核受体调节剂的制作方法

文档序号:13985077

本申请要求于2015年11月20日提交的美国临时申请号62/257,806的权益,和于2016年6月1日提交的美国临时申请号62/343,905的权益。本申请还要求于2015年6月9日提交的国际申请号PCT/IB 2015/001693的权益。前述申请中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及调节Rorc和RORγt受体活性的新颖化合物,以及其作为药剂的用途。

发明背景

视黄酸相关的孤儿受体(ROR)同种型RORα、RORβ,和RORγ是类固醇核激素受体超家族的成员,并且在包括器官发育、免疫、脂质稳态和代谢,以及昼夜节律在内的多种生物过程中起到了突出作用(Jetten等人,NURSA[核受体信号地图集]2009,7,1)。ROR家族成员由配体结合域(LBD)和DNA结合域(DBD)二者构成。配体结合导致构象变化,该构象变化调节共调节蛋白的结合:激动剂募集辅助活化剂;拮抗剂和反向激动剂破坏辅助活化剂的结合或增强辅助阻遏物的结合,从而阻抑靶基因的转录(Fauber等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志]2014,57,5871)。

视黄酸相关的孤儿受体γ胸腺(RORγ,还被称为RORc和NR1F3)由Rorc编码;人和小鼠RORγ共享高序列同源性,和几乎相同的结合位点同源性(Jin,L.等人,Mol.Endocrinol.[分子内分泌学]2010,24,923)。哺乳动物的RORγ以两种不同的同种型(RORγ和RORγt)存在,这两种同种型具有相同的LBD,并且仅在它们的N-末端序列上不同(Medvedev等人,Gene[基因]1996,181,199)。RORγt同种型的表达受限于淋巴器官(包括胸腺),然而RORγ更广泛地表达(肝、肌肉,肾),类似于还在脑和脂肪组织中发现的RORα(Kurebayashi,S.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.[美国国家科学院院刊]2000,97,10132)。RORβ被定位于大脑皮层(Hirose,T.等人,Biochem.Biophys Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯]1993,194,1371)。RORγt对于淋巴结和派尔集合淋巴结(Peyer’s patch)的发育,以及对于辅助性T-17(Th17)细胞、γδT细胞、和LTi细胞的正常分化是至关重要的(Sun等人,Science[科学]2000,288,2369)。

RORγt是专性转录因子,该因子在啮齿动物和人类中控制天然CD4+ T细胞分化成Th17谱系,并且调节在Th17细胞和先天免疫应答的细胞中效应细胞因子IL-17的转录(Ivanov,I.等人,Cell[细胞]2006,126,1121)。由Th17细胞以及其他RORγt+淋巴细胞产生的促炎性细胞因子(包括IL-17A、IL-17F和IL-22)活化并且引导对细胞外病原体的免疫应答(Eberl,G.等人,Nat.Immunol.[自然免疫学]2004,5,64)。在小鼠中由Rorc的基因缺损来破坏RORγ,使自身免疫性和炎症的鼠类模型中的疾病严重程度减轻,这些自身免疫性和炎症包括由抗原肽诱导的实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)、咪喹莫特(imiquimod)诱导的牛皮癣状皮炎、和呼吸道变应性疾病。IL-17转录和分泌的调节异常涉及多种人自身免疫障碍,这些障碍包括银屑病、类风湿关节炎、炎性肠病(IBD)、哮喘,和多发性硬化(MS)(例如,参见:Yang,X.等人,Immunity[免疫学]2008,28,29;Pantelyushin,S.等人,J.Clin.Invest.[临床研究杂志]2012,122,2252;Leppkes,M.等人,Gastroenterology[胃肠病学]2009,136,257;和Tilley,J.等人,J.Immunol.[免疫学杂志]2007,178,3208)。用对IL-17A和其受体IL-17RA的中和抗体进行的近期临床试验的结果用于突出这种细胞因子在银屑病发病机理中的作用(Papp,K.等人,New.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]2012,366,1181;Leonardi,C.等人,New.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]2012,366,1190)。例如,通过抑制或RORγt使由经活化的T细胞和Th17产生的IL-17减少,可以提供相似的治疗益处。

存在治疗剂以治疗多种炎性和自身免疫疾病,但在这些治疗领域仍然存在显著未满足的医疗需求。倘若IL-17在人类疾病中起作用并且证实IL-17及RORγ在鼠类疾病模型中作为靶标,预期能够调节RORγt活性的化合物在治疗多种免疫和炎性障碍中提供治疗益处。



技术实现要素:

在第一实施例中,本发明提供了具有化学式(I)的化合物

其药学上可接受的盐、或立体异构体,其中

W是C或CRa,L1与W或Y连接;并且

A和E独立地是C或N,条件是二者不都是N;

V是CR3或N;

X是CRa、NRa、N、或O;

Y是C、CRa、NRa、N、O或S;

Z是CR3或N;或

W是N或NRa,L1与W或Y连接;并且

A和E独立地是C或N,条件是二者不都是N;

V是CR3或N;

X是CRa、NRa或N;

Y是C、CRa或N;

Z是CR3或N;或

Cy是被R1和R2取代的六元芳香族的、杂芳香族的或部分饱和的环;

L1是-CH(Rb)-、-C(Rb)(Rd)-、C(O)或-N(Rc)-;

L2是-C(O)-、-O-、-C(Rb)(Rd)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-;

R1和R2独立地是卤基、-O-(C1-C3)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、任选地取代的(C3-C6)环烷基、或(C1-C3)烷基;

每个R3独立地是H、CF3、CN、卤基、-C(=O)(C1-C3)烷基、-C(O)N(Re)2、-NReCORe、-OCHF2、OCF3、-O-(C1-C3)烷基、-O-(C3-C6)环烷基、-S-(C1-C3)烷基、任选地取代的(C1-C6)烷基、任选地取代的(C3-C6)环烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基;

R4是H、-OH、任选地取代的(C1-C6)烷基、-NR5R6、任选地取代的(C3-C6)环烷基或-(CH2)m-任选地取代的杂环基;

其中R5是H或-(C1-C3)烷基,并且R6是任选地取代的(C1-C4)烷基、任选地取代的(C3-C6)环烷基或-(CH2)m-任选地取代的杂环基;或

R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成任选地取代的杂环基;

每个Ra独立地是H、-C(O)CH3、任选地取代的(C1-C6)烷基、任选地取代的(C3-C6)环烷基或-S(O)2-苯基;

每个Rb独立地是H、F、OH、-O-(C1-C3)烷基、或(C1-C3)烷基;

Rc独立地是H或(C1-C3)烷基;

每个Rd独立地是H、F、或(C1-C3)烷基;或Rd和Rb形成(C3-C5)螺环;

Re独立地是H或(C1-C3)烷基;并且

m独立地是0或1;

条件是A、E、W、X和Y中不超过两个是N。

在第二实施例中,本发明提供了根据第一实施例所述的化合物,其中Cy是

其中G和J独立地是CH或N。

在第三实施例中,本发明提供了根据前述实施例中任一项所述的化合物,其中该化合物是具有化学式(Ia)的化合物

在第四实施例中,本发明提供了根据前述实施例中任一项所述的化合物,其中L1是-CH2-、-C(O)-、-C(H)(OH)-、-C(H)(OCH3)-、或-C(H)(CH3)-。

在第五实施例中,本发明提供了根据前述实施例中任一项所述的化合物,其中L2是-C(O)-、-O-或-CH2-。

在第六实施例中,本发明提供了根据前述实施例中任一项所述的化合物,其中R1和R2独立地是卤素、-O-(C1-C3)烷基、环丙基、或(C1-C3)烷基。

在第七实施例中,本发明提供了根据前述实施例中任一项所述的化合物,其中R3独立地是H、-CF3、-CN、卤素、-OCHF2、-OCF3、-C(O)N(Re)2、-NReCORe、-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C3)烷基、-S-(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、或吗啉基。

在第八实施例中,本发明提供了根据前述实施例中任一项所述的化合物,其中R4是H、OH、任选地取代的(C1-C6)烷基、-CH2-任选地取代的四氢-2H-吡喃基、-N(CH2CH3)-CH2CH2OH、-NH-CH2-任选地取代的四氢-2H-吡喃基、-N(H)-任选地取代的(C3-C6)环烷基、-NH-任选地取代的氧杂环丁烷基、-NH-任选地取代的四氢-2H-吡喃基、任选地取代的(C3-C6)环烷基、任选地取代的氮杂二环[2.2.1]庚烷基、任选地取代的氮杂二环[3.1.0]己烷基、任选地取代的氮杂螺环[3.3]庚烷基、任选地取代的2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷基、任选地取代的2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬烷基、任选地取代的2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷基、任选地取代的氮杂环庚烷基、任选地取代的氮杂环丁烷基、任选地取代的1,2-二氮杂环庚烷基、任选地取代的1,4-二氮杂环庚烷基、任选地取代的吗啉基、任选地取代的氧杂环丁烷基、任选地取代的哌嗪基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的吡咯烷基、或硫代吗啉1,1-二氧化物。

在第九实施例中,本发明提供了根据前述实施例中任一项所述的化合物,其中(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤基、-CO2H、或-CO2(C1-C4)烷基取代;

-NH-CH2-四氢-2H-吡喃基任选地被一个或两个-OH或-O(C1-C4)烷基取代;

-N(H)-(C3-C6)环烷基任选地被一个或多个F、-OH、-COOH、或-CO2(C1-C4)烷基取代;

(C3-C6)环烷基任选地被一个或多个F、-OH、-COOH、或-CO2(C1-C4)烷基取代;

氮杂二环[2.2.1]庚烷基和氮杂二环[3.1.0]己烷基各自独立地、任选地被-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基取代;

氮杂螺环[3.3]庚烷基任选地被-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CO2H、-CO2CH3取代;

2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷基、2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬烷基、2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷基各自独立地、任选地被-CH2CO2H取代;

氮杂环丁烷基任选地被以下各项的一个或两个取代:-CH3、-OH、-OCH3、-(C1-C4)亚烷基-OH、-CH2OCH3、-(C1-C4)亚烷基O(C1-C4)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、-CO2H、-(C1-C4)亚烷基-CO2H、-(C1-C4)亚烷基-CO2-(C1-C4)烷基、-N(CH3)2、吡咯烷基;

1,2-二氮杂环庚烷基或1,4-二氮杂环庚烷基任选地被-(C1-C4)亚烷基-OH取代;

吗啉基任选地被=O取代;

哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基各自独立地、任选地被以下各项的一个或多个取代:-卤基、-CN、-(C1-C4)烷基、-CH2-环丙基、-(C1-C4)亚烷基-F、-CF3、-CH2CF3、-COOH、-(C1-C4)亚烷基COOH、-CH(OH)CO2H、-COCH3、-CO2(C1-C4)烷基、-CH(OH)CO2CH3、-(C1-C4)亚烷基-C(=O)O(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-OH、-OH、-O(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基O(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)亚烷基CO2H、-O(C1-C4)亚烷基C(=O)O(C1-C4)烷基、-CONHCH3、-SO2-(C1-C4)烷基、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、环丁烷甲酸、或氧杂环丁烷基。

在第十实施例中,本发明提供了根据前述实施例中任一项所述的化合物,其中R1和R2二者是卤基或-CH3

在第十一实施例中,本发明提供了根据前述实施例中任一项所述的化合物,其中W是C或CH,A是C,并且E是C。

在第十二实施例中,本发明提供了根据前述实施例中任一项所述的化合物,其中L1是CH2或C(O)并且L2是C(O)。

在第十三实施例中,本发明提供了根据前述实施例中任一项所述的化合物,其中G是CH。

在第十四实施例中,本发明提供了根据前述实施例中任一项所述的化合物,其中J是CH。

在第十五实施例中,本发明提供了根据第一至第十四实施例中任一项所述的化合物,其中W是CH;X是CRa,其中Ra是H或-CH3;Y是N;A是C;E是C;V是CR3,其中R3是H;Z是N或CR3,其中R3是H、-CH3、或-CF3;L1与Y连接;L1是-CH2-或-C(O)-;L2是-C(O)-;R1是-Cl或-CH3;R2是-Cl或-CH3;每个R3独立地是H、-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-SCH3、或环丙基;并且R4是任选地取代的2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷基、任选地取代的哌啶基。

在第十六实施例中,本发明提供了根据第十五实施例所述的化合物,其中任选地取代的R42-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷基任选地被-CH2CO2H取代。

在第十七实施例中,本发明提供了根据第十五实施例所述的化合物,其中R4任选地取代的哌啶基任选地被-CH3、-COOH、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、或-OH取代。

在第十八实施例中,本发明提供了根据第一至第十四实施例中任一项所述的化合物,其中W是C;X是NRa,其中Ra是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2;Y是N;A是C;E是C;V是CR3,其中R3是H、Br、-CN、或-CF3;Z是CR3或N,其中Ra是H或CH3;L1与W连接;L1是-CH2-或-C(O)-;L2是-CH2-或-C(O)-;R1是-Cl或-CH3;R2是-Cl或-CH3;每个R3独立地是-Br、-Cl、-CN、-CH3、或-CF3;并且R4是-N(CH2CH3)-CH2CH2OH、-NH-任选地取代的环己基、-NH-任选地取代的氧杂环丁烷基、任选地取代的氮杂环丁烷基、任选地取代的1,4-二氮杂环庚烷基、任选地取代的3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、任选地取代的吗啉基、任选地取代的2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷基、任选地取代的2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬烷基、任选地取代的2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷基、任选地取代的哌嗪基、任选地取代的哌啶基、或任选地取代的吡咯烷基。

在第十九实施例中,本发明提供了根据第十八实施例所述的化合物,其中R4任选地取代的1,4-二氮杂环庚烷基任选地被-CH2CH2OH取代;R4任选地取代的氮杂环丁烷基任选地被-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、或吡咯烷基取代;R4任选地取代的1,4-二氮杂环庚烷基任选地被-CH2CH2OH取代;R4任选地取代的3-氮杂二环[3.1.0]己烷基任选地被-COOH或-CO2CH3CH3取代;R4任选地取代的吗啉基任选地被=O取代;R4任选地取代的哌嗪基任选地被以下基团取代:-F、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-COOH、-CH2-环丙基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(F)CH3、环丁烷甲酸、或氧杂环丁烷基;R4任选地取代的哌啶基任选地被以下各项取代:-CH3、-CH2COOH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2OCH3,、-COOH、-OH、-OCH3、-N(CH3)2、或氧杂环丁烷基;或R4任选地取代的吡咯烷基任选地被-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CONHCH3、-OH、或-OCH3取代。

在第二十实施例中,本发明提供了根据第一至第十四实施例中任一项所述的化合物,其中W是C;X是NRa,其中Ra是H、-CH3、-CH2CH3、-COCH3、或-CH2CH(CH3)2;Y是CRa,其中Ra是H;Z是CR3,其中R3是H或-CH3;A是C;E是C;V是CR3,其中R3是H、-CN、-CH3、或-CF3;L1与W连接;L1是-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、或-CH(OCH3)-;L2是-O-、-CH2-、或-C(O)-;R1是-Cl、-CH3、或环丙基;R2是-Cl或-CH3;每个R3独立地是H、-F、-Br、-Cl、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NHCOCH3、环丙基、或吗啉基;并且R4是H、-OH、任选地取代的(C1-C6)烷基(-CO2H)、-CH2-任选地取代的四氢-2H-吡喃基、-NH-CH2-任选地取代的四氢-2H-吡喃基、-NH-任选地取代的环己基(-OH、-COOH)、-NH-任选地取代的氧杂环丁烷基、-NH-任选地取代的四氢-2H-吡喃基、任选地取代的氮杂二环[2.2.1]庚烷基、任选地取代的3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、任选地取代的氮杂螺环[3.3]庚烷基、任选地取代的氮杂环丁烷基、任选地取代的环丁基、任选地取代的环己基、任选地取代的环戊基、任选地取代的1,4-二氮杂环庚烷基、任选地取代的吗啉基、任选地取代的2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷基、任选地取代的2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬烷基、任选地取代的2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷基、任选地取代的哌嗪基、任选地取代的哌啶基、或任选地取代的吡咯烷基。

在第二十一实施例中,本发明提供了根据第二十实施例所述的化合物,其中R4任选地取代的(C1-C6)烷基任选地被-CO2H取代,-NH-任选地取代的环己基的环己基任选地被-OH或-COOH取代;任选地取代的氮杂二环[2.2.1]庚烷基(-CO2H、-CO2Me)、R4任选地取代的3-氮杂二环[3.1.0]己烷基任选地被-CO2H或-CO2CH2CH3取代;R4任选地取代的氮杂螺环[3.3]庚烷基任选地被-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CO2H、或-CO2CH3取代;R4任选地取代的氮杂环丁烷基任选地被以下各项取代:-CH3、-OH、-OCH3、-CO2CH3、-CO2H、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH2CH3、或吡咯烷基;R4任选地取代的环丁基任选地被-COOH或-CO2(C1-C4)烷基取代;R4任选地取代的环己基任选地被-COOH或-CO2(C1-C4)烷基取代;R4任选地取代的环戊基任选地被-COOH或-CO2(C1-C4)烷基取代;R4任选地取代的1,4-二氮杂环庚烷基任选地被-CH2CH2OH)取代,R4任选地取代的吗啉基任选地被=O取代;任选地取代的2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷基、任选地取代的2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬烷基,R4任选地取代的2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷基、任选地取代的哌嗪基任选地被以下各项取代:-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OH、-CH2CH(F)CH3、-COCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CO2H、-CH(CH3)CO2H、-C(CH3)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2CH2CH3、氧杂环丁烷基、或环丁烷甲酸;R4任选地取代的哌啶基任选地被以下各项取代:-CH3、-F、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH3、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH(OH)CH3、-C(OH)(CH3)2、-CO2H、-CO2Me、-CO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH(CH3)CO2H、-C(CH3)2CO2H、-CH(OH)CO2H、-CH(OH)CO2CH3、-CH(CH3)CO2CH2CH3、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CO2H、-OCH2CO2CH2CH3、-SO2CH3、或氧杂环丁烷基;或R4任选地取代的吡咯烷基任选地被以下各项取代:-OH、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2OCH3、-C(O)NHCH3、或-N(CH3)2

在第二十二实施例中,本发明提供了根据第一至第十四实施例中任一项所述的化合物,其中W是C;X是CRa,其中Ra是H;Y是NRa,其中Ra是H或-CH3;Z是N;A是C;E是C;V是CR3,其中R3是H或-CF3;L1与W连接;L1是-CH2-、-C(O)-、或-CH(OH)-;L2是-C(O)-;R1是Cl;R2是Cl;每个R3独立地是H或-CF3;并且R4是任选地取代的吗啉基。

在第二十三实施例中,本发明提供了根据第一至第十四实施例中任一项所述的化合物,其中W是CH;X是N;Y是N;Z是CR3;A是C;E是C;V是CR3;并且L1与Y连接。

在第二十四实施例中,本发明提供了根据第一至第十四实施例中任一项所述的化合物,其中W是C;X是NRa,其中Ra是H或-CH3;Y是CRa,其中Ra是H;Z是N;A是C;E是C;V是CR3,其中R3是H;L1与W连接;L1是-CH2-或-C(O)-;L2是-C(O)-;R1是-Cl;R2是-Cl;每个R3独立地是H、-CH3、或-CF3;并且R4是任选地取代的吗啉基、任选地取代的哌嗪基、或任选地取代的哌啶基。

在第二十五实施例中,本发明提供了根据第二十三实施例所述的化合物,其中R4任选地取代的哌嗪基任选地被-SO2CH3取代;任选地取代的哌啶基任选地被以下各项取代:-CN、-CH3、-OH、-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2OCH3、或-SO2CH3

在第二十六实施例中,本发明提供了根据第一至第十四实施例中任一项所述的化合物,其中W是C;X是CRa,其中Ra是H或-CH3;Y是N;A是N;E是C;Z是N;V是CR3,其中R3是H或-CH3;L1与W连接;L1是-CH2-或-C(O)-;L2是-C(O)-;R1是-Cl;R2是-Cl;每个R3独立地是H、-Cl、-CN、-CH3、或-CF3;并且R4是任选地取代的吗啉基、任选地取代的哌嗪基(例如,被-CH3、-SO2CH3、或氧杂环丁烷基取代)、或任选地取代的哌啶基(例如,被-CH2COOH、氧杂环丁烷基取代)。

