PGES‑1抑制三唑酮化合物的多晶型物的制作方法

文档序号:13985072
PGES‑1抑制三唑酮化合物的多晶型物的制作方法

本申请要求2015年6月12日提交的印度临时申请号2275/MUM/2015的权益,所述临时申请以引用方式整体并入本文。

技术领域

本申请涉及表现出mPGES-1酶抑制活性的三唑酮化合物的固态形式,具体地N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺,以及其制备方法。



背景技术:

许多疾病或病症在它们的性质上是炎症性的。与炎性病状的现有治疗相关的主要问题之一是效力不足和/或副作用的流行。影响群体的炎性疾病包括哮喘、炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、鼻炎、结膜炎和皮炎。炎症也是疼痛的一种常见原因。

酶环加氧酶(COX)将花生四烯酸转化成不稳定的中间体前列腺素H2(PGH2),后者进一步被转化成其他前列腺素,包括PGE2、PGF、PGD2、前列环素和血栓素A2。已知这些花生四烯酸代谢物具有显著的生理学和病理生理学活性,包括促炎症作用。COX酶以两种形式存在,一种在许多细胞和组织中组成性地表达(COX-1),并且另一种在肥大细胞和组织中在炎症应答过程中由促炎症性刺激(诸如细胞因子)诱导(COX-2)。

在所有前列腺素代谢物中,尤其已知PGE2为强促炎症介质,并且也已知其诱导发热和疼痛。因此,为了抑制PGE2的形成,已经开发了众多药物,包括“NSAID”(非甾体抗炎药)和“昔布类”(选择性的COX-2抑制剂)。这些药物主要通过抑制COX-1和/或COX-2起作用,由此减少PGE2的形成。但是,抑制COX具有以下缺点:减少PGH2的所有代谢物的形成,由此减小一些代谢物的有益特性。鉴于此,怀疑通过抑制COX而起作用的药物造成不利的生物学效应。例如,NSAID对COX的非选择性抑制可能产生胃肠副作用并影响血小板和肾功能。尽管昔布类对COX-2的选择性抑制会减轻此类胃肠副作用,但是被认为会产生心血管问题。

药理学方法、遗传学方法和中和抗体方法的组合证实了PGE2在炎症中的重要性。因此,前列腺素E合酶(PGES)将PGH2向PGE2的转化可能代表传播炎症性刺激中的关键步骤。存在两种微粒体前列腺素E合酶(mPGES-1和mPGES-2)和一种细胞溶质前列腺素E合酶(cPGES)。mPGES-1在暴露于促炎症性刺激之后是可诱导的PGES。mPGES-1由炎症在周围神经系统和CNS中诱导,并且因此代表急性和慢性炎症性病症的靶标。PGE2是一种主要的前列腺素类,从通过磷脂酶(PLA)释放的花生四烯酸产生,所述磷脂酶驱动炎症性过程。花生四烯酸通过前列腺素H合酶(PGH合酶,环加氧酶)的作用转化成PGH2,所述PGH2是mPGES-1的底物,所述mPGES-1是将PGH2转化成促炎症性PGH2的末端酶。

能够抑制mPGES-1的作用并从而减少特定花生四烯酸代谢物PGE2的形成的药剂在炎症的治疗中是有益的。此外,能够抑制在白三烯合成中涉及的蛋白的作用的药剂在哮喘和COPD的治疗中也是有益的。

在炎症性疼痛的动物模型中阻断PGE2的形成使得炎症、疼痛和发热应答减轻(Kojima等人,The Journal of Immunology 2008,180,8361-6;Xu等人,The Journal of Pharmacology和Experimental Therapeutics 2008,326,754-63)。在腹部主动脉动脉瘤中,炎症导致结缔组织降解和平滑肌细胞凋亡,最终导致主动脉扩张和破裂。在缺少mPGES-1的动物中,已经证实了更慢的疾病进展和疾病严重程度(Wang等人,Circulation,2008,117,1302-1309)。

几组证据指示,PGE2参与恶性生长。PGE2通过刺激细胞增殖和血管生成以及通过调节免疫抑制而促进肿瘤进展。mPGES-1在小鼠中的遗传缺失抑制肠肿瘤发生,支持了PGE2在癌症中的作用(Nakanishi等人,Cancer Research 2008,68(9),3251-9)。在人中,mPGES-1也在癌症诸如结肠直肠癌中上调(Schroder,Journal of Lipid Research 2006,47,1071-80)。

国际公布号WO 2013/186692公开了式(I)的三唑酮化合物(在WO2013/186692说明书中以式(III)公开)

其中,

X1、X2和X3各自独立地选自CH和N;

P选自-CH2NHC(O)-和-CH2NHS(O)2-;

Q选自C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、羧基C1-8烷基、C3-12环烷基、C6-14芳基、3-15元杂环基和5-14元杂芳基;

每次出现的R1独立地选自卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基和C3-6环烷基;

每次出现的R2独立地选自卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、C3-6环烷基、5元杂芳基、-C(O)NHR、-NHC(O)R、-S(O)2NHR和-C≡CR;

每次出现的R独立地选自C1-8烷基、C3-12环烷基和C6-14芳基;

‘m’为在0至3范围内的整数,包括端点;并且

‘n’为在0至3范围内的整数,包括端点;

条件是‘m’和‘n’不同时为‘0’。

式(I)化合物表现出mPGES-1酶抑制活性,并且因此可用于治疗多种疾病或病状的疼痛和炎症。

在下文中命名为“式(II)化合物”的化合物“N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺”在WO 2013/186692的说明书中以实施例100公开。其中还公开了用于制备式(II)的化合物的方法。式(II)化合物的结构式为

商业候选药物的开发涉及许多步骤,诸如开发在大规模制造过程中有效的成本有效型合成方法。另外,在药物组合物的配制中,重要的是使活性药物成分呈可以方便地处理和加工的形式。不仅从获得商业上可行的制造方法的角度来看,方便的处理是重要的,而且从随后制造包含活性药物成分的药物制剂的角度来看也是重要的。因此药物开发涉及关于寻找合适的药学上可接受的盐形式的药物的研究。探究活性药物成分的各种多晶型物也可能是合乎需要的,其显示出更好的处理特性以及它也可以显示改善的物理化学以及药代动力学和药效动力学特性。



技术实现要素:

本申请涉及式(II)化合物的新型固体态形式。此外,本申请涉及一种用于制造式(II)化合物的改进方法,其适于大规模合成。本申请的方法涉及较少步骤并且还以高收率和高纯度提供式(II)化合物。

在一方面,本申请涉及呈固态形式的由式(II)表示的N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺。

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺,在下文中命名为式(II)化合物。

在一个实施方案中,式(II)化合物的固态形式以无水和/或无溶剂形式或作为水合物和/或溶剂化物形式存在。

在另一个实施方案中,本发明涉及式(II)化合物的晶形。

在另一个实施方案中,本发明涉及式(II)化合物的命名为形式I的晶形。

在又另一个实施方案中,本发明涉及用于制备式(II)化合物的命名为形式I的晶形的方法。

在另一个实施方案中,本发明涉及式(II)化合物的命名为形式II的晶形。

在又另一个实施方案中,本发明涉及用于制备式(II)化合物的命名为形式II的晶形的方法。

在另一个实施方案中,本发明涉及式(II)化合物的命名为形式III的晶形。

在又另一个实施方案中,本发明涉及用于制备式(II)化合物的命名为形式III的晶形的方法。

在本发明的实施方案中,本发明的各种晶形是基本上纯的晶形。就本发明的目的而言,本文使用的术语“基本上纯的”包括参考90%或大于90%,更优选95%、更优选97%、更优选99%多晶型纯度的晶形,如例如通过X-射线粉末衍射、拉曼光谱或IR光谱所测定的。

