;b)第一额外的治疗剂;c)第二额外的治疗剂;和d)第三额外的治疗剂。

当本发明的化合物与对抗相同疾病状态的至少一种额外的治疗剂组合使用时,每种化合物的剂量可能与单独使用该化合物时的剂量不同。适当的剂量对于本领域技术人员是容易理解的。应当理解,用于治疗所需的本发明化合物的量将随着待治疗的病症的性质和患者的年龄和状况而变化,并且最终将由护理医师或兽医慎重确定。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是berenil。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是二脒那秦。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是抗原虫剂。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂选自由苄硝唑、布帕伐醌、卡巴胂、氯碘羟喹、双硫仑、依氟鸟氨酸、吐根碱、依托法胺、呋喃唑酮、葡甲胺锑酸盐、美拉胂醇、甲硝唑、米替福新、硝呋替莫、尼莫唑、硝唑尼特、奥硝唑、硫酸巴龙霉素、戊双脒、乙胺嘧啶、塞克硝唑和替硝唑组成的群组。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是戊双脒。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是苏拉明。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是依氟鸟氨酸。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是美拉胂醇。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是硝呋替莫。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂含有5-硝基呋喃部分。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂含有5-硝基咪唑基部分。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是非昔硝唑。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是抗寄生虫剂。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂选自由阿米曲、除虫菌素、卡巴多司、乙胺嗪、地美硝唑、二脒那秦、伊维菌素、大型杀丝虫剂、马拉硫磷、mitaban、有机磷酸盐、奥沙尼喹、苄氯菊酯、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶、塞拉菌素、葡萄糖酸锑钠和噻菌灵组成的群组。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂选自由锑、葡甲胺锑酸盐、葡萄糖酸锑钠、两性霉素、米替福新和巴龙霉素组成的群组。

在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是抗疟疾药。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是青蒿素。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是青蒿素衍生物。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是青蒿琥酯或蒿甲醚或蒿乙醚或二氢青蒿素的青蒿素衍生物。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是选自以下的成员:苯芴醇、蒿甲醚-苯芴醇、阿莫地喹、青蒿琥酯-阿莫地喹、青蒿琥酯-甲氟喹、青蒿琥酯-磺胺多辛/乙胺嘧啶、阿扎伐醌-氯胍、奎宁、氯喹、cotrifazid、多西环素、甲氟喹、伯氨喹、氯胍、磺胺多辛-乙胺嘧啶、羟氯喹、磺胺林-乙胺嘧啶、氨苯砜、氯胍-氨苯砜和氯丙胍-氨苯砜。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是选自阿莫地喹、氯喹和磺胺多辛-乙胺嘧啶的成员。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是甲氟喹。在一个示例性实施例中,额外的治疗剂是选自卤泛群、二氢青蒿素-哌喹、哌喹、咯萘啶和四环素的成员。

本发明的化合物或其药物制剂也可以与其它治疗剂组合使用,例如免疫疗法[例如,干扰素,例如干扰素α-2a(Hoffmann-La Roche)、干扰素α-2b(Schering-Plough)、干扰素alfacon-1(Intermune)、聚乙二醇干扰素α-2b(PEGINTRONTM;Schering-Plough)或聚乙二醇干扰素α-2a(Hoffmann-La Roche)]、治疗性疫苗、抗纤维化剂、抗炎剂[例如皮质类固醇或NSAID]、支气管扩张剂[例如β-2肾上腺素能激动剂和黄嘌呤(例如茶碱)]、粘液溶解剂、抗毒蕈碱、抗白三烯、细胞粘附抑制剂[例如ICAM拮抗剂]、抗氧化剂[例如N-乙酰半胱氨酸]、细胞因子激动剂、细胞因子拮抗剂、肺表面活性剂和/或抗微生物剂。根据本发明的组合物也可以与基因替代疗法组合使用。

这些组合的各个组分能够以单位剂型同时或依次施用。单位剂型可以是单个或多个单位剂型。在一个示例性实施例中,本发明提供了单个单位剂型的组合。单个单位剂型的一个实例是胶囊,其中本发明的化合物和额外的治疗剂都包含在相同的胶囊内。在一个示例性实施例中,本发明提供了两个单位剂型的组合。两个单位剂型的一个实例是含有本发明的化合物的第一胶囊和含有额外治疗剂的第二胶囊。因此,术语“单个单位”或“两个单位”或“多个单位”是指患者摄取的对象,而不是对象的内部组分。已知治疗剂的适当剂量将是本领域技术人员容易理解的。

本文所指的组合可以方便地呈现为以药物制剂的形式使用。因此,本发明的一个示例性实施例是药物制剂,其包含a)本发明的化合物;b)额外的治疗剂和c)药学上可接受的赋形剂。在一个示例性实施例中,药物制剂是单位剂型。在一个示例性实施例中,药物制剂是单个单位剂型。在一个示例性实施例中,药物制剂是两个单位剂型。在一个示例性实施例中,药物制剂是包含第一单位剂型和第二单位剂型的两个单位剂型,其中所述第一单位剂型包含a)本发明的化合物和b)第一药学上可接受的赋形剂;并且所述第二单位剂型包含c)额外的治疗剂和d)第二药学上可接受的赋形剂。

应当理解,本发明涵盖方面和/或实施例的所有组合以及本文所述的合适、方便和优选的群组。

III.d)含硼化合物的制备

本发明中使用的化合物可以使用市售的起始原料、已知的中间体或通过使用本文所述、或者文中通过引用所述及并入的参考文献中公布的合成方法制备,例如2005年2月16日提交的美国临时专利申请60/654,060(代理人案号064507-5014PR);2006年2月16日提交的美国专利申请第11/357,687号(代理人案号064507-5014US);2006年8月16日提交的美国专利申请第11/505,591号(代理人案号064507-5014US01)、2006年8月29日提交的美国临时专利申请60/823,888和2006年2月16日提交的美国临时专利申请60/774,532(代理人案号分别是064507-5016PR和064507-5016PR01);2007年2月16日提交的美国专利申请第11/676,120号(代理人案号064507-5016US);2008年6月19日提交的美国专利申请第12/142,692号(代理人案号064507-5026US);2009年3月5日提交的美国专利申请第12/399,015号(代理人案号064507-5029US);2009年5月12日提交的美国专利应用第12/464,829号(代理人案号064507-5033US);为了所有目的,其全部内容通过引用并入本文。在这些专利申请中也描述了制备本发明化合物的方法。

本发明中的化合物可以如下面的反应方案所示制备。

在本发明的一个方面中,本发明的化合物可以根据以下方案中的至少一个来合成:

一般合成方案:

替代性一般合成方案:

一般合成方案:

替代性一般合成方案:

一般合成方案:

其中E环是取代或未取代的环烷氧基(3至8的环大小)。

一般合成方案:

其中G环是取代或未取代的环烷基(3至8的环大小)。

本文所述的化合物可以通过与本文所述类似的方法转化成水合物和溶剂化物。

IV.抑制微生物生长或杀死微生物的方法

本发明的化合物表现出对抗微生物(例如原生动物)的效力,因此具有杀死和/或抑制微生物生长的潜力。

在另一个方面中,本发明提供了一种杀死和/或抑制微生物生长的方法,所述方法包括:使所述微生物与有效量的本发明的化合物接触,从而杀死和/或抑制微生物生长。在一个示例性实施例中,微生物是原生动物。在一个示例性实施例中,微生物是动基体目原生动物。在另一个示例性实施例中,原生动物是锥虫。在一个示例性实施例中,锥虫是选自T.avium、T.boissoni、T.brucei、T.carassii、T.cruzi、T.congolense、T.equinum、T.equiperdum、T.evansi、T.hosei、T.levisi、T.melophagium、T.parroti、T.percae、T.rangeli、T.rotatorium、T.rugosae、T.sergenti、T.simiae、T.sinipercae、T.suis、T.theileri、T.triglae和T.vivax的成员。在另一个示例性实施例中,原生动物是布氏锥虫。在另一个示例性实施例中,原生动物是选自布氏布氏锥虫(Trypanosoma brucei brucei)、布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma brucei rhodesiense)和布氏冈比亚锥虫(Trypanosoma brucei gambiense)的成员。在另一个示例性实施例中,原生动物是选自布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma brucei rhodesiense)和布氏冈比亚锥虫(Trypanosoma brucei gambiense)的成员。在另一个示例性实施例中,原生动物是克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)。在另一个示例性实施例中,原生动物是利什曼原虫属的成员。在另一个示例性实施例中,原生动物是维纳尼亚利什曼原虫(Leishmania Viannia)的成员。在一个示例性实施例中,原生动物是选自杜氏利什曼原虫(L.donovani)、婴儿利什曼原虫(L.infantum)、恰加斯利什曼原虫(L.chagasi);墨西哥利什曼原虫(L.mexicana)、亚马逊利什曼原虫(L.amazonensis)、委内瑞拉利什曼原虫(L.venezuelensis)、热带利什曼原虫(L.tropica)、硕大利什曼原虫(L.major)、埃塞俄比亚利什曼原虫(L.aethiopica)、巴西利什曼原虫(L.(V.)braziliensis)、圭亚那利什曼原虫(L.(V.)guyanensis)、巴拿马利什曼原虫(L.(V.)panamensis)和秘鲁利什曼原虫(L.(V.)peruviana)的成员。在一个示例性实施例中,原生动物是杜氏利什曼原虫。在一个示例性实施例中,原生动物是婴儿利什曼虫。在另一个示例性实施例中,原生动物是疟原虫属的成员。在另一个示例性实施例中,原生动物是选自恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)和诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)的成员。在另一个示例性实施例中,原生动物是间日疟原虫。在另一个示例性实施例中,原生动物是卵形疟原虫。在另一个示例性实施例中,原生动物是三日疟原虫。在另一个示例性实施例中,原生动物是恶性疟原虫)。在另一个示例性实施例中,原生动物被感染有原生动物的蚊子传播到本文所述的动物。在另一个示例性实施例中,其中原生动物被含有原生动物的疟蚊传播给本文所述的动物。在一个示例性实施例中,本文描述了化合物或其盐、前药、水合物或溶剂化物或其组合。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述的化合物或其前药。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述的化合物或其盐。在另一个示例性实施例中,本发明的化合物是本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个示例性实施例中,化合物由本文所列的式或其药学上可接受的盐描述。在一个示例性实施例中,化合物是本文所述的药物制剂的一部分。在另一个示例性实施例中,接触在允许化合物进入生物体的条件下进行。这些条件是本领域技术人员已知的,具体条件在所附实施例中给出。

在另一个方面中,微生物在动物体内或表面上。在一个示例性实施例中,动物是选自人、牛、鹿、驯鹿、山羊、蜜蜂、猪、绵羊、马、母牛、公牛、狗、豚鼠、沙鼠、兔、猫、骆驼、牦牛、大象、鸵鸟、水獭、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡、鸽子、天鹅和火鸡的成员。在另一个示例性实施例中,动物是人。

在一个示例性实施例中,通过口服本发明化合物杀死微生物或抑制其生长。在一个示例性实施例中,通过静脉内施用本发明化合物来杀死微生物或抑制其生长。在一个示例性实施例中,通过局部施用本发明化合物来杀死微生物或抑制其生长。在一个示例性实施例中,通过腹膜内施用本发明的化合物来杀死微生物或抑制其生长。在一个示例性实施例中,化合物以局部有效量施用。在一个示例性实施例中,化合物以化妆品有效量施用。在一个示例性实施例中,药物制剂以口服有效量施用。

V.治疗和/或预防疾病的方法

本发明的化合物表现出对抗微生物(例如原生动物)的效力,因此具有在本文所述的动物中达到治疗功效的潜力。

在另一个方面中,本发明提供了一种治疗和/或预防疾病的方法。该方法包括向动物施用足以治疗和/或预防疾病的治疗有效量的本发明的化合物。在另一个方面中,本发明提供了一种治疗动物疾病的方法,其包括向动物施用足以治疗疾病的治疗有效量的本发明的化合物,其中该动物需要治疗。在另一个方面中,本发明提供了一种治疗动物疾病的方法,其包括向动物施用足以治疗疾病的治疗有效量的本发明的化合物,其中该动物不需要用本发明的化合物治疗。在另一个方面中,本发明提供一种预防动物疾病的方法,其包括向动物施用足以预防疾病的治疗有效量的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,本发明的化合物可用于人或兽医学治疗,特别是用于治疗或预防原生动物相关疾病。在一个示例性实施例中,本发明的化合物可以用于人或兽医学治疗,特别是用于治疗或预防动基体目原生动物相关疾病。在一个示例性实施例中,该疾病与锥虫相关。在一个示例性实施例中,锥虫是选自T.avium、T.boissoni、T.brucei、T.carassii、T.cruzi、T.congolense、T.equinum、T.equiperdum、T.evansi、T.hosei、T.levisi、T.melophagium、T.parroti、T.percae、T.rangeli、T.rotatorium、T.rugosae、T.sergenti、T.simiae、T.sinipercae、T.suis、T.theileri、T.triglae和T.vivax的成员。在一个示例性实施例中,该疾病与布氏锥虫相关。在一个示例性实施例中,该疾病与选自布氏布氏锥虫、布氏罗得西亚锥虫和布氏冈比亚锥虫的成员有关。在一个示例性实施例中,该疾病与布氏罗得西亚锥虫相关。在一个示例性实施例中,该疾病与布氏冈比亚锥虫相关。在一个示例性实施例中,该疾病与克氏锥虫有关。在一个示例性实施例中,该疾病是锥虫病。在一个示例性实施例中,该疾病是人类锥虫病。在一个示例性实施例中,该疾病是动物锥虫病。在一个示例性实施例中,该疾病是选自那加那病(nagana)、苏拉病(surra)、mal de caderas、murrina de caderas、马性病(dourine)、恶病质热、冈比亚马锥虫病、baleri、kaodzera、骆驼锥虫病、galziekte或galzietzke以及peste-boba的成员。在一个示例性实施例中,该疾病是选自查加斯病(或人类美洲锥虫病)、那加那病、苏拉病、马类锥虫病(或马性病)和嗜睡病(或非洲嗜睡病或人非洲锥虫病)的成员。在一个示例性实施例中,该疾病是查加斯病。在一个示例性实施例中,该疾病是嗜睡病(或非洲嗜睡病)。在一个示例性实施例中,该疾病是急性期嗜睡病。在一个示例性实施例中,该疾病是慢性期嗜睡病。在一个示例性实施例中,该疾病是锥虫病的急性期。在一个示例性实施例中,该疾病是锥虫病的慢性期。在一个示例性实施例中,该疾病是非CNS形式的锥虫病。在一个示例性实施例中,该疾病是CNS形式的锥虫病。在一个示例性实施例中,该疾病是非CNS形式的嗜睡病。在一个示例性实施例中,该疾病是CNS形式的嗜睡病。在一个示例性实施例中,该疾病是早期非洲人非洲锥虫病。在一个示例性实施例中,该疾病是晚期人非洲锥虫病。在另一个示例性实施例中,该疾病与利什曼原虫属的成员有关。在另一个示例性实施例中,该疾病与维纳尼亚利什曼原虫(Leishmania Viannia)的成员有关。在一个示例性实施例中,该疾病与选自杜氏利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、恰加斯利什曼原虫;墨西哥利什曼原虫、亚马逊利什曼原虫、委内瑞拉利什曼原虫、热带利什曼原虫、硕大利什曼原虫、埃塞俄比亚利什曼原虫、巴西利什曼原虫、圭亚那利什曼原虫、巴拿马利什曼原虫和秘鲁利什曼原虫的成员有关。在一个示例性实施例中,该疾病与杜氏利什曼原虫相关。在一个示例性实施例中,该疾病与婴儿利什曼虫有关。在一个示例性实施例中,该疾病是利什曼病。在一个示例性实施例中,该疾病是内脏利什曼病。在一个示例性实施例中,该疾病是皮肤利什曼病。在一个示例性实施例中,该疾病是弥漫性皮肤利什曼病和/或黏膜皮肤利什曼病。在另一个示例性实施例中,该疾病与疟原虫属的成员相关。在另一个示例性实施例中,该疾病与选自恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫的成员相关。在另一个示例性实施例中,该疾病与选自间日疟原虫、卵形疟原虫、间日疟原虫和三日疟原虫的成员相关。在另一个示例性实施例中,该疾病与恶性疟原虫相关。在另一个示例性实施例中,疾病通过感染原生动物的蚊子传播给本文所述的动物。在另一个示例性实施例中,疾病通过含有原生动物的疟蚊传播给本文所述的动物。在另一个示例性实施例中,该疾病是疟疾。在另一个示例性实施例中,该疾病是脑疟疾。在另一个示例性实施例中,该疾病是慢性疟疾。在一个示例性实施例中,本文描述了化合物或其盐、前药、水合物或溶剂化物或其组合。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述的化合物或其前药。在一个示例性实施例中,本发明提供本文所述的化合物或其盐。在另一个示例性实施例中,本发明的化合物是本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个示例性实施例中,化合物由本文所列的式或其药学上可接受的盐描述。在一个示例性实施例中,化合物是本文所述的药物制剂的一部分。在另一个示例性实施例中,接触在允许化合物进入生物体的条件下进行。这些条件是本领域技术人员已知的,具体条件在所附实例中给出。

在另一个示例性实施例中,动物是选自人、牛、鹿、驯鹿、山羊、蜜蜂、猪、绵羊、马、母牛、公牛、狗、豚鼠、沙鼠、兔、猫、骆驼、牦牛、大象、鸵鸟、水獭、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡、鸽子、天鹅和火鸡的成员。在另一个示例性实施例中,动物是人。在另一个示例性实施例中,动物是小鼠。在另一个示例性实施例中,动物是选自人、牛、山羊、猪、绵羊、马、母牛、公牛、狗、豚鼠、沙鼠、兔、猫、鸡和火鸡的成员。在另一个示例性实施例中,动物是人。