在第二十七实施例中,本发明提供了根据第一至第十四实施例中任一项所述的化合物,其中W是C;X是CRa,其中Ra是H或-CH3;Y是N;Z是CR3,其中R3是H;A是N;E是C;V是CR3,其中R3是H;L1与W连接;L1是-CH2-;L2是-C(O)-;R1是-Cl;R2是-Cl;每个R3独立地是H、-CN、-CH3、或-CF3;R4是任选地取代的吗啉基、任选地取代的哌嗪基(例如,被氧杂环丁烷基取代)、任选地取代的哌啶基(例如,被-OH、-OCH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-C(OH)(CH3)2、-CH2CO2H、-CH2CO2Me、-N(CH3)2、氧杂环丁烷基取代)、或任选地取代的吡咯烷基(例如,被-OH取代)。

在第二十八实施例中,本发明提供了根据第一至第十四实施例中任一项所述的化合物,其中W是N;X是CRa,其中Ra是H或-CH3;Y是N;Z是CR3,其中R3是H;A是C;E是C;V是CR3,其中R3是H;L1与W连接;L1是-CH2-或-C(O)-;L2是-C(O)-;R1是-Cl;R2是-Cl;每个R3独立地是H、-CH3、或-CF3;并且R4是任选地取代的吗啉基或任选地取代的哌啶基(例如,被-CH2COOH取代)。

在第二十九实施例中,本发明提供了根据第一至第十四实施例中任一项所述的化合物,其中W是N;X是CRa,其中Ra是H或-CH3;Y是N;Z是CR3,其中R3是H;E是C;V是CR3,其中R3是H;L1与Y连接;L1是-CH2-或-C(O)-;L2是-C(O)-;R1是-Cl;R2是-Cl;每个R3独立地是H、-CH3、或-CF3;并且R4是任选地取代的吗啉基或任选地取代的哌啶基(例如,被-CH2COOH、氧杂环丁烷基取代)。

在第三十实施例中,本发明提供了根据第一至第十四实施例中任一项所述的化合物,其中W是N;X是NRa,其中Ra是H或-CH3;Y是C;Z是CR3,其中R3是H;A是C;E是C;V是CR3,其中R3是H;L1与Y连接;L1是-CH2-;L2是-C(O)-;R1是-Cl;R2是-Cl;每个R3独立地是H、-CH3、或-CF3;并且R4是任选地取代的哌啶基(例如,被-CH2COOH取代)。

在第三十一实施例中,本发明提供了根据第一至第十四实施例中任一项所述的化合物,其中W是C;X是NRa,其中Ra是H或CH3;Y是CRa,其中Ra是H;Z是CR3,其中R3是H;A是C;E是C;V是N;L1与W连接;L1是-CH2-;L2是-C(O)-;R1是-Cl;R2是-Cl;每个R3独立地是H、-CN、-CF3、或CH3;并且R4是任选地取代的吗啉基或任选地取代的哌嗪基(例如,被氧杂环丁烷基取代)。

在第三十二实施例中,本发明提供了根据第一至第十四实施例中任一项所述的化合物,其中W是C;X是CRa,其中Ra是H或CH3;Y是N;Z是CR3,其中R3是H;A是C;E是C;V是N;L1与Y连接;L1是-CH2-或-C(O)-;L2是-C(O)-;R1是-Cl;R2是-Cl;每个R3独立地是H、-CF3、或-CH3;并且R4是任选地取代的吗啉基或任选地取代的哌啶基(例如,被-CH2COOH取代)。

在第三十三实施例中,本发明提供了根据第一至第十四实施例中任一项所述的化合物,其中W是CRa,其中Ra是H;X是O或NRa,其中Ra是H或-CH3;Y是C;Z是CR3,其中R3是H或-CF3;A是C;E是C;V是CR3,其中R3是H;L1与Y连接;L1是-CH2-;L2是-C(O)-;R1是-Cl;R2是-Cl;每个R3独立地是H、-CH3、-CF3、或-OCF3;并且R4是任选地取代的哌啶基(例如,被-CH3、-COOH、-CH2COOH、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3取代)。

在第三十四实施例中,本发明提供了根据前述实施例中任一项所述的化合物,其中该化合物是

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈;

2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

(3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-(5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)丙酸;

2-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-甲酸;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸;

3-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸;

2-((1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)乙酸;

2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酸;

2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸;

(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

(3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮;

2-(2,6-二氯-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)丙酸;

2-(2-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮;

甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯;

(1R,5S)-乙基3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸酯;

乙基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸酯;

甲基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-3-甲酸酯;

甲基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-3-甲酸酯;

甲基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-甲酸酯;

甲基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸酯;

乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-甲酸酯;

乙基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)丙酸酯;

甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸酯;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲酮;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酸;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

(1R,5S)-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-3-甲酸;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-3-甲酸;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-甲酸;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-甲酸;

(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-甲酸;

(1R,4R)-2-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-甲酸;

2-(1-(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸;

3-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)丙酸;

(1s,4s)-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰胺基)环己烷甲酸;

(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1-乙基-4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

1-(2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酮;

(2,4-二氯-3-((1-异丁基-4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

(1R,5S,6r)-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸;

(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

(3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

(3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮;

2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮;

(3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮;

(3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)(甲氧基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮;

1-(4-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮;

(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)((3R,4R)-4-氟-3-羟基哌啶-1-基)甲酮;

1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸;

1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-羟基哌啶-4-甲酸;

3-(4-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸;

(2,4-二氯-3-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸;

1-(2,4-二氯-3-((1,5-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸;

2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚;

2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯酚;

2-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)乙酸;

3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)丙酸;

2-((3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚;

2-(2,6-二氯-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(1-羟基乙基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(3-羟基哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-氟丙基)哌嗪-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N-(4-羟基环己基)苯甲酰胺;

2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺;

2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺;

2-(2,6-二氯-3-(2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

(S)-1-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺;

甲基1-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸酯;

甲基1-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸酯;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-羟基丙基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯;

(R)-2-(2,6-二氯-3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

(S)-2-(2,6-二氯-3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

顺式-4-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸;

反式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸;

顺式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸;

反式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸;

顺式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸;

反式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸;

顺式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸;

反式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸;

顺式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸;

反式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸;

顺式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸;

2-((3,5-二氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚;

2-((1-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)乙酸;

1-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

1-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(2,6-二氯-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯;

2-(1-(2,4-二氯-3-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮;

甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯;

乙基2-(4-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸酯;

(1R,5S,6r)-乙基3-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸酯;

(3S,4S)-甲基1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸酯;

(3S,4S)-甲基1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸酯;

(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲酮;

(3S,4S)-乙基1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸酯;

(3R,4R)-乙基1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸酯;

2-(1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(4-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸;

(1R,5S,6r)-3-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸;

(1R,5S,6r)-3-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸;

(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

(3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

(2,6-二氯-3-(羟基甲基)苯基)(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

2-(2,6-二氯-3-((3-氧代吗啉代)甲基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-((3-氧代吗啉代)甲基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

乙基2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸酯;

(3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-吗啉代-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酸;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氟哌啶-4-甲酸;

5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮;

2-(1-(5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-[2,4-二甲基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羰基]吡啶-3-羰基]-1,4-二甲基-吲哚-6-甲腈;

(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮;

2-[[3,5-二氯-2-(吗啉-4-羰基)-4-吡啶基]甲基]-1,4-二甲基-吲哚-6-甲腈;

2-((3,5-二氯-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-((3,5-二氯-2-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-((3,5-二氯-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-4-基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-((3,5-二氯-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-((3,5-二氯-2-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)吡啶-4-基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

甲基2-(1-(3,5-二氯-4-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯;

2-[1-[3,5-二氯-4-[(6-氰基-1,4-二甲基-吲哚-2-基)甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸;

(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮;

甲基2-(1-(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯;

(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-3-基)(4-羟基-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)甲酮;

3-(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(S)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(3-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(3-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(1-羟基乙基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(2-羟基丙基)哌啶-1-基)甲酮;

2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(3-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮;

2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基环己基)苯甲酰胺;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮;

2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-(4-羟基环己基)苯甲酰胺;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)甲酮;

2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(2-氟丙基)哌嗪-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲酮;

(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-甲酸;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸;

(1R,5S,6r)-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸;

1-[2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]苯甲酰基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)苯甲酰胺;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-氟丙基)哌嗪-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

(2,4-二氯-3-((1,4,6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮;

(3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮;

2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺;

3-[4-[2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]环丁烷甲酸;

2-[[2,6-二氯-3-[[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌啶基]甲基]苯基]甲基]-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)苯并咪唑;

2-(2,6-二氯-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)苄基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑;

2-(2,6-二氯-3-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)苄基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑;

2-(2,6-二氯-3-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)苄基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)哌啶-4-醇;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)哌啶-3-醇;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-2-甲基丙烷-1-醇;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)丙烷-2-醇;

8-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)-2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷;

2-(2,6-二氯-3-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑;

4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)吗啉;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)乙醇;

1-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-醇;

1-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)乙醇;

(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)甲醇;

2-(2,6-二氯-3-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)-3-甲基哌啶-3-醇;

2-((2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)(乙基)氨基)乙醇;

4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)吗啉-3-酮;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(3-((5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈;

(3-((6-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-异丙基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-3,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈;

4-氯-2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

(2,4-二氯-3-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

2-(2,6-二氯-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((6-氯-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-(羟基(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈;

(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-(1-羟基乙基)哌啶-1-基)甲酮;

甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯;

2-(1-(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-[[2,6-二氯-3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羰基]苯基]甲基]-3,8-二甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-羰基)苄基)-3,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苄基)-3,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-羰基)苄基)-3,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(1-羟基乙基)哌啶-1-羰基)苄基)-3,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羰基)苄基)-3,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-羰基)苄基)-3,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈;

(2,4-二氯-3-((6-氯-3,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((6-氯-3,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲酮;

(R)-(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮;

2-(1-(2,4-二氯-3-(3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-3,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲腈;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-3,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲腈;

(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸;

(3S,4S)-乙基1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸酯;

(3R,4R)-乙基1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸酯;

(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

(3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

甲基1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸酯;

(3S,4S)-乙基1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸酯;

(3R,4R)-乙基1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸酯;

1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸;

(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

(3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

1-(2,6-二氯-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基)-3,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈;

1-(2,6-二氯-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯甲酰基)-3,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈;

(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

(3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮;

1-[2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸;

甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯;

(3R,4R)-乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸酯;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

(3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

2-[1-[4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸;

2-[1-[3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸;

2-[1-[3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸;

2-[1-[4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-[1-[2,4-二氯-3-[[3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙酸;

2-[1-[2,4-二氯-3-[3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)吲哚-1-羰基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙酸;

1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二甲基-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二甲基-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-(5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(4,6-二氯-5-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(4,6-二氯-5-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈;

2-(1-(2,4-二氯-3-((5-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

(2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮;

2-(1-(2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-((2,4-二氯-5-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-羰基)吡啶-3-基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-((2,4-二氯-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈;

2-(1-(2,4-二氯-3-((6-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(4,6-二氯-5-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮;

N-(2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-基)乙酰胺;

2-(1-(2-氯-4-环丙基-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

1-(2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸;

2-[[2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基]-N,N,1,4-四甲基-吲哚-6-甲酰胺;

2-[[2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基]-N,1,4-三甲基-吲哚-6-甲酰胺;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸;

2-(1-(3,5-二氯-4-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸;

(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)甲酮;

2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸酯;

2-(1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-甲腈;

(3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸;

(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯基)(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)甲酮;

(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮;

2-((3R,4S)-1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸;

(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯基)(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲酮;

2-((3S,4R)-1-(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸;

(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮;

(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲酮;

(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮;

2-(1-(2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(4,6-二氯-5-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-(1-(4,6-二氯-5-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸;

2-[1-[2,4-二氯-3-[[1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙酸;

2-[1-[4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸;

2-(1-(2,4-二氯-3-((4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸;或

2-[1-[2,4-二氯-3-[[7-氯-5-(三氟甲基)吲哚-1-基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙酸。

在第三十五实施例中,本发明提供了药物组合物,该药物组合物包含根据前述实施例中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在第三十六实施例中,本发明提供了治疗疾病的方法,该方法包括给予治疗有效量的如实施例1至29中任一项所述的化合物,其中该疾病是类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、炎性肠病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、反应性关节炎、与炎性肠病相关的关节炎、未分化脊柱关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、葡萄膜炎、特应性皮炎、多发性硬化(multiple sclerosis)、中轴型脊柱关节炎(axial spondyloarthritis)或化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)。

在第三十七实施例中,本发明提供了包含包装的产品的试剂盒,该包装的产品包含多种组分,将这些组分和根据前述实施例中任一项所述的化合物一起给予用于治疗自身免疫障碍。

在第三十八实施例中,本发明提供了根据第三十七实施例所述的试剂盒,其中该包装的产品包含根据前述实施例中任一项所述的化合物和使用说明书。

详细说明

本发明的化合物可用于在人类或动物中预防、诊断及治疗各种医学障碍。相对于RORγt受体在相同化合物不存在的情况下,本发明的这些化合物用于抑制或降低与RORγt受体相关的一种或多种活性。因此,在本发明的一方面,用于在受试者中治疗选自自身免疫疾病或障碍、银屑病、银屑病关节炎、哮喘、过敏性疾病或障碍、代谢疾病或障碍、和癌症的疾病或障碍的方法,该方法包括向受试者给予治疗有效量的如本文所述的根据化学式(I)的化合物、立体异构体形式、N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或药物组合物。在某些实施例中,该自身免疫疾病或障碍选自银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、多发性硬化、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、移植物抗宿主疾病、和狼疮。在某些实施例中,该过敏性疾病或障碍选自特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、或慢性阻塞性肺病(COPD)。在某些实施例中,该代谢疾病或障碍选自肥胖、肥胖诱发的胰岛素耐受性、动脉粥样硬化、和II型糖尿病。在某些实施例中,该肿瘤疾病或障碍是黑色素瘤。

在一个实施例中,该疾病或障碍是银屑病或银屑病关节炎。参见例如:Pantelyushin,S.等人,“RORγt+innate lymphocytes andγδT cells initiate psoriasiform plaque formation in mice”[RORγt+先天淋巴细胞和γδT细胞在小鼠中引发牛皮癣状斑块形成],J.Clin.Invest.[临床研究杂志]2012,122:2252;和Raychaudhuri,S.等人,“Role of IL-17in psoriasis and psoriatic arthritis,”[IL-17在银屑病和银屑病关节炎中的作用]Clin.Rev.Allergy Immunol.[临床评论,过敏与免疫学]2013,44:183。

在一个实施例中,该疾病或障碍是特应性皮炎。参见例如:Ma,L.等人,“The imbalance of Th17cells and CD4+CD25highFoxp3+Treg cells in patients with atopic dermatitis”[在具有特应性皮炎的患者中Th17细胞核CD4+CD25高Foxp3+调节性T细胞的失衡]J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.[欧洲皮肤病学和性病学杂志]2014,28:1079;和Peiser,M.,“Role of Th17cells in skin inflammation of allergic contact dermatitis”[在过敏性接触性皮炎的皮肤炎症中Th17细胞的作用]Clin.Dev.Immunol.[临床与发育免疫学]2013,261037。

在另一个实施例中,该疾病或障碍是类风湿关节炎。参见例如:Park,T.-Y.等人,“RORγt-specific transcriptional interactomic inhibition suppresses autoimmunityassociated with TH17cells”[RORγt-特异性转录相互作用组抑制作用阻抑与TH17细胞相关的自身免疫]Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]2014,111:18673;和Solt,L.等人,“Action of RORs and their ligands in(patho)\physiology”[ROR及其配体在病理学\生理学中的作用]Trends Endocrinol.Metab.[内分泌学与新陈代谢趋势]2012,23:619;以及Chang,M.等人,“Pharmacologic repression of retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptorγis therapeutic in the collagen-induced arthritis experimental model”[视黄酸受体相关的孤核受体γ的药理学抑制作用在胶原诱导性关节炎试验模型中是治疗性的]Arthritis Rheumatol.[类风湿关节炎],2014,66:579。

在另一个实施例中,该疾病或障碍是强直性脊柱炎。参见例如:Bidad,K.等人,“Effect of all-transretinoic acid on Th17and T regulatory cell subsets in patients with ankylosing spondylitis”[在患有强直性脊柱炎的患者中全部反式视黄酸对Th17和T调节细胞亚群的影响]J.Rheumatol.[风湿学杂志]2013,40:476;和Toussirot,E.等人,“The IL-23/Th17pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,”[在慢性炎性疾病中IL-23/Th17途径作为治疗靶标]Inflamm.Allergy Drug Targets[炎症与过敏-药靶研究]2012,1:159。

在另一个实施例中,该疾病或障碍是多发性硬化。参见例如:Martinez,N.等人,“RORγt,but not T-bet,overexpression exacerbates an autoimmune model for multiple sclerosis”[针对多发性硬化,RORγt而不是T-bet的过表达使自身免疫模型恶化]J.Neuroimmunol.[神经免疫学杂志]2014,276:(1/2)142-149;和Codarri,L.等人,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells,which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation”[在辅助性T细胞中,RORγt驱动细胞因子GM-CSF的产生,这对于自身免疫神经炎症的效应期是必需的]Nat.Immunol.[自然免疫学]2011,12:560。

在另一个实施例中,该疾病或障碍是炎性肠病。参见例如:Troncone,E.等人,“Th17cytokines in inflammatory bowel diseases:disceming the good from the bad”[在炎性肠病中的Th17细胞因子:识别正常与异常]Intl.Rev.Immunol.[国际免疫学评论]2013,32:526;和Leppkes,M.等人,“RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F”[通过IL-17A和IL-17F的冗余效应,表达RORγ的Th17细胞引起小鼠慢性肠炎]Gastroenterology[胃肠病学]2009,136:257-267。

在另一个实施例中,这些疾病或障碍是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。参见例如:Dong,Z.等人,“Aberrant expression of circulating Th17,Th1 and Tc1cells in patients with active and inactive ulcerative colitis”[在患有活性和非活性溃疡性结肠炎的患者中循环的Th17、Th1和Tc1细胞的异常表达]Intl.J.Mol.Med.[国际分子医学杂志]2013,31:989;和Kumawat,A.等人,“Microscopic co1itis patients demonstrate a mixed Th17/Tc17and Th1/Tc1mucosal cytokine profile”[显微镜下结肠炎患者表明混合的Th17/Tc17和Th1/Tc1粘膜细胞因子情况]Mol Immunol.[分子免疫学]2013,55:355。

在另一个实施例中,该疾病或障碍是自身免疫葡萄膜炎。参见例如:Horal,R.等人,“Cytokines in autoimmune uveitis”[在自身免疫葡萄膜炎中的细胞因子]J.Interferon Cytokine Res.[干扰素细胞因子研究杂志]2011,31:733。

在另一个实施例中,该疾病或障碍是狼疮。参见例如:Yoh,K.等人,“Overexpression of RORt under control of the CD2promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice”[在CD2启动子的控制下RORt的过表达诱导转基因小鼠中多克隆的浆细胞增多和自身抗体产生]Eur.J.Immunol.[欧洲免疫学杂志]2012,42:1999。

在另一个实施例中,该疾病或障碍是移植物抗宿主疾病(GVHD)。参见例如:Yu,Y.等人,“Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1and Th17transcription factor T-bet and RORγt in mice”[通过在小鼠中靶向Th1和Th17转录因子T-bet和RORγt当节约GVL效应时GVHD的预防]Blood[血液]2011,118:5011。

在另一个实施例中,该疾病或障碍是动脉粥样硬化。参见例如:Erbel,C.等人,“IL-17A influences essential functions of the monocyte/macrophage lineage and is involved in advanced murine and human atherosclerosis”[IL-17A影响单核细胞/巨噬细胞谱系的基本功能并且参与高级的小鼠和人的动脉粥样硬化]J.Immunol.[免疫学杂志]2014,193,4344。

在另一个实施例中,这些疾病或障碍是过敏性鼻炎、哮喘、或慢性阻塞性肺病(COPD)。参见例如:Loubaki,L.等人,“Co-culture of human bronchial fibroblasts and CD4+T cells increases Th17cytokine signature”[将人支气管成纤维细胞和CD4+T细胞共培养增加Th17细胞因子特征]PLoS One[公共科学图书馆综合]2013,8:e81938/1;和Solt,L.等人,“Action of RORs and their ligands in(patho)\physiology”[ROR及其配体在病理学\生理学中的作用]Trends Endocrinol.Metab.[内分泌学与新陈代谢趋势]2012,23:619。