在又另一个实施方案中,本发明涉及式(II)化合物的晶形,其为命名为形式I、形式II和形式III的式(II)化合物的任何两种或更多种形式的混合物。

在本申请的另一方面,提供了N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺(式(II)化合物)的无定形形式。

在又另一个实施方案中,本发明涉及用于制备呈无定形形式的式(II)化合物的方法。

在另一个实施方案中,提供了用于治疗由mPGES-1酶调节的疾病、病状和/或病症的方法;其包括施用式(II)化合物的晶形或包含式(II)化合物的晶形和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在另一个实施方案中,提供了用于治疗由mPGES-1酶调节的疾病、病状和/或病症的方法;其包括施用式(II)化合物的命名为形式(I)的晶形或包含式(II)化合物的命名为形式(I)的晶形和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在另一个实施方案中,提供了用于治疗由mPGES-1酶调节的疾病、病状和/或病症的方法;其包括施用式(II)化合物的命名为形式(II)的晶形或包含式(II)化合物的命名为形式(II)的晶形和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在另一个实施方案中,提供了用于治疗由mPGES-1酶调节的疾病、病状和/或病症的方法;其包括施用式(II)化合物的命名为形式(III)的晶形或包含式(II)化合物的命名为形式(III)的晶形和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在另一个实施方案中,提供了平均粒度值(D50)在约1μm至约100μm范围内的式(II)结晶化合物。

在又另一个实施方案中,提供了平均粒度值(D50)在约1μm至约50μm范围内的式(II)结晶化合物。

在又另一个实施方案中,提供了平均粒度值(D50)在约1μm至约20μm范围内的式(II)结晶化合物。

在另一个实施方案中,提供了D10值在约0.3μm至约10μm范围内的式(II)结晶化合物。

在又另一个实施方案中,提供了D10值在约0.5μm至约8μm范围内的式(II)结晶化合物。

在又另一个实施方案中,提供了D10值在约0.5μm至约5μm范围内的式(II)结晶化合物。

在另一个实施方案中,提供了D90值在约4μm至约300μm范围内的式(II)结晶化合物。

在又另一个实施方案中,提供了D90值在约5μm至约250μm范围内的式(II)结晶化合物。

在又另一个实施方案中,提供了D90值在约5μm至约200μm范围内的式(II)结晶化合物。

在又另一个实施方案中,提供了D90值在约5μm至约150μm范围内的式(II)化合物。

在本申请的另一方面,提供了基本上纯的N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺(式(II)化合物)。就本发明的目的而言,本文使用的术语“基本上纯的”包括参考98%或大于98%,更优选99%、更优选99.5%、更优选99.9%纯度的纯度,如例如通过HPLC所测定的。

在又另一个实施方案中,本发明涉及HPLC纯度大于约98%的基本上纯的式(II)化合物。

在又另一个实施方案中,本发明涉及HPLC纯度大于约99%的基本上纯的式(II)化合物。

在又另一个实施方案中,本发明涉及HPLC纯度大于约99.9%的基本上纯的式(II)化合物。

在又另一个实施方案中,提供了基本上不含由式(II’)化合物表示的杂质的式(II)化合物。

就本发明的目的而言,本文使用的术语“基本上不含”包括参考存在2%或小于2%的杂质,更优选1%、更优选0.5%、更优选0.1%杂质,如例如通过HPLC所测定的。

在本申请的又另一个方面,提供了用于制备式(II)化合物或其药学上可接受的盐的改进方法。

在一个实施方案中,本发明涉及用于制备式(II)化合物或其盐的方法

其中式(II)化合物由式(III)化合物制备

在又另一个实施方案中,提供了用于制备式(II)化合物或其盐的方法,所述方法包括使式(IV)化合物

与草酰氯和式(V)化合物

反应以获得式(III)化合物的步骤

在又另一个实施方案中,提供了用于制备式(II)化合物或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:

a)使2-氯苯甲酸与2,2,2-三氟-N-(羟甲基)乙酰胺反应以获得基本上纯的式(VI)化合物;

b)将式(VI)化合物转化为式(IV)化合物;

c)使式(IV)化合物与草酰氯和式(V)化合物反应

以获得式(III)化合物;

d)将式(III)化合物转化为式(II)化合物。

在另一个实施方案中,提供了用于制备式(II)化合物或其盐的方法,所述方法包括使2-氯苯甲酸与化合物(VII)反应

以获得式(VIa)化合物的步骤

其中R为氯、溴或甲基。在该实施方案中,化合物(VII)可选自2,2,2-三氯-N-(羟甲基)乙酰胺、2,2,2-三溴-N-(羟甲基)乙酰胺或2,2,2-三甲基-N-(羟甲基)乙酰胺。

附图说明

图1为N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺的命名为形式I的晶形的粉末X-射线衍射图。

图2为N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺的命名为形式I的晶形的红外(IR)光谱。

图3为N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺的命名为形式II的晶形的粉末X-射线衍射图。

图4为N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺的命名为形式II的晶形的红外(IR)光谱。

图5为N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺的命名为形式III的晶形的粉末X-射线衍射图。

图6为N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺的命名为形式III的晶形的红外(IR)光谱。

图7为N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺的无定形形式的粉末X-射线衍射图。

具体实施方式

在一方面,本申请涉及呈固态形式的由式(II)表示的N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺。

在一个实施方案中,式(II)化合物的固态形式以无水和/或无溶剂形式或作为水合物和/或溶剂化物形式存在。

在另一个实施方案中,本发明涉及式(II)化合物的结晶型固态形式。

在另一个实施方案中,本发明涉及命名为形式I的式(II)晶形化合物。

在又另一个实施方案中,本发明涉及用于制备式(II)化合物的命名为形式I的晶形的方法。

在另一个实施方案中,本发明涉及式(II)化合物的命名为形式II的晶形。

在又另一个实施方案中,本发明涉及用于制备式(II)化合物的命名为形式II的晶形的方法。

在另一个实施方案中,本发明涉及式(II)化合物的命名为形式III的晶形。

在又另一个实施方案中,本发明涉及用于制备式(II)化合物的命名为形式III的晶形的方法。

在本发明的实施方案中,本发明的各种晶形是基本上纯的晶形。就本发明的目的而言,本文使用的术语“基本上纯的”包括参考90%或大于90%,更优选95%、更优选97%、更优选99%多晶型纯度的晶形,如例如通过X-射线粉末衍射、拉曼光谱或IR光谱所测定的。

在本申请的另一方面,提供了呈无定形形式的N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺(式(II)化合物)。

在又另一个实施方案中,本发明涉及用于制备呈无定形形式的式(II)化合物的方法。

在本申请的又另一方面,提供了基本上纯的N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺(式(II)化合物)。就本发明的目的而言,本文使用的术语“基本上纯的”包括参考98%或大于98%,更优选99%、更优选99.5%、更优选99.9%纯度的纯度,如例如通过HPLC所测定的。