在一个示例性实施例中,疾病通过口服施用本发明的化合物来治疗。在一个示例性实施例中,疾病通过静脉内施用本发明的化合物来治疗。在一个示例性实施例中,疾病通过局部施用本发明的化合物来治疗。在一个示例性实施例中,疾病通过腹膜内施用本发明的化合物来治疗。在一个示例性实施例中,化合物以局部有效量施用。在一个示例性实施例中,化合物以化妆品有效量施用。在一个示例性实施例中,药物制剂以口服有效量施用。

在一个示例性实施例中,该疾病与本文所述的微生物的感染相关。在一个示例性实施例中,该疾病与本文所述的原生动物的感染相关。

VI.药物制剂

在另一个方面中,本发明是药物制剂,其包括:(a)药学上可接受的赋形剂;和(b)本发明的化合物。在另一个方面中,药物制剂包括:(a)药学上可接受的赋形剂;和(b)根据本文所述的式的化合物。在另一个方面中,药物制剂包括:(a)药学上可接受的赋形剂;和(b)本文所述的化合物或其盐、前药、水合物或溶剂化物、或其组合。在另一个方面中,药物制剂包括:(a)药学上可接受的赋形剂;和(b)本文所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物、或其组合。在另一个方面中,药物制剂包括:(a)药学上可接受的赋形剂;和(b)本文所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物。在另一个方面中,药物制剂包括:(a)药学上可接受的赋形剂;和(b)本文所述化合物的盐。在一个示例性实施例中,所述盐是药学上可接受的盐。在另一个方面中,药物制剂包括:(a)药学上可接受的赋形剂;和(b)本文所述的化合物的前药。在另一个示例性实施例中,药物制剂包括:(a)药学上可接受的赋形剂;和(b)本文所述的化合物。在一个示例性实施例中,药物制剂是单位剂型。在一个示例性实施例中,药物制剂是单个单位剂型。

本发明的药物制剂可以采用适于所选择的给药途径的各种形式。本领域技术人员将认识到可用于制备并入本文所述化合物的无毒药物制剂的各种合成方法。本领域技术人员将认识到可用于制备本发明的化合物的溶剂化物的多种无毒药学上可接受的溶剂,例如水、乙醇、丙二醇、矿物油、植物油和二甲亚砜(DMSO)。

本发明的药物制剂能够以含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和媒剂的单位剂型通过口服、局部、腹膜内、肠胃外、通过吸入或喷雾或直肠施用。还应当理解,最佳施用方法可以是方法的组合。以丸、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂、糖锭等形式的口服施用是特别优选的。本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、皮内注射、血管内(例如静脉内)、肌肉内、脊髓、鞘内注射或类似注射或输注技术。在一个示例性实施例中,口服施用药物制剂。在一个示例性实施例中,静脉内施用药物制剂。在一个示例性实施例中,药物制剂以局部有效剂量施用。在一个示例性实施例中,药物制剂以化妆品有效剂量施用。在一个示例性实施例中,药物制剂以口服有效剂量施用。

含有本发明的化合物的药物制剂优选地以适于口服的形式,例如片剂、糖锭、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散散剂或颗粒剂、乳液、硬胶囊或软胶囊、或糖浆或酏剂。

用于口服的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物制剂的任何方法来制备,并且这些组合物可以含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的群组的制剂,以提供药学上美观和可口的制剂。片剂可以含有与适合于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂,例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;造粒剂和崩解剂,例如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,例如淀粉、明胶或阿拉伯胶;和润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的,或者可以通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收,从而在更长的时间内提供持续的作用。例如,可以使用延时材料,例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

用于口服的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊,其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合,或呈现为软明胶胶囊,其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。该赋形剂是悬浮剂,例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶;和分散剂或润湿剂,其可以是天然存在的磷脂,例如卵磷脂,或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物,例如聚氧乙烯硬脂酸酯,或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物,例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇,或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物,例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯,或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物,例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂,例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯,一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂,例如蔗糖或糖精。

油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂,例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加如上所述的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存。

适于通过加水制备水性悬浮液的可分散散剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的实例是上面已经提及的那些。还可以存在额外的赋形剂,例如甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物制剂也可以是水包油乳剂和油包水乳剂的形式。油相可以是植物油,例如橄榄油或花生油;或矿物油,例如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶,例如阿拉伯胶或黄蓍胶;天然存在的磷脂,例如大豆卵磷脂,和衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯;酸酐,例如脱水山梨糖醇单油酸酯;以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物,例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和调味剂。

糖浆和酏剂可与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)一起配制。该制剂还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。药物制剂可以是无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可根据已知技术使用上述已知的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液,例如作为1,3-丁二醇溶液。可以使用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外,无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此,可以使用任何温和的固定油,包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外,脂肪酸(如油酸)可用于制备注射剂。

本发明的组合物也能够以栓剂的形式施用,例如用于直肠给药。这些组合物可以通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体的合适的非刺激性赋形剂混合来制备并因此将在直肠中熔化以释放药物。这些材料是可可脂和聚乙二醇。

可替代地,组合物可以在无菌介质中肠胃外给药。药物可以根据使用的媒剂和浓度悬浮或溶解在媒剂中。有利地,佐剂(如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂)可以溶解在媒剂中。

对于非人类动物的施用,可以将含有治疗化合物的组合物加入到动物的饲料或饮用水中。此外,配制动物饲料和饮用水产品是方便的,使动物在其饮食中摄入适量的化合物。将化合物作为预混物存在组合物中以添加到饲料或饮用水中也是便利的。该组合物还可作为用于人类的食物或饮料补充剂添加。

从约5mg至约250mg/kg体重/天的剂量水平,并且更优选地从约25mg至约150mg/kg体重/天,可用于治疗上述病症。可以与载体材料组合以产生单位剂型的活性成分的量将根据所治疗的病症和特定给药方式而变化。单位剂型通常含有从约1mg至约500mg的活性成分。

给药频率也可以根据所使用的化合物和所治疗的特定疾病而变化。然而,为了治疗大多数疾况,每天4次或更少的剂量方案是优选的。然而,应当理解,任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素,包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合以及正在接受治疗的特定疾病的严重程度。

在一个示例性实施例中,单位剂型含有从约1mg至约800mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,单位剂型包含从约1mg至约500mg的活性成分。在一个示例性实施例中,单位剂型含有从约100mg至约800mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,单位剂型含有从约200mg至约500mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,单位剂型包含从约500mg至约800mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,单位剂型含有从约1mg至约100mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,单位剂型含有从约10mg至约100mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,单位剂型含有从约50mg至约100mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,单位剂型含有从约25mg至约75mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,单位剂型含有从约40mg至约60mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,单位剂型含有从约75mg至约200mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,单位剂型包含从约1mg至约5mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,单位剂型含有从约10mg至约25mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,单位剂型含有从约50mg至约350mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,单位剂型包含从约200mg至约400mg的本发明的化合物。

在一个示例性实施例中,日剂量含有从约1mg至约800mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,日剂量含有从约1mg至约500mg的活性成分。在一个示例性实施例中,日剂量含有从约100mg至约800mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,日剂量含有从约200mg至约500mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,日剂量含有从约500mg至约800mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,日剂量含有从约1mg至约100mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,日剂量含有从约10mg至约100mg的本发明化合物。在一个示例性实施例中,日剂量含有从约50mg至约100mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,日剂量含有从约75mg至约200mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,日剂量含有从约1mg至约5mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,日剂量含有从约10mg至约25mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,日剂量含有从约50mg至约350mg的本发明的化合物。在一个示例性实施例中,日剂量含有从约200mg至约400mg的本发明的化合物。

本发明的优选化合物将具有期望的药理学性质,其包括但不限于口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白结合和期望的体外和体内半衰期。用于治疗CNS障碍的化合物的血脑屏障的穿透是必需的,而用于治疗外周疾病的化合物的低脑水平通常是优选的。

测定可以用于预测这些期望的药理学性质。用于预测生物利用度的测定包括穿过人肠细胞单层输送,包括Caco-2细胞单层。对培养的肝细胞的毒性可用于预测化合物毒性。可以从静脉内接受化合物的实验动物的脑水平预测人体中化合物的血脑屏障的渗透。

可以从白蛋白结合测定预测血清蛋白结合。这种测定在Oravcova等人(《色谱分析杂志B(Journal of Chromatography B)》(1996)第677卷,第1-27页)的综述中有所描述。

化合物的半衰期与化合物的剂量频率成反比。化合物的体外半衰期可以由Kuhnz和Gieschen(《药物代谢与处置(Drug Metabolism and Disposition)》,(1998)第26卷,第1120-1127页)所述的微粒体半衰期测定预测。

用于治疗所需的组合物的量将不仅根据所选择的具体化合物而变化,而且还根据施用途径、所治疗病症的性质和患者的年龄和病症而变化,并且最终将由护理医生或临床医生慎重确定。

VI.a)测试

用于本文所述的药物制剂的优选化合物将具有某些药理学性质。这些性质包括但不限于低毒性、低血清蛋白结合和期望的体外和体内半衰期。测定可用于预测这些期望的药理学性质。用于预测生物利用度的测定包括穿过人肠细胞单层输送,包括Caco-2细胞单层。可以从白蛋白结合测定预测血清蛋白结合。这种测定在Oravcova等人(1996,《色谱分析杂志B(J.Chromat.B)》677:1-27)的综述中有所描述。化合物半衰期与化合物的剂量频率成反比。化合物的体外半衰期可以由Kuhnz和Gleschen(《药物代谢与处置(Drug Metabolism and Disposition),(1998)第26卷,第1120-1127页)所述的微粒体半衰期测定预测。

这些化合物的毒性和治疗功效可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物程序确定,例如用于测定LD50(对50%群体致死的剂量)和ED50(有效治疗50%群体的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数并可以表示为LD50与ED50之间的比例。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于配制用于人类的剂量范围。这些化合物的剂量优选地在包括ED50的循环浓度的范围内,具有很少或没有毒性。剂量可以在该范围内变化,这取决于所用的单位剂型和使用的施用途径。鉴于患者的病症,个体医生可以选择精确的配方、施用途径和剂量。(参见,例如Fingl等人,1975,《治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)》,第1章,第1页)。

VI.b)施用

对于本发明方法中使用的任何化合物,如本文所公开的,最初可以从细胞培养测定估计治疗有效剂量。例如,可以在动物模型中配制剂量以实现循环浓度范围,其包括在细胞培养物中测定的EC50(50%增加的有效剂量),即达到原生动物细胞生长的半最大抑制的测试化合物的浓度。这些信息可用于更精确地确定人类中的有用剂量。

通常,通过本文所述的方法和中间体制备的化合物将以治疗或化妆品有效量通过用于相似效用的药剂的任何所接受的施用方式施用。然而,应当理解,任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素,包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、和排泄速率、药物组合、正进行治疗的特定疾病的严重程度以及处方医师的判断。药物可以每天一次或两次施用,或多达每天3次或4次。

可以单独调整剂量和间隔以提供足以维持原生动物细胞生长抑制作用的活性部分的血浆水平。用于全身施用的常规患者剂量范围为从0.1至1000mg/天,优选地,1-500mg/天,更优选地,10-200mg/天,甚至更优选地100-200mg/天。根据患者体表面积,通常剂量范围为从50-91mg/m2/天。

制剂中化合物的量可以在本领域技术人员所使用的整个范围内变化。通常,以重量百分比(wt%)计,制剂将包含基于总制剂的从约0.01-10wt%的药物,其余为一种或多种合适的药物赋形剂。优选地,化合物以约0.1-3.0wt%,更优选地约1.0wt%的水平存在。

下面总结了示例性实施例。

在一个示例性实施例中,本发明是具有根据式(I)和/或(II)的结构的化合物:

其中Y是取代或未取代的C1-C3烷基或取代或未取代的C1-C3烷氧基、R1和R2各自独立地选自由H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基组成的群组,并且其中R1和R2连同它们所连接的氮一起可以任选地连接以形成取代或未取代的3至8元环;或其盐、或水合物或溶剂化物。

在一个示例性实施例中,根据上述段落,R1根据式(III):

其中R8为H或取代或未取代的烷基,并且R4或R5或R6或R7各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基,并且其中R4和R5连同它们所连接的原子一起可以任选地连接形成取代或未取代的3至8元环,并且其中R 7和R 8连同它们所连接的原子一起可以任选地连接形成取代或未取代的3至8元环,并且其中R 5和R 6连同它们所连接的原子一起可以任选地连接形成取代或未取代的3至8元环。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,化合物具有根据式(Ia)和/或(IIa)的结构:

其中A是取代或未取代的3至8元环。

在一个示例性实施例中,本发明提供了包含根据上述段落中任一个的化合物以及至少一种额外的治疗剂的组合。

在一个示例性实施例中,本发明提供一种药物制剂,其包含:a)根据上述段落中任一个的化合物或其盐;和b)药学上可接受的赋形剂。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,药物制剂是单位剂型。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,根据上述段落中任一个的化合物的盐是药学上可接受的盐。

在一个示例性实施例中,本发明提供了一种杀死和/或预防原生动物生长的方法,其包括:将原生动物与有效量的本发明的化合物接触,从而杀死和/或预防原生动物的生长。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,原生动物是锥虫属的成员。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,原生动物是利什曼原虫属的成员。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,原生动物是疟原虫属的成员。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,原生动物是布氏锥虫。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中任一个,布氏锥虫是选自布氏布氏锥虫、布氏冈比亚锥虫和布氏罗得西亚锥虫的成员。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,原生动物是选自杜氏利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、恰加斯利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫、亚马逊利什曼原虫、委内瑞拉利什曼原虫、热带利什曼原虫、硕大利什曼原虫、埃塞俄比亚利什曼原虫的成员。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,原生动物是杜氏利什曼原虫。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,原生动物是选自恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫的成员。

在另一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,原生动物是恶性疟原虫。

在一个示例性实施例中,本发明提供了一种治疗和/或预防动物疾病的方法,其包括:将治疗有效量的本发明的化合物施用给所述动物,从而治疗和/或预防疾病。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,该疾病是非洲嗜睡病。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,该疾病是利什曼病。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,利什曼病是选自内脏利什曼病、皮肤利什曼病、弥漫性皮肤利什曼病和粘膜皮肤利什曼病的成员。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,利什曼病是内脏利什曼病。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,利什曼病是皮肤利什曼病。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,该疾病是疟疾。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,该疾病是脑疟疾。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,所述动物是人。

在一个示例性实施例中,根据上述段落中的任一个,本发明是一种本发明的化合物或本发明的组合在制备用于治疗和/或预防原生动物感染的药物中的用途。

本发明通过以下实例进一步说明。实例不旨在限定或限制本发明的范围。

实例

以下实例说明了本发明中使用的代表性化合物的合成,且以下参考实例说明了其制备中的中间体的合成。这些实施例不用于,也不被解释为限制本发明的范围。很明显,本发明可以不同于本文特别描述的方式实施。鉴于本文的教导,本发明的许多修改和变化是可能的,且因此在本发明的范围内。

所有温度以摄氏度给出。室温指20至25℃。试剂从商业来源购买或按照标准文献程序制备。除非另有说明,反应在氮气的正压下进行。反应容器用橡胶隔片或特氟隆螺帽密封。通过装有大口径注射器针头的Tygon管引入氮气。真空浓缩是指在Büchi旋转蒸发器上除去溶剂。

使用与在210nm下的Agilent 1050系列VWD UV检测器耦合的Supelco discovery C18 15cm×4.6mm/5μm柱进行分析性HPLC。条件:溶剂A:H2O/1%乙腈/0.1%HCO2H;溶剂B:甲醇。

在Varian INOVA NMR光谱仪[400MHz(1H)或500MHz(1H)]上记录质子磁共振(1H NMR)光谱。所有光谱在所示溶剂中测定。虽然化学位移以四甲基硅烷的低磁场ppm报告,但是它们以1H NMR的相应溶剂峰的残留质子峰为参考。质子间偶联常数以赫兹(Hz)报告。

使用采用Phenomenex Aqua 5微米C1850×4.60mm柱的ThermoFinnigan AQA MS ESI仪器来获得LCMS光谱。MS探针的喷雾设置为350μL/min,锥形电压为25mV,且探针温度为450℃。使用ELS和UV(254nm)检测记录光谱。可替代地,使用安装有用电喷雾电离操作的6130质谱仪的Agilent 1200SL HPLC获得LCMS光谱。

在具有5-100mL/min的可变流速的Teledyne ISCO CombiFlash Companion或Companion Rf快速色谱系统上进行硅胶色谱。所用的柱是Teledyne ISCO RediSep一次性快色柱(4、12、40、80或120g预填充硅胶),其以每10g硅胶1g粗样品的最大容量运行。将样品预加载在具有玻璃料的Analogix样品装载盒中的硅藻土上(1/进,1/出)。洗脱液为0-100%EtOAc/庚烷或0-10%MeOH/CH2Cl2溶液,在运行时间长度(14-20分钟)上为线性梯度。通过可变波长紫外吸收(200-360nm)检测峰。分析得到的洗脱份,适当时合并,且减压蒸发,得到纯化物。

使用与Varian Prostar 320UV-vis检测器(254nm)和Sedex55ELS检测器耦合的50mm Varian Dynamax HPLC 21.4mm Microsorb Guard-8C18柱,Dyonex Chromeleon操作系统进行HPLC纯化。条件:溶剂A:H2O/1%乙腈/0.1%HCO2H;溶剂B:MeOH。基于分析性HPLC实验的结果确定适当的纯化溶剂梯度。分析得到的洗脱份,适当时合并,且减压蒸发,得到纯化物。