在另一个实施例中,这些疾病或障碍是肥胖、和/或胰岛素耐受性、和/或II型糖尿病。参见例如:Solt,L.等人,“ROR inverse agonist suppresses insulitis and prevents hyperglycemia in a mouse model of type 1diabetes”[在I型糖尿病的小鼠模型中,ROR反向激动剂阻抑胰岛炎并且抑制高血糖]Endocrinology[内分泌学]2015,156:869;和Meissburger,B.等人,“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma”[在肥胖中脂肪生成和胰岛素敏感度是由类维生素A相关的孤儿受体γ调控的]EMBO Mol.Med.[欧洲分子生物学组织分子医学]2011,3:637;以及Solt,L.,“Ligand regulation of retinoic acid receptor-related orphan receptors:implications for development of novel therapeutics”[视黄酸受体相关的孤儿受体的配体调节:新疗法发展的启示]Curr.Opin.Lipidology[脂质学当前观点]2010,21:204。

在另一个实施例中,该疾病或障碍是黑色素瘤。参见例如:Purwar,R.等人,“Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells”[由产生白细胞介素-9的T细胞介导的对黑色素瘤稳健的肿瘤免疫力]Nat.Med.[自然医学]2012,18:1248。

应该进一步被理解的是,将要被包括在本发明中的这些组合是对其预期目标有用的组合物。下述的试剂只是为了进行说明,不起任何限定作用。作为本发明一部分的所述组合可以是本发明的化合物和至少一种选自下述的试剂。该组合也可以包括一种以上其他药物,例如两种或三种其他药物,只要这样的组合形成的组合物能够实现其预定作用。

优选的组合是一种或多种非类固醇类抗炎药,也称作NSAID,NSAID包括如布洛芬等药物。其他优选的组合是皮质类固醇,包括泼尼松龙;当结合本发明的化合物治疗患者时,通过逐渐减少所需的类固醇剂量降低或甚至消除类固醇使用的熟知的副作用。可以与本发明具有化学式(I)的化合物组合的针对类风湿关节炎的治疗剂的非限制性实例包括以下各项:一种或多种细胞因子抑制性抗炎药(CSAID);其他人类细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂,例如,LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、干扰素、EMAP-II、GM-CSF、FGF、MMP-13和PDGF。本发明的化合物可以与细胞表面分子(例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA或它们的包括CDl54(gp39或CD40L)的配体的抗体组合。

治疗剂的优选组合可以在自身免疫和随后的炎性级联反应中的不同的点进行干扰;出于相同的原因,优选的实例包括IL-1抑制剂(白细胞介素-1-转换酶抑制剂,IL-1RA等)可以是有效的。其他优选的组合包括白细胞介素11。又其他优选的组合是自体免疫反应的其他的重要的因素,其中这些组合与IL-18功能并行起作用、依赖于IL-18功能起作用或与IL-18功能合作起作用;尤其优选的是IL-12拮抗剂,包括IL-12抗体或可溶的IL-12受体、或IL-12结合蛋白。已显示IL-12和IL-18具有重叠但是独特的功能,并且这两者的拮抗剂的组合是最有效的。又另一个优选的组合是非消耗性抗-CD4抑制剂。又其他优选的组合包括共刺激通道CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗剂,这些拮抗剂包括抗体、可溶性受体或拮抗剂性配体。

本发明中具有化学式(I)的化合物也可以与以下试剂组合,例如:氨甲喋呤、6-巯基嘌呤、咪唑硫嘌呤柳氮磺胺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉秦氯喹/羟化氯喹、青霉胺、金硫苹果酸根(肌内和口服的)、咪唑硫嘌呤、秋水仙素、皮质类固醇(口服的、吸入的和局部注射)、β-2肾上腺素能受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)、黄嘌呤类(茶碱、氨茶碱)、色甘酸钠、奈多罗米、酮替芬、异丙托胺和氧托溴铵、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、NSAID(例如,布洛芬)、皮质类固醇(例如,泼尼松龙)、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能药剂、通过促炎性细胞因子(诸如IL-1)干扰信号转导的试剂(例如,NIK、IKK、JAK1、JAK2、JAK3、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转换酶抑制剂、T-细胞信号转导抑制剂(例如激酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺砒啶、6-巯基嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶的细胞因子受体及其衍生物(例如slL-1RI、slL-1RII、slL-6R)、抗炎细胞因子(例如,IL-4、IL-10、IL-11、IL-13)、塞来昔布、叶酸、硫酸羟化氯喹、罗非考昔、萘普生、伐地考昔、柳氮磺胺砒啶、甲基泼尼松龙、美洛昔康、甲基泼尼松龙乙酸盐、金硫丁二钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸丙氧芬/对乙酰氨基酚、叶酸、萘丁美酮、双氯芬酸、吡咯西康、依托度酸、双氯芬酸钠、奥沙普秦、羟考酮HCl、酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白芷素(anakinra)、曲马多HCl、双水杨酯、苏林酸、氰钴胺/fa/吡哆醇、对乙酰氨基酚、阿仑膦酸钠、泼尼松龙、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、氨基葡萄糖硫酸盐(glucosamine sulf)/软骨素、阿米替林HCl、磺胺嘧啶、羟考酮HCl/对乙酰氨基酚、奥洛他定HCl米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗、托法替尼、IL-1TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗-IL-12、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特、IC-485、CDC-801、S1P1激动剂(例如FTY720)、PKC家族抑制剂(例如鲁伯斯塔或AEB-071)和美索不达名。优选的组合包括氨甲喋呤或来氟米特,并且在中度或重度类风湿关节炎的病例中,还包括环胞菌素。

可以与本发明的具有化学式(I)的化合物组合的针对炎性肠病的治疗剂的非限制性实例包括以下各项:布地缩松;表皮生长因子;皮质类固醇;环孢菌素,柳氮磺砒啶;对氨水杨酸盐;6-巯基嘌呤;咪唑硫嘌呤;甲硝唑;脂肪氧合酶抑制剂;美沙拉嗪;奥沙拉秦;巴柳氮;抗氧化剂;血栓烷抑制剂;IL-1受体拮抗剂;抗-IL-1β单克隆抗体;抗-IL-6单克隆抗体;生长因子;弹性蛋白酶抑制剂;吡啶基-咪唑化合物;其他人类细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂,例如,LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF、和PDGF;细胞表面分子,如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体;甲氨蝶呤;环孢菌素;FK506;雷帕霉素;霉酚酸酯;来氟米特;NSAID,例如,布洛芬;皮质类固醇,例如泼尼松龙;磷酸二酯酶抑制剂;腺苷激动剂;抗血栓形成剂;补体抑制剂;肾上腺素能药剂;通过促炎性细胞因子(如IL-1)干扰信号转导的试剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂);IL-1β转换酶抑制剂;T-细胞信号转导抑制剂,例如激酶抑制剂;金属蛋白酶抑制剂;柳氮磺胺吡啶;咪唑硫嘌呤;6-巯基嘌呤;血管紧张素转换酶抑制剂;可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13)。可以与具有化学式(I)的化合物组合的针对克罗恩病的治疗剂的优选的实例包括PDE4抑制剂。具有化学式(I)的化合物可以与以下各项组合:皮质类固醇,例如布地缩松和地塞米松;柳氮磺砒啶,5-氨基水杨酸;奥沙拉秦;和干扰促炎性细胞因子(诸如IL-1)的合成或作用的试剂(例如,IL-1β转换酶抑制剂和IL-Ira);T细胞信号转导抑制剂,例如,酪氨酸激酶抑制剂;6-巯基嘌呤;IL-11;美沙拉嗪;泼尼松;咪唑硫嘌呤;巯基嘌呤;英夫利昔;甲基泼尼松琥珀酸钠;地芬诺酯/硫酸阿托品;盐酸洛哌丁胺;甲氨蝶呤;奥美拉唑;叶酸盐;环丙沙星/葡萄糖-水;酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚;四环素盐酸盐;氟轻松醋酸酯;甲硝唑;硫柳汞/硼酸;考来烯胺/蔗糖;环丙沙星盐酸盐;硫酸莨菪碱;哌替啶盐酸盐;咪达唑仑盐酸盐;羟考酮HCl/对乙酰氨基酚;异丙嗪盐酸盐;磷酸钠;磺胺甲恶唑/甲氧苄啶;塞来昔布;聚卡波非;萘磺酸丙氧芬;氢化可的松;多种维生素;巴柳氮二钠;磷酸可待因/对乙酰氨基酚;考来维仑HCl;氰钴胺;叶酸;左氟氧沙星;甲基泼尼松龙;那他珠单抗和干扰素-γ。

可以与具有化学式(I)的化合物组合的针对多发性硬化的治疗剂的非限制性实例包括以下各项:皮质类固醇;泼尼松龙;甲基泼尼松龙;咪唑硫嘌呤;环磷酰胺;环孢菌素;甲氨蝶呤;4-氨基吡啶;替扎尼定;干扰素-βla(拜耳基因公司(Biogen));干扰素-βlb(奇隆公司(Chiron)/伯莱克斯公司(Berlex));干扰素α-n3)(干扰素科学公司(Sciences)/Fujimoto)、干扰素-α(阿尔法韦士曼公司(AlfaWassermann)/J&J)、干扰素β1A-IF(雪兰诺(Serono)/吸入疗法(InhaleTherapeutics)公司)、Peg干扰素α2b(恩综(Enzon)/先灵葆雅(Schering-Plough)公司)、共聚物1(Cop-1;梯瓦制药产业公司(Teva Pharmaceutical Industries,Inc.);高压氧;静脉内免疫球蛋白;克拉屈滨;其他人类细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂以及他们的受体,例如LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF、和PDGF。具有化学式(I)的化合物可以与细胞表面分子(例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配体)的抗体相组合。具有化学式(I)的化合物也可以与以下各项试剂组合:例如氨甲喋呤、环胞菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、S1P1激动剂、NSAID(例如,布洛芬)、皮质类固醇(例如泼尼松龙)、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能药剂、通过促炎性细胞因子(如IL-1)干扰信号转导的试剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转换酶抑制剂、TACE抑制剂、T-细胞信号转导抑制剂(例如激酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺砒啶、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如sIL-1Rl、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。

可以与具有化学式(I)的化合物组合的针对多发性硬化的治疗剂的优选的实例包括以下各项:干扰素-β,例如IFNβla和IFNβlb;克帕松、皮质类固醇、半胱天冬酶抑制剂(例如半胱天冬酶-1抑制剂)、IL-1抑制剂,以及CD40配体和CD80的抗体。

具有化学式(I)的化合物也可以与以下各项试剂组合,例如:阿仑单抗、屈大麻酚、赛尼哌、米托蒽醌、扎利罗登盐酸盐、氨吡啶、格拉替雷乙酸盐、那他珠单抗、辛那比多(sinnabidol)、α-免疫因子(immunokine)NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、卡拉古阿林(calagualine)、CPI-1189、LEM(米托蒽醌脂质体)、THC.CBD(大麻素激动剂)、MBP-8298、美索不达名(PDE4抑制剂)、MNA-715、抗-IL-6受体抗体、怒若瓦卡斯疫苗(neurovax)、吡非尼酮同素异形体1258(RDP-1258)、sTNF-R1、抗体或小分子TNF抑制剂、他仑帕奈、特立氟胺、TGF-β2、替他莫泰、VLA-4拮抗剂(例如,TR-14035、VLA4Ultrahaler、Antegran-ELAN/拜耳基因公司(Biogen))、干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。

可以与具有化学式(I)的化合物组合的针对强直性脊柱炎的治疗剂的非限制性实例包括以下各项:布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸、塞来昔布、罗非考昔、柳氮磺砒啶、氨甲喋呤、咪唑硫嘌呤、米诺环素和泼尼松。

可以与具有化学式(I)的化合物组合的针对银屑病的治疗剂的非限制性实例包括以下各项:钙泊三醇、氯倍他索丙酸盐、曲安奈德、乌倍他索丙酸盐、他扎罗汀、氨甲喋呤、醋酸氟轻松、倍他米松正庚烷增强、醋酸氟轻松、阿曲汀、焦油洗发水、倍他米松戊酸酯、糠酸莫米松、酮康唑、普莫卡因/氟轻松、氢化可的松、氟氢缩松、尿素、倍他米松、氯倍他索丙酸盐/润肤剂、氟替卡松丙酸盐、阿奇霉素、氢化可的松、保湿配方、叶酸、地奈德、匹美莫司、煤焦油、二氟拉松二乙酸盐、依那西普叶酸、乳酸、甲氧沙林、hc/铋副镓/锌氧化物/雷锁辛、甲基泼尼松龙乙酸盐、泼尼松、防晒剂、氯氟舒松、水杨酸、地蒽酚、氯可托龙、煤萃取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫磺、去羟米松、安定、润肤剂、醋酸氟轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/那乳孢素、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、肥皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫利昔、环孢菌素、阿法赛特、依法珠单抗、他克莫司、匹美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺砒啶、ABT-874和羽斯特科纳单抗(ustekinamab)。

可以与具有化学式(I)的化合物组合的针对银屑病关节炎的治疗剂的非限制性实例可变以下各项:氨甲喋呤、依那西普、罗非考昔、塞来昔布、叶酸、柳氮磺砒啶、萘普生、来氟米特、甲基泼尼松龙乙酸盐、吲哚美辛、羟化氯喹硫酸盐、泼尼松、苏林酸、倍他米松正庚烷增强、英夫利昔、氨甲喋呤、叶酸盐、曲安奈德、双氯芬酸、二甲基亚砜、吡咯西康、双氯芬酸钠、酪洛酚、美洛昔康、甲基泼尼松龙、萘丁美酮、托美丁钠、钙泊三醇、环胞菌素、双氯芬酸钠/米索前列醇、醋酸氟轻松、氨基葡萄糖硫酸盐、酸金钠、酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚、布洛芬、利塞膦酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地考昔和阿法赛特。

可以与具有化学式(I)的化合物组合的针对再狭窄的治疗剂的非限制性实例包括以下:雷帕霉素、紫杉醇、依维莫司、他克莫司、ABT-578和对乙酰氨基酚。

可以与具有化学式(I)的化合物组合的针对SLE(狼疮)的治疗剂的优选的实例包括以下各项:NSAID,例如双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡咯西康、吲哚美辛;COX2抑制剂,例如塞来昔布、罗非考昔、伐地考昔;抗疟疾药,例如羟化氯喹;类固醇,例如,泼尼松、泼尼松龙、布地缩松,地塞米松;细胞毒素,例如,咪唑硫嘌呤、磷酰胺、霉酚酸酯、氨甲喋呤;PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂,例如具有化学式(I)的化合物也可以与以下各项试剂组合,例如:柳氮磺砒啶、5-对氨水杨酸、奥沙拉秦、和干扰促炎性细胞因子(例如IL-1)的合成、产生或作用的试剂(例如半胱氨酸蛋白酶抑制剂,如IL-1β转换酶抑制剂和IL-Ira)。还可以将具有化学式(I)的化合物与T细胞信号转导抑制剂(例如,酪氨酸激酶抑制剂);或靶向T细胞活化分子的分子(例如,CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体)一起使用。具有化学式(I)的化合物可以与IL-11或抗-细胞因子抗体(例如佛诺妥珠单抗(fonotolizumab)(抗-IFNg抗体))、或抗-受体受体抗体(例如抗-IL-6受体抗体和B-细胞表面分子的抗体)组合。还可以将具有化学式(I)的化合物与LJP 394(阿贝莫斯(abetimus))一起使用,这些试剂使B细胞减少或失活,例如,利妥昔单抗(抗-CD20抗体)和贝利单抗-B(抗-BlyS抗体)。

在本发明中,以下定义是可适用的:

“治疗有效量”是具有化学式(I)的化合物或两种或更多种此类化合物的组合的量,该量完全或部分抑制病症的进展或至少部分改善该病症的一种或多种症状。治疗有效量还可以是预防有效的量。治疗有效量将取决于患者的身材和性别、待治疗的病症、病症的严重程度以及所寻求的结果。对于给定的患者,治疗有效量可以通过本领域中技术人员已知的方法来确定。

“药学上可接受的盐”指的是那些保持游离碱的生物学有效性和特性的盐以及通过与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫磺酸、硝酸、和磷酸)或有机酸(例如磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、反丁烯二酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、酒石酸(例如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)、氨基酸(例如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)、和类似物)的反应获得的那些盐。可以通过本领域技术人员已知的方法制备这些盐。

某些具有酸性取代基的具有化学式(I)的化合物可以作为具有药学上可接受的碱的盐存在。本发明包括这样的盐。这样的盐的实例包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐和精氨酸盐。可以通过本领域技术人员已知的方法制备这些盐。

某些具有化学式(I)的化合物和其盐能以超过一种晶体的形式存在并且本发明包含每种晶体形式及其混合物。

某些具有化学式(I)的化合物和其盐能以溶剂化物的形式(例如水合物)存在,并且本发明包含每种溶剂合物及其混合物。

某些具有化学式(I)的化合物可以包含一个或多个手性中心,并以不同的光学活性的形式存在。当具有化学式(I)的化合物包含一个手性中心,该化合物以两种对映体形式存在并且本发明包含这两种对映体及其混合物,例如外消旋混合物。使用本领域内的普通技术人员已知的方法可以拆分对映体,例如通过形成非对映异构的盐类(这些盐可以例如通过结晶而被分离);通过形成非对映异构的衍生物或复合物(这些衍生物或复合物可以例如通过结晶、气液相色谱或液相色谱而被分离);将一种对映体与一种对映体特异的试剂进行选择性的反应(例如,酶促酯化作用);或在一个手性环境中气液相色谱或液相色谱(例如,在例如具有一种结合的手性配体的二氧化硅的手性支持物上或在一种手性溶剂的存在下)。应当理解,其中所希望的对映体通过如以上所说明的分离操作之一被转变为另一种化学实体,要求进一步的步骤来释放所希望的对映体形式。可替代地,特异性的对映体可以通过使用多种旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成、或通过将一种对映体转变成为另一种(通过不对称的转化)来进行合成。

当具有化学式(I)的化合物包含超过一个手性中心,该化合物能以非对映异构的形式存在。可以通过本领域技术人员已知的方法分离这些非对映异构的化合物,例如色谱法或结晶法并且单个对映体可以如以上描述地进行分离。本发明包括具有化学式(I)的化合物的每个非对映异构体及其混合物。

某些具有化学式(I)的化合物能以不同的互变异构的形式存在或作为不同的几何异构体存在,并且本发明包括具有化学式(I)的化合物的每个互变异构体和/或几何异构体及其混合物。

某些具有化学式(I)的化合物能以不同的、可以是可分离的、稳定的构象形式存在。由于围绕非对称性单一键的受限旋转的扭转不对称,例如因为位阻现象或环张力,可以允许不同的构象异构体的分离。本发明包括具有化学式(I)的化合物的每个构象异构体及其混合物。

某些具有化学式(I)的化合物能以两性离子的形式存在并且本发明包括具有化学式(I)的化合物的每个两性离子的形式及其混合物。

如在此使用的术语“前药”指的是通过某些生理化学过程在体内被转化成原药的试剂(例如,生理学pH的前药被转化成想要的药物形式)。前药经常是有用的因为在某些情况下,它们比原药更易于给予。例如,它们可以是通过口服给予而生物可利用的,而这种母体药物却不行。前药还可以在药理组合物中具有改进的超过母体药物的溶解性。前药的一个实例(没有限制)将是本发明的一种化合物,其中该化合物是作为酯(该“前药”)进行给予的以促进跨细胞膜的传输(其中水溶性是有害的),但是一旦处于该细胞中(其中水溶解性是有益的)它接着被代谢性水解成羧酸。

前药具有很多有用的特性。例如,前药可以比最终的药物更具水溶性,从而促进该药的静脉内给予。前药也可以比最终的药物具有更高水平的口服生物利用度。给予后,该前药被酶裂解或被化学裂解以在血液或组织中递送最终的药物。

示例性前药在裂解时释放对应的游离酸,并且本发明的这些化合物的此种可水解的形成酯的残余物包括但不限于羧酸取代基,其中该游离氢被以下各项替代:(C1-C4)烷基、(C1-C12)烷酰氧基甲基、(C4-C9)1-(烷酰氧基)乙基、具有从5到10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有从3到6个碳原子的烷氧基烷酰氧基甲基、具有从4到7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有从5到8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有从3到9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有从4到10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-呋喃酮基、γ-丁内酯-4-基、双-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶-、吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基。

其他示例性前药释放具有化学式(I)的醇,其中羟基取代基的游离氢(如R1包含羟基)被以下各项替代:(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C12)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基、琥珀一酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基,其中所述α-氨基酰基部分独立地是发现于蛋白质、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团产生于碳水化合物的半缩醛的羟基的脱离)中的天然L-氨基酸的任何部分。