在又另一个实施方案中,本发明涉及HPLC纯度大于约98%的基本上纯的式(II)化合物。

在又另一个实施方案中,本发明涉及HPLC纯度大于约99%的基本上纯的式(II)化合物。

在又另一个实施方案中,本发明涉及HPLC纯度大于约99.9%的基本上纯的式(II)化合物。

在又另一个实施方案中,提供了基本上不含由式(II’)化合物表示的杂质的式(II)化合物。

就本发明的目的而言,本文使用的术语“基本上不含”包括参考存在2%或小于2%的杂质,更优选1%、更优选0.5%、更优选0.1%杂质,如例如通过HPLC所测定的。

在另一个实施方案中,提供了平均粒度值(D50)在约1μm至约100μm范围内的式(II)结晶化合物。

在又另一个实施方案中,提供了平均粒度值(D50)在约1μm至约50μm范围内的式(II)结晶化合物。

在又另一个实施方案中,提供了平均粒度值(D50)在约1μm至约20μm范围内的式(II)结晶化合物。

在另一个实施方案中,提供了D10值在约0.3μm至约10μm范围内的式(II)结晶化合物。

在又另一个实施方案中,提供了D10值在约0.5μm至约8μm范围内的式(II)结晶化合物。

在又另一个实施方案中,提供了D10值在约0.5μm至约5μm范围内的式(II)结晶化合物。

在另一个实施方案中,提供了D90值在约4μm至约300μm范围内的式(II)结晶化合物。

在又另一个实施方案中,提供了D90值在约5μm至约250μm范围内的式(II)结晶化合物。

在又另一个实施方案中,提供了D90值在约5μm至约200μm范围内的式(II)结晶化合物。

在又另一个实施方案中,提供了D90值在约5μm至约150μm范围内的式(II)化合物。

对于一些批次的式(II)化合物的粒度特征提供于表1中。

表1:

在另一个实施方案中,本发明涉及式(II)化合物的命名为形式I的晶形。

在另一个实施方案中,式(II)化合物的形式I的特征在于如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。

在又另一个实施方案中,式(II)化合物的形式I的特征还在于包括以2θ±0.2:5.66、6.55和13.05表示的以下峰的特征性X-射线衍射图。

在又另一个实施方案中,式(II)化合物的形式I的特征还在于包括以2θ±0.2:5.66、6.55、12.51、13.05、15.01、16.59和25.69表示的以下峰的特征性X-射线衍射图。

在又另一个实施方案中,式(II)化合物的形式I的特征还在于如表2呈现的以2θ表示的特征性X-射线衍射图峰。

表2:式(II)化合物的形式I的XRPD的显著的2θ位置和相对强度

在又另一个实施方案中,式(II)化合物的形式I的特征在于如图2所示的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图。

在另一个实施方案中,本发明涉及式(II)化合物的命名为形式II的晶形。

在另一个实施方案中,式(II)化合物的形式II的特征在于如图3所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。

在又另一个实施方案中,式(II)化合物的形式II的特征还在于包括以2θ±0.2:24.57和30.85表示的以下峰的特征性X-射线衍射图。

在又另一个实施方案中,式(II)化合物的形式II的特征还在于包括以2θ±0.2:7.02、12.54、16.64、18.31、24.57、25.74和30.85表示的以下峰的特征性X-射线衍射图。

在又另一个实施方案中,式(II)化合物的形式II的特征还在于如表3呈现的以2θ表示的特征性X-射线衍射图峰。

表3:式(II)化合物的形式II的XRPD的显著的2θ位置和相对强度

在又另一个实施方案中,式(II)化合物的形式II的特征在于如图4所示的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图。

在另一个实施方案中,本发明涉及式(II)化合物的命名为形式III的晶形。

在另一个实施方案中,式(II)化合物的形式III的特征在于如图5所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。

在又另一个实施方案中,式(II)化合物的形式III的特征还在于包括以2θ±0.2:13.92、31.01、35.13和38.54表示的以下峰的特征性X-射线衍射图。

在又另一个实施方案中,式(II)化合物的形式III的特征还在于包括以2θ±0.2:7.00、12.60、13.92、16.71、20.89、24.55、31.01、35.13和38.54表示的以下峰的特征性X-射线衍射图。

在又另一个实施方案中,式(II)化合物的形式III的特征还在于如表4呈现的以2θ表示的特征性X-射线衍射图峰。

表4:式(II)化合物的形式III的XRPD的显著的2θ位置和相对强度

在又另一个实施方案中,式(II)化合物的形式III的特征在于如图6所示的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图。

在另一个实施方案中,本发明涉及式(II)化合物的无定形形式。

在又另一个实施方案中,式(II)化合物的无定形形式的特征在于如图7所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。

在另一个方面,本发明涉及用于制备式(II)化合物的命名为形式I的晶形的方法。

制备形式I的方法包括将式(II)化合物置于乙醚和甲醇的混合物中。另选地,可以将式(II)化合物置于甲基叔丁基醚和甲醇的混合物中。优选地,可以在惰性气氛下将式(II)化合物置于溶剂混合物中。可以将反应物质在合适的温度下搅拌合适的时间段。合适的温度可以为约20℃至40℃,优选约25℃至30℃。合适的时间段可以多至5小时,优选约1-2个小时。固体可以通过包括滗析、离心、重力过滤、抽滤或任何其他固体分离技术的方法来收集。在优选的实施方案中,可以将固体过滤并用乙醚或甲基叔丁基醚洗涤。

回收的固体可以任选地进一步干燥。干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、闪蒸干燥器等中进行。干燥可以在大气压下或在减压下在合适的温度下进行,只要式(II)化合物的质量没有降低即可。干燥可以进行任何所需的时间直到实现所需的LOD纯度极限。例如,它可以在约1小时至约10小时或更长的变化范围内。

在另一个方面,本发明涉及用于制备式(II)化合物的命名为形式II的晶形的方法。

用于制备形式II的方法包括通过外部加热源诸如加热套加热式(II)化合物至熔化。加热温度可以为约150℃-300℃,优选约200℃。可以将反应物质缓慢冷却至合适的温度,以获得式(II)化合物的命名为形式II的晶形。反应物质可以被冷却到的合适温度可以在20℃-50℃,优选25℃-30℃的温度范围内。

另选地,通过该方法可以获得式(II)化合物的命名为形式II的晶形,所述方法包括将式(II)化合物置于乙酸乙酯中。也可以将式(II)化合物置于乙酸乙酯和甲醇的混合物中。优选地,可以在惰性气氛下将式(II)化合物置于溶剂或溶剂混合物中。可以将反应物质在合适的温度下搅拌合适的时间段。合适的温度可以为约20℃至40℃,优选约25℃至30℃。合适的时间段可以多至5小时,优选约1-2个小时。固体可以通过包括滗析、离心、重力过滤、抽滤或任何其他固体分离技术的方法来收集。回收的固体可以任选地进一步干燥。干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、闪蒸干燥器等中进行。干燥可以在大气压下或在减压下在合适的温度下进行,只要式(II)化合物的质量没有降低即可。干燥可以进行任何所需的时间直到实现所需的纯度。例如,它可以在约1小时至约10小时或更长的变化范围内。