以下实验部分说明了制备中间体的步骤和制备根据本发明的产物的方法。对于本领域技术人员显而易见的是,本文公开的材料和方法的适当替代将产生下面所示的实例和本发明范围所包含的实例。

使用的所有溶剂都是可购买的,且不经进一步纯化即可使用。反应通常在N2的惰性气氛下用无水溶剂进行。

使用MDL ISISTM Draw 2.5SP2的AutoNom 2000附件或其目录名称(如果可商购)命名化合物。

使用的起始原料可以从商业来源获得或根据文献程序制备,并具有根据报道的实验数据。例如,6-氨基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1(3H)-醇(C50)可以根据美国专利公布US20060234981和US20070155699中所述的方法合成。

实例1

5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)-N-(2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:5-氯-N-(2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将TEA(1.2g,12mmol,3eq)加入5-氯吡嗪-2-甲酸(600mg,4mmol,1eq)、2-氨基乙醇(300mg,4.8mmol,1.2eq)、HOBT(700mg,5.2mmol,1.3eq)和EDC(1g,5.2mmol,1.3eq)在DCM(25mL,c=0.16)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌30分钟。将混合物用1N HCl、饱和NaHCO 3、盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并蒸发,得到呈黄色油状物的所需产物(610mg,80%产率)。

步骤2:3-(苄氧基)-6-甲酰基-2-甲基苯基三氟甲磺酸酯的制备

将4-(苄氧基)-2-羟基-3-甲基苯甲醛(180g,742.97mmol,1.0eq)在DCM(2000mL)中的溶液注入3L三颈烧瓶中,然后添加吡啶(176.31g,2.23mol,3.0eq)。在<25℃下,逐滴添加三氟甲磺酸酐(314.43g,1.114mol,1.5eq)2.5h,然后将混合物在10-25℃下搅拌3h。HPLC显示反应完成。将1N HCl(750mL)加入混合物中。将分离的有机层用水(2×1000mL)洗涤并浓缩,得到呈浅黄色固体的所需产物(240.1g,产率86.3%,HPLC纯度98%)。

步骤3:4-(苄氧基)-3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛的制备

将3-(苄氧基)-6-甲酰基-2-甲基苯基三氟甲磺酸酯(110.25g,294.53mmol,1.0eq)、Pin2B2(82.26g,323.98mmol,1.1eq)、乙酸钾(57.84g,589.05mmol,2.0eq)、Pd(PPh3)2Cl2(14.47g,20.62mmol,0.07eq)和1,4-二氧六环(1100mL)加入2L三颈烧瓶中,并用N2气吹扫。将所得混合物在90-95℃下搅拌4小时。TLC显示反应完成。将其过滤并将滤液在50℃下浓缩,得到粗产物。将EA(600mL)注入粗产物中,溶液用水(600mL×2)洗涤。将EA层在40℃下浓缩至约400g粗产物的EA溶液。将溶液注入2L三颈烧瓶中,然后加热至60-65℃。将庚烷(850mL)逐滴加入溶液中,然后将其缓慢地冷却至10-20℃。将其在10-20℃下搅拌2h,然后过滤。将固体滤饼在40℃下干燥,得到呈浅黄色固体的所需产物(82.2g,产率79.3%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.75(s,1H),7.77(d,1H),7.48-7.21(m,6H),5.27(s,2H),2.23(s,3H),1.37(s,12H)ppm;HPLC纯度95%。

步骤4:6-(苄氧基)-7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1(3H)-醇的制备

将4-(苄氧基)-3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(179g,508.19mmol,1.0eq)、DCM(540mL)和EtOH(1080mL)加入3L三颈烧瓶中。分批加入NaBH4(19.21g,508.19mmol,1.0eq)1h,将所得混合物在10-25℃下再搅拌1h。TLC显示反应完成,然后将350mL 1N HCl加入反应混合物中。搅拌20分钟,一些固体沉淀。将混合物在30℃下浓缩以除去DCM,然后将960mL水加入混合物中。固体沉淀。将其过滤,将固体滤饼溶于2.8L EA中并用水(100mL×2)洗涤。将有机层分离并浓缩,得到粗产物。将DCM和PE的混合溶剂(750ml,v/v=2:3)加入粗产物中,并在室温下搅拌1h。将其过滤,将固体滤饼在40℃下真空干燥2h,得到呈浅灰色固体的纯产物(94.1g,产率72.9%,并且纯度98%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),7.48-7.32(m,5H),7.14(s,2H)5.12(s,2H),4.88(s,2H),2.35(s,3H)ppm。

步骤5:7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇的制备

将6-(苄氧基)-7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1(3H)-醇(69.0g,271.56mmol,1.0eq)、Pd/C(6.9g,0.1w/w)和MeOH(1050mL)在N2下在机械搅拌下注入2L三颈烧瓶中。将烧瓶置于真空(-0.085MPa)下,然后用H2气吹扫。将所得混合物在30-35℃下搅拌6h。TLC显示反应完成。将其过滤并将滤液在40℃下浓缩以除去MeOH。将水(150mL)加入混合物中。将其在室温下搅拌1h并过滤。将滤饼在40℃下真空干燥2h,得到呈白色固体的纯产物(35.1g,产率79.1%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.03(s,1H),8.76(s,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),4.83(s,2H),2.25(s,3H)ppm;HPLC纯度:在220nm下为97.3%。

步骤6:5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)-N-(2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在机械搅拌下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(10.0g,60.99mmol,1.0eq)、5-氯-N-(2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺(12.29g,60.99mmol,1.0eq)、Cs2CO3(49.68g,152.47mmol,2.5eq)和DMF(80mL)加入250mL三颈烧瓶中。在35-40℃下搅拌24h,HPLC显示反应完成。加水(100mL),然后将700mL 0.35N HCl逐滴加入反应混合物中,同时沉淀出白色固体。将混合物搅拌20分钟,然后过滤。将固体滤饼在水(200mL)中搅拌30分钟并过滤。然后将固体在丙酮(300mL)中搅拌并过滤。在65℃下,将固体溶于100ml DMF中,然后缓慢添加MeCN(200mL)。将所得混合物在搅拌下冷却至室温,同时沉淀出浅黄色固体。将其过滤并将固体滤饼再次在丙酮(300mL)中搅拌30分钟。过滤后,将固体在高真空下干燥,得到呈灰白色固体的所需产物(10.3g,产率51.3%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.65(s,1H),8.59(s,1H),8.58-8.55(m,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),4.98(s,2H),4.76(t,J=5.4Hz,1H),3.54-3.48(m,2H),3.39-3.30(m,2H),2.21(s,3H)ppm;HPLC纯度:在220nm下为99.6%以及在254nm下为99.3%;质量:m/z=330(M+1)。

实例2

5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:5-氯-N-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将2-甲氧基乙胺(285mg,3.8mmol,1.2eq)和TEA(960mg,4.1mmol,2.5eq)加入5-氯吡嗪-2-碳酰氯(600mg,3.16mmol,1eq)在DCM(25mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2h。完成后,将反应物倒入H2O(100mL)中,并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化,得到呈黄色固体的所需产物(350mg,51%产率)。

步骤2:5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(164mg,1mmol,1eq)和Cs2CO3(812mg,2.5mmol,2.5eq)加入5-氯-N-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-甲酰胺(216mg,1mmol,1eq)在DMF(2mL)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌2h。完成后,将反应物倒入2N HCl(20mL)中,并用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(45mg,13%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.66(s,1H),8.62-8.59(m,1H),8.60(s,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),4.98(s,2H),3.47-3.46(m,4H),3.26(s,3H),2.22(s,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为98.2%以及在254nm下为96.9%;质量:m/z=344(M+1,ESI+)。

实例3

N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:5-氯-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将TEA(1.9g,19.0mmol,3eq)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(676mg,7.60mmol,1.2eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(1g,6.33mmol,1eq)、HOBT(1.11g,8.23mmol,1.3eq)和EDC-HCl(1.58g,8.23mmol,1.3eq)在DCM(48mL,c=0.13)中的溶液中。将溶液搅拌2h。完成后,将反应物倒入1N HCl(60mL)中,用DCM(1×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化,得到5-氯-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(200mg,14%产率)。

步骤2:N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(65mg,0.397mmol,1eq)和Cs2CO3(258mg,0.794mmol,2eq)加入5-氯-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg,0.437mmol,1.1eq)在DMF(1.3mL,c=0.3)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌2h。然后将反应物倒入水(15mL)中,用2N HCl调节至pH=5。将沉淀出的固体过滤。滤饼用PE洗涤。然后将滤饼真空干燥,得到所需产物(54mg,38%产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.65(s,1H),8.57(s,1H),7.94(s,1H),7.29(d,J=8Hz,1H),7.24(d,J=8Hz,1H),5.13(t,J=5Hz,1H)4.98(s,2H),3.45(d,J=5Hz,2H),2.21(s,3H),1.35(s,6H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为97.8%,并且在254nm下为96.8%;质量:m/z=358.3(M+1,ESI+)。

实例4

N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:5-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将TEA(1.9g,19.0mmol,3eq)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(676mg,7.60mmol,1.2eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(1g,6.33mmol,1eq)、HOBT(1.11g,8.23mmol,1.3eq)和EDC-HCl(1.58g,8.23mmol,1.3eq)在DCM(48mL)中的溶液中。将溶液搅拌4h。完成后,将反应物倒入1N HCl(10mL)中,并用DCM(1×10mL)萃取。将有机相用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化,得到5-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡嗪-2-甲酰胺(1.1g,75%产率)。

步骤2:N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(82mg,0.5mmol,1eq)和Cs2CO3(326mg,1mmol,2eq)加入5-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡嗪-2-甲酰胺(115mg,0.5mmol,1eq)在DMF(1.67mL)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌2h。然后将反应物倒入水(20mL)中,用2N HCl调节至pH=4。将沉淀出的固体过滤。滤饼用PE洗涤。然后将滤饼真空干燥,得到所需产物(123mg,68%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.68(s,1H),8.64(s,1H),8.25-8.40(m,1H),7.30(d,J=8Hz,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),4.99(s,2H),4.73(s,1H),3.28(d,J=6.3Hz,2H),2.22(s,3H),1.11(s,6H),ppm。HPLC纯度:在220nm下为99.5%以及在254nm下为99.2%;质量:m/z=358.5(M+1,ESI+)。

实例5

5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:5-氯-N-(1-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在0℃下,将氯甲酸异丁酯(944mg,6.96mmol,1.1eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(1g,6.33mmol,1eq)和TEA(704mg,6.96mmol,1.1eq)在DCM(31.6mL)中的溶液中。将反应物搅拌20分钟。然后添加2-氨基丙-1-醇(523mg,6.96mmol,1.1eq)并搅拌1h。完成后,向反应物添加1N HCl(4mL),并用DCM(2×8mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥,过滤,蒸发并通过柱色谱纯化,得到5-氯-N-(1-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(0.8g,58%产率)。

步骤2:5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(104mg,0.63mmol,1eq)和Cs2CO3(413mg,12.7mmol,2eq)加入5-氯-N-(1-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(150mg,0.7mmol,1.1eq)在DMF(2.1mL,c=0.3)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌1h。然后将反应物倒入水(30mL)中,用2N HCl调节至pH=4。将沉淀出的固体过滤。滤饼用PE洗涤。然后将滤饼真空干燥,得到产物(124mg,57%产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.66(s,1H),8.59(s,1H),8.27(d,J=8.5Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,1H),7.25(d,J=8.5Hz,1H),4.98(s,2H),4.80(t,J=5.5Hz,1H),4.10-4.00(m,1H),3.50-3.40(m,2H),2.22(s,3H),1.15(d,J=7Hz,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为96.5%以及在254nm下为95.1%;质量:m/z=344(M+1,ESI+)。

实例6

5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N,N-双(2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:5-氯-N,N-双(2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在0℃下,将氯甲酸异丁酯(944mg,6.96mmol,1.1eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(1g,6.33mmol,1eq)和TEA(704mg,6.96mmol,1.1eq)在DCM(31.6mL)中的溶液中。将反应物搅拌20分钟。然后添加2,2'-氮烷二基二乙醇(732mg,6.96mmol,1.1eq)并搅拌1h。完成后,将1N HCl(4mL)加入反应物中,并用DCM(2×8mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥,过滤,蒸发并通过柱色谱纯化得到5-氯-N,N-双(2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺(700mg,45%产率)。

步骤2:5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N,N-双(2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6-(3H)-二醇(82mg,0.5mmol,1eq)和Cs2CO3(326mg,1mmol,2eq)加入5-氯-N,N-双(2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺(123mg,0.5mmol,1eq)在DMF(1.67mL)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌2h。然后将反应物倒入水(30mL)中,用2N HCl调节至pH=4,并用EA(2×10mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化,得到所需产物(16mg,8%产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.02(s,1H),8.49(s,1H),8.30(s,1H),7.27(d,J=8Hz,1H),7.23(d,J=8Hz,1H),4.97(s,2H),4.76(t,J=5Hz,1H),4.55-4.70(m,1H),3.61-3.59(m,2H),3.54-3.51(m,2H),3.49(s,4H),2.22(s,3H)ppm。HPLC纯度:在254nm下为96.7%;质量:m/z=374(M+1,ESI+)。

实例7

N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:5-氯-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在0℃下,将氯甲酸异丁酯(472mg,3.48mmol,1.1eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(500mg,3.16mmol,1eq)和TEA(352mg,3.48mmol,1.1eq)在DCM(15.8mL,c=0.20)中的溶液中。将溶液搅拌0.5小时。然后添加2-氨基-3-甲基丁-1-醇(359mg,3.48mmol,1.1eq)并搅拌1小时。完成后,将反应物倒入2N HCl(20mL)中,并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥,过滤,蒸发并通过柱色谱纯化,得到5-氯-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(270mg,35%产率)。

步骤2:N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(82mg,0.5mmol,1eq)和Cs2CO3(325mg,1mmol,2eq)加入5-氯-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(134mg,0.55mmol,1.1eq)在DMF(2.5mL)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌2小时。然后将反应物倒入水(20mL)中,用2N HCl调节至pH=4。将沉淀出的固体过滤。滤饼用EA/PE(1/2混合物)洗涤。然后将滤饼真空干燥,得到所需产物(74mg,20%产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.67(s,1H),8.61(s,1H),8.11(d,J=9.5Hz,1H),7.30(d,J=8Hz,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),4.99(s,2H),4.70(t,J=5Hz,1H),3.78-3.76(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.53-3.29,2.23(s,3H),1.97-1.92(m,1H),0.92(d,J=7Hz,3H),0.87(d,J=7Hz,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为96.3%以及在254nm下为97.8%;质量:m/z=372(M+1,ESI+)。

实例8

N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)-5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:2-氨基-4-甲基戊-1-醇的制备

在0℃下,将NaBH4(6.92g,183mmol,2.4eq)加入2-氨基-4-甲基戊酸(10g,76mmol,1eq)在THF(200mL)中的溶液中,然后逐滴添加I2(19.3g,76mmol,1eq)在THF(50mL)中的溶液。添加后,使反应温至室温。一旦混合物中没有出现气泡,将反应混合物回流过夜。然后将反应物用MeOH(25mL)缓慢地淬火并直接浓缩,得到残余物。添加20%KOH(150mL),并用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈油状物的所需产物(8.67g,97%产率)。

步骤2:5-氯-N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在-10℃下,将TEA(703mg,6.96mmol,1.1eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(1g,6.3mmol,1eq)在DCM(31mL,c=0.2)中的溶液中并逐滴添加氯甲酸异丁酯(943mg,6.96mmol,1.1eq)在DCM(3mL)中的溶液。在15分钟内,添加2-氨基-4-甲基戊-1-醇(814mg,6.96mmol,1.1eq)并通过TLC监测反应。将反应物用1N HCl(10mL)淬火,倒入水(20mL)中并用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化,得到呈固体的所需产物(380mg,23%产率)。

步骤3:N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)-5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(65mg,0.4mmol,1eq)和Cs2CO3(325mg,1mmol,2.5eq)加入5-氯-N-(1-羟基-4-甲基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg,0.4mmol,1eq)在DMF(1mL)中的溶液中。将反应物在40℃下搅拌2小时。完成后,将反应物倒入1N HCl(20mL)中,并用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化,得到呈固体的所需产物(50mg,33%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.66(s,1H),8.59(s,1H),8.20(d,J=9.3Hz,1H),7.30(d,J=8Hz,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),4.99(s,2H),4.73(t,J=7.8Hz,1H),4.06-4.04(m,1H),3.47-3.39(m,2H),2.23(s,3H),1.55-1.48(m,2H),1.40-1.37(m,1H),0.88(d,J=6.3Hz,6H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为97.3%以及在254nm下为97.2%;质量:m/z=386(M+1,ESI+)。

实例9

5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(2-羟丙基)吡嗪-2-甲酰胺

5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)-N-(2-羟丙基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

使用前述实例中的方法,由5-氯吡嗪-2-羧酸和1-氨基丙-2-醇合成5-氯-N-(2-羟丙基)吡嗪-2-甲酰胺。在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(100mg,0.6mmol,1eq)和Cs2CO3(495mg,1.5mmol,2.5eq)加入所得到的酰胺(130mg,0.60mmol,1eq)在DMF(1.2mL)中的溶液中。将反应物在40℃下搅拌2小时,倒入1N HCl(20mL)中并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化,得到呈固体的所需产物(65mg,29%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.48(t,J=6.0Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),4.98(s,2H),4.82(d,J=4.8Hz,1H),3.83-3.76(m,1H),3.28-3.19(m,2H),2.22(s,3H),1.06(d,J=6.0Hz,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为99.1%以及在254nm下为98.9%;质量:m/z=344(M+1,ESI+),366(M+23,ESI+)。

实例10

5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:5-氯-N-(2-羟乙基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