如在此使用的该术语“杂环的”、“杂环基”或“亚杂环基”包括非芳香族环系统(包括但不限于单环、二环、三环和螺环),该非芳香族环系统可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单位,为免生疑,该不饱和的程度不产生芳香族环系统;并且具有5到12个碳原子(包括至少一个杂原子,例如氮、氧、或硫)。出于示例性目的(不应该被解释为限制本发明范围),以下为杂环的实例:氮杂基、氮杂环丁烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、奎宁环基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吲哚基、硫代吗啉基和托烷基。

如在此使用的该术语“杂芳基”或“亚杂芳基”包括芳香族环系统,包括但不限于,单环、二环和三环;并且具有5到12个碳原子(包括至少一个杂原子,例如氮、氧、或硫)。出于示例性目的(不应该被解释为限制本发明范围):吖吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、苯硫基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪基、1,6-二氢吡唑[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶、3H-3,4,6,8a-四氮杂卓-辛二烯、3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪基、吡唑[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、1,6-二氢-1,2,5,6-四氮烷-辛-二烯、3H-3,4,8a-三氮杂卓-辛-二烯、6H-3-氧杂-2,5,6-三氮杂卓-辛-二烯、3,6-二氢-2,3,6-四氮杂卓-辛-二烯、1,6-二氢-二吡咯并[2,3-b;2’3’-d]吡啶基、6H-3-噻-2,5,6-三氮杂卓-辛-二烯、4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2(3H)-酮、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、2H-苯并[b][1,4]氧杂zin-3(4H)-酮、或6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]噁嗪基或1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。

如在此使用的,“烷基”、“亚烷基”或符号例如“(C1-C8)”包括直链或支链的完全饱和的烃。烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基及其异构体。如在此使用的,“烯基”、“亚烯基”、“亚炔基”和“炔基”意指C2-C8并且包括直链或支链的烃,这些烃包含一个或多个不饱和单位、一个或多个用于烯基的双键和一个或多个用于炔基的三键。

如在此使用的,“芳香族”基团(或“芳基”或“亚芳基”基团)包括芳香族碳环系统(如苯基)和稠合的多环芳香族环系统(如萘基、联苯基和1,2,3,4-四氢萘基)。

如在此使用的,“环烷基”或“亚环烷基”意指C3-C12单环或多环(例如,二环、三环、螺环等)的完全饱和的烃。环烷基基团的实例是环丙基、环丁基、环戊基、二环[1.1.1]戊基和环己基。

如在此使用的,“环烯基”意指C3-C12单环或多环(例如,二环、三环、螺环等)烃,该烃具有一个或多个不饱和键但不等于芳香族基团。环烯基基团的实例是环戊烯基和环己烯基。

如在此使用的,许多部分或取代基被称为“取代的”或“任选地取代的”。当一个部分被这些术语中的一个改性,除非另外指出,它表示本领域普通技术人员已知的可用于取代的该部分的任何部分是能够被取代的,该部分包括一个或多个取代基,其中当超过一个取代基时,那么每个取代基是独立地选择的。这些用于取代的方式是本领域熟知的和/或本披露教导的。出于示例性目的(不应该被解释为限制本发明范围),作为取代基的基团的一些实例是:(C1-C8)烷基基团、(C2-C8)烯基基团、(C2-C8)炔基基团、(C3-C10)环烷基基团、卤素(F、Cl、Br或I)、卤化(C1-C8)烷基基团(例如但不限于-CF3)、-O-(C1-C8)烷基基团、=O、=CH2、-OH、-CH2OH、-CH2NH2、(C1-C4)烷基-OH、-CH2CH2OCH2CH3、-S-(C1-C8)烷基基团、-SH、-NH(C1-C8)烷基基团、-N((C1-C8)烷基)2基团、-NH2、-C(O)NH2、-CH2NHC(O)(C1-C4)烷基、-CH2NHC(O)CH2Cl、-CH2NHC(O)CH2CN、-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)C(=CH2)CH3、-CH2NHC(O)(C2-C4)炔基、-CH2NHC(O)CH2CH2-哌啶基、-(C1-C4)烷基-吗啉基、-CH2NHC(O)CH2O-苯基,其中该苯基任选地被以下各项取代:卤素、(C1-C4)烷氧基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-C(O)N(H)2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)(C1-C6)杂芳基、-N(CH3)2、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-NHC(O)(C2-C4)烯基、-NHC(O)CH2CN、-S(O)2(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C6)杂芳基、-S(O)2(C1-C6)(C1-C6)杂环基、4-甲基哌嗪羰基、-(C1-C4)烷基C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C8)烷基基团、-C(O)N((C1-C8)烷基)2、-C(O)N(H)(C3-C8)环烷基基团s、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-NHC(O)H、-NHC(O)(C1-C8)烷基基团、-NHC(O)(C3-C8)环烷基基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)H、-N((C1-C8)烷基)C(O)(C1-C8)烷基基团、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C8)烷基基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH2基团、-NHC(O)N((C1-C8)烷基)2基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)N((C1-C8)烷基)2基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH((C1-C8)烷基)、-NHCH2-杂芳基、苄基、-OCH2-杂芳基、-C(O)H、-C(O)(C1-C8)烷基基团、-CN、-NO2、-S(O)(C1-C8)烷基基团s、-S(O)2(C1-C8)烷基基团、-S(O)2N((C1-C8)烷基)2基团、-S(O)2NH(C1-C8)烷基基团、-S(O)2NH(C3-C8)环烷基基团、-S(O)2NH2基团、-NHS(O)2(C1-C8)烷基基团、-N((C1-C8)烷基)S(O)2(C1-C8)烷基基团、-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基基团、-O-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基基团、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C8)烷基基团、NHOH、NHO(C1-C8)烷基基团、-O-卤化(C1-C8)烷基基团(例如但不限于-OCF3)、-S(O)2-卤化(C1-C8)烷基基团(例如但不限于-S(O)2CF3)、-S-卤化(C1-C8)烷基基团(例如但不限于-SCF3)、-(C1-C6)杂环基(例如但不限于吡咯烷、四氢呋喃、吡喃或吗啉)、-(C1-C6)杂芳基(例如但不限于四唑、咪唑、呋喃、吡嗪或吡唑)、-苯基、任选地取代的苄基、-NHC(O)O-(C1-C6)烷基基团、-N((C1-C6)烷基)C(O)O-(C1-C6)烷基基团、-C(=NH)-(C1-C6)烷基基团、-C(=NOH)-(C1-C6)烷基基团、或-C(=N-O-(C1-C6)烷基)-(C1-C6)烷基基团。

如在此使用的术语“试剂盒”指的是包装的产品,该包装的产品包含多种组分,可以用这些组分和本发明的具有化学式(I)的化合物一起施用,用于治疗自体免疫紊乱。该试剂盒优选地包含容纳该试剂盒的组分的盒子或容器。该盒子或容器粘贴着标记或食品与药品管理局批准的方案。该盒子或容器容纳本发明的组分,这些组分优选地含于塑料、聚乙烯、聚丙烯、乙烯或丙烯器皿中。这些器皿可能是带盖的管子或瓶子。该试剂盒还可以包含具有化学式(I)的化合物的给予说明书。

本发明的一种或多种化合物可以通过它们自身给予给人类患者或者以药物组合物的形式被给予,其中在药物组合物中,这些化合物以治疗或改善如在此描述的疾病或病症的剂量与生物学上合适的载体或一种或多种赋形剂混合。这些化合物的混合物也能以单一的混合物或以合适的按配方制造的药物组合物的形式被给予给患者。治疗有效剂量指的是足以产生如在此描述的疾病或病症的预防或减轻的该化合物或这些化合物的量。可以在本领域普通技术人员熟知的参考里发现该即时应用的化合物的配制和给予技术,例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”[雷明顿的医药科学],马克出版有限公司(Mack Publishing Co.),伊斯顿(Easton),PA,最新版本。

合适的给予途径可以是例如包括:口服、滴眼、直肠、经粘膜、局部、或肠内给予;肠胃外递送,包括:肌内、皮下、髓内注射、连同鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内、或眼内注射。

可替代地,能以局部而不是系统性的方式对该化合物进行给予,例如,通过将该化合物直接注射入水肿部位,经常以处于长效或缓释配制品中的形式。

另外,能以靶向药物递送系统进行该药物的给予,例如,在用内皮细胞特异性抗体包衣的脂质体中。

本发明的药物组合物可以按照用本身已知的方式(例如,通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣片、研细、乳化、胶囊化、包埋、或冻干等方法)进行制备。

根据本发明所使用的药物组合物可使用一种或多种生理学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂,它们促进了将这些活性化合物加工成药学上可使用的多种制剂)以常规方式进行配制。适当的配制品取决于所选择的给予途径。

对于注射,本发明的试剂可以在水性溶液中进行配制,优选地在生理相容性缓冲液中,例如汉克斯(Hanks′)溶液、格林斯(Ringer′s)溶液、或生理盐水缓冲液。对于穿粘膜给予,在该配制品中使用适合有待渗透的障碍的渗透剂。这些渗透剂是本领域公知的。

对于口服给予,可以很容易地通过将这些活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合来配制这些化合物。这些载体使得本发明的这些化合物能以片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、胶体、糖浆剂、药浆、悬浮液和类似的形式进行配制,以便将被治疗的患者口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以通过以下步骤获得:将活性化合物与固体赋形剂相混合,任选地研磨得到的混合物,并在添加合适的助剂后加工颗粒状的混合物,需要的话,可以得到片剂或糖衣片核心。具体地,合适的赋形剂是填充剂,例如糖类,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纤维素制剂,例如,玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、钠碳氧基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要,可添加崩解剂类,如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或它的一种盐如海藻酸钠。

糖衣丸核心配有合适的包衣。出于这个目的,可使用浓缩的糖溶液,这些糖溶液可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液,以及多种适宜的有机溶剂或溶剂混合物。染料或着色剂可加至所述片剂或糖衣丸包衣中,用于鉴别或表示活性化合物剂量的不同组合。

可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的插接式胶囊(push-fit capsule)以及由明胶与一种增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封式软胶囊。插接式胶囊类可含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉类),和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及,可任选地稳定剂相混合的多种活性成分。在软胶囊中,活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体中,例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外,还可加入稳定剂。所有用于口服给予的配制品应该在适合此类给予的剂量。

对于口腔含化给予,这些组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

对于通过吸入进行给予而言,用于根据本发明的用途的这些化合物,使用一种适宜的推进剂(如,二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适宜的气体)方便地将处于从增压式包装或喷雾器中展现的喷雾剂的形式进行递送。就增压气雾剂而言,剂量单元可通过提供阀以递送计量的量来确定。可以配制例如用于在吸入器或吹入器中使用的明胶胶囊或药筒,这些胶囊或药筒包含该化合物和一种适宜的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

这些化合物可配制为用于通过注射(例如,通过单次快速静脉注射或连续输注)进行肠胃外给予。用于注射的配制品可以以单位剂型而存在,例如在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。这些组合物可以采用如处于油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式,并且可以含有配制用试剂,如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

用于肠胃外给予的药物制剂包括在水溶形式中的活性化合物的含水溶液剂。另外,所述活性化合物的悬浮液可制备为合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯,或者为脂质体。水性注射悬浮液可包含增加该悬浮液的粘度的物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地,该悬浮液还可包含适合的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。

可替代地,该活性成分在使用前可处于粉末形式以与合适的媒介物(例如无菌无热原质水)组构。

这些化合物还可被配制成直肠组合物类(如栓剂或保留灌肠剂),例如包含多种常规的栓剂基质(如可可脂或其他甘油酯类)。

除了以上说明的配制品之外,这些化合物还可被配制成一种贮库制剂。此类长效配制品可通过植入法(例如经皮下或肌内)或通过肌内注射进行给予。因此,例如,这些化合物可与适宜的聚合物或疏水性材料(例如,作为在一种可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起进行配制、或被配制成略微可溶的衍生物,例如被配制成一种略微可溶的盐。

用于本发明疏水性化合物的药物载体的实例是助溶剂系统,该系统包括苯甲醇、非极性表面活性剂、可与水混合的有机高分子、以及水相。该助溶剂系统可以是VPD助溶剂系统。VPD是3%w/v苯甲醇、8%w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80、和65%w/v聚乙二醇300的溶液,用无水乙醇补足体积。该VPD助溶剂系统(VPD∶5W)由用在水溶液中的5%右旋糖1∶1稀释的VPD组成。这种助溶剂系统能很好地溶解疏水性化合物,并且本身在全身给予时产生低毒性。自然地,助溶剂系统的比例可发生相当大的变化,而不破坏其溶解度和毒性特点。另外,该助溶剂组分的身份可以是不同的:例如,可以使用其他低毒性非极性的表面活性剂而不是聚山梨醇酯80;聚乙二醇的分次剂量可以是不同的;其他生物相容的聚合物可以替代聚乙二醇,例如聚乙烯吡咯烷酮;并且其他的糖类或多糖可以取代右旋糖。

可替代地,可以应用用于疏水性药用化合物的其他递送系统。脂质体和乳剂是熟知的用于疏水性药物的递送运载体或载体的实例。还可以应用某些有机溶剂(例如,二甲亚砜),尽管通常是以更大的毒性为代价。另外,化合物可以使用持续释放系统递送,例如包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。不同的缓释材料已得到确立并且对于本领域的普通技术人员而言是熟知的。取决于化学性质,缓释胶囊可以释放化合物达几周直到超过100天。取决于该治疗剂的化学性质和生物稳定性,针对蛋白质稳定可以采用另外的策略。

这些药物组合物也可以包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(例如聚乙二醇)。

本发明化合物中的许多可以作为具有药学上相容的平衡离子的盐被提供。可以用许多酸形成药学上相容的盐,包括但不限于盐酸盐、硫磺盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐等。这些盐比相应的游离碱形式更易溶于水性或其他质子的溶剂中。

本发明中适合使用的药物组合物包括如下组合物,其中该组合物包含有效量的活性成分以实现它的预期目标。更具体地说,治疗有效量是指有效防治正在被治疗的受试者的现有症状的发展或减轻该症状的量。确定有效量完全在本领域技术人员的能力范围内。

对于用于本发明方法的任何化合物,均可根据细胞测试初步估计治疗有效剂量。例如,可以在细胞和动物模型中配制剂量以实现循环浓度范围,该范围包括如在细胞测定中确定的IC50(例如,实现给定蛋白激酶活性的半数最大抑制的测试化合物的浓度)。在一些情况下,在存在3%至5%血清白蛋白时适合确定IC50,因为这种确定接近血浆蛋白质对该化合物的结合效果。可以使用此类信息以更准确地确定在人类中的有用剂量。另外,用于全身给予的最优选的化合物有效抑制在完整的细胞中的在血浆中可以安全地实现的水平上的蛋白激酶信号转导。

治疗有效剂量指的是导致患者症状改善的化合物的量。这些化合物的毒性和疗效通过在细胞培养或实验动物中的标准药物程序进行确定,例如,用于确定最大耐受剂量(MTD)和ED50(50%最大反应的有效剂量)。在毒性和治疗效果之间的剂量比为治疗指数,它可以表示为处于MTD和ED50之间的比率。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于配制一系列的用于在人类中使用的剂量。优选这些化合物的剂量处于包括ED50在内的有很小毒性或没有毒性的循环浓度范围内。该剂量可根据所应用的剂型和所使用的给药途径在该范围内变化。可以通过个体医师根据患者的情况选择确切的配制品、给予途径和剂量(参见,例如,Fingl等人,1975,在The Pharmacological Basis of Therapeutics[在治疗学的药理学基础]中,第1章,第1节)。在危险期的治疗中,可能需要接近MTD的急性推注或灌注给予以获得快速反应。

剂量的量和间隔可单独地进行调整以提供足以维持激酶调整效应、或最小有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。MEC会随每种化合物而发生变化,但能够从体外数据中进行估计;例如,使用本文所描述的测定实现蛋白激酶的50%-90%抑制所必需的浓度。实现该MEC所必需的剂量将取决于个体的特征和给予途径。然而,可以使用HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。

还可使用MEC值确定剂量间隔。使用如下方案对化合物进行给予,该方案维持血浆水平高于MEC达10%-90%的时间,优选地在30%-90%之间,并且最优选地在50%-90%之间,直到实现症状的理想的改善。在局部给予或选择性吸收的情况下,该药的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。

给予的组合物的量将当然取决于被治疗的受试者、受试者的体重、病痛的严重程度、给予方式和开药的医师的判断。

如果需要,这些组合物可能呈现于包装或分配器装置中,该包装或分配器装置可能包括含有活性成分的一个或多个单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔,例如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有给予说明书。可以对在相容的药物载体中配制的包含本发明的化合物的组合物进行制备、放置在合适容器中、并贴上用于治疗所指明病症的标签。

在某些配制品中,以非常小尺寸的颗粒的形式使用本发明的化合物是有益的,例如如通过气流粉碎获得的。

在药物组合物的制造中,本发明的化合物的使用通过以下描述进行说明。在这个描述中,术语“活性化合物”指示本发明的任何化合物但具体地是以下实例中之一的终产物的任何化合物。

a)胶囊

在胶囊的制备中,可以将10重量份的活性化合物和240重量份的乳糖解聚并共混。该混合物可以被填充到硬明胶胶囊中,每个胶囊包含活性化合物的单位剂量或单位剂量的部分。

b)片剂

例如可以从以下成分制备片剂。

重量份

可以将该活性化合物、该乳糖和一些淀粉进行解聚、共混,并将得到的混合物与在EtOH中的聚乙烯吡咯烷酮的溶液一起制成颗粒。可以将干燥的颗粒与硬脂酸镁和剩余的淀粉共混。然后将该混合物在压片机里压缩以给出片剂,每个片剂包含活性化合物的单位剂量或单位剂量的部分。

c)肠溶包衣片剂

可以通过上述在(b)中的方法制备片剂。可以将这些片剂通过使用20%邻苯二甲酸乙酸纤维素和3%邻苯二甲酸二乙酯在EtOH:DCM(1:1)中的溶液以常规的方式进行肠溶包衣。

d)栓剂

在栓剂的制备中,例如,可以将100重量份的活性化合物并入1300重量份的甘油三酸酯栓剂基质中并将该混合物形成栓剂,每个栓剂包含活性成分的治疗有效量。

在本发明的组合物中,如果需要,该活性化合物可以与其他相容的药理学上有活性的成分缔合。例如,可以将本发明的化合物与另一种已知是用来治疗在此描述的疾病或病症的治疗剂组合进行给予。本发明的化合物可以在另外的治疗剂之前、之后、或与之同时给予,无论哪种给予的过程都是适当的。另外的药物试剂包括但不限于,消水肿性类固醇、NSAID、ras抑制剂、抗-IL1剂、抗组胺、PAF-拮抗剂、COX-1抑制剂、COX-2抑制剂、NO合酶抑制剂、Akt/PTB抑制剂、IGF-1R抑制剂、PKC抑制剂、PI3激酶抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂和免疫抑制剂。本发明的这些化合物和另外的药物试剂加成地或协同地作用。

本发明也包含具有化学式(I)的化合物作为药剂的用途。

本发明还提供了治疗以下疾病的方法,这些疾病包括:类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、反应性关节炎、与炎性肠病相关的关节炎、未分化脊柱关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、葡萄膜炎、特应性皮炎、多发性硬化、中轴型脊柱关节炎或化脓性汗腺炎,和/或其他免疫系统的障碍,该方法包括向哺乳动物(特别是对其有需要的人类)给予治疗有效量具有化学式(I)的化合物。

缩写

通用合成方案

可以通过使用示于方案I-XXIII中的合成转化来制备本发明的化合物。起始材料是可商购的、可通过本文所述的方法、通过文献程序、或通过在有机化学领域中技术人员熟知的方法来制备。

方案I.将用于制备本发明的2,4-二氯-3-((1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰胺化合物的一般方法示于方案I中,并且进一步在实例A、A1、L、M、V、AA、AC、AX中进行了描述:(R=Br、CN、CF3、Me、H;R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R3=伯胺或仲胺)。

方案II.将用于制备本发明的(2,4-二氯-3-((1-烷基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮化合物的一般方法示于方案II中,并且进一步描述于实例C、D、E、P、AB、AE中:(R=CN、CF3、Me、H;R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R3=Cl、Me,H;R4=Cl、Me,H;R5=H、烷基或酰基取代基)。

方案III.将用于制备本发明的2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰胺))化合物的一般方法示于方案III中,并且进一步描述于实例F中:(R=CN、CF3、Me、H;R1=CN、CF3、Me、H;R2=伯胺或仲胺)。

方案IV.将用于制备本发明的2-(2,6-二氯-3-烷氧基苄基)-1-甲基-1H-吲哚化合物的一般方法示于方案IV中,并且进一步描述于实例W、X、Y、Z、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、BI中:(R=CN、CF3、Me、H;R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R3=H、烷基、环烷基、CH2-杂环;X=C或N)。