在另一个方面,本发明涉及用于制备式(II)化合物的命名为形式III的晶形的方法。

制备形式III的方法包括将式(II)化合物置于四氢呋喃中。优选地,可以在惰性气氛下将式(II)化合物置于溶剂中。可以在合适的温度下搅拌反应物质。合适的温度可以为约20℃至40℃,更优选约25℃至30℃。可以将反应物质搅拌合适的时间段。合适的时间段可以多至1小时,优选约10-15分钟。可以向反应混合物中加入非极性溶剂。非极性溶剂可以是任何烃溶剂,诸如正庚烷、正己烷或正戊烷。可以将反应混合物在合适的温度下再搅拌合适的时间段。合适的温度可以为约20℃至40℃,更优选约25℃至30℃。合适的时间段可以多至10小时,优选约3-4个小时。固体可以通过包括滗析、离心、重力过滤、抽滤或任何其他固体分离技术的方法来收集。在优选的实施方案中,可以将固体过滤并用正庚烷洗涤。分离的固体可以任选地进一步干燥。干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、闪蒸干燥器等中进行。干燥可以在大气压下或在减压下在合适的温度下进行,只要式(II)化合物的质量没有降低即可。干燥可以进行任何所需的时间直到实现所需的LOD纯度极限。例如,它可以在约1小时至约10小时或更长的变化范围内。

在另一个方面,本发明涉及用于制备呈无定形形式的式(II)化合物的方法。

所述方法包括通过外部加热装置诸如加热套加热式(II)化合物至熔化。加热温度可以为约150℃-300℃,优选约200℃。可以将反应物质快速冷却至合适的温度,以获得呈无定形形式的式(II)化合物。化合物可以被冷却到的合适温度可以在20℃-50℃,优选25℃-30℃的温度范围内。

在本发明的另一方面,提供了包含赋形剂、载体、稀释剂或其混合物和治疗上可接受量的命名为形式(I)的式(II)结晶化合物的药物组合物。

在本发明的另一个实施方案中,提供了治疗由mPGES-1酶调节的疾病、病状和/或病症的方法;其包括施用式(II)化合物的命名为形式(I)的晶形或包含式(II)化合物的命名为形式(I)的晶形和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在本发明的另一个实施方案中,提供了包含赋形剂、载体、稀释剂或其混合物和治疗上可接受量的命名为形式(II)的式(II)结晶化合物的药物组合物。

在本发明的另一个实施方案中,提供了治疗由mPGES-1酶调节的疾病、病状和/或病症的方法;其包括施用式(II)化合物的命名为形式(II)的晶形或包含式(II)化合物的命名为形式(II)的晶形和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在本发明的另一个实施方案中,提供了包含赋形剂、载体、稀释剂或其混合物和治疗上可接受量的命名为形式(III)的式(II)结晶化合物的药物组合物。

在本发明的另一个实施方案中,提供了治疗由mPGES-1酶调节的疾病、病状和/或病症的方法;其包括施用式(II)化合物的命名为形式(III)的晶形或包含式(II)化合物的命名为形式(III)的晶形和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在另一个实施方案中,本发明涉及通过施用命名为形式(I)、形式(II)或形式(III)的式(II)结晶化合物来治疗与mPGES-1酶相关联的疾病或病状或病症的方法,所述疾病或病状或病症选自炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、炎症性肠病、肠易激综合征、疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、发热、偏头痛、头痛、下腰痛、纤维肌痛、肌筋膜病症、病毒感染、流感、普通感冒、带状疱疹、丙型肝炎、AIDS、细菌感染、真菌感染、痛经、烧伤、手术或牙科手术、恶性肿瘤、高前列腺素E综合征、经典巴特(Bartter)综合征、滑膜炎、动脉粥样硬化、痛风、关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、类风湿风湿热、幼年发病型类风湿性关节炎、风湿热、强直性脊柱炎、何杰金氏病、系统性红斑狼疮、血管炎、胰腺炎、肾炎、粘液囊炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、伤口愈合、皮炎、湿疹、牛皮癣、中风、糖尿病、癌症、神经退行性病症诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化、自身免疫性疾病、过敏性病症、鼻炎、溃疡、轻至中度活动的溃疡性结肠炎、家族性腺瘤性息肉病、冠心病和结节病。

在又另一个实施方案中,本发明涉及通过施用治疗有效量的命名为形式(I)、形式(II)或形式(III)的式(II)结晶化合物来治疗与mPGES-1酶相关联的疾病或病状或病症的方法,所述疾病或病状或病症选自疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、类风湿性关节炎疼痛或骨关节炎疼痛。

在又另一个实施方案中,本发明涉及通过施用治疗有效量的命名为形式(I)、形式(II)或形式(III)的式(II)结晶化合物来治疗疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、类风湿性关节炎疼痛或骨关节炎疼痛的方法。

在又另一个实施方案中,本发明涉及通过施用治疗有效量的命名为形式(I)、形式(II)或形式(III)的式(II)结晶化合物来治疗炎症、神经退化性病症诸如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化的方法。

在另一个实施方案中,提供了用于制备式(II)化合物的方法,所述方法包括如方案1所示的步骤。

方案1:

用于制备式(II)化合物的方法包括:

a)使2-氯苯甲酸与2,2,2-三氟-N-(羟甲基)乙酰胺反应以获得基本上纯的式(VI)化合物;

b)将式(VI)化合物转化为式(IV)化合物;

c)使式(IV)化合物与草酰氯和式(V)化合物反应

以获得式(III)化合物

以及

d)将式(III)化合物转化为式(II)化合物

步骤(a)包括使2-氯苯甲酸与2,2,2-三氟-N-(羟甲基)乙酰胺反应以获得式(VI)化合物。反应可以在酸存在下进行。酸可以是无机酸或有机酸。优选地,酸可以是无机酸。更优选地,酸是硫酸(H2SO4)。反应可以在合适的温度下进行。合适的温度可以是约20℃-50℃,优选25℃-30℃。

反应完成后,可将反应物质倒入水中以获得固体产物,可对所述固体产物进行过滤和干燥。可通过将固体产物置于合适的溶剂或其溶剂混合物中进一步纯化所述产物。合适的溶剂可以包括但不限于烃溶剂诸如甲苯、二甲苯、正庚烷、环己烷和正己烷和/或醚溶剂诸如甲基乙基酮。优选地,合适的溶剂是甲苯和/或甲基乙基酮。可任选地加热混合物直至获得澄清溶液。澄清溶液可被冷却以获得固体,可对所述固体进行过滤和干燥。可以进一步重复纯化步骤以获得所需纯度的产物。

步骤(b)包括将式(VI)化合物转化为式(IV)化合物。用活化剂处理式(VI)化合物以形成其活化的羧酸衍生物,然后进行氨源处理以获得式(IV)化合物。

在一个实施方案中,可以首先用活化剂处理式(VI)化合物以形成其活化的羧酸衍生物。活化剂包括但不限于草酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷等。优选地,活化剂是草酰氯。式(VI)化合物与活化剂的反应可以通过加入合适的试剂诸如DMF或三乙胺来催化。在一个实施方案中,催化剂是DMF。反应可以在合适的溶剂中进行。合适的溶剂可以是极性溶剂。优选地,溶剂是四氢呋喃(tetrahydofuran)。在另一个实施方案中,可以将反应混合物在合适的温度下搅拌合适的时间段。合适的温度可以是约25℃-30℃。合适的时间段可以是2-4小时。反应完成后,可以蒸发反应物质以蒸出过量的溶剂,获得式(VI)化合物的活化的羧酸衍生物。