将氯甲酸异丁酯(472mg,3.48mmol,1.1eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(500mg,3.16mmol,1eq)和TEA(352mg,3.48mmol,1.1eq)在DCM(158mL)中的溶液中。将溶液搅拌20分钟。然后添加2-(甲氨基)乙-1-醇(261mg,在5mL DCM中)并搅拌20分钟。完成后,将反应物倒入2N HCl(10mL)中,并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥,过滤,蒸发并通过柱色谱纯化,得到5-氯-N-(2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺(480mg,70%产率)。

步骤2:5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6-(3H)-二醇(164mg,1mmol,1eq)和Cs2CO3(650mg,2mmol,2eq)加入5-氯-N-(2-羟乙基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(236mg,1.1mmol,1.1eq)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌1小时。完成后,将反应物倒入水(30mL)中,用2N HCl调节至pH=4,并用EA(2×15mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到所需产物(90mg,26%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.60-8.45(m,1H),8.40-8.25(m,1H),7.35-7.20(m,2H),4.98(s,2H),4.82-4.62(m,1H),3.70-3.30(m,4H),3.12-2.95(m,3H),2.24(s,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为100%以及在254nm下为98%;质量:m/z=344(M+1,ESI+),366(M+23,ESI+)。

实例11

((R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(R)-5-氯-N-(1-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在冰水浴中,将TEA(1.06g,10.4mmol,1.1eq)和氯甲酸异丁酯(1.4g,10.4mmol,1.1eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(1.5g,9.5mmol,1.0eq)在DCM(48mL,c=0.20)中的溶液中。10分钟后,添加(R)-2-氨基丙-1-醇(784mg,10.4mmol,1.1eq)。将反应物在室温下搅拌20分钟。完成后,用1N HCl将反应混合物调节至pH=4。将混合物用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并浓缩,得到残余物。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(1.1g,55%产率)。

步骤2:(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在氮气下,将Cs2CO3(1.65g,5.1mmol,2.0eq)加入(R)-5-氯-N-(1-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(550mg,2.5mmol,1.0eq)和7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6-(3H)-二醇(420mg,2.5mmol,1.0eq)在DMF(8.5mL)中的溶液中。将溶液在30℃下搅拌1小时。完成后,将反应混合物用1N HCl缓慢地调节至pH=6,然后过滤,得到呈白色固体的所需产物(340mg,40%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),4.99(s,2H),4.83(t,1H),4.04(m,1H),3.43-3.45(m,2H),2.22(s,3H),1.15(d,J=6.6Hz,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为99.3%以及在254nm下为99.7%;质量:m/z=344(M+1,ESI+)。

实例12

(S)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(S)-5-氯-N-(1-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在冰水浴中,在氮气下,将TEA(352mg,3.5mmol,1.1eq)和氯甲酸异丁酯(472mg,3.5mmol,1.1eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(500mg,3.2mmol,1.0eq)在DCM(16mL)中的溶液中。10分钟后,添加(S)-2-氨基丙-1-醇(261mg,3.5mmol,1.1eq)。将溶液在室温下搅拌2小时。完成后,用1N HCl将反应混合物调节至pH=3。将混合物用DCM(2×30mL)萃取,得到残余物。将残余物通过柱色谱纯化,得到所需产物(500mg,73%产率)。

步骤2:(S)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丙-2-基))吡嗪-2-甲酰胺的制备

将Cs2CO3(303mg,0.93mmol,2eq)加入(S)-5-氯-N-(1-羟基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg,0.46mmol,1.0eq)和7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6-(3H)-二醇(76mg,0.46mmol,1.0eq)在DMF(1.5mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌1小时,然后在30℃下搅拌1小时。完成后,将反应混合物用1N HCl调节至pH=3。将水相用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并浓缩,得到残余物。将残余物通过柱色谱纯化,得到所需产物(77mg,10%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),4.99(s,2H),4.83(t,J=5.7Hz,1H),4.10-4.00(m,1H),3.47-3.40(m,2H),2.22(s,3H),1.15(d,J=6.6Hz,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为99.3%以及在254nm下为99.6%;质量:m/z=344(M+1,ESI+)。

实例13

(S)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(S)-2-氨基戊-1-醇盐酸盐的制备

在-10℃下,将(S)-2-氨基丁酸(10g,85.4mmol,1eq)加入NaBH4(7.75g,205mmol,2.4eq)在THF(200mL)中的溶液中。在-10℃下,在搅拌下,将I2(21.7g,83.4mole,1eq)在THF(85mL)中的溶液逐滴加入反应物中。在没有气体释放后,将反应物在68℃下搅拌21小时。在0℃下,在搅拌下,将MeOH(40mL)逐滴加入反应物中直到反应物澄清,然后直接浓缩。将残余物溶于4M KOH/H2O(150mL)中,在室温下搅拌4小时,并用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并蒸发,得到(S)-2-氨基戊-1-醇(8g,91%产率)。将4N HCl(80mL)加入(S)-2-氨基戊-1-醇(8g,77.5mmol,1eq)在MeOH(75mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时,然后直接浓缩。将残余物用EA/PE(1/3混合物)洗涤,真空干燥,得到(S)-2-氨基戊-1-醇盐酸盐(8.5g,78%产率)。

步骤2:(S)-5-氯-N-(1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI,2.02g,7.91mmol,2.5eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(500mg,3.16mol,1eq)在NMP(21mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌1小时。然后添加(S)-2-氨基戊-1-醇盐酸盐(442mg,3.16mmol,1eq)和DIPEA(2.45g,19.0mmol,6eq),并搅拌1小时。完成后,将反应物倒入水(250mL)中,用2N HCl调节至pH=4,并用EA(2×90mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到(S)-5-氯-N-(1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(710mg,产率90%)。

步骤3:(S)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(471mg,2.87mmol,1eq)和Cs2CO3(1.87g,5.75mmol,2eq)加入(S)-5-氯-N-(1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(700mg,2.87mmol,1eq)在DMF(14.4mL)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌2小时。完成后,将反应物倒入水(150mL)中,用2N HCl调节至pH=4。将沉淀出的固体过滤。将滤饼通过柱色谱纯化,得到所需产物(330mg,31%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.22(d,J=9Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,1H),7.26(d,J=8Hz,1H),4.99(s,2H),4.72-4.82(m,1H),4.05-3.90(m,1H),3.55-3.35(m,2H),2.22(s,3H),1.68-1.40(m,2H),1.40-1.20(m,2H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为99.7%以及在254nm下为99.5%;质量:m/z=372(M+1,ESI+)。

实例14

(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(R)-5-氯-N-(1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在0℃下,在氮气下,将TEA(352mg,3.5mmol,1.1eq)和氯甲酸异丁酯(472mg,3.5mmol,1.1eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(500mg,3.2mmol,1.0eq)在DCM(16mL)中的溶液中。10分钟后,分批添加(R)-2-氨基戊-1-醇(359mg,3.5mmol,1.1eq)。将溶液在室温下搅拌2小时。完成后,将反应混合物用1N HCl调节至pH=3,并用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并浓缩,得到残余物。将残余物通过柱色谱纯化,得到所需产物(500mg,73%产率)。

步骤2:(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将Cs2CO3(168mg,0.52mmol,2eq)加入(R)-5-氯-N-(1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(63mg,0.26mmol,1.0eq)和7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6-(3H)-二醇(42mg,0.26mmol,1.0eq)在DMF(1.5mL,c=0.30)中的溶液中。将混合物在30℃下搅拌1小时。完成后,将反应混合物用1N HCl调节至pH=3并过滤。将滤饼通过EA(1mL)溶解,用MgSO4干燥,过滤并浓缩,得到残余物。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(60mg,63%产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H),8.66(s,1H),8.61(s,1H),8.24(d,J=9.0Hz,1H),7.30(d,J=8Hz,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),4.99(s,2H),4.78(t,J=5.5Hz,1H),4.01-3.94(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.45-3.40(m,1H),2.22(s,3H),1.61-1.45(m,2H),1.40-1.20(m,2H),0.87(t,J=6.9Hz,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为99.2%以及在254nm下为99.3%;质量:m/z=372(M+1,ESI+)。

实例15

N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:6-氯-N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在搅拌下,在30分钟内,将2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI,352mg,3.5mmol,1.1eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(500mg,3.2mmol,1eq)在NMP(21mL)中的溶液中。然后,在5分钟内,将2-氨基-3-苯基丙-1-醇(478mg,3.16mmol,1eq)和DIPEA(2.78g,21.5mmol,6eq)加入反应混合物中。将溶液在室温下搅拌2小时。完成后,将反应混合物用2N HCl调节至pH=3,用DCM(2×30mL)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(650mg,71%产率)。

步骤2:N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将Cs2CO3(0.74g,2.27mmol,2.5eq)加入6-氯-N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(293mg,1.0mmol,1.1eq)和7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6-(3H)-二醇(150mg,0.91mmol,1.0eq)在DMF(5mL)中的溶液中。将溶液在50℃下搅拌2小时。完成后,将反应物倒入1N HCl(50mL)中并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(145mg,38%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.60(s,2H),8.39(d,J=9.0Hz,1H),7.30-7.10(m,7H),4.98(s,2H),4.95-4.90(m,1H),4.30-4.10(m,1H),3.55-3.40(m,2H),3.00-2.80(m,2H),2.21(s,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为96.2%以及在254nm下为96.1%;质量:m/z=420(M+1,ESI+)。

实例16

N-(2-羟基-1-苯乙基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:5-氯-N-(2-羟基-1-苯乙基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将CMPI(2.02g,7.91mmol,2.5eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(500mg,3.16mmol,1eq)在NMP(21mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌1小时。然后添加2-氨基-2-苯基乙醇(434mg,3.16mmol,1eq)和DIPEA(2.78g,21.5mmol,6.8eq),并搅拌1小时。完成后,将反应物倒入水(200mL)中,用2N HCl调节至pH=4,并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩,得到5-氯-N-(2-羟基-1-苯乙基)吡嗪-2-甲酰胺(600mg,68%产率)。

步骤2:N-(2-羟基-1-苯乙基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(164mg,1mmol,1eq)和Cs2CO3(650mg,2mmol,2eq)加入5-氯-N-(2-羟基-1-苯乙基)吡嗪-2-甲酰胺(277mg,1mmol,1eq)在DMF(3.33mL,c=0.3)中的溶液中。将反应物在40℃下搅拌1小时。完成后,将反应物倒入水(30mL)中,用2N HCl调节至pH=4。将沉淀出的固体过滤。将滤饼用EA/PE(1/1混合物)洗涤。然后将滤饼真空干燥,得到所需产物(130mg,32%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.90(d,J=9Hz,1H),8.65(s,2H),7.45-7.20(m 7H),5.10-5.00(m,2H),4.98(s,2H),3.85-3.65(m,2H),2.22(s,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为96.7%以及在254nm下为95.7%;质量:m/z=406(M+1,ESI+)。

实例17

5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)-N-(1-(羟甲基)环丙基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:5-氯-N-(1-(羟甲基)环丙基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将CMPI(637mg,2.5mmol,2.5eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(157mg,1mmol,1eq)在NMP(10mL)中的溶液中,然后在室温下搅拌0.5小时。添加(1-氨基环丙基)甲醇盐酸盐(123mg,1mmol,1eq)在NMP(3mL)和DIPEA(903mg,6.8mmol,6.8eq)中的溶液。完成后,将反应混合物倒入水(100mL)中,用1N HCl调节至pH=3,并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到所需产物(100mg,44%产率)。

步骤2:5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)-N-(1-(羟基甲基)环丙基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6-(3H)-二醇(72mg,0.4mmol,1eq)和Cs2CO3(360mg,1.1mmol,2.5eq)加入5-氯-N-(1-(羟甲基)环丙基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg,0.4mmol,1eq)在DMF(1.0mL)中的溶液中。将反应物在40℃下搅拌2小时。完成后,将反应物倒入1N HCl(20mL)中,并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈固体的所需产物(38mg,24%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.67(s,1H),8.64(s,1H),8.57(s,1H),7.30(d,J=8Hz,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),4.99(s,2H),4.71(t,J=5.7Hz,1H),3.52(d,J=5.7Hz,2H),2.21(s,3H),0.78(s,4H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为96.5%以及在254nm下为99.2%;质量:m/z=356(M+1,ESI+)。

实例18

5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:5-氯-N-(1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将氯甲酸异丁酯(944mg,10.4mmol,1.1eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(500mg,3.16mmol,1eq)、TEA(352mg,3.47mmol,1.1eq)在DCM(15.8mL)中的溶液中。10分钟后,在0℃下,添加2-氨基丁-1-醇(338mg,3.79mmol,1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。完成后,将反应物倒入水(100mL)中并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈固体的所需产物(480mg,66%产率)。

步骤2:5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6-(3H)-二醇(166mg,1.01mmol,1.1eq)和Cs2CO3(748mg,2.3mmol,2.5eq)加入5-氯-N-(1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(211mg,0.92mmol,1eq)在DMF(3mL,c=0.3)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。完成后,将反应物倒入2N HCl(20mL)中,并用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(247mg,75%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.22(d,J=8.7Hz,1H),7.40-7.20(m,2H),4.98(s,2H),4.77(s,1H),4.00-3.80(m,1H),3.60-3.40(m,2H),2.22(s,3H),1.75-1.40(m,2H),1.00-0.80(m,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为95.2%以及在254nm下为97.4%;质量:m/z=358(M+1,ESI+)。

实例19

(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(R)-5-氯-N-(1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将氯甲酸异丁酯(944mg,10.4mmol,1.1eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(1g,9.49mmol,1eq)、TEA(704mg,10.4mmol,1.1eq)在DCM(31.6mL)中的溶液中。10分钟后,在0℃下,添加(R)-2-氨基丁-1-醇(676mg,11.4mmol,1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。完成后,将反应物倒入水(100mL)中并用DCM(2×40mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈无色固体的所需产物(740mg,51%产率)。

步骤2:(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(394mg,2.4mmol,1.1eq)和Cs2CO3(1.77g,5.45mmol,2.5eq)加入(R)-5-氯-N-(1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(500mg,2.18mmol,1eq)在DMF(7.3mL,c=0.3)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌3小时。完成后,将反应物倒入2N HCl(50mL)中,并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(460mg,59%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.66(s,1H),8.61(s,1H),8.23(d,J=9Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),4.99(s,2H),4.77(t,J=5.6Hz,1H),3.95-3.80(m,1H),3.50-3.35(m,2H),2.22(s,3H),1.75-1.45(m,2H),0.86(t,J=7.5Hz,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为100%以及在254nm下为100%;质量:m/z=358(M+1,ESI+)。

实例20

5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丁-3-烯-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醇的制备

将乙烷-1,2-二醇(9.88g,159.2mmol,1.2eq)加入NaH(3.8g,159.2mmol,1.2eq)在THF(265mL)中的溶液中。然后将反应物搅拌1.5小时。添加TBSCl(20g,132.7mmol,1eq)并搅拌1.5小时。完成后,将反应物倒入水(150mL)中,加入0.8M K2CO3(40mL),用Et2O萃取。将有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醇(8.6g,36%产率)。

步骤2:2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛的制备

在-78℃下,将(COCl)2(4.6mL,在8mL DCM中)加入DMSO(7.73mL,109mmol,2.4eq)在DCM(130mL)中的溶液中。然后将反应物搅拌30分钟。将吡啶(7.36mL,90.85mmol,2eq)和2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醇(8g,45.42mmol,1eq)在DCM(10mL)中的溶液加入反应混合物中。完成后,添加Et3N(31.6mL,227mmol,5eq)并搅拌30分钟。然后将反应物倒入水(100mL)中,用1N HCl调节至pH=3,并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩,得到2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(8.3g,100%产率)。

步骤3:(E)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备

在室温下,将Ti(OEt)4(11.3g,在20mL DCM中)加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(7.9,45.4mmol,1.1eq)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5g,41.25mmol,1eq)在DCM(83mL)中的溶液中。然后将反应物在40℃下搅拌过夜。完成后,将反应物倒入碳酸氢钠溶液(200mL)中,添加硅藻土(20g)并搅拌0.5小时。将混合物过滤并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到(E)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.1g,44%产率)。

步骤4:N-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁-3-烯-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备

在-78℃下,将乙烯基溴化镁(5.4mL,10.82mmol,1.5eq)加入(E)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g,7.22mmol,1eq)在DCM(36mL)中的溶液中。将反应物搅拌1小时。完成后,逐滴添加氯化铵溶液,并将混合物用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到N-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁-3-烯-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,产率54%)。

步骤5:2-氨基丁-3-烯-1-醇盐酸盐的制备

将4N HCl/MeOH(10mL)加入N-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁-3-烯-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12g,3.93mmol,1eq)在MeOH(19.7mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌1小时。完成后,将反应物直接浓缩,用EA/PE(1/1混合物)洗涤,真空干燥,得到2-氨基丁-3-烯-1-醇盐酸盐(370mg,76%产率)。

步骤6:5-氯-N-(1-羟基丁-3-烯-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将CMPI(1.91g,7.5mmol,2.5eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(473mg,3.0mol,1eq)在NMP(19.9mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌1小时。然后添加2-氨基丁-3-烯-1-醇盐酸盐(370mg,3.0mmol,1eq)和DIPEA(2.32g,18.0mmol,6eq),并搅拌1.5小时。然后将反应物倒入水(200mL)中,用2N HCl调节至pH=4,并用EA(2×80mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到5-氯-N-(1-羟基丁-3-烯-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(455mg,产率66%)。