方案V.将用于制备本发明的3,5-二氯-4-((1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰胺化合物的一般方法示于方案V中,并且进一步描述于实例R中:(R=CN、CF3、Me、Cl、H;R1=CN、CF3、Me、Cl、H;R2=CN、CF3、Me、Cl、H;R3=伯胺或仲胺)。

方案VI.将用于制备本发明的2,4-二取代的-3-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺化合物的一般方法示于方案VI中,并且进一步描述于实例BJ、BK、BL、BM、BN、BQ、BR、BU、BV、BY、BZ、CA、CB中:(R=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R1=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R2=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R3=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R4=Cl、烷基;R5=伯胺或仲胺)。

方案VII.将用于制备本发明的(2,4-二氯-3-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮化合物的一般方法示于方案VII中,并且进一步描述于实例CI、DA中:(R=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H)。

方案VIII.将用于制备本发明的N-(3,5-二氯-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)乙酰胺化合物的一般方法示于方案VIII中,并且进一步描述于实例CJ中:(R=CN、CF3、烷基、H;R1=CN、CF3、烷基、H;R2=烷基或环烷基)。

方案IX.将用于制备本发明的2,4-二氯-3-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺化合物的一般方法示于方案IX中,并且进一步描述于实例CL中:(R=CN、CF3、烷基、H;R1=CN、CF3、烷基、H、卤素;R2=伯胺或仲胺)。

方案X.将用于制备本发明的(2,4-二氯-3-((1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮化合物的一般方法示于方案X中,并且进一步描述于实例CO中:(R=CN、CF3、烷基、H;R1=CN、CF3、烷基、H;R2=伯胺或仲胺)。

方案XI.将用于制备本发明的2,4-二氯-3-((1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺化合物的一般方法示于方案XI中,并且进一步描述于实例CQ、CR和CS中:(R=CN、CF3、烷基、H;R1=CN、CF3、烷基、H;R2=伯胺或仲胺)。

方案XII.将用于制备本发明的2,4-二氯-3-((3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺化合物的一般方法示于方案XII中,并且进一步描述于实例CT、CV、CW和CZ中:(R=CN、CF3、烷基、卤化物、H;R1=CN、CF3、烷基、卤化物、H;R2=CN、CF3、烷基、卤化物、H;R3=伯胺或仲胺;X=C或N)。

方案XIII.将用于制备本发明的2,4-二氯-3-((1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苯甲酰胺化合物的一般方法示于方案XIII中,并且进一步描述于实例DO中:

方案XIV.将用于制备本发明的2,4-二取代的-3-((1-烷基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺化合物的一般方法示于方案XIV中,并且进一步描述于实例CG和CH中:(R=H;R1=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R2=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R3=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R4=Cl、烷基;R5=伯胺或仲胺;R6=烷基)。

方案XV.将用于制备本发明的2,4-二取代的-3-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基胺化合物的一般方法示于方案XV中,并且进一步描述于实例BW和BX中:(R=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R1=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R2=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R3=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R4=Cl、烷基;R5=伯胺或仲胺)。

方案XVI.将用于制备本发明的(2,4-二氯-3-((3-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰胺或(2,4-二氯-3-((3-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酰胺化合物的一般方法示于方案XVI中,并且进一步描述于实例DD、DD1、DE、DF和DG中:(R1=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R2=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R3=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R4=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R5=甲基;R6=伯胺或仲胺;R7=氯)。

方案XVII.将用于制备本发明的(2,4-二氯-3-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮化合物的一般方法示于方案XVII中,并且进一步描述于实例DC中:(R=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H)。

方案XVIII.将用于制备本发明的2,4-二氯-3-((1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶基甲酰胺化合物的一般方法示于方案XVIII中,并且进一步描述于实例BB、BC、BE、BF、BG和BH中:(A=A=C=N或N=C;R=CN、CF3、Me、H;R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R3=伯胺或仲胺、R4=Cl、Me、H)。

方案XIX.将用于制备本发明的2,4-二取代的-3-((1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰胺化合物的一般方法示于方案XIX中,并且进一步描述于实例AS中:(R=CN、CF3、Me、H;R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R4=Cl、Me;R5=CN、CF3、Me、H;R3=伯胺或仲胺)。

方案XX.将用于制备本发明的2,4-二氯-3-(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰胺化合物的一般方法示于方案XX中,并且进一步描述于实例AN、AO、AP和AQ中:(A=C、N;R=CN、CF3、Me、H;R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R3=伯胺或仲胺)。

方案XXI.将用于制备本发明的2,4-二取代的-3-((1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苄基胺化合物的一般方法示于方案XXI中,并且进一步描述于实例AU中:(R=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R1=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R2=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R3=CN、CF3、烷基、卤化物、酰胺、H;R4=Cl、烷基;R5=伯胺或仲胺)。

方案XXII.将用于制备本发明的2,4-二氯-3-((1-甲基-6-吗啉代-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰胺化合物的一般方法示于方案XXII中,并且进一步描述于实例AY中:(R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R3=伯胺或仲胺)。

方案XXIII.将用于制备本发明的2,4-二氯-3-(1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺化合物的一般方法示于方案XXIII中,并且进一步描述于实例J、DH、DI、DJ、DK、DL、DM和DN中:(R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R3=CN、CF3、Me、H;R4=CN、CF3、Me、H;R5=Me、H;R6=伯胺或仲胺;X=H、O,R7=Me或叔丁基)。

分析方法

分析方法包括在以下程序、通用程序的说明、或实例的表中。除非另有说明,在Varian Mercury Plus 400MHz或Varian Inova 600MHz仪器上收集所有的1H NMR数据,并且以百万分率(ppm)引用化学位移。使用表1中提供的小写字母代表的方法,LC/MS和HPLC数据参照LC/MS和HPLC条件表。

表1.LC/MS和HPLC方法。

表2.手性HPLC方法

制备和实例

在每个制备中使用的这些一般合成方法遵循并且包括合成的化合物的说明。在此指出的具体条件和试剂中没有一种被解释为对本发明范围的限制并且提供这些条件和试剂仅用于说明性目的。除非在化学名称后另外指出,所有的起始材料可商购自西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)(包括福禄克(Fluka)公司、和发现CPR(Discovery CPR)公司)公司。给出的试剂/反应剂名称是如在商业瓶上命名的或如IUPAC公约、ChemDraw Ultra 9.0.7、 Chemistry E-Notebook 9.0.127、或AutoNom 2000生成的。指定为盐的化合物(例如盐酸盐、乙酸盐)可以包含超过一个摩尔当量的该盐。本发明的化合物(其中绝对立体化学已经通过使用可商购的对映体纯的起始材料或立体化学上定义的中间体或通过X-射线衍射确定)通过实例编号后的星号来表示。

制备#1.甲基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯:

步骤A:甲基2,4-二氯-3-甲基苯甲酸酯

向2,4-二氯-3-甲基苯甲酸(250g,1219mmol)在MeOH(1.5L)中的溶液里添加硫酸(78mL,1463mmol),并且将该反应在回流下搅拌20小时。将反应混合物在真空下浓缩。将粗产物溶解于二氯甲烷中。将有机层用水洗涤,然后用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,并在真空下浓缩以给出缓慢沉淀的呈无色油的甲基2,4-二氯-3-甲基苯甲酸酯(196g,73.4%)。LC/MS(方法h)Rt=2.78min.;MS m/z:217[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.37(s,3H)。

步骤B:甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯:

在室温下,向甲基2,4-二氯-3-甲基苯甲酸酯(19.6g,89mmol)在ACN(100mL)中的溶液里以小部分添加N-溴代琥珀酰亚胺(20.70g,116mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.735g,4.47mmol)。将反应混合物在回流下搅拌18小时,然后在真空下浓缩。将粗产物用EtOAc稀释,并且将该固体过滤出,并用EtOAc洗涤。将有机层依次用NaHCO3饱和水溶液,10%Na2S2O3水性溶液洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并蒸发以给出呈破碎的白色固体的甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(24.9g,93%产率)。无LC/MS1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.78(d,J=9Hz,1H),7.67(d,J=9Hz,1H),4.84(s,2H),3.88(s,3H)。

步骤C:甲基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯:

向甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(51.6g,173mmol)在ACN(400mL)中的溶液里添加在水中(160mL)的4-甲基吗啉N-氧化物(81g,693mmol)溶液。将反应混合物在回流下搅拌1.5小时,冷却至室温,并用水稀释直到沉淀出所希望的化合物。将固体过滤出,用水洗涤,并且在真空下干燥以给出呈白色固体的甲基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(25.48g,63.1%)。

LC/MS(方法h)Rt=2.21min.;无电离作用1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.33(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),3.89(s,3H)。

步骤D:甲基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯

向甲基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(19.36g,83mmol)在THF(80mL)中的悬浮液里逐滴添加乙炔基溴化镁(在THF中0.5M,199mL,100mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后用1N HCl溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-30%EtOAc洗脱)进行纯化以给出呈白色固体的甲基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(19.6g,91%)。LC/MS(方法h)Rt=1.95min.;MS m/z:259[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.67(d,J=9Hz,1H),7.59(d,J=9Hz,1H),6.29(s,1H),6.15(d,J=2.48Hz,1H),3.87(s,3H),3.51(d,J=2.48Hz,1H)。

制备#2.2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基)乙酸

步骤A:甲基2,4-二氯-3-(氰基甲基)苯甲酸酯

向KCN(8.52g,131mmol)在DMSO(150mL)中的热溶液(40℃)里逐滴添加甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(制备#1,步骤B)(30g,101mmol)在DMSO(90mL)中的溶液。将反应混合物在40℃下搅拌2小时30分钟。然后冷却至室温并添加NaHCO3饱和水溶液。将该产物用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-50%EtOAc洗脱)进行纯化以给出呈白色固体的甲基2,4-二氯-3-(氰基甲基)苯甲酸酯(19.1g,78%)。LC/MS(方法h)Rt=2.19min.;MS m/z:242[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.83(d,J=9Hz,1H),7.72(d,J=9Hz,1H),4.26(s,2H),3.89(s,3H)。

步骤B:甲基2,4-二氯-3-(2-氧代乙基)苯甲酸酯

向甲基2,4-二氯-3-(氰基甲基)苯甲酸酯(11g,45.1mmol)在吡啶(171mL)、乙酸(85mL)和水(85mL)的混合物中的溶液里添加次磷酸钠(31.7g,361mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min。添加活化的雷尼镍(13.13mL,77mmol),并且将反应混合物在80℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物过滤,用EtOAc和水洗涤。将各层分离并用1M HCl溶液洗涤有机层,然后经硫酸镁干燥,过滤,并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用环己烷中的10%-25%EtOAc洗脱)进行纯化以给出甲基2,4-二氯-3-(2-氧代乙基)苯甲酸酯(10.24g,65.3%产率)。LC/MS(方法h)Rt=2.19min.,1.59min.(水合物);MS m/z:323[M-H]-+CH3COOH1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.76(s,1H),7.72(d,J=9Hz,1H),7.64(d,J=9Hz,1H),4.27(s,2H),3.87(s,3H)。

步骤C:2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基)乙酸

向甲基2,4-二氯-3-(2-氧代乙基)苯甲酸酯(3g,12.14mmol)在THF(50mL)和水(50.0mL)中的溶液里依次添加2-甲基-2-丁烯(60.7mL,121mmol)、亚氯酸钠(8.79g,97mmol)和磷酸二氢钠单水合物(15.08g,109mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时,然后用二氯甲烷和NaHCO3饱和水溶液稀释。将各层分离,并将水性层通过1N HCl溶液再次酸化,并用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物在戊烷中研磨以给出2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基)乙酸(3g,94%)。LC/MS(方法h)Rt=1.91min.;MS m/z:263[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.78(宽,1H),7.70(d,J=9Hz,1H),7.62(d,J=9Hz,1H),3.97(s,2H),3.87(s,3H)。

制备#3.(2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤A:2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸

向甲基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(制备#1,步骤C)(20g,86mmol)在THF(240mL)和水(120mL)中的溶液里添加氢氧化锂(3083mg,129mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物部分蒸发。将所得水性层用二氯甲烷洗涤,然后用1M HCl溶液酸化至(pH=2-3),并将该化合物依次用二氯甲烷和EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥并在减压下浓缩,以给出2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸(17.6g,94%)。LC/MS(方法h)Rt=1.02min.;MS m/z:217[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.88(宽,1H),10.36(s,1H),7.92(d,J=9Hz,1H),7.67(d,J=9Hz,1H)。

步骤B:2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲醛

向2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸(17.2g,79mmol)在二氯甲烷(340mL)中的悬浮液里添加HATU(32.8g,86mmol)和4-甲基吗啉(9.51mL,86mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌20分钟,然后添加吗啉(10.19mL,118mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌一晚。将反应混合物用二氯甲烷稀释,并用NaHC03饱和水溶液洗涤。将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤,并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-40%EtOAc洗脱)进行纯化以给出呈白色固体的2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲醛(23.8g,100%)。

LC/MS(方法h)Rt=1.58min.;MS m/z:288[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.36(s,1H),7.69(d,J=9Hz,1H),7.64(d,J=9Hz,1H),3.66(m,4H),3.54(m,2H),3.16(m,2H)。

步骤C:(2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮:

使用与制备#1相似的程序,从2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲醛(13g,45.1mmol)来制备(2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮(14.1g,99%)。LC/MS(方法h)Rt=1.43min.;MS m/z:314[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.55(d,J=9Hz,1H),7.38(d,J=9Hz,1H),6.26(s,1H),6.09(d d,J=3Hz,1H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.51(d,J=3Hz,1H),3.12(m,2H)。

制备#4.(3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮

步骤A:3-溴-2,6-二甲基苯甲醛

在0℃下,向三氯化铝(14.91g,112mmol)在二氯甲烷(80mL)中的悬浮液里逐滴添加2,6-二甲基苯甲醛(10g,74.5mmol)在二氯甲烷(80mL)和二溴(3.72mL,72.3mmol)中的溶液。在0℃下将该混合物搅拌4小时。将反应混合物倒入冰中,并用二氯甲烷萃取两次。将有机层用1N HCl溶液、NaHCO3饱和水溶液洗涤,经硫酸镁干燥并在减压下浓缩,以给出呈黄色油的3-溴-2,6-二甲基苯甲醛(14.4g,91%产率)。

LC/MS(方法h)Rt=2.62min.;无电离作用。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.47(s,1H),7.72(d,J=9Hz,1H),7.12(d,J=9Hz,1H),2.57(s,3H),2.47(s,3H)。

步骤B:3-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸

在微波反应器中添加乙酸钯(II)(13.70mg,0.061mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(17.70mg,0.061mmol)和六羰基钼(354mg,1.342mmol)、3-溴-2,6-二甲基苯甲醛(260mg,1.220mmol)在二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液和碳酸钠(194mg,1.830mmol)在水中(0.5mL)的溶液。将该反应混合物在120℃在微波辐射下搅拌1小时。将二甲氧基乙烷蒸发,并且将残余物用水稀释,并用EtOAc洗涤。将水性层通过1N HCl溶液(pH 1)酸化,并用二氯甲烷萃取,经硫酸镁干燥并在减压下浓缩,以给出呈白色粉末的3-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸(150mg,69%)。LC/MS(方法h)Rt=1.50min.;MS m/z:177[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.06(宽,1H),10.56(s,1H),7.78(d,J=9Hz,1H),7.24(d,J=9Hz,1H),2.65(s,3H),2.52(s,3H)。

步骤C:2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苯甲醛

向3-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸(1g,5.61mmol)在DMF(5mL)中的溶液里添加1,1'-羰基二咪唑(1.183g,7.30mmol),并将反应混合物在室温下搅拌4小时。添加吗啉(0.971mL,11.22mmol)和三乙胺(1.564mL,11.22mmol),并将反应混合物在室温下搅拌一晚。将反应混合物用水和EtOAc稀释将各层分离,并将获得的水性层用EtOAc萃取。将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤,并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在二氯甲烷中的0.1%-5%MeOH洗脱)进行纯化,以给出2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苯甲醛(780mg,56%)。

LC/MS(方法h)Rt=1.46min.;MS m/z:248[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.53(s,1H),7.32(d,J=9Hz,1H),7.24(d,J=9Hz,1H),3.65(m,4H),3.48(m,2H),3.11(m,2H),2.54(s,3H),2.42(s,3H)。

步骤D:(3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮:

使用与制备#1相似的程序,从2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苯甲醛(953mg,3.85mmol)来制备(3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮(680mg,64%)。LC/MS(方法h)Rt=1.39min.;MS m/z:274[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.06(d,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),5.83(m,1H),5.76(m,1H),3.64(m,4H),3.47(m,2H),3.41(d,J=2.3Hz,1H),3.10(m,2H),2.44(s,3H),2.34(s,3H)。

制备#5.(3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮:

使用与制备#1相似的程序,从3-(吗啉-4-羰基)苯甲醛(描述于WO 2004/058762中)(2.54g,11.59mmol)来制备(3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮(2g,73%)。LC/MS(方法h)Rt=1.09min.;MS m/z:246[M+H]+1H NMR(DMSO d-,300MHz):δ7.62(m,2H),7.47-7.34(m,2H),5.47(d,J=2Hz,1H),3.90-3.30(m宽,9H),2.67(d,J=2Hz,1H)。

制备#6:甲基3,5-二氯-4-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯:

使用与制备#1相似的程序,从甲基3,5-二氯-4-甲酰基苯甲酸酯(描述于WO 2013/149997中)(1.5g,6.44mmol)来制备甲基3,5-二氯-4-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(1g,60%)。LC/MS(方法h)Rt=2.14min.;无电离作用1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.91(s,2H),6.37(s,1H),6.09(d,J=2Hz,1H),3.88(s,3H),3.54(d,J=2Hz,1H)。

制备#7.1-(2,6-二氯-3-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-醇:

使用与制备#1相似的程序,从2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛(描述于WO2006/049952中)(1.6g,7.80mmol)来制备1-(2,6-二氯-3-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-醇(1.68g,93%)。LC/MS(方法h)Rt=1.95min.;无电离作用1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.42(d,J=9Hz,1H),7.14(d,J=9Hz,1H),6.12(s,1H),6.05(d,J=2.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.41(d,J=2.4Hz,1H)。

制备#8.2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)乙酸

步骤A:甲基2,4-二氯-3-(2-羟基乙基)苯甲酸酯

向甲基2,4-二氯-3-(2-氧代乙基)苯甲酸酯(制备#2,步骤B)(1.88g,7.61mmol)在MeOH(28mL)中并且冷却至0℃的溶液里添加硼氢化钠(0.288g,7.61mmol),并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。添加水并将MeOH蒸发。将所得水性层用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩,以给出甲基2,4-二氯-3-(2-羟基乙基)苯甲酸酯(1.6g,84%)。LC/MS(方法h)Rt=1.93min.;MS m/z:249[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),4.92(宽,1H),3.85(s,3H),3.56(m,2H),3.13(t,J=7.8Hz,2H)

步骤B:2,4-二氯-3-(2-羟基乙基)苯甲酸

使用与制备#3,步骤A相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(2-羟基乙基)苯甲酸酯(1.60g,6.42mmol)来制备2,4-二氯-3-(2-羟基乙基)苯甲酸(1.41g,93%)。LC/MS(方法h)Rt=1.20min.;MS m/z:233[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.56(宽,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),4.92(宽,1H),3.55(t,J=2.7Hz,2H),3.12(t,J=7.8Hz,2H)。

步骤C:(2,4-二氯-3-(2-羟基乙基)苯基)(吗啉代)甲酮

向2,4-二氯-3-(2-羟基乙基)苯甲酸(1.4g,5.96mmol)在二氯甲烷(75mL)中的悬浮液里添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.484g,7.74mmol)和1-羟基苯并三唑(1.046g,7.74mmol)吗啉(1.031mL,11.91mmol)以及三乙胺(1.660mL,11.91mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌一晚。然后用二氯甲烷稀释。将各层分离并将获得的有机层用水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-40%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈白色固体的(2,4-二氯-3-(2-羟基乙基)苯基)(吗啉代)甲酮(1.2g,66%)。

LC/MS(方法h)Rt=1.41min.;MS m/z:304[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.53(d,J=9Hz,1H),7.27(d,J=9Hz,1H),4.91(t,J=6Hz,1H),3.65-3.50(m,8H),3.10(m,4H)。