式(VI)化合物的活化的羧酸衍生物可以进一步用氨源处理,以获得式(IV)化合物。氨源包括但不限于甲酰胺、氨气、氨水、乙醇氨等。优选地,氨源是氨气。反应可以在任何极性溶剂中进行。优选地,溶剂是四氢呋喃。在一个实施方案中,可以将氨气吹扫在反应混合物中。可以将反应混合物在合适的温度下搅拌合适的时间段。合适的温度可以是约25℃-30℃。合适的时间段可以是1-2小时。可以将反应混合物保持在合适的pH下。合适的pH可以是约7-9。

反应完成后,可用水淬灭反应,并且可用合适的溶剂萃取反应物质。合适的萃取溶剂可以是乙酸乙酯。可将有机层干燥并蒸发至干以获得产物。可以将所得产物置于非极性溶剂中并搅拌。非极性溶剂可以是任何烃溶剂。优选地,溶剂是环己烷。可对产物进行过滤和干燥以获得式(IV)化合物。

步骤(c)包括使式(IV)化合物与草酰氯和式(V)化合物反应以获得式(III)化合物。

可以首先使式(IV)化合物与草酰氯反应。反应可以在卤化溶剂中进行。卤化溶剂可以是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。优选地,卤化溶剂是二氯甲烷。可以将反应混合物加热至合适的温度,持续合适的时间段。合适的温度可以是约45℃-50℃。合适的时间段可以是4-24小时。反应混合物中的过量溶剂可以在减压下蒸发以获得残余物。可将式(V)化合物在卤化溶剂中的溶液加入到残余物中。卤化溶剂可以是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。优选地,卤化溶剂是二氯甲烷。可以将反应混合物在合适的温度下搅拌合适的时间段。在另一个实施方案中,反应的温度可以是约15℃-20℃。在又另一个实施方案中,反应可以搅拌约4-6小时。

反应混合物可以进一步用酸处理。酸可以是有机酸。优选地,有机酸是三氟乙酸。可以将反应混合物在合适的温度下搅拌合适的时间段。合适的温度可以是约25℃-30℃。合适的时间段可以是约15-20小时。反应完成后,可向反应混合物加入合适的溶剂。合适的溶剂可以是非极性溶剂。非极性溶剂可以是任何烃溶剂。优选地,烃溶剂是环己烷。可以将反应混合物在合适的温度下保持合适的时间段。合适的温度可以是约25℃-30℃。合适的时间段可以是1-2小时。可对所得沉淀物进行过滤和干燥以获得式(III)化合物。任选地,可以将产物进一步置于合适的溶剂中以获得澄清溶液。合适的溶剂可以是任何极性溶剂。优选地,极性溶剂是四氢呋喃。所述过程的温度范围可以是约65℃-70℃。可以向澄清溶液引入到另一种合适的非极性溶剂。合适的溶剂可以是非极性溶剂。非极性溶剂可以是任何烃溶剂。优选地,烃溶剂是环己烷。可将溶液冷却至室温,并且可对沉淀的产物进行过滤并用合适的非极性溶剂诸如环己烷洗涤,以获得式(III)化合物。可以进一步重复纯化步骤以获得所需纯度的产物。

式(V)化合物可以通过使4-(三氟甲基)苯肼或其合适的盐例诸如盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应来制备。可以将肼化合物置于所述化合物可溶于其中的合适溶剂或溶剂混合物中。合适的溶剂可以是水和极性溶剂。优选地,极性溶剂是四氢呋喃。反应可以在水和四氢呋喃的混合物存在下进行。反应可以在合适的碱存在下进行。合适的碱可以是任何无机碱。无机碱可以是碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂。优选地,无机碱是碳酸钠。

可以将反应混合物在合适的温度下搅拌合适的时间段。合适的反应温度可以是室温(25℃-30℃)。合适的时间段可以是约5-7小时。可以用合适的溶剂萃取反应混合物。合适的溶剂可以是乙酸乙酯。可将有机层干燥并蒸发至干以获得产物。可以将所得产物置于非极性溶剂中。非极性溶剂可以是任何烃溶剂。优选地,溶剂是环己烷。可对产物进行过滤和干燥以获得式(V)化合物。任选地,产物可以用另一种溶剂诸如戊烷进一步洗涤以获得所需纯度。

步骤(d)包括使式(III)化合物与新戊酰卤反应以获得式(II)化合物。在一个实施方案中,可以使式(III)化合物与新戊酰氯反应。反应可以在合适的碱存在下进行。合适的碱可以是任何无机碱。无机碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。优选地,无机碱是氢氧化钠。反应可以在合适的溶剂或溶剂混合物中进行。合适的溶剂可以是水和任何极性溶剂。优选地,极性溶剂是四氢呋喃。反应可以在四氢呋喃和水的混合物存在下进行。

在一个实施方案中,可以首先在合适的温度下用碱处理式(III)化合物。合适的温度可以是0℃-5℃。将反应物质在合适的温度下搅拌合适的时间段。合适的温度可以是约10℃-20℃。合适的时间段可以是1-2小时。可将反应混合物冷却至合适的温度并且向其缓慢加入新戊酰卤。合适的温度可以是0℃-5℃。可以将反应物质在合适的温度下保持合适的时间段。合适的温度可以是约0℃-5℃。合适的时间段可以是30-60分钟。可以任选地向反应混合物中加入浓HCl或10%NaOH溶液以将pH调节至6-7,并且可以进一步搅拌反应混合物。可以过滤沉淀的产物以获得式(II)化合物。任选地,可以使用另一种合适的溶剂来纯化式(II)化合物。合适的溶剂可以是IPA。可以加热化合物和溶剂混合物以获得澄清溶液。可以将溶液冷却,可对所得沉淀物进行过滤和干燥以获得纯度增加的式(II)化合物。可以进一步重复纯化步骤以获得所需纯度。

在本申请的又另一个方面,提供了用于由式(III)化合物

制备式(II)化合物的方法

在一个实施方案中,提供了用于制备式(II)化合物的方法,所述方法包括使式(III)化合物与新戊酰卤反应以获得式(II)化合物。

在一个实施方案中,可以使式(III)化合物与新戊酰氯反应。反应可以在合适的碱存在下进行。合适的碱可以是无机碱。无机碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。优选地,无机碱是氢氧化钠。反应可以在合适的溶剂或溶剂混合物中进行。合适的溶剂可以是水和极性溶剂。优选地,极性溶剂是四氢呋喃。反应可以在水和四氢呋喃存在下进行。

在另一个实施方案中,可以首先在合适的温度下用水和碱处理式(III)化合物。合适的温度可以是0℃-5℃。将反应物质在合适的温度下搅拌合适的时间段。合适的温度可以是约10℃-20℃。合适的时间段可以是1-2小时。可将反应混合物冷却至合适的温度并且可向其缓慢加入新戊酰卤。合适的温度可以是0℃-5℃。将反应物质在合适的温度下保持合适的时间段。合适的温度可以是约0℃-5℃。合适的时间段可以是30-60分钟。可以任选地向反应混合物中加入浓HCl或10%NaOH溶液以将pH调节至6-7,并且可以进一步搅拌反应混合物。可对沉淀的产物进行过滤和干燥以获得式(II)化合物。任选地,可以使用合适的溶剂来纯化式(II)化合物。合适的溶剂可以是IPA。可以加热化合物和溶剂混合物以获得澄清溶液。可以将溶液冷却,可对所得沉淀物进行过滤和干燥以获得纯度增加的式(II)化合物。可以进一步重复纯化步骤以获得所需纯度。