步骤7:5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丁-3-烯-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(328mg,2.0mmol,1eq)和Cs2CO3(1.3g,4mmol,2eq)加入5-氯-N-(1-羟基丁-3-烯-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(455mg,2.0mmol,1eq)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应物在40℃下搅拌2小时。完成后,将反应物倒入水(120mL)中,用2N HCl调节至pH=3,并用EA(2×40mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到所需产物(260mg,36%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.67(s,1H),8.63(s,1H),8.46(d,J=8.7Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.00-5.85(m,1H),5.19-5.10(m,2H),4.99(s,2H),4.92(t,J=5.6Hz,1H),4.60-4.50(m,1H),3.60-3.50(m,2H),2.22(s,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为99.3%以及在254nm下为99.5%;质量:m/z=356(M+1,ESI+)。

实例21

(S)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(S)-5-氯-N-(1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将氯甲酸异丁酯(944mg,10.4mmol,1.1eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(1g,9.49mmol,1eq)和TEA(704mg,10.4mmol,1.1eq)在DCM(31.6mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟,并且然后在0℃下添加(S)-2-氨基丁-1-醇(676mg,11.4mmol,1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。完成后,将反应物倒入水(100mL)中并用DCM(2×40mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈无色固体的所需产物(740mg,51%产率)。

步骤2:(S)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(394mg,2.4mmol,1.1eq)和Cs2CO3(1.77g,5.45mmol,2.5eq)加入(S)-5-氯-N-(1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(500mg,2.18mmol,1eq)在DMF(7.3mL)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌3小时。完成后,将反应物倒入2N HCl(50mL)中,并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(460mg,59%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.66(s,1H),8.61(s,1H),8.23(d,J=8.7Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),4.99(s,2H),4.78(t,J=5Hz,1H),3.95-3.80(m,1H),3.60-3.40(m,2H),2.22(s,3H),1.75-1.45(m,2H),0.86(t,J=7.4Hz,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为100%以及在254nm下为100%;质量:m/z=358(M+1,ESI+)。

实例22

N-(1-环丙基-2-羟乙基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(E)-N-(环丙基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备

在室温下,将Ti(OEt)4(22.6g,99.12mmol,1.2eq)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10g,82.6mmol,1eq)加入环丙烷甲醛(7.0g,99.12mmol,1.2eq)在DCM(138mL)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌过夜。完成后,将反应物倒入Sq NaHCO3(138mL)和硅藻土(30g),充分搅拌0.5小时。将反应混合物过滤并分离。然后,将有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩,得到呈油状物的所需产物(12.5g,87%产率)。

步骤2和3:N-(1-环丙基-2-(异丙氧基二甲基甲硅烷基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备

在N2下,将I2(40mg)和(氯甲基)(异丙氧基)二甲基硅烷(6.0g,36.11mmol,0.5eq)加入Mg(2.86g,119.16mmol,1.65eq)在THF(75mL)中的混合物中。将反应物在100℃下搅拌1小时,并且然后添加额外的(氯甲基)(异丙氧基)二甲基硅烷(12g,72.22mmol,1.0eq)。将反应物在85℃下搅拌2小时。完成后,在-20℃下,在N2下,将(E)-N-(环丙基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12.5g,72.22mmol,1.0eq)在THF(37.5mL)中的溶液加入反应混合物中。将反应物在室温下搅拌1小时。完成后,将反应物倒入水(300mL)中,并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩,得到呈油状物的所需产物(22.5g,100%产率)。

步骤4:N-(1-环丙基-2-羟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备

在0℃下,在N2下,将KHCO3(7.32g,73.07mmol,1eq)、KF(8.5g,146.14mmol,2eq)和H2O2(22.3mL)加入N-(1-环丙基-2-(异丙氧基二甲基甲硅烷基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22.3g,73.07mmol,1eq)在混合溶液(MeOH:53.5mL;THF:53.5mL)中的溶液中。将反应物在45℃下搅拌2小时。完成后,将反应物倒入水(300mL)中,并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(10g,67%产率)。

步骤5:2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐的制备

在0℃下,将HCl(24mL)加入N-(1-环丙基-2-羟基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g,9.75mmol)在MeOH(48.7mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。完成后,将反应物真空浓缩,得到呈白色固体的所需产物(1.3g,100%产率)。

步骤6:5-氯-N-(1-环丙基-2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将DIPEA(8.5g,65.7mmol,6eq)和2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐(1.8g,13.13mmol,1.2eq)在NMP(23mL)中的溶液加入5-氯吡嗪-2-羧酸(1.73g,10.95mmol,1eq)和CMPI(7g,27.375mmol,2.5eq)在NMP(50mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜。完成后,将反应物倒入水(600mL)中,并用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(1.3g,50%产率)。

步骤7:N-(1-环丙基-2-羟乙基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6-(3H)-二醇(250mg,1.0mmol,1.1eq)和Cs2CO3(0.74g,2.27mmol,2.5eq)加入5-氯-N-(1-环丙基-2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺(150mg,0.91mmol,1eq)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。完成后,将反应物倒入2N HCl(50mL)中,并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(20mg,7%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.66(s,1H),8.62(s,1H),8.45-8.35(m,1H),7.40-7.20(m,2H),4.99(s,2H),4.85-4.75(m,1H),3.70-3.50(m,2H),3.50-3.30(m,1H),2.22(s,3H),1.10-1.00(m,1H),0.50-0.20(m,4H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为95.8%以及在254nm下为96.4%;质量:m/z=370(M+1,ESI+)。

实例23

(S)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(S)-5-氯-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将CMPI(1.1g,3.96mmol,2.5eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(250mg,1.58mmol,1eq)在NMP(7.9mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。然后添加(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(163mg,1.58mmol,1eq)和DIPEA(1.23g,9.49mmol,6eq)并搅拌1小时。完成后,将反应物倒入水(400mL)中,用2N HCl调节至pH=4,并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,蒸发并通过柱色谱纯化,得到(S)-5-氯-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(245mg,64%产率)。

步骤2:(S)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(82mg,0.5mmol,1eq)和Cs2CO3(325.8mg,1mmol,2eq)加入(S)-5-氯-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(134mg,0.55mmol,1.1eq)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌1小时。完成后,将反应物倒入水(250mL)中,用2N HCl调节至pH=4。将沉淀出的固体过滤。将滤液通过柱色谱纯化,然后重结晶,得到所需产物(48mg,36%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.67(s,1H),8.62(s,1H),8.20-8.10(m,1H),7.40-7.20(m,2H),4.99(s,2H),4.80-4.70(m,1H),3.85-3.70(m,1H),3.65-3.45(m,2H),2.22(s,3H),2.02-1.88(m,1H),0.92(d,J=6.6Hz,3H),0.87(d,J=6.6Hz,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为99.8%以及在254nm下为99.6%;质量:m/z=372(M+1,ESI+)。

实例24

(R)-N-(1-环丙基-2-羟乙基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(S,E)-N-(环丙基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备

在室温下,将Ti(OEt)4(22.6g,99.12mmol,1.2eq)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10g,82.6mmol,1eq)加入环丙烷甲醛(7.0g,99.12mmol,1.2eq)在DCM(138mL)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌过夜。完成后,将反应物倒入饱NaHCO3(138mL)和硅藻土(30g)中,充分搅拌0.5小时。将混合物过滤并分离。然后,将有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩,得到呈油状物的所需产物(12.5g,87%产率)。

步骤2和3:(S)-N-((R)-1-环丙基-2-(异丙氧基二甲基甲硅烷基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备

在N2下,将I2(40mg)和(氯甲基)(异丙氧基)二甲基硅烷(6.0g,36.11mmol,0.5eq)加入Mg(2.86g,119.16mmol,1.65eq)在THF(75mL)中的混合物中。将反应物在100℃下搅拌1小时,并且然后缓慢地逐滴添加额外的(氯甲基)(异丙氧基)二甲基硅烷(12g,72.22mmol,1.0eq)。将反应物在85℃下搅拌2小时。完成后,在-20℃下,在N2下,将(S,E)-N-(环丙基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12.5g,72.22mmol,1.0eq)在THF(37.5mL)中的溶液加入反应混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时。完成后,将反应混合物倒入水(300mL)中,并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩,得到呈油状物的所需产物(22.5g,100%产率)。

步骤4:(S)-N-((R)-1-环丙基-2-羟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备

在0℃下,在N2下,将KHCO3(7.32g,73.07mmol,1eq)、KF(8.5g,146.14mmol,2eq)和H2O2(22.3mL)加入(S)-N–((R)-1-环丙基-2-(异丙氧基二甲基甲硅烷基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22.3g,73.07mmol,1eq)在混合溶液(MeOH:53.5mL;THF:53.5mL)中的溶液中。将反应物在45℃下搅拌2小时。完成后,将反应物倒入水(300mL)中,并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(10g,67%产率)。

步骤5:(R)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐的制备

在0℃下,将HCl(24mL)加入(S)-N-((R)-1-环丙基-2-羟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g,9.75mmol,1eq)在MeOH(48.7mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。完成后,将反应物真空浓缩,得到呈白色固体的所需产物(1.3g,100%产率),其不经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤6:(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将DIPEA(8.5g,65.7mmol,6eq)的溶液加入5-氯吡嗪-2-羧酸(1.73g,10.95mmol,1eq)和CMPI(7g,27.375mmol,2.5eq)在NMP(73mL)中的溶液中。在30分钟内,在室温下,添加(R)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐(1.8g,13.13mmol,1.2eq)。将反应物搅拌过夜,倒入水(600mL)中并用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(1.3g,50%产率)。

步骤7:(R)-N-(1-环丙基-2-羟乙基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(0.75g,4.57mmol,1.1eq)和Cs2CO3(3.4g,10.38mmol,2.5eq)加入(R)-5-氯-N-(1-环丙基-2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺(1.0g,4.15mmol,1eq)在DMF(21mL)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌2小时。完成后,将反应物倒入2N HCl(200mL)中,并用EA(3×60mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱和制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的所需产物(180mg,12%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.64(s,1H),8.60(s,1H),8.37(d,J=9.0Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),4.97(s,2H),4.78(t,1H),3.65-3.50(m,2H),3.40-3.30(m,1H),2.20(s,3H),1.10-1.00(m,1H),0.50-0.20(m,4H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为99.6%以及在254nm下为99.7%;手性HPLC纯度:在240nm下为100%;质量:m/z=370(M+1,ESI+)和392(M+23,ESI+)。

实例25

(R)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(R)-5-氯-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将CMPI(1.1g,3.96mmol,2.5eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(250mg,1.58mmol,1eq)在NMP(7.9mL,c=0.20)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。然后添加(R)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(163mg,1.58mmol,1eq)和DIPEA(1.23g,9.49mmol,6eq)并搅拌1.5小时。完成后,将反应物倒入水(80mL)中,并用EA(3×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,蒸发并通过柱色谱纯化,得到(R)-5-氯-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(250mg,65%产率)。

步骤2:(R)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(164mg,1mmol,1eq)和Cs2CO3(650mg,2mmol,2eq)加入(R)-5-氯-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(243mg,1mmol,1eq)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌1小时。完成后,将混合物倒入水(50mL)中,用2N HCl调节至pH=5,并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化并重结晶,得到所需产物(74mg,20%产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.67(s,1H),8.62(s,1H),8.13(d,J=9.5Hz,1H),7.29(d,J=8Hz 1H),7.26(d,J=8Hz,1H),4.99(s,2H),4.72(t,J=5.5Hz,1H),3.82-3.77(m,1H),3.65-3.49(m,2H),2.22(s,3H),1.98-1.92(m,1H),0.92(d,J=6.5Hz,3H),0.87(s,J=6.5Hz,3H)ppm.HPLC纯度:在220nm下为100%以及在254nm下为100%;手性纯度:在240nm下为100%;质量:m/z=372(M+1,ESI+)。

实例26

(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(R)-5-氯-N-(2-羟基-1-苯乙基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将CMPI(2.02g,7.91mmol,2.5eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(500mg,3.16mmol,1eq)在NMP(21.1mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。然后添加(R)-2-氨基-2-苯基乙醇(434mg,3.16mmol,1eq)和DIPEA(2.45g,19mmol,6eq),并搅拌1.5小时。完成后,将反应物倒入水(500mL)中,用2N HCl调节至pH=4,并用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩,得到(R)-5-氯-N-(2-羟基-1-苯乙基)吡嗪-2-甲酰胺(640mg,72%产率)。

步骤2:(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(316mg,2mmol,1eq)和Cs2CO3(977mg,3mmol,1.5eq)加入(R)-5-氯-N-(2-羟基-1-苯乙基)吡嗪-2-甲酰胺(554mg,2mmol,1eq)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌0.5小时。完成后,将反应物倒入冰水(150mL)中,用2N HCl调节至pH=4,并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到所需产物(270mg,33%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.92(d,J=8.4Hz,1H),8.65(s,1H),8.64(s,1H),7.40-7.23(m,7H),5.10-5.00(m,2H)4.98(s,2H),3.85-3.70(m,2H),2.22(s,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为99.9%以及在254nm下为99.8%;手性HPLC纯度:在240nm下为100%;质量:m/z=406(M+1,ESI+)。

实例27

(R)-N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(R)-6-氯-N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在搅拌下,在30分钟内,将CMPI(352mg,3.5mmol,1.1eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(500mg,3.2mmol,1eq)在NMP(21mL)中的溶液中。然后添加(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(478mg,3.16mmol,1eq)和DIPEA(2.78g,21.5mmol,6eq)。将溶液在室温下搅拌2小时。完成后,将反应混合物用2N HCl调节至pH=3,并用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并过滤。将旋转蒸发后的残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(650mg,71%产率)。

步骤2:(R)-N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将Cs2CO3(244mg,0.75mmol,1.5eq)加入(R)-6-氯-N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(145mg,0.5mmol,1.0eq)和7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(79mg,0.46mmol,1.0eq)在DMF(2.5mL,c=0.2)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。完成后,使用1N HCl将混合物调节至pH=3,并用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥并过滤。将旋转蒸发后的残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(126mg,60%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.60(s,2H),8.39(d,J=8.4Hz,1H),7.33-7.22(m,6H),7.21-7.13(m,1H),4.98(s,2H),4.93(t,1H),4.25-4.15(m,1H),3.52-3.41(m,2H),2.98-2.84(m,2H),2.21(s,3H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为98.7%以及在254nm下为100%;手性纯度:在240nm下为100%;质量:m/z=420(M+1,ESI+)。

实例28

(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基己-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(R)-2-氨基己-1-醇的制备

在0℃下,在N2下,将NaBH4(6.9g,182.9mmol,2.4eq)加入(R)-2-氨基己酸(10g,76.2mmol,1eq)在THF(200mL)中的溶液中。在40分钟内,将I2(19.3g,76.2mmol,1eq)在THF(54mL)中的溶液逐滴加入反应物中,直至不产生气体。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。完成后,将MeOH逐滴加入反应混合物中直至澄清。将20%KOH(150mL)加入反应物中并搅拌4小时。将反应物用H2O(100mL)稀释,用DCM(3×150mL)萃取。将有机相用盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥。将反应混合物浓缩,得到所需产物(R)-2-氨基己-1-醇(8.8g,99%产率)。

步骤2:(R)-2-氨基己-1-醇盐酸盐的制备

将4N HCl/MeOH(42mL)加入(R)-2-氨基己-1-醇(9g,76.2mmol,1eq)在MeOH(160mL)中的溶液中,在室温下搅拌40分钟。将旋转蒸发后的残留物用40%EA/PE洗涤。过滤沉淀的固体,得到(R)-2-氨基己-1-醇盐酸盐(11g,95%产率)。

步骤3:(R)-5-氯-N-(1-羟基己-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在N2下,在搅拌下,将CMPI(5.17g,20.2mmol,2.5eq)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(1.278g,8.1mmol,1eq)在NMP(54mL)中的溶液中。在30分钟内,添加(R)-2-氨基己-1-醇盐酸盐(1g,8.1mmol,1eq)在NMP(4mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌2小时。完成后,将反应物用H2O(800mL)稀释,用1N HCl调节至pH 3-4,用EA(2×150mL)萃取。有机相用盐水(3×600mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥。将旋转蒸发后的残余物通过柱色谱纯化,得到所需产物(1.73g,99%产率)。

步骤4:(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基己-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将Cs2CO3(1.17g,3.6mmol,2eq),苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(1.17g,7.16mmol,1eq)加入(R)-5-氯-N-(1-羟基己-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(500mg,1.8mmol,1eq)在DMF(9mL,c=0.2)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌2小时。完成后,将反应物用H2O(200mL)稀释,用1N HCl调节至得到固体沉淀,过滤。将旋转蒸发后的残余物通过柱色谱纯化,得到所需产物(600mg,23%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.23(d,J=9Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),4.99(s,2H),4.77(t,1H),3.98-3.85(m,1H),3.55-3.35(m,2H),2.22(s,3H),1.70-1.42(m,2H),1.35-1.15(m,4H),0.84(m,3H)ppm;HPLC纯度:在220nm下为99.2%以及在254nm下为98.9%;手性HPLC纯度:在240nm下为100%;质量:m/z=386.2(M+1,ESI+)。

实例29

(S)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丁-3-烯-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

将外消旋混合物5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丁-3-烯-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(330mg)通过手性柱色谱分离,得到所需产物(S)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丁-3-烯-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(110mg)和另一种对映异构体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.65(s,1H),8.61(s,1H),8.44(d,J=8.7Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),5.98-5.86(m,1H),5.19-5.06(m,2H),4.97(s,2H),4.94-4.87(t,1H),4.60-4.40(m,1H),3.45-3.54(m,2H),2.20(s,3H)ppm;HPLC纯度:在220nm下为99%以及在254nm下为98.4%;手性HPLC纯度:在240nm下为100%;质量:m/z=356(M+1,ESI+)。

实例30

(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丁-3-烯-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