步骤D:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)乙酸

向氧化铬(VI)(182mg,1.816mmol)在水中(325μl)并在0℃冷却的溶液里添加硫酸(162μL,3.05mmol),并将该反应混合物在0℃搅拌10分钟。将此溶液缓慢添加至(2,4-二氯-3-(2-羟基乙基)苯基)(吗啉代)甲酮(325mg,1.068mmol)在丙酮(3898μL)冷却至0℃的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌15分钟,然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物过滤并用丙酮洗涤。将滤液浓缩。将残余物在EtOAc中稀释并用1N HCl溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并浓缩,以给出2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)乙酸(283mg,83%)。LC/MS(方法h)Rt=1.42min.;MS m/z:318[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.74(宽,1H),7.59(d,J=9Hz,1H),7.36(d,J=9Hz,1H),3.93(s,2H),3.66(m,4H),3.52(m,2H),3.11(m,2H)。

制备#9.2-(3-(甲氧基羰基)-2,6-二甲基苯基)乙酸

步骤A:2-(3-溴-2,6-二甲基苯基)乙酸

向2-(2,6-二甲基苯基)乙酸(2g,12.18mmol)在乙酸(12mL)中的热(40℃)溶液里经1小时逐滴添加二溴(0.845mL,16.44mmol)在乙酸(5mL)中的溶液。将该反应混合物在45℃下搅拌18小时然后浓缩至干燥。将残余物在环己烷中研磨并将固体过滤,并用环己烷洗涤,以给出呈白色固体的2-(3-溴-2,6-二甲基苯基)乙酸(2.4g,71%)。LC/MS(方法h)Rt=2.26min.;MS m/z:241[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.45(宽,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),3.69(s,2H),2.33(s,3H),2.24(s,3H)。

步骤B:2-(3-(甲氧基羰基)-2,6-二甲基苯基)乙酸

在微波小瓶中添加在MeOH(30mL)中的2-(3-溴-2,6-二甲基苯基)乙酸(1.5g,6.17mmol)、反式-双(乙酸)双[邻-(二-邻-甲苯基膦)苄基]二钯(II)(0.289g,0.309mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(0.358g,1.234mmol)和六羰基钼(1.629g,6.17mmol)。将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.82g,18.51mmol)逐滴添加,并将该混合物在室温下剧烈搅拌5分钟。然后将该小瓶在微波下在110℃加热30分钟,并在140℃下加热15分钟。冷却至室温后,在减压下将反应混合物过滤并去除溶剂。将该残余物用水和EtOAc稀释。将各相分离并将水相用EtOAc萃取。将各有机层合并并且丢弃。将碱性水层用1N HCl溶液酸化至pH 2-3并用EtOAc完全萃取。将各有机相合并,用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩,以给出呈绿色固体的2-(3-(甲氧基羰基)-2,6-二甲基苯基)乙酸(1.17g,79%)。LC/MS(方法h)Rt=1.86min.;MS m/z:223[M+H]+1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.66(d,J=9Hz,1H),7.11(d,J=9Hz,1H),3.89(s,3H),3.81(s,2H),2.54(s,3H),2.39(s,3H)。

制备#10.2-(2,6-二氯-4-硝基苯基)乙酸

向在70℃下加热的二乙基丙二酸酯(1.006mL,6.62mmol)和碳酸铯(3.60g,11.04mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液里添加3,4,5-三氯硝基苯(1g,4.42mmol),并将该混合物在70℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温。添加2M HCl溶液,并将该反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物悬浮于盐酸(7.36mL,44.2mmol)中并在100℃下搅拌24小时。将该混合物冷却至室温,倒入冷水中并将该反应混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物溶解于二噁烷(15mL)中。添加氢氧化钠(11.99mL,11.99mmol)并将该混合物在室温下搅拌48小时。添加过量的氢氧化钠(11.99mL,11.99mmol)并持续搅拌24小时。添加另外过量的氢氧化钠(11.99mL,11.99mmol)并持续搅拌48小时。将该混合物用水稀释并用EtOAc洗涤两次。将水性层用10M HCl溶液(pH=2)酸化并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并浓缩,以给出呈白色固体的2-(2,6-二氯-4-硝基苯基)乙酸(465mg,42%)。LC/MS(方法h)Rt=1.98min.;MS m/z:497[2M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.96(宽,1H),8.32(s,2H),4.03(s,2H)。

制备#11.(2,4-二氯-3-(氯甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤A:2,4-二氯-3-(羟基甲基)苯甲酸

向甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(制备#1,步骤B)(10g,33.6mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液里添加氢氧化钠(84mL,84mmol),并将该反应混合物在回流下搅拌5小时。将该反应混合物浓缩至干燥。将残余物溶解于水中并在pH 1下酸化。将白色固体过滤,用水洗涤,并在真空下干燥,以给出2,4-二氯-3-(羟基甲基)苯甲酸(5.9g,80%)。LC/MS(方法h)Rt=0.70min.;MS m/z:219[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.58(宽,1H),7.67(d,J=9Hz,1H),7.52(d,J=9Hz,1H),5.28(m,1H),4.74(s,2H)。

步骤B:(2,4-二氯-3-(羟基甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与制备#8相似的程序,从2,4-二氯-3-(羟基甲基)苯甲酸(4.8g,21.72mmol)来制备(2,4-二氯-3-(羟基甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(2.6g,41%)。LC/MS(方法h)Rt=1.19min.;MS m/z:290[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.53(d,J=9Hz,1H),7.34(d,J=9Hz,1H),5.28(s,1H),4.70(s,2H),3.64(m,4H),3.52(m,2H),3.12(m,2H)。

步骤C:(2,4-二氯-3-(氯甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

向(2,4-二氯-3-(羟基甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(653mg,2.251mmol)在DCM(18mL)中的溶液里添加甲烷磺酰氯(0.349mL,4.50mmol)和三乙胺(0.627mL,4.50mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用DCM稀释。将获得的有机层用水和盐水洗涤。将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤,并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的7%-60%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出(2,4-二氯-3-(氯甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(548mg,79%)。LC/MS(方法h)Rt=2.12min.;MS m/z:308[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.62(d,J=9Hz,1H),7.44(d,J=9Hz,1H),4.93(s,2H),3.65(m,4H),3.52(m,2H),3.12(m,2H)。

制备#12.乙基3-((甲基磺酰基)氧基)环戊烷甲酸酯

向乙基3-羟基环戊烷甲酸酯(0.8g,5.06mmol)和三乙胺(1.762mL,12.64mmol)在DCM(8mL)中的在0℃冷却的溶液里添加甲烷磺酰氯(0.588mL,7.59mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将该反应在室温下搅拌1小时。添加水,并将该反应混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并蒸发,以给出呈无色液体的乙基3-((甲基磺酰基)氧基)环戊烷甲酸酯(1.1g,92%):无LC/MS。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ5.08(m,1H),4.05(m,2H),3.60(m,4H),2.86(m,1H),2.30(m,1H),2.05(m,1H),1.80(m,3H),1.18(m,3H)。

制备#13.甲基2,4-二氯-3-(3-氯-2-氧代丁基)苯甲酸酯

将锌(0.241g,3.69mmol)在THF(1mL)中的悬浮液加热至回流并且添加1,2-二溴乙烷(0.025g,0.134mmol)和氯三甲基硅烷(0.015g,0.134mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟。然后经5分钟逐滴添加甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(1g,3.36mmol)(制备#1,步骤B)在THF(3ml)中的溶液,并将该混合物在回流下搅拌2小时。在室温下将此溶液添加至氰化铜(I)二(氯化锂)络合物(3.36mL,3.36mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(246mg,3.36mmol)的混合物中,并将该溶液在室温下搅拌30分钟。然后,添加2-氯丙酰基氯化物(427mg,3.36mmol)在甲苯(4mL)和四(三苯基磷)钯(0)(116mg,0.101mmol)中的溶液。将该反应在室温下搅拌1小时,用10mL的己烷和10mL的EtOAc稀释,并添加固体硅胶。将该混合物搅拌5分钟,并将该固体过滤并用EtOAc洗涤。将有机层浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈无色油的甲基2,4-二氯-3-(3-氯-2-氧代丁基)苯甲酸酯(560mg,54%)。LC/MS(方法h)Rt=2.75min.;MS m/z:309[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.71(d,J=9Hz,1H),7.62(d,J=9Hz,1H),5.05(q,J=7Hz,1H),4.56(d,J=15Hz,1H),4.43(d,J=15Hz,1H),3.87(s,3H),1.63(d,J=7Hz,3H)。

制备#14.甲基3-(3-溴-2-氧代丁基)-2,4-二氯苯甲酸酯

步骤A:甲基2,4-二氯-3-(2-羟基丁基)苯甲酸酯

向甲基2,4-二氯-3-(2-氧代乙基)苯甲酸酯(制备#2,步骤B)(100mg,0.405mmol)在THF(1mL)中的溶液里添加乙基溴化镁(在THF中1M,0.486mL,0.486mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用1N HCl水性溶液的溶液稀释,并将获得的水性层用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈无色油的甲基2,4-二氯-3-(2-羟基丁基)苯甲酸酯(100mg,89%)。LC/MS(方法h)Rt=2.39min.;MS m/z:277[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.58(m,2H),4.65(d,J=6Hz,1H),3.85(s,3H),3.72(m,1H),3.05(m,2H),1.42(m,2H),0.89(t,J=6Hz,3H)。

步骤B:甲基2,4-二氯-3-(2-氧代丁基)苯甲酸酯

向甲基2,4-二氯-3-(2-羟基丁基)苯甲酸酯(100mg,0.361mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液里添加戴斯-马丁高碘烷(0.750mL,0.361mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用DCM稀释。将该有机层用饱和Na2S2O3水性溶液洗涤,然后经MgSO4干燥,过滤并在减压下浓缩,将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈无色油的甲基2,4-二氯-3-(2-氧代丁基)苯甲酸酯(63mg,63%)。LC/MS(方法h)Rt=2.53min.;MS m/z:275[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(d,J=9Hz,1H),7.60(d,J=9Hz,1H),4.21(s,2H),3.86(s,3H),2.64(q,J=7.2Hz,2H),0.99(t,J=7.2,3H)。

步骤C:甲基3-(3-溴-2-氧代丁基)-2,4-二氯苯甲酸酯

将溴化铜(81mg,0.363mmol)在氯仿(300μL)和EtOAc(300μL)中的悬浮液加热至回流。添加甲基2,4-二氯-3-(2-氧代丁基)苯甲酸酯(100mg,0.363mmol)在氯仿(80μL)和EtOAc(80μL)中的溶液,并将该反应混合物在回流下搅拌72小时。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈无色油的甲基3-(3-溴-2-氧代丁基)-2,4-二氯苯甲酸酯(105mg,47%)。LC/MS(方法h)Rt=2.82min.;MS m/z:353[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.70(d,J=9Hz,1H),7.63(d,J=9Hz,1H),5.10(q,J=6.6Hz,1H),4.63(d,J=18Hz,1H),4.46(d,J=18Hz,1H),3.86(s,3H),1.72(d,J=6.65Hz,3H)。

制备#15.1-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-炔-1-醇

步骤A:3,5-二氯-2-甲氧基异烟碱醛

在-78℃下,将3,5-二氯-2-甲氧基吡啶(16g,90mmol)在THF(100mL)中的溶液缓慢添加至LDA(53.9mL,108mmol)(在THF中2M)的溶液。将DMF(14mL,180mmol)添加至反应混合物中,并将所得溶液在-78℃下搅拌约1h。然后将该反应混合物倒入NH4Cl饱和水溶液中。将水性层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机部分经无水Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩,以给出3,5-二氯-2-甲氧基异烟碱醛(17.54g,90%)。LC/MS(表1,方法d)Rt=1.86min.;MS m/z:205,207[M+H]+

步骤B:1-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-炔-1-醇

使用与制备#1相似的程序,从3,5-二氯-2-甲氧基异烟碱醛(10g,48.5mmol)来制备1-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-炔-1-醇(8.74g,76%)。LC/MS(表1,方法b)Rt=1.90min.;MS(M+1)=231,233

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.24(s,1H),6.42(s,1H),6.00(s,1H),3.95(s,3H),3.56(s,1H)。

制备#16.N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺

步骤A:2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯胺

向3-氨基-5-甲基苯并三氟化物(10g,57.1mmol)在DCM(200mL)和MeOH(50mL)的溶液中添加苄基三甲基铵二氯碘酸酯(39.7g,114mmol)和碳酸钙(14.29g,143mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜,过滤,并将固体用DCM洗涤。将滤液用饱和Na2S2O3水性溶液洗涤,并将获得的有机层用水洗涤,然后经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-100%EtOAc洗脱)进行纯化以给出呈橙色液体的2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(9.1g,53%)。LC/MS(方法h)Rt=2.83min.;MS m/z:302[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.87(d,J=1.8Hz,1H),6.81(d,J=1.8Hz,1H),5.68(s,2H),2.38(s,3H)。

步骤B:N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺

向2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(9.1g,30.2mmol)在吡啶(50mL)中的溶液里添加苯磺酰氯(7.75mL,60.5mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜,然后在水和EtOAc之间分配。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于1,4-二噁烷(66.7mL)中,并将3N氢氧化钾(40.3mL,121mmol)添加至反应混合物中。将该反应回流两小时,然后用水稀释,并用浓缩的HCl酸化。将水性层用DCM萃取,并将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩,以给出呈棕色固体的N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(13.1g,98%)。LC/MS(方法h)Rt=2.96min.;MS m/z:440[M-H]-

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.9(s,1H),7.71(m,3H),7.59(m,3H),6.92(s,1H),2.46(s,3H)。

制备#17.N-(2-碘-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺

使用与制备#16,步骤B相似的程序,从2-碘-4-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(描述于WO 2006/002342中)(2g,6.64mmol)来制备N-(2-碘-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(3g,100%)。LC/MS(方法h)Rt=2.95min.;MS m/z:440[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.02(s,1H),7.97(s,1H),7.70(m,3H),7.66(m,2H),7.07(s,1H),2.33(s,3H)。

制备#18.N-(5-氰基-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺

步骤A:4-氨基-3-甲基-5-硝基苄腈

向4-溴-2-甲基-6-硝基苯胺(25g,108mmol)在DMF(300mL)中的悬浮液添加碘化铜(I)(1.030g,5.41mmol)和氰化锌(38.1g,325mmol)。将该混合物在室温下搅拌15分钟,然后添加钯催化剂(palladium tetrakis)(12.50g,10.82mmol),并将该混合物在100℃下搅拌24小时。添加更多的钯催化剂(12.50g,10.82mmol),并将该混合物在130℃下搅拌6小时。将该反应混合物过滤并用EtOAc洗涤。将滤液依次用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤,然后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物在600mL的EtOH中重结晶,并获得呈黄色固体的4-氨基-3-甲基-5-硝基苄腈(12g,63%)。LC/MS(方法h)Rt=1.77min.;MS m/z:176[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),7.65(宽,2H),7.68(s,1H),2.22(s,3H)。

步骤B:4-碘-3-甲基-5-硝基苄腈

向4-氨基-3-甲基-5-硝基苄腈(12g,67.7mmol)在DMSO(176mL)中并在0℃下冷却的溶液中逐滴添加硫酸(240mL,67.7mmol)。将温度保持在10℃下无需冷冻DMSO。然后将在水(25mL)中的亚硝酸钠(7.01g,102mmol)逐滴添加至反应混合物,以便于将温度保持在0℃,并将该反应混合物搅拌1小时保持在0-5℃之间。逐滴添加碘化钾(33.7g,203mmol)和碘(12.89g,50.8mmol)在水中(100mL)的溶液,将温度保持在0-5℃之间并将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。将20%Na2S2O3水性溶液添加至混合物中,并将固体过滤并用水洗涤。将固体在纯的EtOH(150mL)中重结晶并将所有的母液通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-100%EtOAc洗脱)进行纯化。获得呈黄色固体的4-碘-3-甲基-5-硝基苄腈(23.5g,70%)。

LC/MS(方法h)Rt=1.77min.;无电离作用。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.69(m,2H),2.64(s,3H)。

步骤C:3-氨基-4-碘-5-甲基苄腈

向4-碘-3-甲基-5-硝基苄腈(3.11g,10.80mmol)在EtOH(100mL)中的溶液里添加铁(6.03g,108mmol)、氯化铵(1.733g,32.4mmol)和水(30mL)。将该反应混合物在回流下搅拌1小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤并且用EtOH和EtOAc洗涤。将滤液浓缩,将残余物溶解于EtOAc中并依次用2M NH4Cl水性溶液和盐水洗涤,经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的10%EtOAc洗脱)进行纯化以给出呈棕色固体的3-氨基-4-碘-5-甲基苄腈(2.55g,80%)。LC/MS(方法h)Rt=2.29min.;MS m/z:259[M+H]+1H NMR(CDCl3,300MHz):δ6.87(s,1H),6.77(s,1H),4.41(宽,2H),2.24(s,3H)。

步骤D:N-(5-氰基-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺

使用与制备#16,步骤B相似的程序,从3-氨基-4-碘-5-甲基苄腈(6.7g,26mmol)获得呈橙色固体的N-(5-氰基-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺(9.43g,91%)。LC/MS(方法k)Rt=2.68min.;MS m/z:397[M-H]-1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.72(m,2H),7.64(m,1H),7.50(m,1H),7.41(m,2H),7.16(m,1H),7.09(s,1H),2.34(s,3H)。

制备#19.N-(4-氰基-2-碘苯基)苯磺酰胺

使用与制备#16,步骤B相似的程序,从4-氨基-3-碘苄腈(2g,8.20mmol)获得呈橙色固体的N-(4-氰基-2-碘苯基)苯磺酰胺(3.7g,100%)。LC/MS(方法h)Rt=2.41min.;MS m/z:383[M-H]-

1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.96(m,1H),7.83(m,2H),7.71(m,1H),7.60(m,2H),7.51(m,2H),7.17(m,1H)。

制备#20:N-(5-氰基-2-碘苯基)苯磺酰胺

使用与制备#16,步骤B相似的程序,从3-氨基-4-碘苄腈(2g,8.20mmol)获得呈橙色固体的N-(5-氰基-2-碘苯基)苯磺酰胺(1.6g,51%)。LC/MS(方法h)Rt=2.38min.;MS m/z:383[M-H]-

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.14(宽,1H),8.05(d,J=6Hz,1H),7.70(m,3H),7.61(m,2H),7.42(d,J=9Hz,1H),7.36(d,J=3Hz,1H)。

制备#21:N-1,3-二甲基-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺

在氮气下,在Parr反应器中引入在THF(14.5mL)中的2-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(描述于WO 2009/009411中)(14.5g,57.1mmol)。添加甲胺(在水中40%)(72.5mL,2094mmol)和氧化铜(I)(0.817g,5.71mmol)。将该反应器在氮气下关闭并在110℃下加热持续16小时。将水添加至混合物并将该混合物用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-40%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出N-1,3-二甲基-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(2.26g,19%)。LC/MS(方法h)Rt=2.07min.;MS m/z:205[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.68(s,1H),6.42(s,1H),4.99(d,J=5Hz,1H),4.85(s,2H),2.73(d,J=5Hz,3H)。

制备#22:4-氨基-3-甲基-5-(甲基氨基)苄腈

步骤A:5-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺

向5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯(5g,21.37mmol)在EtOH(50mL)中的溶液里添加甲胺(在THF中2M)(32.0mL,64.1mmol),并将该反应混合物在70℃下搅拌1.5小时并在室温下过夜。添加甲胺(在THF中2M)(32.0mL,64.1mmol),并将该反应混合物在70℃下搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc稀释并用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,并蒸发,以给出呈橙色固体的5-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(5.13g,98%)。

LC/MS(方法h)Rt=2.77min.;MS m/z:245[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.6.86(s,1H),6.77(s,1H),6.72(m,1H),2.77(d,J=3Hz,3H),2.28(s,3H)

步骤B:3-甲基-5-(甲基氨基)-4-硝基苄腈

在微波反应器中添加在NMP(15mL)中的亚铁氰化钾(3006mg,8.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(179mg,0.245mmol)、碳酸钠(865mg,8.16mmol)和5-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(2000mg,8.16mmol)。将该反应混合物在微波下在130℃下搅拌2小时。将该反应混合物过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-25%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出3-甲基-5-(甲基氨基)-4-硝基苄腈(1.21g,64%)。LC/MS(方法h)Rt=2.28min.;MS m/z:192[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.7.13(s,1H),7.01(s,1H),6.60(q,J=4.8Hz,1H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),2.25(s,3H)