在又另一个实施方案中,提供了用于制备式(II)化合物的方法,所述方法包括使式(IV)化合物

与草酰氯和式(V)化合物

反应以获得式(III)化合物。

在一个实施方案中,所述方法包括使式(IV)化合物与草酰氯反应,之后与式(V)化合物反应。

在另一个实施方案中,可以首先用草酰氯处理式(IV)化合物。在该实施方案中,反应可以在约45℃-50℃的温度下进行。在又另一个实施方案中,反应可以搅拌4-5小时。反应可以在卤化溶剂中进行。卤化溶剂可以是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。优选地,卤化溶剂是二氯甲烷。反应混合物中的过量溶剂可以在减压下蒸发以获得残余物。可将式(V)化合物在合适溶剂中的溶液加入到上述反应混合物中。合适的溶剂可以是卤化溶剂。卤化溶剂可以是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。优选地,卤化溶剂是二氯甲烷。可以将反应混合物在合适的温度下再搅拌合适的时间段。在该实施方案中,反应的温度可以是约15℃-20℃并且可以将反应搅拌约4-6小时。

反应混合物可以进一步用酸处理。酸可以是有机酸。优选地,有机酸是三氟乙酸。可以将反应混合物在合适的温度下再搅拌合适的时间段。合适的温度可以是约25℃-30℃。合适的时间段可以是约15-20小时。反应完成后,可向反应混合物加入合适的溶剂。合适的溶剂可以是非极性溶剂。非极性溶剂可以是任何烃溶剂。优选地,烃溶剂是环己烷。可以将反应在合适的温度下保持合适的时间段。合适的温度可以是约25℃-30℃。合适的时间段可以是1-2小时。可对所得沉淀物进行过滤和干燥以获得式(III)化合物。任选地,可以将产物进一步置于合适的溶剂中以获得澄清溶液。合适的溶剂可以是任何极性溶剂。优选地,极性溶剂是四氢呋喃。所述过程的温度范围可以是65℃-70℃。可以向澄清溶液引入到合适的非极性溶剂。合适的溶剂可以是非极性溶剂。非极性溶剂可以是任何烃溶剂。优选地,烃溶剂是环己烷。可将溶液冷却至室温,并且可对沉淀的化合物进行过滤并用合适的非极性溶剂诸如环己烷洗涤,以获得式(III)化合物。可以进一步重复纯化步骤以获得所需纯度。

式(V)化合物可以通过使4-(三氟甲基)苯肼或其合适的盐诸如盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应来制备。可以将肼化合物置于所述化合物可溶于其中的合适溶剂或溶剂混合物中。合适的溶剂可以是水和极性溶剂。优选地,极性溶剂是四氢呋喃。反应可以在水和四氢呋喃的混合物存在下进行。反应可以在合适的碱存在下进行。合适的碱可以是任何无机碱。无机碱可以是碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂。优选地,无机碱是碳酸钠。

可以将反应混合物在合适的温度下搅拌合适的时间段。合适的反应温度可以是室温(25℃-30℃)。合适的时间段可以是约5-7小时。可以用合适的溶剂萃取反应混合物。合适的萃取溶剂可以是乙酸乙酯。可将有机层干燥并蒸发至干以获得产物。可以将所得产物置于非极性溶剂中。非极性溶剂可以是任何烃溶剂。优选地,溶剂是环己烷。可对产物进行过滤和干燥以获得式(V)化合物。任选地,产物可以用另一种溶剂诸如戊烷进一步洗涤以获得所需纯度。

在另一个实施方案中,提供了用于制备式(II)化合物或其盐的方法,所述方法包括使2-氯苯甲酸与化合物(VII)反应

以获得式(VI a)化合物的步骤

其中R为氯、溴或甲基。

在该实施方案中,化合物(VII)可选自2,2,2-三氯-N-(羟甲基)乙酰胺、2,2,2-三溴-N-(羟甲基)乙酰胺或2,2,2-三甲基-N-(羟甲基)乙酰胺。在另一个实施方案中,反应可以在酸存在下进行。酸可以是无机酸或有机酸。优选地,酸可以是无机酸。更优选地,酸是硫酸(H2SO4)。反应可以在合适的温度下进行。合适的温度可以是室温(25℃-30℃)。

反应完成后,可将反应物质倒入冷水中以获得由式(VI a)表示的化合物,可对所述化合物进行过滤和干燥。可以通过将式(VI a)化合物置于合适的溶剂或其混合物中并且任选地加热混合物直至获得澄清溶液来进一步纯化所述化合物。合适的溶剂可以包括但不限于烃溶剂诸如甲苯、二甲苯、正庚烷、环己烷和正己烷。优选地,合适的溶剂是甲苯和/或甲基乙基酮。澄清溶液可被冷却以获得式(VI a)化合物,可对所述化合物进行过滤和干燥。可以进一步重复纯化步骤以获得所需纯度。

药物组合物

本发明化合物通常以药物组合物的形式施用。此类组合物可以使用制药领域熟知的程序制备,并且包含至少一种本发明的化合物。本专利申请的药物组合物包含一种或多种本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。通常,药学上可接受的赋形剂由监管当局批准或通常被认为对人或动物使用是安全的。药学上可接受的赋形剂包括但不限于载体、稀释剂、助流剂和润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、胶凝剂、增粘剂、溶剂等。

合适的载体的实例包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和甘油二酯、脂肪酸酯和聚氧乙烯。

药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的助剂、润湿剂、悬浮剂、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂或前述的任何组合。

药物组合物可以呈常规形式,例如胶囊、片剂、溶液剂、混悬剂、注射剂或用于局部应用的产品。此外,可配制本发明的药物组合物以提供所需的释放曲线。

可以使用药物组合物的可接受施用途径中的任何一种来以纯的形式或以合适的药物组合物进行本发明化合物的施用。施用途径可以是将专利申请的活性化合物有效地转运至合适的或期望的作用位点的任何途径。合适的施用途径包括但不限于口服、经鼻、经颊、真皮、皮内、透皮、肠胃外、直肠、皮下、静脉内、尿道内、肌内或局部。

固体口服制剂包括但不限于片剂、胶囊(软或硬明胶)、糖衣丸(含有粉末或丸粒形式的活性成分)、锭剂和糖锭。

液体制剂包括但不限于糖浆剂、乳剂和无菌可注射液体,诸如悬浮液或溶液。

所述化合物的局部剂型包括膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、粉剂、溶液剂、滴眼剂或滴耳剂、浸渍敷料,并且可以含有适当的常规添加剂诸如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂。

本专利申请的药物组合物可通过常规技术制备,例如,如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003(Lippincott Williams&Wilkins)中所述。

用于治疗本文所述的疾病和病症的化合物的合适剂量可以由相关领域的技术人员确定。通常基于来自动物研究的初步证据,通过关于人的剂量范围的研究来鉴定治疗剂量。剂量必须足以产生所需的治疗益处而不会引起不需要的副作用。本领域技术人员也可以很好地使用和调整施用方式、剂型和合适的药物赋形剂。在本专利申请的范围内可以设想所有的改变和修改。