将外消旋混合物5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丁-3-烯-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(330mg)通过手性柱色谱分离,得到所需产物(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基丁-3-烯-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(110mg)和另一种对映异构体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.67(s,1H),8.62(s,1H),8.45(d,J=8.7Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),5.97-5.90(m,1H),5.17-5.10(m,2H),4.99(s,2H),4.91(t,J=5.5Hz,1H),4.55-4.52(m,1H),3.58-3.53(m,2H),2.22(s,3H)ppm;HPLC纯度:在220nm下为99%以及在254nm下为98.4%;手性HPLC纯度:在240nm下为100%;质量:m/z=356(M+1,ESI+),353.9(M-1,ESI-)。

实例31

(S)-N-(1-环丙基-2-羟乙基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(R,E)-N-(环丙基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备

在室温下,将Ti(OEt)4(22.6g,99.12mmol,1.2eq)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10g,82.6mmol,1eq)加入环丙烷甲醛(7.0g,99.12mmol,1.2eq)在DCM(138mL)中的溶液中。将反应物在50℃下搅拌过夜。完成后,将反应物倒入Sq NaHCO3(138mL)和硅藻土(30g)中,充分搅拌0.5小时。将反应混合物过滤并分离。然后,将有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩,得到呈油状的所需产物(12.5g,87%产率)。

步骤2和3:(R)-N-((S)-1-环丙基-2-(异丙氧基二甲基甲硅烷基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备

在N2下,将I2(40mg)和(氯甲基)(异丙氧基)二甲基硅烷(6.0g,36.11mmol,0.5eq)加入Mg(2.86g,119.16mmol,1.65eq)在THF(75mL)中的混合物中。将反应物在100℃下搅拌1小时,然后添加额外的(氯甲基)(异丙氧基)二甲基硅烷(12g,72.22mmol,1.0eq)。将反应物在85℃下搅拌2小时。完成后,在-20℃下,在N2下,将(R,E)-N-(环丙基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12.5g,72.22mmol,1.0eq)在THF(37.5mL)中的溶液加入反应物中。将反应物在室温下搅拌1小时。完成后,将反应物倒入水(300mL)中,并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩,得到呈油状的所需产物(22.5g,102%产率)。

步骤4:(R)-N-((S)-1-环丙基-2-羟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备

在N2下,在0℃下,将KHCO3(7.32g,73.07mmol,1eq)、KF(8.5g,146.14mmol,2eq)和H2O2(22.3mL)加入(R)-N-((S)-1-环丙基-2-(异丙氧基二甲基甲硅烷基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22.3g,73.07mmol,1eq)在混合溶液(MeOH:53.5mL;THF:53.5mL)中的溶液中。将反应物在45℃下搅拌2小时。完成后,将反应物倒入水(300mL)中,并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(10g,67%产率)。

步骤5:(S)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐的制备

在0℃下,将HCl(24mL)加入(R)-N-((S)-1-环丙基-2-羟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2g,9.75mmol,1eq)在MeOH(48.7mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。完成后,将反应物真空浓缩,得到呈白色固体的所需产物(1.3g,100%产率)。

步骤6:(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将DIPEA(8.5g,65.7mmol,6eq)和(S)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐(1.8g,13.13mmol,1.2eq)的溶液加入5-氯吡嗪-2-羧酸(1.73g,10.95mmol,1eq)和CMPI(7g,27.375mmol,2.5eq)在NMP(73mL)中的溶液中。将反应物搅拌过夜。完成后,将反应物倒入水(600mL)中,并用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,得到呈白色固体的所需产物(1.3g,50%产率)。

步骤7:(S)-N-(1-环丙基-2-羟乙基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(0.75g,4.57mmol,1.1eq)和Cs2CO3(3.4g,10.38mmol,2.5eq)加入(S)-5-氯-N-(1-环丙基-2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺(1.0g,4.15mmol,1eq)在DMF(21mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。完成后,将反应物倒入2N HCl(200mL)中,并用EA(3×60mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱和制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的所需产物(98mg,6%产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.66(s,1H),8.61(s,1H),8.37(d,J=9.0Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),4.99(s,2H),4.77-4.81(m,1H),3.59-3.61(m,2H),3.32-3.50(m,1H),2.22(s,3H),1.00-1.20(m,1H),0.20-0.50(m,4H)ppm。HPLC纯度:在220nm下为96.6%以及在254nm下为95.9%;质量:m/z=370(M+1,ESI+)。

实例32

(S)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:苯甲酰亚胺酸乙酯的制备

在0℃下,将乙酰氯(61g,776mmol)加入苄腈(10g,97mmol)在CH3CH2OH(54g,1164mmol)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌过夜。除去溶剂后,添加NaHCO3水溶液,直至在0℃不产生气体。将溶液用醚(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到呈黄色油的苯甲酰亚胺酸乙酯(11g,粗产物),其不经进一步纯化用于下一个步骤。MS:m/z=150.0(M+1,ESI+)。

步骤2:(S)-2-苯基-4,5-二氢恶唑-4-羧酸甲酯的制备

将(S)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯盐酸盐(9.52g,61.38mmol)加入苯甲酰亚胺酸乙酯(8.3g,55.8mmol)在ClCH2CH2Cl(30mL)中的溶液中。将反应混合物在84℃下搅拌过夜。在减压下除去溶剂,得到呈黄色油的(S)-2-苯基-4,5-二氢恶唑-4-羧酸甲酯(10.6g,粗产物),其不经进一步纯化用于下一个步骤。MS:m/z=206.0(M+1,ESI+)。

步骤3:(R)-(2-苯基-4,5-二氢恶唑-4-基)甲醇的制备

在0℃下,将在THF(70mL)中的(S)-2-苯基-4,5-二氢恶唑-4-羧酸甲酯(10.6g,51.7mmol)加入LiAlH4(2.9g,77.5mmol)在THF(70mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌2小时,然后加入几滴H2O,直到不产生气体,过滤并将滤饼用EA洗涤。将合并的有机相在真空中浓缩,将残余物通过Combiflash(EA)纯化,得到呈白色固体的(R)-(2-苯基-4,5-二氢恶唑-4-基)甲醇(2.0g,16%,经过3个步骤)。MS:m/z=178.0(M+1,ESI+)。

步骤4:(R)-4-(甲氧基甲基)-2-苯基-4,5-二氢恶唑的制备

在0℃下,将NaH(542mg,22.4mmol)加入(R)-(2-苯基-4,5-二氢恶唑-4-基)甲醇(2.0g,11.2mmol)在THF(60mL)中的溶液中。在0℃下搅拌15分钟后,添加CH3I(3.98g,28.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂,将残余物使用PE:AEA=5:1通过硅胶柱色谱纯化,得到呈白色固体的(R)-4-(甲氧基甲基)-2-苯基-4,5-二氢恶唑(1.9g,产率88%)。MS:m/z=192.0(M+1,ESI+)。

步骤5:(S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇盐酸盐的制备

将(R)-4-(甲氧基甲基)-2-苯基-4,5-二氢恶唑(1.9g,11.8mmol)在HCl水溶液(4N,60mL)中的溶液回流过夜。冷却至室温后,过滤,滤液用醚洗涤(50mL*3),然后将水层冻干,得到呈白色固体的(S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇盐酸盐(1.5g,产率83%)。MS:m/z=106.0(M+1,ESI+)。

步骤6:(S)-5-氯-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将5-氯吡嗪-2-羧酸(187mg,1.18mmol)和HATU(537mg,1.41mmol)在DMF(5mL)中的溶液搅拌30分钟。然后添加(S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇盐酸盐(200mg,1.41mmol)和DIPEA(304mg,2.35mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时,加水(20mL),并将溶液用EA(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过Combiflash(PE:EA=1:1)纯化,得到呈黄色固体的(S)-5-氯-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(230mg,产率66%)。MS:m/z=246.0(M+1,ESI+)。

步骤7:(S)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将Cs2CO3(265mg,0.816mmol)加入(S)-5-氯-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg,0.408mmol)和7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(67mg,0.408mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。过滤混合物,滤液通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(S)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺(80mg,产率52.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.67(s,1H),8.62(s,1H),8.25(d,J=8.8Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H),7.26(d,J=9Hz,2H),4.99(s,2H),4.91(t,J=5.2Hz,1H),4.17-4.09(m,1H),3.55-3.44(m,4H),3.27(s,3H),2.22(s,3H)ppm;HPLC纯度:在220nm下为100%以及在254nm下为100%;手性HPLC纯度:在200nm下为100%;MS:m/z=374.1(M+1,ESI+)。

实例33

(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:5-氯-N-(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将DIPEA(606mg,4.969mmol)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(372mg,2.348mmol)和HATU(1.07g,2.817mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟,然后添加2-氨基-4,4,4-三氟丁-1-醇盐酸盐(506mg,2.817mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。加水(30mL),将溶液用EA(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过Combiflash(PE:EA=1:1)纯化,得到呈白色固体的5-氯-N-(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(435mg,65%)。MS:m/z=284.0(M+1,ESI+)。

步骤2:5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将Cs2CO3(999mg,3.074mmol)加入5-氯-N-(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(435mg,1.537mmol)和7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6-(3H)-二醇(252mg,1.537mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜,然后过滤,将滤液通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(360mg,产率57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H),8.72(d,J=9.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.63(s,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),5.11(t,J=6.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.39-4.30(m,1H),3.50-3.34(m,2H),2.74-2.56(m,2H),2.23(s,3H)ppm;MS:m/z=412.1(M+1,ESI+)。

步骤3:((R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将外消旋化合物5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(360mg)通过手性HPLC方法分离,分别得到呈白色固体的(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(170mg)和(S)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(33.2mg)。(R)-异构体的分析数据如下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.74(d,J=8.8Hz,1H),8.67(d,J=1.2Hz,1H),8.63(d,J=1.6Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),5.12(t,J=6.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.36-4.32(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.45-3.39(m,1H),2.74-2.60(m,2H),2.22(s,3H)ppm;HPLC纯度:在220nm下为100%以及在254nm下为100%;手性纯度:在230nm下为100%;MS:m/z=412.1(M+1,ESI+)。

实例34

(S)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

标题(S)-异构体化合物通过在针对另一个对映异构体的部分中如上所述的其外消旋混合物的手性HPLC分离获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.73(d,J=9.6Hz,1H),8.67(d,J=1.6Hz,1H),8.63(d,J=1.2Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),5.11(t,J=6.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.39-4.30(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.43-3.38(m,1H),2.72-2.59(m,2H),2.22(s,3H)ppm;HPLC纯度:在220nm下为100%以及在254nm下为100%;手性纯度:在230nm下为98.8%;MS:m/z=412.1(M+1,ESI+)。

实例35

(S)-N-(1-羟基-3-(甲硫基)丙-2-基)-5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(S)-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的制备

在0℃下,将SOCl2(4.1g,34.0mmol)加入(S)-2-氨基-3-巯基丙酸盐酸盐水合物(3.0g,17.0mmol)在CH3OH(50mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。然后在减压下浓缩,得到呈白色固体的(S)-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐(2.3g,粗产物),其不经进一步纯化用于下一步骤。MS:m/z=136.0(M+1,ESI+)。

步骤2:(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-巯基丙酸甲酯的制备

将(Boc)2O(3.7g,17.1mmol)加入(S)-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐(2.0g,11.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。冷却至室温后,添加EA(150mL)和氨水(50mL)。将有机层用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到呈白色固体的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-巯基丙酸甲酯(4g,粗产物),其不经进一步纯化用于下一步骤。MS:m/z=136.0(M-99,ESI+)。

步骤3:(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(甲硫基)丙酸甲酯的制备

将MeI(4.8g,34.0mmol)和DIPEA(4.4g,34.0mmol)加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-巯基丙酸甲酯(4.0g,17.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌过夜。除去溶剂,将残余物使用PE:EA=2:1通过硅胶柱色谱纯化,得到呈无色油的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(甲硫基)丙酸甲酯(2.34g,产率54%)。MS:m/z=150.0(M-99,ESI+)

步骤4:(S)-2-氨基-3-(甲硫基)丙酸甲酯盐酸盐的制备

将HCl/1,4-二氧六环(4N,30mL)加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(甲硫基)丙酸甲酯(1.2g,3.4mmol)在1,4-二氧六环(30mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌过夜。将混合物减压浓缩,得到呈白色固体的粗制(S)-2-氨基-3-(甲硫基)丙酸甲酯盐酸盐(1.4g),其不经进一步纯化用于下一步骤。MS:m/z=150.0(M+1,ESI+)。。

步骤5:(S)-2-氨基-3-(甲硫基)丙-1-醇盐酸盐的制备

在0℃下,将(S)-2-氨基-3-(甲硫基)丙酸甲酯盐酸盐(1.4g,9.3mmol)在THF(5mL)中的溶液加入LiAlH4(0.53g,14.0mmol)在THF(25mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌2小时,然后加入几滴H2O,直至不产生气体。将其过滤并将滤饼用EA洗涤。将合并的有机相在真空中浓缩。然后添加HCl/1,4-二氧六环(4N,20mL),将所得混合物在室温下搅拌30分钟。除去溶剂后,添加H2O(30mL),用EA(3*30mL)洗涤,将水层冻干,得到呈无色油的(S)-2-氨基-3-(甲硫基)丙-1-醇盐酸盐(880mg,产率58%)。MS:m/z=122.0(M+1,ESI+)。

步骤6:(S)-5-氯-N-(1-羟基-3-(甲硫基)丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将DIPEA(326mg,2.52mmol)加入5-氯吡嗪-2-羧酸(200mg,1.26mmol)和HATU(575mg,1.51mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟,然后添加(S)-2-氨基-3-(甲硫基)丙-1-醇盐酸盐(239mg,1.51mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时,加水(20mL),并将溶液用EA(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过Combiflash(PE:EA=1:1)纯化,得到呈黄色固体的(S)-5-氯-N-(1-羟基-3-(甲硫基)丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(207mg,62.6%)。MS:m/z=262.0(M+1,ESI+)。

步骤7:(S)-N-(1-羟基-3-(甲硫基)丙-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将Cs2CO3(249mg,0.766mmol)加入(S)-5-氯-N-(1-羟基-3-(甲硫基)丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg,0.383mmol)和7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(63mg,0.383mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌2小时,然后过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(S)-N-(1-羟基-3-(甲硫基)丙-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺(70mg,产率47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H),8.68(s,1H),8.63(s,1H),8.41(d,J=9.2Hz,1H),7.28(q,J=8.4Hz,2H),4.99(s,2H),4.95(t,J=5.2Hz,1H),4.16-4.08(m,1H),3.62-3.47(m,2H),2.79-2.65(m,2H),2.50(s,3H),2.22(s,3H)ppm;HPLC纯度:在220nm下为100%以及在254nm下为100%;手性HPLC纯度:在230nm下为100%;MS:m/z=390.0(M+1,ESI+)。

实例36

(S)-N-(1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(S)-5-氯-N-(1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在0℃下,将mCPBA(132mg,0.766mmol)加入(S)-5-氯-N-(1-羟基-3-(甲硫基)丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg,0.383mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌90分钟,加水(20mL),并将溶液用DCM(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过Combiflash(PE:EA=1:8)纯化,得到呈黄色固体的((S)-5-氯-N-(1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(89mg,产率79%),MS:m/z=294.0(M+1,ESI+)。

步骤2:(S)-N-(1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将Cs2CO3(186mg,0.574mmol)加入(S)-5-氯-N-(1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(84mg,0.287mmol)和7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(47mg,0.287mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌2小时,过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(S)-N-(1-羟基-3-(甲基磺酰基)丙-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺(54mg,产率45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.78(d,J=9.2Hz,1H),8.68(d,J=1.2Hz,1H),8.64(d,J=1.6Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),5.15(t,J=5.6Hz,1H),4.99(s,2H),4.53--4.51(m,1H),3.61-3.31(m,4H),2.97(s,3H),2.22(s,3H)ppm;手性纯度:在230nm下为100%;HPLC纯度:在220nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=422.1(M+1,ESI+)。

实例37

(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(5,5,5-三氟-1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:3,3,3-三氟丙基三氟甲磺酸酯的制备

在-25℃下,将2,6-二甲基吡啶(1.41g,13.2mmol)在DCM(50mL)中与Tf2O(3.47g,12.3mmol)混合,将混合物搅拌5分钟。将3,3,3-三氟丙-1-醇(1.0g,8.8mmol)加入该混合物中。2小时后,温热至室温并搅拌1小时。除去溶剂,将残余物利用PE:EA=2:1通过硅胶柱色谱纯化,得到呈黄色油的3,3,3-三氟丙基三氟甲磺酸酯(460mg,产率21%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.73-4.70(m,2H),2.72-2.65(m,2H)ppm。

步骤2:2-(二苯基亚甲基氨基)-5,5,5-三氟戊酸叔丁酯的制备

将2-(二苯基亚甲基氨基)乙酸叔丁酯(424mg,1.44mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至-78℃,并用LDA(2MTHF溶液,1.08mL,2.16mmol)逐滴处理,然后逐滴添加3,3,3-三氟丙基三氟甲磺酸酯(460mg,1.87mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌4小时。在0℃下,将反应物用50mL饱和NH4Cl淬火,然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物利用PE:EA=40:1通过硅胶柱色谱纯化,得到呈无色油的2-(二苯基亚甲基氨基)-5,5,5-三氟戊酸叔丁酯(400mg,产率71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66-7.16(m,10H),3.98(t,1H),2.18-2.07(m,4H),1.43(s,9H)ppm。

步骤3:2-氨基-5,5,5-三氟戊酸盐酸盐的制备

将2-(二苯基亚甲基氨基)-5,5,5-三氟戊酸叔丁酯(400mg,1.02mmol)在50%HCl(5mL)中的溶液回流过夜。除去水,得到呈白色固体的2-氨基-5,5,5-三氟戊酸盐酸盐(210mg,产率99%)。MS:m/z=172.3(M+1,ESI+)。