步骤C:4-氨基-3-甲基-5-(甲基氨基)苄腈

向3-甲基-5-(甲基氨基)-4-硝基苄腈(1.795g,9.39mmol)在EtOAc(84mL)和MeOH(84mL)中的悬浮液里添加Pd/C(0.400g,1.878mmol),并将该反应混合物在室温下在H2(1巴)下搅拌1小时。将该反应混合物过滤并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩,以给出呈红色固体的4-氨基-3-甲基-5-(甲基氨基)苄腈(1.51g,100%)。LC/MS(方法h)Rt=1.40min.;MS m/z:162[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.6.79(s,1H),6.50(s,1H),5.18(s,2H),5.02(m,1H),2.72(d,J=5.1Hz,3H),2.06(s,3H)。

制备#23:N-1,3,5-三甲基苯-1,2-二胺

步骤A:N-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺

在0℃下,将乙酸酐(8.08mL,86mmol)添加至2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(5g,28.5mmol),并将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟。将形成的固体用研钵粉碎,置于水中悬浮并用氨进行中和。将沉淀物过滤并在真空下干燥,以给出呈米色固体的N-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(5.91g,95%)。

LC/MS(方法h)Rt=1.99min.;MS m/z:218[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.9.45(s,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),2.30(s,3H),2.11(s,3H)

步骤B:N-(2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺

在0℃下,向N-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(5.9g,27.2mmol)在硫酸(20mL,375mmol)的溶液中逐滴添加硝酸(20mL,448mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时并在室温下过夜。将该反应混合物稀释在水中并用EtOAc萃取。将各层分离,并将有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并浓缩,以给出N-(2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(6.6g,93%)。

LC/MS(方法h)Rt=2.00min.;MS m/z:263[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.10.14(宽,1H),8.08(s,1H),8.04(s,1H),2.39(s,3H),2.07(s,3H)。

步骤C:2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲基)苯胺

向N-(2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(2.95g,11.25mmol)在MeOH(2.5mL)和水(1mL)中的溶液里添加氢氧化钾(0.189g,3.38mmol),并将该反应混合物在60℃下搅拌18小时。将冰倒入反应混合物中并形成沉淀物,过滤并用冷水洗涤。将固体在真空下干燥,以给出2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(1.65g,67%)。LC/MS(方法h)Rt=2.51min.;MS m/z:219[M-H]-

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.8.16(s,1H),7.66(s,1H),7.62(s,2H),2.27(s,3H)。

步骤D:3-甲基-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺

向2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(1.33g,6.04mmol)在EtOH(22mL)和水(11mL)中的溶液里添加铁(1.687g,30.2mmol)和氯化钙(1.341g,12.08mmol),并将反应混合物在回流下搅拌5小时。将反应混合物过滤并将滤液进行浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的0-5%MeOH洗脱)进行纯化,以给出3-甲基-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(862mg,75%)。

LC/MS(方法h)Rt=1.86min.;MS m/z:191[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.6.68(s,1H),6.61(s,1H),4.81(m,4H),2.07(s,3H)。

步骤E:乙基(2-氨基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯

向3-甲基-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(860mg,4.52mmol)在DMF(9mL)中并在0℃下冷却的溶液里添加氢化钠(109mg,4.52mmol),并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。添加乙基氯乙酯(0.432mL,4.52mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用NH4Cl饱和水溶液水解并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的0-40%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出乙基(2-氨基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯(512mg,43%)LC/MS(方法h)Rt=2.28min.;MS m/z:263[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.8.69(s,1H),7.44(s,1H),7.10(s,1H),5.30(s,2H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),2.13(s,3H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。

步骤F:N-1,3,5-三甲基苯-1,2-二胺

向乙基(2-氨基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯(510mg,1.945mmol)在0℃冷却的THF(12mL)中的溶液里添加LiAlH4(9.72mL,9.72mmol)在THF(5mL)中的悬浮液,并将该反应混合物回流18小时。将该反应混合物在室温下用芒硝处理7小时并过滤。将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的0-40%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出N1,3,5-三甲基苯-1,2-二胺(197mg,67%)。LC/MS(方法h)Rt=1.05min.;MS m/z:151[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.6.16(s,1H),6.10(s,1H),4.53(m,1H),3.95(s,2H),2.67(d,J=5.1Hz,3H),2.10(s,3H),2.00(s,3H)。

制备#24:5-溴-N-1,3-二甲基苯-1,2-二胺

使用与制备#23,步骤D相似的程序,从5-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(制备#22,步骤A)(815mg,3.33mmol)来制备5-溴-N-1,3-二甲基苯-1,2-二胺(712mg,100%)。LC/MS(方法h)Rt=1.93min.;MS m/z:215[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.6.49(s,1H),6.32(s,1H),4.91(m,1H),4.34(宽,2H),2.67(d,J=4.8Hz,3H),2.03(s,3H)。

制备#25:6-氯-N-2,4-二甲基吡啶-2,3-二胺

步骤A:6-氯-N,4-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺

向2,6-二氯-4-甲基-3-硝基吡啶(2.2g,10.63mmol)在ACN(60mL)中的溶液里添加三乙胺(4.44mL,31.9mmol)和甲胺(在THF中2M)(6.38mL,12.75mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用水和EtOAc稀释。将各层分离并将水性层用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-30%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈黄色固体的6-氯-N,4-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺(2.05g,43%)。LC/MS(方法h)Rt=2.45min.;MS m/z:202[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.93(宽,1H),6.72(s,1H),2.89(s,3H),2.38(s,3H)。

步骤B:6-氯-N2,4-二甲基吡啶-2,3-二胺

使用与实例制备#23,步骤D相似的程序,从6-氯-N,4-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺(200mg,0.992mmol)来制备6-氯-N2,4-二甲基吡啶-2,3-二胺(90mg,51%)。LC/MS(方法h)Rt=1.40min.;MS m/z:172[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.30(s,1H),5.93(宽,1H),4.48(宽,2H),2.78(d,J=3Hz,3H),2.00(s,3H)。

制备#26:N-(2-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯磺酰胺

步骤A:2-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺

向2-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(描述于WO 2013/038381中)(2.6g,9.59mmol)在EtOH(40mL)和水(16mL)中的溶液里添加铁(4.02g,72.0mmol)和乙酸(3.7mL)。将该反应混合物在110℃下搅拌3小时,然后过滤并将溶剂蒸发。将残余物用EtOAc和NaHCO3饱和水溶液稀释,萃取,经硫酸镁干燥,过滤并蒸发,以给出呈白色固体的2-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(2.35g,100%)。LC/MS(方法h)Rt=1.91min.;MS m/z:241[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.7.98(s,1H),7.34(s,1H),6.06(s,2H)。

步骤B:N-(2-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯磺酰胺

使用与制备#16,步骤B相似的程序,从2-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1.2g,4.98mmol)来制备N-(2-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(954mg,50%)。LC/MS(方法h)Rt=2.52min.;MS m/z:381[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz,)δ10.67(宽,1H),8.66(s,1H),7.85(d,J=2.3Hz,1H),7.73(m,3H),7.59(m,2H)。

制备#27:N-(5-碘-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯磺酰胺

使用与制备#16,步骤B,相似的程序,从5-碘-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(描述于WO 2010/091310中)(17.3g,60.1mmol)来制备N-(5-碘-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯磺酰胺(13.32g,52%)。LC/MS(方法h)Rt=2.57min.;MS m/z:429[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz,)δ8.99(s,1H),7.93(m,2H),7.66(m,3H),7.48(s,1H)。

制备#28:6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺

将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(3.38g,20.74mmol)在氢氧化铵(55mL,1412mmol)中的悬浮液在反应器中在130℃下加热约16h。将反应混合物冷却至室温。将出现的沉淀物过滤,用水洗涤并在真空下干燥以给出6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺(比率57/43)(2.25g,76%)的不可分离的混合物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz,)δ7.30(s,1H),6.45(宽,2H),2.08(s,3H)和6.74(s,1H),6.47(宽,2H),2.19(s,3H)。

制备#29:N-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺

使用与制备#16,步骤B相似的程序,从2-碘-5-(三氟甲基)苯胺(85g,296mmol)(描述于US 20070129334中)来制备N-[2-碘-5-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺(136g,100%)。

制备#30:N1,3-二甲基-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺

步骤A:1-氟-4-碘-3-甲基-2-硝基苯

向3-氟-2-硝基甲苯(1g,6.45mmol)在三氟甲磺酸(2.83mL,32.2mmol)中并在0℃冷却的溶液中分批添加N-碘琥珀酰亚胺(1.740g,7.74mmol),并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物倒入水中并用二乙醚萃取两次。将有机层依次用10%Na2S2O3水性溶液,然后用盐水洗涤,并浓缩,以给出呈米色固体的1-氟-4-碘-3-甲基-2-硝基苯(1.86g,74%)。

LC/MS(方法i)Rt=2.28min.;无电离作用1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.16(dd,J=6Hz,9Hz,1H),7.31(t,J=9Hz,1H),2.39ppm(s,3H)。

步骤B:1-氟-3-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯

向1-氟-4-碘-3-甲基-2-硝基苯(2.39g,8.50mmol)、碘化铜(I)(2.430g,12.76mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(4.41mL,25.5mmol)在DMF(8ml)中的悬浮液里添加甲基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(3.25mL,25.5mmol),并将该混合物在密封管中在80℃下加热20小时。将该反应混合物倒入水中并且用EtOAc萃取两次。将有机层依次用10%NaHCO3水性溶液和盐水洗涤,经硫酸镁干燥并浓缩,以给出1-氟-3-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(2.37g,62%)。LC/MS(方法i)Rt=2.25min.;无电离作用

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.09(dd,J=6Hz,9Hz,1H),7.71(t,J=9Hz,1H),2.43(m,1H)。

步骤C:N,3-二甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺

向1-氟-3-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(2.3g,10.31mmol)在MeOH(15ml)中的溶液里添加甲胺(15.46mL,30.9mmol)(在THF中2M),并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩,并将残余物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%EtOAc洗脱)进行纯化以给出呈黄色固体的N,3-二甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(1g,43%)。LC/MS(方法i)Rt=2.29min.;MS m/z:235[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.63(d,J=8.9Hz,1H),6.77(d,J=8.9Hz,1H),6.59(宽,1H),2.77(d,J=4.5Hz,3H),2.24(m,3H)。

步骤D:N1,3-二甲基-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺

向N,3-二甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(1g,4.27mmol)在EtOH(48ml)中的悬浮液里添加铁(2.385g,42.7mmol)、氯化铵(0.685g,12.81mmol)和水(16ml),并将反应混合物在回流下搅拌1小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩。将残余物溶解于DCM中并依次用2M NH4Cl水性溶液和盐水洗涤;然后将有机相经硫酸镁干燥并浓缩,以给出呈黄色固体的N1,3-二甲基-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(884mg,77%)。LC/MS(方法i)Rt=1.96min.;MS m/z:205[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.33(d,J=8.4Hz,1H),5.28(宽d,J=5.0Hz,1H),4.57(s,2H),2.75(d,J=5.0Hz,3H),2.12ppm(m,3H)。

制备#31:4-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺

步骤A:4-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺

使用与制备#30,步骤C相似的程序,从1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基苯(0.5g,2.14mmol)来制备4-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(428mg,82%)。LC/MS(方法h)Rt=2.73min.;MS m/z:245[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.55(d,J=9.1Hz,1H),6.65(d,J=9.1Hz,1H),6.23(m,1H),2.71(d,J=4.8Hz,3H),2.24(s,3H)。

步骤B:4-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺

使用与制备#30,步骤D相似的程序,从4-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(425mg,1.73mmol)来制备4-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺(360mg,82%)。LC/MS(方法h)Rt=1.73min.;MS m/z:215[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.73(d,J=8.4Hz,1H),6.21(d,J=8.4Hz,1H),4.60(宽,3H),2.67(s,3H),2.15(s,3H)。

制备#32:5-溴-N1-甲基-3-(三氟甲基)苯-1,2-二胺

步骤A:5-溴-1-氯-2-亚硝基-3-(三氟甲基)苯

向4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯胺(1.396mL,9.00mmol)在1,2-二氯乙烷(60ml)中的溶液里添加3-氯过氧基苯甲酸(4.66g,27.0mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌20分钟并在50℃下搅拌过夜。添加DCM,并将有机层依次用硫代硫酸铵的饱和水溶液和碳酸氢钠的饱和溶液洗涤,然后将有机相经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中5%至20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈米色固体的5-溴-1-氯-2-亚硝基-3-(三氟甲基)苯(1.89g,69%)。LC/MS(方法h)Rt=2.98min.;无电离作用

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.48(d,J=1.8Hz,1H),8.33(d,J=1.8Hz,1H)。

步骤B:5-溴-N-甲基-2-亚硝基-3-(三氟甲基)苯胺

向5-溴-1-氯-2-亚硝基-3-(三氟甲基)苯(2.7g,9.36mmol)在THF(25ml)中的溶液里添加甲胺(10.30mL,20.59mmol)(在THF中2M),并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将该反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩,以给出呈棕色液体的5-溴-N-甲基-2-亚硝基-3-(三氟甲基)苯胺(2.65g,89%)。

LC/MS(方法h)Rt=2.60min.;MS m/z:283[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.56(宽,1H),7.69(d,J=1.8Hz,1H),7.39(d,J=1.8Hz,1H),2.92(d,J=5.3Hz,3H)。

步骤C:5-溴-N1-甲基-3-(三氟甲基)苯-1,2-二胺

使用与制备#23,步骤D相似的程序,从5-溴-N-甲基-2-亚硝基-3-(三氟甲基)苯胺(2.65g,9.36mmol)来制备5-溴-N1-甲基-3-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(1.33g,51%)。LC/MS(方法h)Rt=2.67min.;MS m/z:269[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.77(d,J=2.1Hz,1H),6.60(d,J=2.1Hz,1H),5.48(m,1H),5.10(s,2H),2.73(d,J=4.8Hz,3H)。

制备#33:叔丁基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯

步骤A:叔丁基2,4-二氯苯甲酸酯

向2,4-二氯苯甲酸(13.15g,68.8mmol)在THF(68.5ml)中的溶液里添加二-叔丁基二碳酸酯(15.98mL,68.8mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.841g,6.88mmol),并将该反应在40℃下搅拌24小时,然后蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-10%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈无色油的叔丁基2,4-二氯苯甲酸酯(13.1g,72%)。LC/MS(方法i)Rt=2.60min.;MS m/z:247[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.75(m,2H),7.53(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),1.55ppm(s,9H)。

步骤B:叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯

向叔丁基2,4-二氯苯甲酸酯(13.1g,53.0mmol)在THF(130ml)中并冷却至-78℃的溶液里经10分钟逐滴添加二异丙基酰胺锂(31.8mL,63.6mmol)(在THF(25mL)中稀释并已经冷却至0℃)。将该反应混合物在-75℃下搅拌90分钟,然后添加DMF(12.31mL,159mmol)并将该反应混合物在-65℃和-75℃之间搅拌10分钟。将该反应混合物用乙酸(6ml)淬灭并允许加热至室温。将该反应混合物在二乙醚和1N HCl溶液之间分配。将水性层用二乙醚萃取,将有机层经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-10%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈黄色油的叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(10.6g,71%)。

LC/MS(方法h)Rt=2.88min.;MS m/z:275[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.34(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),1.56(s,9H)。

步骤C:叔丁基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯

使用与制备#1,步骤D相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(3.39g,12.3mmol)来制备叔丁基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(4g,100%)。LC/MS(方法i)Rt=2.14min.;MS m/z:301[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.56(s,2H),6.26(d,J=5.0Hz,1H),6.10(dd,d,J=5.0Hz和2.3Hz,1H),3.51(d,J=2.3Hz,1H),1.55(s,9H)。

制备#34:N-(2-碘-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺

步骤A:2-碘-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺

向2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(3.5g,19.98mmol)在EtOH(80ml)中的溶液里添加碘(5.07g,19.98mmol)和硫酸银(6.23g,19.98mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用10%Na2S2O3水性溶液稀释。将获得的水性层用EtOAc萃取,并将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩,以给出呈橙色树脂的2-碘-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(6.3g,90%)。LC/MS(方法i)Rt=2.32min.;MS m/z:302[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.70(s,1H),7.31(s,1H),5.55(s,2H),2.20(s,3H)。

步骤B:N-(2-碘-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺

使用与制备#16,步骤B相似的程序,从2-碘-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(5.8g,19.3mmol)来制备m-(2-碘-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(2.73g,32%)。LC/MS(方法i)Rt=2.35min.;MS m/z:442[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.03(s,1H),8.01(d,J=2.1Hz,1H),7.60(m,6H),2.04(s,3H)。

制备#35:N-(5-溴-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺

步骤A:5-溴-2-碘-1-甲基-3-硝基苯

向4-溴-2-甲基-6-硝基苯胺(250mg,1.082mmol)在氯仿(1.6ml)的溶液中添加异戊基亚硝酸酯(190mg,1.623mmol)和碘(549mg,2.164mmol),并将该反应混合物在回流下搅拌3.5小时。将该反应混合物用50%Na2S2O3水性溶液稀释。将获得的水性层用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩,以给出呈棕色树脂的5-溴-2-碘-1-甲基-3-硝基苯(350mg,30%)。将该产物在下一步骤中使用粗品。LC/MS(方法h)Rt=2.90min.;无电离作用

步骤B:5-溴-2-碘-3-甲基苯胺

使用与制备#23,步骤D相似的程序,从5-溴-2-碘-1-甲基-3-硝基苯(7.25g,8.69mmol)来制备5-溴-2-碘-3-甲基苯胺(1.6g,56%)。将该产物在下一步骤中使用粗品。LC/MS(方法h)Rt=2.74min.;MS m/z:312[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.76(d,J=2.5Hz,1H),6.70(m,1H),5.49(s,2H),2.29(s,3H)。

步骤C:N-(5-溴-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺

使用与制备#16,步骤B相似的程序,从5-溴-2-碘-3-甲基苯胺(1.6g,5.13mmol)来制备N-(5-溴-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺(2.21g,95%)。LC/MS(方法h)Rt=2.94min.;MS m/z:450[M-H]-

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.95(s,1H),7.65(m,5H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),6.87(d,J=2.1Hz,1H),2.36(s,3H)。

制备#36:甲基5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-4,6-二甲基烟酸酯的制备

步骤A:5-溴-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈

向4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(35g,236mmol)在乙酸(200ml)中的溶液里添加溴(41.5g,260mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌约30min。然后将该反应混合物在减压下浓缩至干燥。将所得树脂从水性EtOH沉淀以获得5-溴-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(70g,95%)。LCMS(表1,方法c)RT=1.63min.;MS m/z=226,228(M+H)。

步骤B:5-溴-2-氯-4,6-二甲基烟碱甲腈

向5-溴-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(14g,61.7mmol)在POCl3(10mL)中的溶液里添加五氯膦(12.84g,61.7mmol)。将该反应加热至回流约8h。将POCl3在减压下浓缩。将所得残余物在DCM(100mL)和5%水性NaOH(100mL)之间分配。将合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。将所得残余物溶解于POCl3(20mL)中并用五氯膦(13g,62.4mmol)处理。将该反应加热至回流约12h。将POCl3在减压下浓缩。将所得残余物在DCM(100mL)和5%水性NaOH(100mL)之间分配。将合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥,过滤,并在真空中浓缩,以提供5-溴-2-氯-4,6-二甲基烟碱甲腈(12g,79%)。LCMS(表1,方法d)RT=2.12min.;MS m/z=246,248(M+H)。

步骤C:5-溴-4,6-二甲基烟碱甲腈

向5-溴-2-氯-4,6-二甲基烟碱甲腈(10g,40.7mmol)和红磷(12.62g,407mmol)的混合物中添加HI(44.7mL,489mmol)。将该反应在约120℃下搅拌约4h。将该混合物冷却至环境温度,然后倒入饱和无水NaHCO3(500mL)和Na2SO3(10g)中。将固体过滤出并将剩余滤液在真空中浓缩。将所得固体用MeOH萃取,然后在减压下浓缩,以提供5-溴-4,6-二甲基烟碱甲腈(7g,44.0%)。LCMS(表1,方法f)RT=1.63min.;MS m/z=211,213(M+H)。

步骤D:5-溴-4,6-二甲基烟酸

向5-溴-4,6-二甲基烟碱甲腈(10g,47.4mmol)在水(20mL)中的混合物里添加KOH(26.6g,47.4mmol)。将该反应在约110℃下搅拌约16h。然后将该反应混合物冷却至环境温度,并通过添加浓缩的HCl进行中和。将所得固体过滤,以提供5-溴-4,6-二甲基烟酸(9g,79%)。LCMS(表1,方法e)RT=1.61min.;MS m/z=232,233(M+H)。