定义

如本文所用,术语“结晶”意指具有规则重复的分子排列或外表面平面。

如本文所用,术语“无定形”意指基本上无规则重复的分子排列或外表面平面。

除非另有说明,否则本说明书中所述的百分比是重量/重量(w/w)百分比。

如本文所用,术语“混合物”意指至少两种物质的组合,其中一种物质可以完全混溶、部分混溶或基本上不混溶于其他物质中。

术语“治疗(treating/treatment)”状态、病症或病状包括:(a)预防或预防或延迟在受试者中发展的状态、病症或病状的临床症状的出现,所述受试者可能罹患或倾向于患上所述状态、病症或病状、但尚未经历或显示所述状态、病症或病状的临床或亚临床症状;(b)抑制所述状态、病症或病状即停滞或减少疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展;或(c)缓解疾病,即引起所述状态、病症或病状、或其临床或亚临床症状的至少一种的消退。

术语“受试者”包括哺乳动物(尤其是人)和其他动物,诸如家养动物(例如包括猫和狗的家庭宠物)和非家养动物(诸如野生动物)。

所有粉末X-射线衍射图均使用以下获得:Panlytical X’PERT-PRO衍射仪型号,并用波长为1.54060A°的Cu-Kα1辐射测量。使用X’Pert High Score Plus软件对获得的粉末X-射线衍射曲线进行积分。

应该理解的是粉末x-射线衍射图中的峰高可以变化,并且将取决于变量诸如温度、晶体尺寸、晶习、样品制备或Scintag×2衍射图系统的分析孔中的样品高度。

在Perkin-Elmer仪器(型号:Spectrum One)上使用KBr记录所有FTIR光谱。使用Spectrum One软件进行处理数据。

如本文所用,术语“平均粒度(average particle size)”(或同义的“平均粒度(mean particle size)”)是指颗粒的分布,其中所测量的所有颗粒的约50体积%具有小于所限定的平均粒度值的尺寸并且所测量的所有可测量颗粒的约50体积%具有大于所限定的平均粒度值的粒度。这可以标识为术语“D50”或“d(0.5)”。

术语“D10”是指颗粒的分布,其中所测量的所有颗粒的约10体积%具有小于所限定的粒度值的尺寸。同样这可以标识为术语“d(0.1)”。类似地,如本文所用,术语“D90”是指颗粒的分布,其中所测量的所有颗粒的约90体积%具有小于所限定的粒度值的尺寸。同样这可以标识为术语“d(0.9)”。

平均粒度可以使用各种技术如激光衍射、光子相关光谱法和库尔特(Coulter)原理来测量。通常,一般使用如3000HS(Instruments Ltd.,Malvern,United Kingdom)、NICOMP 388TM ZLS系统(PSS-Nicomp颗粒尺寸测定系统,Santa Barbara,CA,USA)或库尔特计数器的仪器来确定平均粒度。优选地,使用Mastersizer 2000(Instruments Ltd.,Malvern,United Kingdom)来确定颗粒的粒度。

实验

除非另有说明,否则后处理包括括号内指示的有机相和水相之间的反应混合物的分布、层的分离和有机层在硫酸钠上的干燥、过滤和蒸发溶剂。除非另外提及,否则纯化包括通过硅胶色谱技术进行的纯化,所述技术通常使用适合极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。括号内指示使用不同的洗脱体系。在文本中使用以下缩写:DMSO-d6:六氘代二甲基亚砜;AcOEt:乙酸乙酯;equiv.或eq.:当量;h:小时;L:升;CDCl3:氘代氯仿;CHCl3:氯仿;EtOAc或EA:乙酸乙酯;DCM或MDC:二氯甲烷或亚甲基二氯;DMSO:二甲基亚砜;DMF:N,N-二甲基甲酰胺;MTBE:甲基叔丁基醚;DSC:差示扫描量热法;K2CO3:碳酸钾;MeOH:甲醇;EtOH:乙醇;NaHCO3:碳酸氢钠;Na2CO3:碳酸钠;THF:四氢呋喃;J:偶合常数(单位为Hz);RT或rt:室温(22-30℃);q.s.:足量;aq.:水性的;equiv.或eq.:当量;conc.:浓缩的;min:分钟;i.e.:即;h或hrs:小时。

说明书中提到的通过测量技术和方法表征多晶型性质、粒度的参数描述如下:

粒度分布研究:

使用以下测量仪器和设置利用Mastersizer 2000(instruments Ltd.,Malvern,United Kingdom)测量粒度分布:

仪器:Malvern Mastersizer 2000

样品处理单元:Hydro 2000S(A)

分散剂RI:1.33

分散剂:水

样品量25-50mg

测量时间:5.0秒

粉末X-射线衍射研究:

所有粉末X-射线衍射图均使用以下获得:Panlytical X’PERT-PRO衍射仪型号,并用波长为1.54060A°的Cu-Kα1辐射测量。使用X’Pert High Score Plus软件对获得的粉末X-射线衍射曲线进行积分。

傅里叶变换红外光谱(FT-IR)研究

将预先在200℃下干燥并冷却的约200mg KBr放入研钵并研磨成细粉。将2-3mg试样加入其中并充分混合并对其研磨以获得均匀的样品。取少量样品粉末,置于模具之间,并且用10-15磅的压力将其压缩以得到半透明粒料。以空气作为参考,记录粒料的4000cm-1到450cm-1的IR光谱。

HPLC条件:

装置:高效液相色谱仪,配备有四元梯度泵、可变波长紫外检测器,所述检测器附有数据记录仪和积分软件或等同物。

柱:Zorbax Eclipse XDB C-8,150mm×4.6mm,5μ或等同物

流动相:A:缓冲液B:甲醇(梯度程序)

缓冲液:水,用三氟乙酸溶液将pH值调整至2.2。通过0.45μ滤纸进行过滤并进行脱气。

稀释剂:水:甲醇(20:80v/v)

流速:1.0mL/min

检测波长:UV 270nm

柱温:25℃

注入体积:20μl

运行时间:60min

测试溶液:

称取25mg化合物并转移到50mL容量瓶中。加入甲醇(5ml),并且对其进行超声溶解。加入稀释剂以将溶液补足至烧瓶的标记。

程序:

将等体积的空白(稀释剂)和测试溶液分别注入高效液相色谱仪中。记录响应,消除由于空白导致的峰,并通过归一化方法计算按面积计的色谱纯度。

呈现以下实施例以提供被认为是本发明的程序和概念方面的最有用和容易理解的描述。下面提供的实施例仅仅是对本发明的说明,并不意图将本发明限制于所公开的实施方案。对本领域技术人员显而易见的变化和改变意图在本发明的范围和性质内。

中间体1

2-氯-5-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)苯甲酸的制备

在20℃下向2-氯苯甲酸(930.0g,5.96mol)的浓硫酸(5580ml)溶液加入2,2,2-三氟-N-(羟甲基)乙酰胺(930.0g,6.0mol),并将反应混合物在25℃-30℃下搅拌15.0h。反应完成后,在10℃-15℃将反应用冷水(37.0L)缓慢淬灭。对沉淀的产物进行过滤和干燥。使用甲苯和甲基乙基酮的混合物(7:1x 4次)纯化所得产物,获得580.0g由HPLC测定的化学纯度为98.0%的标题化合物。