步骤4:2-氨基-5,5,5-三氟戊-1-醇盐酸盐的制备

将LAH(76mg,2.0mmol)加入2-氨基-5,5,5-三氟戊酸盐酸盐(210mg,1.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将混合物在70℃下搅拌过夜。添加几滴水并过滤。将滤液减压浓缩。在室温下添加2mL 4M HCl/1,4-二氧六环并搅拌30分钟。加水(10mL),然后将混合物用EtOAc(10mL×2)萃取。将水层冷冻干燥,得到呈白色固体的2-氨基-5,5,5-三氟戊-1-醇盐酸盐(150mg,产率77%)。MS:m/z=158.3(M+1,ESI+)。

步骤5:5-氯-N-(5,5,5-三氟-1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将5-氯吡嗪-2-羧酸(123mg,0.78mmol)、HATU(593mg,1.56mmol)和DIPEA(302mg,2.34mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后添加2-氨基-5,5,5-三氟戊-1-醇盐酸盐(150mg,0.78mmol),将反应混合物在室温下继续搅拌过夜。将由正常处理得到的粗产物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的5-氯-N-(5,5,5-三氟-1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(60mg,产率26%)。MS:m/z=298.1(M+1,ESI+)。

步骤6:5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(5,5,5-三氟-1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在50℃下,将5-氯-N-(5,5,5-三氟-1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(60mg,0.2mmol)、7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1,6(3H)-二醇(33mg,0.2mmol)和Cs2CO3(131mg,0.4mmol)在DMF(4mL)中的溶液搅拌4小时。冷却至室温后,将粗产物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(5,5,5-三氟-1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(32mg,产率27%)。MS:m/z=426.1(M+1,ESI+)。

步骤7:(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(5,5,5-三氟-1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺和(S)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(5,5,5-三氟-1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

使用以下条件,将外消旋混合物5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(5,5,5-三氟-1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(40mg)通过手性HPLC方法分离:仪器SFC-80(Thar,Waters),柱CHIRALPAK AD 20×250mm,5um,柱温35℃,流动相CO2/甲醇=70/30,流速80g/min,背压100巴,检测波长214nm或230nm,循环时间6.0min,样品溶液300mg在60mL MeOH中,注射体积4.5mL(负载23mg/注射)。得到呈白色固体的(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(5,5,5-三氟-1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(11.9mg,产率30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H),8.67(s,1H),8.62(s,1H),8.49(d,J=9.2Hz,2H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.26(d,J=8.2Hz,1H),4.99(s,2H),4.93(t,J=6.0Hz,1H),4.05-4.01(m,1H),3.51-3.45(m,2H),2.30-2.22(m,5H),1.88-1.74(m,2H)ppm;HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=426.2(M+1,ESI+);手性纯度:在230nm下为100%。

实例38

(S)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(5,5,5-三氟-1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

标题(S)-异构体化合物通过在针对另一个对映异构体的部分中如上所述的其外消旋混合物的手性HPLC分离获得。得到呈白色固体的(S)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环-6-基氧基)-N-(5,5,5-三氟-1-羟基戊-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(11.2mg,产率28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.67(s,1H),8.62(s,1H),8.49(d,J=9.2Hz,2H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),4.99(s,2H),4.94(t,J=6.0Hz,1H),4.05-4.01(m,1H),3.51-3.45(m,2H),2.30-2.22(m,5H),1.88-1.74(m,2H)ppm;HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=426.2(M+1,ESI+);手性纯度:在239nm下为98.1%。

实例39

5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(3-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:3-氨基丁-2-醇的制备

使用10%Pd/C(100mg)作为催化剂,在H2下,将3-硝基丁-2-醇(1.0g,8.4mmol)在MeOH(30mL)中的溶液氢化过夜。催化剂通过硅藻土过滤除去,减压蒸发溶剂,得到呈无色油的3-氨基丁-2-醇(740mg,产率99%)。其不经进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤2:5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(3-羟基丁-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将HATU(200mg,0.53mmol)加入5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(100mg,0.35mmol)和DIPEA(135mg,1.05mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟,然后添加3-氨基丁-2-醇(250mg,0.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将从正常处理得到的粗产物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(50mg,产率41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.11(s,1H),8.67(s,1H),8.61(s,1H),8.33-8.09(m,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),4.99(s,2H),3.89-3.64(m,2H),2.22(s,3H),1.16-1.11(m,3H),1.07-1.03(m,3H)ppm;HPLC纯度:在220nm下为99.0%以及在254nm下为100%;MS:m/z=358(M+1,ESI+)。

实例40

(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)(5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)吡嗪-2-基)甲酮

(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)甲酮的制备

将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(80mg,0.28mmol),HATU(213mg,0.56mmol)和DIPEA(144mg,1.12mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟,然后添加3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(58mg,0.42mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌过夜。将从正常处理得到的粗产物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)甲酮(12mg,产率12%)。根据1H NMR,此外消旋产物中两种立体异构体的比例为约60:40。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.57-8.56(m,1H),8.50-8.48(m,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),4.99(s,2H),4.85-4.79(m,1H),3.62-3.49(m,4H),2.23(s,3H),1.85-1.81(m,2H),1.33-1.27(m,3H)ppm;HPLC纯度:在220nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=370.1(M+1,ESI+)。

实例41

(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)吡嗪-2-基)甲酮

步骤1:1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的制备

在-78℃下,将甲基溴化镁(3M,30mL,90mmol)逐滴加入1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(7.11g,30mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌2小时后,将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。添加饱和NH4Cl(100mL),用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化,使用PE:EA(4:1)洗脱,得到呈黄色固体的1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(7.0g,产率92%)。MS:m/z=254.1(M+1,ESI+)。

步骤2:3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐的制备

使用10%Pd/C(800mg)作为催化剂,在H2的大气压下,将1-二苯甲基-3-乙基氮杂环丁烷-3-醇(7.0g,27.7mmol)和HCl(1N,28mL)在MeOH(100mL)中的溶液氢化过夜。除去催化剂,蒸发溶剂,得到呈淡黄色固体的3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(3.0g,产率88%)。其不经进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤3:(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)甲酮的制备

将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(1.08g,3.78mmol)、HATU(2.87g,7.56mmol)和DIPEA(1.95g,15.12mmol)在DMF(15mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。添加3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(558mg,4.54mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将从正常处理得到的粗制样品通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)甲酮(630mg,产率47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.62(d,J=1.2Hz,1H),8.57(d,J=1.2Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),5.71(s,1H),4.99(s,2H),4.41(d,J=9.6Hz,1H),4.35(d,J=9.6Hz,1H),3.95(d,J=9.6Hz,1H),3.90(d,J=9.6Hz,1H),2.21(s,3H),1.40(s,3H)ppm;HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=356.1(M+1,ESI+)。

实例42

5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)吡嗪-2-甲酰胺

5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

在室温下,将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(50mg,0.17mmol)、HATU(100mg,0.26mmol)和DIPEA(88mg,0.68mmol)在DMF(3mL)中的溶液搅拌30分钟。添加(1R,2R)-2-氨基环戊醇(26mg,0.26mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将从正常处理得到的粗产物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)吡嗪-2-甲酰胺(20.1mg,产率31%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H),8.65(d,J=1.2Hz,1H),8.61(d,J=1.2Hz,1H),8.48(d,J=7.2Hz,1H),7.30(d,J=8Hz,1H),7.26(d,J=8Hz,1H),4.99(s,2H),4.03-4.00(m,2H),2.21(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.86-1.83(m,1H),1.67-1.61(m,2H),1.54-1.45(m,2H)ppm;HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=370.0(M+1,ESI+)。

实例43

(R)-N-(2-羟基-2-甲基己-3-基)-5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(R)-2-氨基戊酸甲酯盐酸盐的制备

在0℃下,将SOCl2(4.0g,34.2mmol)逐滴加入(R)-2-氨基戊酸(2.0g,17.1mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌2小时,然后减压浓缩,得到呈白色固体的(R)-2-氨基戊酸甲酯盐酸盐(2.0g,产率70%)。MS:m/z=132.1(M+1,ESI+)。

步骤2:(R)-3-氨基-2-甲基己-2-醇的制备

在0℃下,将甲基溴化镁(16mL,48mmol,3M醚溶液)加入(R)-2-氨基戊酸甲酯盐酸盐(2.0g,12.0mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NH4Cl淬火并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化,用DCM:MeOH:TEA(10:1:0.01)洗脱,得到(R)-3-氨基-2-甲基己-2-醇(800mg,产率51%)。MS:m/z=132.1(M+1,ESI+)。

步骤3:(R)-N-(2-羟基-2-甲基己-3-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(200mg,0.7mmol)、HATU(400mg,1.05mmol)和DIPEA(361mg,2.8mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后添加(R)-3-氨基-2-甲基己-2-醇(100mg,0.84mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将从正常处理得到的粗制残余物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(R)-N-(2-羟基-2-甲基己-3-基)-5-(1-羟基-7-甲基-3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺(29mg,产率10%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.66(d,J=0.8Hz,1H),8.61(d,J=0.8Hz,1H),7.97(d,J=10.0Hz,1H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),4.98(s,2H),4.58(s,1H),3.87-3.81(m,1H),2.22(s,3H),1.70-1.62(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.34-1.16(m,2H),1.14(s,3H),1.05(s,3H),0.85(t,J=7.6Hz,3H)ppm;HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=400.0(M+1,ESI+);手性纯度:在230nm下为100%。

实例44

(S)-N-(2-羟基-2-甲基己-3-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(S)-2-氨基戊酸甲酯的制备

在0℃下,将SOCl2(4.0g,34.2mmol)逐滴加入(S)-2-氨基戊酸(2.0g,17.1mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌2小时,然后减压浓缩,得到呈白色固体的(S)-2-氨基戊酸甲酯盐酸盐(2.0g,产率70%)。MS:m/z=132.1(M+1,ESI+)。

步骤2:(S)-3-氨基-2-甲基己-2-醇的制备

在0℃下,将甲基溴化镁(16mL,48mmol,3M醚溶液)加入(S)-2-氨基戊酸甲酯盐酸盐(2.0g,12.0mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NH4Cl淬火并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化,用DCM:MeOH:TEA(10:1:0.01)洗脱,得到(S)-3-氨基-2-甲基己-2-醇(800mg,产率51%)。MS:m/z=132.1(M+1,ESI+)。

步骤3:(S)-N-(2-羟基-2-甲基己-3-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将HATU(400mg,1.04mmol)和DIPEA(360mg,2.78mmol)加入5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(200mg,0.70mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟后,添加(S)-3-氨基-2-甲基己-2-醇(100mg,0.84mmol)。然后,将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水淬火并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将粗制残余物通过制备型HPLC纯化,得到(S)-N-(2-羟基-2-甲基己-3-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺(29.0mg,产率10%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),8.66(s,1H),8.60(s,1H),7.98(d,J=10.0Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),4.97(s,2H),4.59(s,1H),3.85-3.81(m,1H),2.21(s,3H),1.69-1.61(m,1H),1.50-1.45(m,1H),1.34-1.16(m,2H),1.14(s,3H),1.04(s,3H),0.84(t,J=8.0Hz,3H)ppm。HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=400.1(M+1,ESI+)。手性HPLC纯度:在230nm下为100%。

实例45

(R)-N-(2-羟基-2-甲基戊-3-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(R)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐的制备

在0℃下,将SOCl2(4.6g,38.8mmol)加入(R)-2-氨基丁酸(2.0g,19.4mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌2小时,然后减压浓缩,得到呈白色固体的(R)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(2.0g,产率67%)。1H NMR(400Hz,DMSO-d6):δ8.82(s,3H),4.12(s,1H),3.83(s,3H),2.15-2.08(m,2H),1.12(t,J=8.0Hz,3H)ppm;MS:m/z=118.1(M+1,ESI+)。

步骤2:(R)-3-氨基-2-甲基戊-2-醇的制备

在0℃下,将甲基溴化镁(17.5mL,52.4mmol,3M醚溶液)加入(R)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(2.0g,13.1mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NH4Cl淬火并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化,用DCM:MeOH:TEA(10:1:0.01)洗脱,得到(R)-3-氨基-2-甲基戊-2-醇(800mg,产率52%)。MS:m/z=118.1(M+1,ESI+)。

步骤3:(R)-N-(2-羟基-2-甲基戊-3-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(1.0g,3.5mmol)、HATU(2.0g,5.25mmol)和DIPEA(1.8g,13.95mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后添加(R)-3-氨基-2-甲基戊-2-醇(500mg,4.2mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将从正常处理得到的粗产物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(R)-N-(2-羟基-2-甲基戊-3-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺(248mg,产率18%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.68(s,1H),8.62(s,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),4.99(s,2H),4.59(s,1H),3.78-3.73(m,1H),2.23(s,3H),1.79-1.77(m,1H),1.47-1.45(m,1H),1.15(s,3H),1.06(s,3H),0.81(t,J=6.0Hz,3H)ppm;HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=386.3(M+1,ESI+);手性HPLC纯度:在230nm下为100%。

实例46

5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)吡嗪-2-甲酰胺

5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(50mg,0.17mmol)、HATU(100mg,0.26mmol)和DIPEA(88mg,0.68mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后添加(1R,2R)-2-氨基环戊醇(26mg,0.26mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将从正常处理得到的粗产物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)吡嗪-2-甲酰胺(9.7mg,产率15%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H),8.65(d,J=0.8Hz,1H),8.60(d,J=0.8Hz,1H),8.48(d,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.79(d,J=4.4Hz,1H),4.04-4.00(m,2H),2.21(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.86-1.83(m,1H),1.67-1.62(m,2H),1.54-1.46(m,2H)ppm;HPLC纯度:在220nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=370.0(M+1,ESI+);手性HPLC纯度:在230nm下为100%。

实例47

(S)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(S)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐的制备

在0℃下,将SOCl2(2.67g,22.47mmol)逐滴加入(S)-2-氨基丙酸(1.0g,11.23mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中。将反应混合物回流2小时,然后除去溶剂,得到呈白色固体的粗制(S)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(1.6g)。其不经进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤2:(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇的制备

在0℃下,将MeMgBr(3M,15mL,46.04mmol)逐滴加入粗制(S)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(1.6g,11.51mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NH4Cl淬火并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化,利用MeOH:DCM:Et3N(10:80:3)洗脱,得到呈无色油的粗制(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇(100mg)。其不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS:m/z=104.1(M+1,ESI+)。

步骤3:(S)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(60mg,0.21mmol)、HATU(120mg,0.31mmol)和DIPEA(81mg,0.63mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后添加(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇(26mg,0.25mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(S)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)吡嗪-2-甲酰胺(8.6mg,产率11%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.67(s,1H),8.62(s,1H),8.11(d,J=9.2Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.72(s,1H),3.92-3.87(m,1H),2.22(s,3H),1.15(s,3H),1.12(d,J=6.4Hz,3H),1.09(s,3H)ppm;HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=372.1(M+1,ESI+);手性纯度:在230nm下为100%。

实例48

(R)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(R)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐的制备

在0℃下,将SOCl2(2.67g,22.47mmol)逐滴加入(R)-2-氨基丙酸(1.0g,11.23mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中。将反应混合物回流2小时,然后除去溶剂,得到呈白色固体的粗制(R)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(1.7g)。其不经进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤2:(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇的制备

在0℃下,将MeMgBr(3M,16mL,48.92mmol)逐滴加入粗制(R)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(1.7g,12.23mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NH4Cl淬火并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化,利用MeOH:DCM:Et 3N(10:80:3)洗脱,得到呈无色油的(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇(80mg)。其不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS:m/z=104.1(M+1,ESI+)。

步骤3:(R)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(60mg,0.21mmol)、HATU(120mg,0.31mmol)和DIPEA(81mg,0.63mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后添加(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇(26mg,0.25mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将从正常处理得到的粗产物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(R)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺(7.6mg,产率10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H),8.67(s,1H),8.62(s,1H),8.12(d,J=9.2Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.72(s,1H),3.92-3.87(m,1H),2.22(s,3H),1.15(s,3H),1.12(d,J=6.4Hz,3H),1.09(s,3H)ppm;HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=372.1(M+1,ESI+);手性纯度:在220nm下为100%。

实例49

5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)-N-(顺式-2-羟基环戊基)吡嗪-2-甲酰胺

5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)-N-(顺式-2-羟基环戊基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(80mg,0.28mmol)、HATU(213mg,0.56mmol)和DIPEA(144mg,1.12mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后添加顺式-2-氨基环戊-1-醇盐酸盐(42mg,0.42mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将从正常处理得到的粗制化合物通过制备型HPLC纯化,得到最终产物。因为原料2-氨基环戊-1-醇是两种顺式异构体[(1R,2S)-2-氨基环戊-1-醇和(1S,2R)-2-氨基环戊-1-醇]的混合物,所以最终产物含有5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)吡嗪-2-甲酰胺和5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)吡嗪-2-甲酰胺,其比例为50:50(19mg,产率18%),呈白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.67(d,J=0.8Hz,1H),8.62(d,J=0.8Hz,1H),8.18(d,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),5.12(d,J=4.4Hz,1H),4.99(s,2H),4.03(d,J=6.0Hz,2H),2.21(s,3H),2.00-1.85(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.70-1.50(m,3H)ppm;HPLC纯度:在220nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=370.0(M+1,ESI+)。

实例50

(S)-(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)(2-(羟甲基)哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐

步骤1:(S)-4-(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(100mg,0.35mmol)、HATU(200mg,0.52mmol)和DIPEA(135mg,1.05mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后添加(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.42mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将从正常处理得到的粗化合物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(S)-4-(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(65mg,产率38%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),8.53(s,1H),8.34-8.31(m,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.90-4.80(m,1H),4.22-4.19(m,1H),4.04-3.71(m,3H),3.49(s,1H),3.21-2.92(m,4H),2.23(s,3H),1.39(s,9H)ppm;MS:m/z=429.1(M-55,ESI+)。

步骤2:(S)-(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)(2-(羟甲基)哌嗪-1-基)甲酮的制备