中间体2

2-氯-5-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)苯甲酰胺的制备

向2-氯-5-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)苯甲酸(575.0g,2.04mol)的THF(3450.0ml)溶液加入催化量的DMF(2.9ml)。在20℃下将草酰氯(389.0g,3.06mol)缓慢加入到反应混合物中。在25℃-30℃下将反应混合物搅拌2.0h。反应完成后,在减压下蒸馏反应物质,以得到酰氯衍生物。加入THF(3450.0ml),并且将反应混合物冷却至0℃-5℃。将氨气吹扫至反应混合物中直至获得7-9的pH,并且将反应混合物在20℃-25℃下搅拌1.0h。反应完成后,将反应用水(7.0L)淬灭。将反应物质用乙酸乙酯(2×7.0L)萃取。将有机层用盐水洗涤。将有机层在减压下浓缩。将环己烷(1440ml)引入到残余物中,并且将混合物在25℃-30℃下保持1.0h。对沉淀的产物进行过滤和干燥,获得505.0g由HPLC测定的化学纯度为95.0%的标题化合物。

中间体3

2-(4-(三氟甲基)苯基)肼甲酸叔丁基酯的制备

向4-(三氟甲基)苯基]肼HCl(400.0g,1.88mol)的THF(2400ml)溶液加入水(1200ml)。将碳酸钠(480g,4.52mol)缓慢加入反应混合物中。将反应物质冷却至10℃-15℃,并且缓慢加入二碳酸二叔丁酯(596g,2.73mol)。在25℃-30℃下将反应混合物搅拌6.0h。反应完成后,将反应用水(15.0L)淬灭,并且将反应物质用乙酸乙酯(2×5.0L)萃取。将有机层先后用水和盐水洗涤。将有机层在减压下浓缩。将环己烷(1.0L)引入到所得残余物中,并且将其在25℃-30℃下保持1.0h。对沉淀的产物进行过滤和干燥,获得480.0g由HPLC测定的化学纯度为99%的标题化合物。

中间体4

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备

将2-氯-5-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)苯甲酰胺(500g,1.78mol)的MDC(5.0L)溶液冷却至20℃,并且将草酰氯(295g,2.32mol)缓慢添加到其中。将反应混合物在45℃-50℃下搅拌4.0h。在减压下浓缩反应物质。单独地制备2-[4-(三氟甲基)苯基]肼甲酸叔丁酯(492g,1.78mmol)的MDC(6.0L)溶液,并且在15℃-20℃下将其加入到上述残余物中。将反应混合物搅拌4.0h。在10℃-15℃下将三氟乙酸(600.0ml)加入到反应混合物中,并且将反应在25℃-30℃下搅拌15.0h。将反应完成后,将环己烷(12.0L)加入到反应混合物中,并且将其在25℃-30℃保持1.0h。对沉淀的产物进行过滤和干燥,获得734.0g由HPLC测定的化学纯度为98%的标题化合物。

实施例1

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺的制备

向N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-2,2,2-三氟乙酰胺(35.0g,0.075mol)的THF(175.0ml)溶液加入水(280.0ml),并且将反应混合物冷却至5℃。将氢氧化钠(10.55g,0.263mol)的水(70.0ml)溶液缓慢加入到反应混合物中,并且将其在15℃-20℃搅拌1.0h。将反应混合物冷却至5℃,并且缓慢加入新戊酰氯(13.6g,0.113mol)。在相同温度下搅拌反应混合物30.0min。通过加入20%HCl或20.0%氢氧化钠溶液将反应混合物的pH调节至约6-7,并且将反应混合物在10℃-15℃下再保持30.0min。对沉淀的产物进行过滤和干燥,获得29.0g由HPLC测定的化学纯度为99.5%的标题化合物。

实施例2

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺的形式(I)的制备

方法1:

在45℃下将N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺(29.0g)溶于在乙酸乙酯(1450ml)中的15%甲醇中,并且将反应混合物在减压下浓缩。向所得残余物中引入在MTBE中的10.0%甲醇(290.0ml),并且将混合物在25-30℃下搅拌1.0h。对混合物进行过滤并且对滤液进行干燥,获得25.0g的N-(4-氯-3-{5-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}苄基)-棕榈酰胺的形式(I)。

方法2:

将N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺(10.0g)置于乙醚(60ml)和甲醇(30ml)的混合物中并且将反应混合物搅拌2h。对混合物进行过滤并且对固体进行干燥,获得7.5g的N-(4-氯-3-{5-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}苄基)-棕榈酰胺的形式(I)。

实施例3

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺的形式(II)的制备

方法1:

通过外部加热将N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-棕榈酰胺(1.0g)加热至熔化。将物质缓慢冷却至室温(25℃-30℃),获得0.90g的N-(4-氯-3-{5-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}苄基)-棕榈酰胺的形式(II)。

方法2:

将N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺(1.0g)在乙酸乙酯(5ml)和甲醇(5ml)中结晶,得到0.60g N-(4-氯-3-{5-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}苄基)-棕榈酰胺的形式(II)。

方法3:

将N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺(1.0g)在乙酸乙酯(3ml)中浆化,得到0.75g N-(4-氯-3-{5-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}苄基)-棕榈酰胺的形式(II)。

实施例4

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺的形式(III)的制备

将N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-棕榈酰胺(10.0g)置于THF(150ml)中。将混合物在25℃-30℃下搅拌10-15min以获得澄清溶液。将正庚烷(500ml)在5-10min中以中等速度加入到澄清溶液中。固体沉淀出,再将其搅拌3-4h。对混合物进行过滤,用正庚烷(50ml)洗涤固体并对其进行干燥,获得8.3g的N-(4-氯-3-{5-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}苄基)-棕榈酰胺的形式(III)。

实施例5

N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺的无定形形式的制备

通过外部加热将N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-棕榈酰胺(1.0g)加热至熔化。将物质快速冷却至室温(25℃-30℃),获得0.80g的N-(4-氯-3-{5-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}苄基)-棕榈酰胺的无定形形式(>95%)。

实施例6

式II化合物的稳定性研究:(N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)棕榈酰胺):

将式II化合物在下表所示的条件下储存,并通过HPLC评估储存期间形成的降解产物(相关物质)的总量以及单一最大杂质。将材料在氮气下装进内部透明的聚乙烯袋中,所述聚乙烯袋用黑色聚乙烯袋做衬里,用放在HDPE筒中的三层铝箔袋覆盖,并使其经受表5中提及的条件。

表5:

在表5中提到的条件下进行的式(II)化合物稳定性研究的结果呈现在表6和表7中。

式II化合物在储存条件1下的稳定性:

表6:

NT:未测试

式II化合物在储存条件2下的稳定性:

表7:

虽然在本文中已经参照了具体实施方案来描述本发明,但应了解,这些实施方案仅说明本发明的原理和应用。因此应当了解可对所述示例性实施方案进行大量的调整,并且应当了解可在不脱离如上文所述的本发明的精神和范围的情况下设计其他配置。

在本申请中引用的所有出版物和专利申请以引用的方式并入本文,其程度如同具体地和单独地指出每个单独的出版物或专利申请以引用的方式并入本文。

再多了解一些
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