将HCl(0.34mL,1.34mmol,4mol/L在1,4-二氧六环中)加入(S)-4-(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(65mg,0.134mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过真空除去溶剂,将残余物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(S)-(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)(2-(羟甲基)哌嗪-1-基)甲酮(6.8mg,产率13%)。HPLC纯度:在214nm下为98.4%以及在254nm下为100%;MS:m/z=385.1(M+1,ESI+);手性纯度:98.7%。

实例51

(R)-(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)(2-(羟甲基)哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐

步骤1:(R)-4-(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备

将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(100mg,0.35mmol)、HATU(200mg,0.52mmol)和DIPEA(135mg,1.05mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。添加(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.42mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将正常处理后的粗产物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(R)-4-(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(65mg,产率38%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.53(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.90-4.79(m,1H),4.23-4.20(m,1H),4.02-3.68(m,3H),3.48(s,2H),3.05-2.91(m,3H),2.23(s,3H),1.39(s,9H)ppm;MS:m/z=429.1(M-55,ESI+)。

步骤2:(R)-(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)(2-(羟甲基)哌嗪-1-基)甲酮的制备

将HCl(0.34mL,1.34mmol,4mol/L在1,4-二氧六环中)加入(R)-4-(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(65mg,0.134mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过真空除去溶剂,将残余物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(R)-(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)(2-(羟甲基)哌嗪-1-基)甲酮(6.2mg,12%)。HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=385.0(M+1,ESI+);手性HPLC纯度:在230nm下为100%。

实例52

(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基戊-2-基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸甲酯的制备

将(Boc)2O(3.7g,17.09mmol)加入(R)-2-氨基戊酸甲酯盐酸盐(1.6g)和Et3N(3.7mL,25.65mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂,将残余物通过硅胶柱色谱纯化,使用PE:EA(8:1)作为洗脱剂,得到呈无色油的(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸甲酯(1.8g,产率91%)。MS:m/z=254.2(M+23,ESI+)。

步骤2:(R)-2-(甲氨基)戊-1-醇的制备

将LiAlH4(247mg,6.49mmol)加入(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸甲酯(500mg,2.16mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将反应混合物回流过夜。加水(0.3mL)。通过过滤除去固体。将滤液浓缩,将残余物通过硅胶柱色谱纯化,使用DCM:MeOH:Et3N(80:10:3)作为洗脱剂,得到呈无色油的(R)-2-(甲氨基)戊-1-醇(100mg)。MS:m/z=118.2(M+1,ESI+)。

步骤3:(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基戊-2-基))-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备

将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(600mg,2.1mmol)、HATU(1.6g,4.2mmol)和DIPEA(1.1g,8.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。添加(R)-2-(甲氨基)戊-1-醇(269mg,2.3mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将正常处理后的粗产物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(R)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)-N-(1-羟基戊-2-基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(284mg,产率35%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.56-8.54(m,1H),8.30-8.23(m,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.77-4.74(m,1H),4.60-4.50(m,0.35H),3.75-3.65(m,0.65H),3.55-3.31(m,2H),2.83(s,3H),2.23(s,3H),1.48-1.23(m,4H),0.92-0.80(m,3H)ppm;HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=386.2(M+1,ESI+);手性纯度:在230nm下为100%。

实例53

(S)-N-(2-羟基-2-甲基戊-3-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺

步骤1:(S)-2-氨基丁酸甲酯的制备

在0℃下,将SOCl2(4.6g,38.8mmol)逐滴加入(S)-2-氨基丁酸(2.0g,19.42mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌2小时,然后减压浓缩,得到呈白色固体(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(2.0g,产率67%)。1H NMR(400Hz,DMSO-d6):δ8.82(s,3H),4.12(s,1H),3.83(s,3H),2.15-2.08(m,2H),1.12(t,J=8.0Hz,3H)ppm;MS:m/z=118.1(M+1,ESI+)。

步骤2:(S)-3-氨基-2-甲基戊-2-醇的制备

在0℃下,将甲基溴化镁(17.5mL,52.4mmol,3M醚溶液)加入(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(2.0g,13.1mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NH4Cl淬火并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化,用DCM:MeOH:TEA(10:1:0.01)洗脱,得到(S)-3-氨基-2-甲基戊-2-醇(800mg,产率52%)。MS:m/z=118.1(M+1,ESI+)。

步骤3:(S)-N-(2-羟基-2-甲基戊-3-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺的制备

将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(200mg,0.7mmol)、HATU(400mg,1.05mmol)和DIPEA(360mg,2.78mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后添加(S)-3-氨基-2-甲基戊-2-醇(100mg,0.84mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将正常处理后得到的粗化合物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(S)-N-(2-羟基-2-甲基戊-3-基)-5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺(27.3mg,产率10%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.68(d,J=1.2Hz,1H),8.62(d,J=1.2Hz,1H),7.98(d,J=10.4Hz,1H),7.30(d,J=8Hz,1H),7.26(d,J=8Hz,1H),4.99(s,2H),4.59(s,1H),3.77-3.72(m,1H),2.23(s,3H),1.79-1.76(m,1H),1.47-1.45(m,1H),1.15(s,3H),1.06(s,3H),0.81(t,J=6.4Hz,3H)ppm;HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=386.1(M+1,ESI+);手性纯度:在230nm下为100%。

实例54

(3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)吡嗪-2-基)甲酮

步骤1:1-二苯甲基-3-乙基氮杂环丁烷-3-醇的制备

在-78℃下,将乙基溴化镁(3M,10mL,30mmol)逐滴加入1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(2.37g,10mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌2小时后,将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。添加饱和NH4Cl(50mL),混合物用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化,使用PE:EA(4:1)作为洗脱剂,得到呈黄色固体的1-二苯甲基-3-乙基氮杂环丁烷-3-醇(2.5g,产率94%)。MS:m/z=268.1(M+1,ESI+)。

步骤2:3-乙基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐的制备

使用10%Pd/C(150mg)作为催化剂,在H2的大气压下,将1-二苯甲基-3-乙基氮杂环丁烷-3-醇(1.3g,4.9mmol)和HCl(1N,4.9mL)在MeOH(20mL)中的溶液氢化过夜。除去催化剂,蒸发溶剂,得到呈淡黄色固体的3-乙基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(0.52g,产率78%)。其不经进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤3:(3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)甲酮的制备

将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(800mg,2.8mmol)、HATU(2.13g,5.6mmol)和DIPEA(1.44g,11.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后添加3-乙基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(466mg,3.4mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将正常处理后得到的粗制化合物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)甲酮(386mg,产率37%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H),8.61(d,J=1.2Hz,1H),8.57(d,J=1.2Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),5.61(s,1H),4.99(s,2H),4.41(d,J=9.6Hz,1H),4.30(d,J=10.4Hz,1H),3.96(d,J=10.0Hz,1H),3.84(d,J=10.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.67(q,J=7.2Hz,2H),0.88(t,J=7.2Hz,3H)ppm;HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=370.2(M+1,ESI+)。

实例55

(3-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)吡嗪-2-基)甲酮

步骤1:1-二苯甲基-3-环丙基氮杂环丁烷-3-醇的制备

在-78℃下,将环丙基溴化镁(0.5M,25.2mL,12.6mmol)逐滴加入1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(1.5g,6.3mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌2小时后,将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。添加饱和NH4Cl(50mL),用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化,用PE:EA(4:1,v/v)洗脱,得到呈黄色固体的1-二苯甲基-3-环丙基氮杂环丁烷-3-醇(1.0g,产率57%)。MS:m/z=280.1(M+1,ESI+)。

步骤2:3-环丙基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐的制备

使用10%Pd/C(150mg)作为催化剂,在H2的大气压下,将1-二苯甲基-3-环丙基氮杂环丁烷-3-醇(1.0g,3.6mmol)和HCl(1N,3.6mL)在MeOH(20mL)中的溶液氢化过夜。通过过滤除去催化剂,蒸发溶剂,得到呈淡黄色固体的3-环丙基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(0.4g,产率75%)。其不经进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤3:(3-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)甲酮的制备

将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(700mg,2.45mmol)、HATU(1.86g,4.9mmol)和DIPEA(1.26g,9.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后添加3-环丙基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(438mg,2.94mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(3-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)甲酮(300.9mg,产率32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H),8.61(d,J=1.2Hz,1H),8.56(d,J=1.2Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),5.66(s,1H),4.99(s,2H),4.35(d,J=10.4Hz,1H),4.29(d,J=10.4Hz,1H),3.89(d,J=10.4Hz,1H),3.82(d,J=10.4Hz,1H),2.21(s,3H),1.22-1.18(m,1H),0.43-0.40(m,2H),0.34-0.31(m,2H)ppm;HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=382.3(M+1,ESI+)。

实例56

(3-羟基-3-丙基氮杂环丁烷-1-基)(5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)吡嗪-2-基)甲酮

步骤1:1-二苯甲基-3-丙基氮杂环丁烷-3-醇的制备

在-78℃下,将丙基氯化镁(2M,15mL,30mmol)加入1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(2.37g,10mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌2小时后,将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。添加饱和NH4Cl(50mL),用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化,利用PE:EA(4:1)洗脱,得到呈黄色固体的1-二苯甲基-3-丙基氮杂环丁烷-3-醇(2.2g,产率78%)。MS:m/z=282(M+1,ESI+)。

步骤2:3-丙基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐的制备

使用10%Pd/C(250mg)作为催化剂,在H2的大气压下,将1-二苯甲基-3-丙基氮杂环丁烷-3-醇(2.2g,7.8mmol)和HCl(1N,7.8mL)在MeOH(30mL)中的溶液氢化过夜。通过过滤除去催化剂,蒸发溶剂,得到呈浅黄色固体的3-丙基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(0.8g,产率68%)。其不经进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤3:(3-羟基-3-丙基氮杂环丁烷-1-基)(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)甲酮的制备

在室温下,将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(800mg,2.8mmol)、HATU(2.13g,5.6mmol)和DIPEA(1.44g,11.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液搅拌30分钟。然后添加3-丙基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(507mg,3.4mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将从正常处理得到的粗产物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(3-羟基-3-丙基氮杂环丁烷-1-基)(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)甲酮(384mg,产率36%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.61(d,J=0.8Hz,1H),8.56(d,J=0.8Hz,1H),7.29(d,J=6.4Hz,1H),7.25(d,J=6.4Hz,1H),5.60(s,1H),4.99(s,2H),4.41(d,J=8.0Hz,1H),4.31(d,J=8.0Hz,1H),3.96(d,J=8.4Hz,1H),3.85(d,J=8.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.63(t,J=6.4Hz,2H),1.39-1.35(m,2H),0.90(t,J=6.0Hz,3H)ppm;HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=384.2(M+1,ESI+)。

实例57

(3-羟基-3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)(5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)吡嗪-2-基)甲酮

步骤1:1-二苯甲基-3-异丙基氮杂环丁烷-3-醇的制备

在-78℃下,将异丙基氯化镁(2M,15mL,30mmol)逐滴加入1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(2.37g,10mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌2小时后,将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。添加饱和NH4Cl(50mL),用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化,使用PE:EA(4:1)作为洗脱剂,得到呈黄色固体的1-二苯甲基-3-异丙基氮杂环丁烷-3-醇(1.55g,产率55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.40(d,J=7.2Hz,4H),7.26(t,J=7.2Hz,4H),7.18(t,J=7.2Hz,2H),4.93(s,1H),4.41(s,1H),3.12(d,J=8.0Hz,2H),2.79(d,J=8.0Hz,2H),1.99(m,1H),0.86(d,J=6.8Hz,6H)ppm;MS:m/z=282.3(M+1,ESI+)。

步骤2:3-异丙基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐的制备

使用10%Pd/C(200mg)作为催化剂,在H2的大气压下,将1-二苯甲基-3-异丙基氮杂环丁烷-3-醇(1.55g,5.5mmol)和HCl(1N,5.5mL)在MeOH(25mL)中的溶液氢化过夜。除去催化剂,蒸发溶剂,得到呈淡黄色固体的3-异丙基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(860mg,产率98%)。其不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS:m/z=116.2(M+1,ESI+)。

步骤3:(3-羟基-3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)甲酮的制备

在室温下,将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(700mg,2.45mmol)、HATU(1.86g,4.9mmol)和DIPEA(1.26g,9.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液搅拌30分钟。然后添加3-异丙基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(444mg,2.94mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(3-羟基-3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)甲酮(342mg,产率36%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.62(d,J=1.2Hz,1H),8.57(d,J=1.2Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),5.55(s,1H),4.99(s,2H),4.45(d,J=10.4Hz,1H),4.27(d,J=10.4Hz,1H),4.01(d,J=10.4Hz,1H),3.80(d,J=10.4Hz,1H),2.21(s,3H),1.85-1.82(m,1H),0.87-0.85(m,6H)ppm;HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=384.2(M+1,ESI+)。

实例58

(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)(5-((1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基)氧基)吡嗪-2-基)甲酮

步骤1:1-二苯甲基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇的制备

将三甲基(三氟甲基)硅烷(1.80g,12.65mmol)和氟化铯(1.95g,12.85mmol)加入1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(2.0g,8.45mmol)在THF(25mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时,用饱和NH4Cl溶液淬火。将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化,使用PE:EA(4:1)作为洗脱剂,得到呈黄色固体的1-二苯甲基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇(1.55g,产率60%)。MS:m/z=308.1(M+1,ESI+)。

步骤2:3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐的制备

使用10%Pd/C(200mg)作为催化剂,在H2的大气压下,将1-二苯甲基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇(1.55g,5.04mmol)和HCl(1N,5mL)在MeOH(30mL)中的溶液氢化过夜。通过过滤除去催化剂,蒸发溶剂,得到呈淡黄色固体的3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(800mg,产率89%)。其不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS:m/z=142.1(M+1,ESI+)。

步骤3:(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)甲酮的制备

在室温下,将5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-羧酸(568mg,1.99mmol)、HATU(1.51g,3.98mmol)和DIPEA(1.03g,7.96mmol)在DMF(7mL)中的溶液搅拌30分钟。然后添加3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(423mg,2.39mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体的(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(1-羟基-7-甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-基氧基)吡嗪-2-基)甲酮(200.8mg,产率25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.65(d,J=1.2Hz,1H),8.57(d,J=1.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.80(d,J=10.8Hz,1H),4.55(d,J=11.6Hz,1H),4.31(d,J=10.8Hz,1H),4.07(d,J=11.2Hz,1H),2.21(s,3H)ppm;HPLC纯度:在214nm下为100%以及在254nm下为100%;MS:m/z=410.1(M+1,ESI+)。

实例2

对抗恶性疟原虫的体外活性

a)对抗恶性疟原虫的3D7菌株

使用[3H]-次黄嘌呤掺入测定(Desjardins等人,《抗菌剂化学疗法(Antimicrob.Agents Chemother.)》1979,16710-718)评估3D7菌株寄生虫的抑制。简言之,使用补充有0.5%Albumax II(Invitrogen)、2%D-蔗糖(Sigma-Aldrich)、0.3%谷氨酰胺(Sigma-Aldrich)和5mM次黄嘌呤(Sigma-Aldrich)的RPMI-1640培养基(Gibco),在人类红细胞(来自西班牙红十字血库)中培养寄生虫。将培养物在5%O2、5%CO2和95%N2的气氛中保持在37℃。为了评估抑制,将具有0.5%寄生虫血症和2%血细胞比容的异步寄生虫培养物在96孔板培养物(Costar#3894)中暴露于试验化合物的3倍连续稀释24小时。24小时后,加入[3H]-次黄嘌呤,将板再培养24小时,并使用细胞收获器96(TOMTEC,Perkin Elmer),在玻璃纤维过滤器(Wallac#1450-421)上收获寄生虫。过滤器在闪烁片(MeltiLex A,PerkinElmer#1450-441)上干燥以确定[3H]-次黄嘌呤的掺入。使用microbeta计数器(Perkin Elmer)测量放射性。使用阳性对照(不具有药物的感染的红细胞)的渗入将数据标准化。使用Excel和Grafit 5软件测定IC50值。由至少三个独立实验确定值,并计算标准偏差。

b)对抗恶性疟原虫的W2菌株

将W2菌株恶性疟原虫寄生虫在3%O2、5%CO2和92%N2下在具有10%人血清或0.5%Albumax血清替代物的人类红细胞和RPMI-1640培养基中培养。在包括200μL培养基/孔,2%血细胞比容和1%寄生虫血症的96孔微孔板培养物中,将通过5%D-山梨糖醇处理同步到环形期的寄生虫与5至10mM储备液的苯并氧杂硼杂环戊二烯的连续稀释培养。在48小时培养后,当未处理的培养物含有新环时,用2%甲醛固定寄生虫48小时,将5μL等分试样转移到含有150μL/孔染色溶液(100mM NH4Cl,0.1%Triton X-100和1nM YOYO-1的PBS)的另一个96孔板中。然后使用配备有AMS装载机(Cytek Development)的FacSort流式细胞仪(Beckton Dickinson),通过流式细胞仪从正向散射对荧光图(激发488nm,发射520nm)测定每个红细胞的寄生虫数。所有值相对对照活性百分比标准化,并使用Prism 3.0程序(GRAPHPAD软件)计算IC50。通过R2值评估拟合优度,有意义的剂量反应曲线得出R2值>0.95。

Clog D

c)Clog D

使用ChemAxon软件在pH=7.4的条件下计算Clog D(pH=7.4)。

下文提供了本发明的示例性化合物的数据。

应当理解,本文所述的实例和实施例仅用于说明目的,并且鉴于此,本领域技术人员将提出其各种修改或改变,并且这些各种修改或改变包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。出于所有目的,本文引用的所有公布、专利和专利申请的全部内容通过引用并入本文。

再多了解一些
当前第1页1 2 3 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1