步骤E:甲基5-溴-4,6-二甲基烟酸酯

在约0℃下,向5-溴-4,6-二甲基烟酸(10g,43.5mmol)在MeOH(10ml)中的溶液里添加亚硫酰氯(5.17g,43.5mmol)。将该反应混合物加热至约80℃。约12h后,将该反应混合物在真空中浓缩。将所得残余物用DCM稀释,经无水Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩,以提供甲基5-溴-4,6-二甲基烟酸酯(9.6g,81%)。LCMS(表1,方法e)RT=1.99min.;MS m/z=245,246(M+H)。

步骤F:甲基4,6-二甲基-5-乙烯基烟酸酯

将甲基5-溴-4,6-二甲基烟酸酯(15g,61.5mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(14.2g,92mmol)、Pd(PPh3)4(7.1g,6.1mmol)和KF(5.4g,92mmol)在DMF(20mL)中合并。将该混合物加热至约100℃保持约16h。将该混合物冷却至室温并将溶剂在真空中浓缩。将剩余的残余物通过硅胶色谱法(10:1石油醚/EtOAc)进行纯化,以提供甲基4,6-二甲基5-乙烯基烟酸酯(9g,56%)。LC/MS(表1,方法e)RT=1.23min.;MS m/z=192(M+H)。

步骤G:甲基5-甲酰基-4,6-二甲基烟酸酯

向甲基4,6-二甲基-5-乙烯基烟酸酯(12g,62.8mmol)和2,6-二甲基吡啶(8mL,69mmol)在3∶1的1,4-二噁烷∶水(50.0ml)的混合物中的溶液里添加OsO4(12mL,0.94mmol,在t-BuOH中0.08M)和高碘酸钠(40g,188mmol)。将该混合物在室温下搅拌约36h。将该反应混合物过滤,并将滤液用饱和无水Na2S2O3洗涤。将该混合物用EtOAc萃取,经无水Na2SO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。将该粗物质通过硅胶色谱法(5∶1至2∶1石油醚∶EtOAc)进行纯化,以提供甲基5-甲酰基-4,6-二甲基烟酸酯(8g,59%)。LCMS(表1,方法d)RT=1.55min.;MS m/z=194(M+H)。

步骤H:甲基5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-4,6-二甲基烟酸酯

在约0℃下,向甲基5-甲酰基-4,6-二甲基烟酸酯(8g,37.3mmol)在无水THF(100ml)中的溶液里添加乙炔基溴化镁(82mL,41mmol)。将所得反应在约0℃下搅拌约1h。将该反应用亚甲基氯稀释,用饱和无水NH4Cl(3x100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。将该粗物质通过硅胶色谱法(2∶1 己烷∶EtOAc)进行纯化,以提供甲基5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-4,6-二甲基烟酸酯(6g,73%)。LCMS(表1,方法c)RT=1.73min.;MS m/z=220(M+H)。

制备#37:乙基3,5-二氯-4-(1-羟基丙-2-炔-1-基)吡啶甲酸酯

步骤A:2,3,5-三氯异烟碱醛

在约-78℃下,向LDA(99mL,197mmol)在THF(100mL)中的溶液里添加2,3,5-三氯吡啶(30g,164mmol)在THF(200mL)中的溶液。将所得反应在约-78℃下搅拌约1h。将甲酸甲酯(20mL,329mmol)小心添加至该反应中,然后将该混合物在约-78℃下搅拌约1h,然后加热至室温并搅拌16h。将该反应倒入饱和无水NH4Cl中。将水性层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥,通过烧结玻璃漏斗过滤,并在减压下浓缩,以给出2,3,5-三氯异烟碱醛(26.2g,53%,70%纯度)。LCMS(表1,方法c)RT=1.83min.;MS m/z=209,211(M+H)。

步骤B:2,3,5-三氯-4-(二乙氧基甲基)吡啶

将2,3,5-三氯异烟碱醛(26.2g,87mmol)、对甲苯磺酸一水合物(18.23g,96mmol)、MgSO4(11.54g,96mmol)和三乙基原甲酸酯(21.77mL,131mmol)在DCE(300mL)中的混合物加热至约50℃保持约5h。将溶液用水稀释,用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩,以提供2,3,5-三氯-4-(二乙氧基甲基)吡啶(20.67g,75%)。LCMS(表1,方法d)RT=2.12min.;MS m/z=284,286(M+H)。

步骤C:乙基3,5-二氯-4-(二乙氧基甲基)吡啶甲酸酯

在30巴的压力下,将2,3,5-三氯-4-(二乙氧基甲基)吡啶(20g,70.3mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.93g,7.03mmol)和TEA(29mL,211mmol)在EtOH(200mL)中的溶液用CO处理,并在密封管中加热至约100℃保持约24h。将该反应通过硅藻土垫过滤,并将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法用5%EtOAc/庚烷洗脱进行纯化,以给出乙基3,5-二氯-4-(二乙氧基甲基)吡啶甲酸酯(14g,61.8%)。LCMS(表1,方法d)RT=2.02min.;MS m/z=322,324(M+H)。

步骤D:乙基3,5-二氯-4-甲酰基吡啶甲酸酯

将圆底烧瓶填充有乙基3,5-二氯-4-(二乙氧基甲基)吡啶甲酸酯(14g,43.5mmol)和HCl(100mL,3291mmol)的混合物。将该反应在室温下搅拌约1小时。将该反应用EtOAc稀释,用1N水性NaOH(3x50mL)洗涤。将有机部分经无水Na2SO4干燥,通过烧结玻璃漏斗过滤,并且在减压下浓缩,以给出乙基3,5-二氯-4-甲酰基吡啶甲酸酯(10g,93%)。LCMS(表1,方法d)RT=1.92min.;MS m/z=247,249(M+H)。

步骤E:乙基3,5-二氯-4-(1-羟基丙-2-炔-1-基)吡啶甲酸酯

在约0℃下,向乙基3,5-二氯-4-甲酰基吡啶甲酸酯(9.6g,32.9mmol)在无水THF(100ml)中的溶液里添加乙炔基溴化镁(72mL,36.2mmol)。将所得反应在约0℃下搅拌约1h。将该反应用亚甲基氯稀释,用饱和无水NH4Cl(3x100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。将该粗物质通过硅胶色谱法(10%EtOAc/庚烷)进行纯化,以提供乙基3,5-二氯-4-(1-羟基丙-2-炔-1-基)吡啶甲酸酯(7.9g,88%)。LC/MS(表1,方法d)RT=1.65min.;MS m/z=274,276(M+H)。

制备#38:乙基4,6-二氯-5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)烟酸酯的制备

步骤A:乙基4,6-二氯烟酸酯

将4,6-二氯烟酸(20g,104mmol)在DCM(200mL)中的混合物冷却至0℃,然后添加DMF(0.807mL,10.42mmol)和草酰氯(10.94mL,125mmol)。将所得反应在约0℃-25℃下搅拌。约2h后,缓慢添加EtOH(48.7mL,833mmol)并且在约25℃下搅拌2h。将该反应混合物用乙醚(50mL)稀释,并将所得溶液用饱和无水NaHCO3(3x50mL)洗涤。将萃取物合并并经无水Na2SO4干燥,过滤,并将溶剂在真空中去除,以提供乙基4,6-二氯烟酸酯(18g,79%):LC/MS(表1,方法d)Rt=1.91min.;MS m/z=220(M+H)。

步骤B:乙基4,6-二氯-5-甲酰基烟酸酯

向含有在THF(100mL)中的LDA(27.3mL,54.5mmol)的烧瓶中添加乙基4,6-二氯烟酸酯(10g,45.4mmol)在THF(200ml)中的溶液,使得内部温度维持在约-78℃下。约30min后,将甲酸甲酯(5.57mL,91mmol)逐滴添加至反应混合物中并在-78℃下搅拌1h。然后将该反应混合物倒入饱和无水Na2SO4中,过滤,并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(20∶1己烷∶EtOAc)进行纯化,以提供乙基4,6-二氯-5-甲酰基烟酸酯(5.19g,46%)。LCMS(表1,方法c)RT=1.95min.;MS m/z=248(M+H)。

步骤C:乙基4,6-二氯-5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)烟酸酯

在约0℃下,向乙基4,6-二氯-5-甲酰基烟酸酯(12.9g,52.0mmol)在无水THF(120mL)中的溶液里添加乙炔基溴化镁(114mL,57.2mmol)。将所得的反应在约0℃下搅拌约1h。将该反应用亚甲基氯稀释,用饱和无水NH4Cl(3x100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(10∶1 己烷/EtOAc)进行纯化,以提供乙基4,6-二氯-5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)烟酸酯(11.1g,78%)。LCMS(表1,方法d)Rt=1.70min.;MS m/z=274(M+H)。

制备#39:N-(3-碘-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯磺酰胺

步骤A:2-甲基-4-硝基-6-(三氟甲基)吡啶

向2-溴-6-甲基-4-硝基吡啶(WO 2013/059587)(1.84g,8.48mmol)和碘化铜(I)(1.938g,10.17mmol)在NMP(15.73ml)中的溶液里添加甲基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(3.24mL,25.4mmol),并将该反应在微波下在100℃下辐射5小时。将该反应混合物用水洗涤并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩,以给出2-甲基-4-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(1.48g,80%)。LC/MS(方法h)Rt=2.16min;无电离作用1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.41(d,J=1.8Hz,1H),8.32(d,J=1.8Hz,1H),2.74(s,3H)。

步骤B:2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺

使用与在制备#18,步骤C中描述的相似的程序,从2-甲基-4-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(1.05g,5.09mmol)来制备甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(409mg,42%)。LC/MS(方法k)Rt=2.15min.;MS m/z:177[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.73(d,J=1.7Hz,1H),6.49(d,J=1.7Hz,1H),6.42(s,2H),2.29(s,3H)。

步骤C:3-碘-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺

向2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(405mg,2.299mmol)在EtOH(8mL)中的溶液里添加硫酸银(717mg,2.299mmol)和碘(584mg,2.299mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用饱和Na2S2O3水性溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-40%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈无定形固体的3-碘-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(608mg,88%)。LC/MS(方法i)Rt=1.78min.;MS m/z:303[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.86(s,1H),6.63(宽,2H),2.59(s,3H)。

步骤D:N-(3-碘-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯磺酰胺

使用与制备#16步骤B相似的程序,从3-碘-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(740mg,2.45mmol)来制备N-(3-碘-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯磺酰胺(414mg,33%)。LC/MS(方法i)Rt=2.24min.;MS m/z:443[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.90(m,2H),7.64(m,3H),7.22(s,1H),2.70(s,3H)。

制备#40:N-(6-氰基-3-碘-2-甲基吡啶-4-基)苯磺酰胺

步骤A:4-氨基-5-碘-6-甲基吡啶甲腈

向4-氨基-6-甲基吡啶甲腈(1.756g,13.19mmol)(描述于WO 2005/030213中)在ACN(44.0ml)中的溶液里添加N-碘琥珀酰亚胺(3.26g,14.51mmol),并将该反应混合物在回流下搅拌24小时。将该反应混合物用饱和Na2S2O3水性溶液水解并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-60%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈棕色固体的4-氨基-5-碘-6-甲基吡啶甲腈(1.18g,34%)。LC/MS(方法h)Rt=1.55min.;MS m/z:260[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ6.88(s,1H),6.66(宽,2H),2.55(s,3H)。

步骤B:N-(6-氰基-3-碘-2-甲基吡啶-4-基)苯磺酰胺

使用与制备#16,步骤B相似的程序,从4-氨基-5-碘-6-甲基吡啶甲腈(1.15g,4.44mmol)来制备N-(6-氰基-3-碘-2-甲基吡啶-4-基)苯磺酰胺(400mg,23%)。将该化合物直接用于下一步骤。

LC/MS(方法h)Rt=2.28min.;MS m/z:400[M+H]+

制备#41:4-甲基-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺

步骤A:4-溴-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺

向6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(730mg,4.48mmol)和碳酸氢钠(752mg,8.95mmol)在MeOH(15ml)中的溶液里逐滴添加溴(0.231mL,4.48mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌一晚,然后用饱和Na2S2O3水性溶液水解。将MeOH蒸发,并将所得溶液用EtOAc稀释,并将两相分离。将有机层用饱和Na2S2O3水性溶液洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的7%-60%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈米色固体的4-溴-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(513mg,47%)。LC/MS(方法i)Rt=1.33min.;MS m/z:242[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.23(s,1H),7.55(宽,2H)。

步骤B:4-甲基-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺

向4-溴-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(460mg,1.901mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(17.41mg,0.019mmol)、2-(二环己基膦)-2′,4′,6′-三异丙基二苯基(36.2mg,0.076mmol)和磷酸三钾(807mg,3.80mmol)在1,4-二噁烷(3.7mL)中的溶液里添加三甲基环硼氧烷(0.398mL,2.85mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌一晚,然后用H2O稀释。将获得的水性层用EtOAc萃取,并将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。用获得的残余物进行三次相同的程序以提高转变。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的7%-60%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈米色固体的4-甲基-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(318mg,94%)。LC/MS(方法i)Rt=0.88min.;MS m/z:178[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.54(s,1H),6.94(br.s.,2H),2.09(s,3H)。

制备#42:3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑

步骤A:2-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醛

向4-氟-3-甲基苯并三氟化物(1.5g,8.42mmol)在THF(11ml)中并在-78℃下冷却的溶液中添加丁基锂(5.42mL,8.67mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟,然后逐滴添加DMF(0.724mL,9.35mmol)在THF(3ml)中的溶液。将该反应在-78℃下搅拌1小时并然后加热至0℃。在0℃下将柠檬酸的10%溶液添加至反应混合物并将该混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥,过滤并蒸发,以给出呈无色液体的2-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醛(2g,100%)。LC/MS(方法h)Rt=2.52min.;无电离作用1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.23(s,1H),8.09(m,1H),7.97(m,1H),2.39ppm(m,3H)。

步骤B:1-(2-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙醇

向2-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醛(2g,9.70mmol)在THF(42ml)中并在-50℃下冷却的溶液里添加甲基溴化镁(3.88mL,11.64mmol),并将该混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并蒸发,以给出呈无色液体的1-(2-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙醇(1.21g,41%):LC/MS(方法h)Rt=2.42min.;MS m/z:281[M-H]-+CH3COOH

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.65(m,1H),7.59(m,1H),5.53(d,J=4.6Hz,1H),5.00(m,1H),2.30(d,J=2.3Hz,3H),1.34(d,J=6.6Hz,3H)。

步骤C:1-(2-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙酮

使用与制备#14,步骤B相似的程序,从1-(2-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙醇(1.1g,4.95mmol)来制备1-(2-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(854mg,75%)。LC/MS(方法h)Rt=2.63min.;无电离作用

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.99(m,1H),7.91(m,1H),2.63(d,J=4.3Hz,3H),2.37(d,J=2.5Hz,3H)。

步骤D:3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑

向1-(2-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(200mg,0.908mmol)在乙烷-1,2-二醇(700μl,12.55mmol)中的溶液里添加水合肼(53.0μL,1.090mmol),并将该混合物在室温下搅拌20小时。添加更多的水合肼(53.0μL,1.090mmol),并将该混合物加热至50℃保持1小时。将加热的温度升至170℃并保持2小时。将该混合物冷却至室温:最终的吲唑沉淀。用水稀释,过滤;并用水漂洗并在50℃下在真空下干燥,以给出呈白色固体的3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(130mg,61%)。LC/MS(方法i)Rt=1.99min.;MS m/z:215[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.14(宽,1H),7.97(s,1H),7.39(s,1H),2.55(s,3H),2.54(s,3H)。

制备#43:3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚

步骤A:N-烯丙基-2-碘-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺

向2-碘-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(制备#34,步骤A)(11.1g,36.9mmol)在甲苯(56ml)中的溶液里添加碳酸钾(7.64g,55.3mmol)、四丁基溴化铵(1.189g,3.69mmol)、氢氧化钾(2.276g,40.6mmol)和烯丙基溴(5.80g,47.9mmol)。将该反应混合物在65℃下搅拌18小时。然后添加更多的碳酸钾(0.8当量)、四丁基溴化铵(0.05当量)、氢氧化钾(0.5当量)和烯丙基溴(0.6当量)。将反应混合物在65℃下搅拌18小时。然后添加更多的碳酸钾(0.8当量)、四丁基溴化铵(0.05当量)、氢氧化钾(0.5当量)和烯丙基溴(0.6当量)。将反应混合物在65℃下搅拌18小时。然后添加更多的碳酸钾(0.8当量)、四丁基溴化铵(0.05当量)、氢氧化钾(0.5当量)和烯丙基溴(0.6当量)。将反应混合物在65℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至5℃。用水稀释并用5N HCl溶液酸化直到pH=3-4。将水性层用EtOAc萃取。将有机层用水,盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-30%EtOAc洗脱)(然后用在环己烷中的5%-10%EtOAc洗脱)纯化两次,以给出呈橙色油的N-烯丙基-2-碘-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(7.25g,57%)。LC/MS(方法i)Rt=2.69min.;MS m/z:342[M+H]+1H NMR(氯仿-d,300MHz):δ7.82(s,1H),7.32(s,1H),5.96(dd,J=17.2,10.2Hz,1H),5.30(dd,J=17.2,1.4Hz,1.4H,1H),5.16(dd,J=10.2,1.4Hz,1H),3.84(宽,1H),3.73(d,J=5.8Hz,2H),2.38(s,3H),

步骤B:3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚

向N-烯丙基-2-碘-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(1g,2.93mmol)在ACN(5ml)中的溶液里添加乙酸钯(II)(0.013g,0.059mmol)和三-邻-甲苯基膦(0.036g,0.117mmol)。将该反应混合物加热至45℃并添加三乙胺(1.5ml)。将反应混合物在75℃下搅拌15小时。添加更多的乙酸钯(II)(0.05当量)和三-邻-甲苯基膦(0.1当量)并持续搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并将溶剂在减压下去除。将EtOAc添加至残余物中,并将获得的沉淀物过滤并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩。将此残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-15%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈橙色油的3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(460mg,68%)。LC/MS(方法i)Rt=2.32min.;MS m/z:214[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.18(宽,1H),7.67(s,1H),7.28(s,1H),7.16(s,1H),2.51(s,3H),2.29(s,3H)

制备#44:叔丁基2,4-二氯-3-(氯羰基)苯甲酸酯

步骤A:3-(叔丁氧羰基)-2,6-二氯苯甲酸

向叔丁基2,4-二氯苯甲酸酯(制备#33,步骤A)(15g,60.7mmol)在THF(100ml)中并在-70℃下冷却的溶液里添加二异丙基酰胺锂(36.4mL,72.8mmol)。将反应混合物在-70℃下搅拌90分钟,然后添加经硫酸镁干燥的粉碎的二氧化碳(30g,682mmol)。将该反应混合物在-65℃和-70℃之间搅拌15分钟,然后加热至室温。将该反应混合物用水稀释并将THF蒸发。将碱性水性层用二乙醚洗涤,然后通过添加1N HCl溶液酸化至pH=1并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤,经硫酸镁干燥并浓缩,以给出呈米色固体的3-(叔丁氧羰基)-2,6-二氯苯甲酸(13g,74%)。LC/MS(方法i)Rt=1.53min.;无电离作用

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),1.55(s,9H)。

步骤B:叔丁基2,4-二氯-3-(氯羰基)苯甲酸酯

向3-(叔丁氧羰基)-2,6-二氯苯甲酸(455mg,1.563mmol)在DCM(23mL)中并在0℃下冷却的溶液中添加在DCM(2mL)中用2滴DMF稀释的草酰氯(0.205mL,2.344mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌45分钟。将该反应混合物在真空中浓缩,以给出叔丁基2,4-二氯-3-(氯羰基)苯甲酸酯,将该产物直接在下一步骤中使用粗品。

制备#45:3,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈

将4-氨基-3-氯-5-甲基苄腈(250mg,1.501mmol)、碳酸钾(622mg,4.50mmol)、3-溴丙-1-烯(0.130mL,1.501mmol)、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-二苯基]-2-基)膦(71.5mg,0.150mmol)溶解于DME(7.5ml)中,并添加乙酸钯(II)(16.84mg,0.075mmol)。将该反应混合物在150℃在微波辐射下搅拌95分钟。将该反应混合物浓缩至干燥,并将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的15%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈浅黄色固体的3,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈(107mg,25%)。LC/MS(方法i)Rt=1.91min.;MS m/z:171[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.34(宽,1H),7.86(s,1H),7.30(s,1H),7.22(s,1H),2.47(s,3H),2.27(s,3H)

制备#46:N-(2-溴-5-氰基-3-甲基苯基)苯磺酰胺

使用与制备#16,步骤B相似的程序,从3-氨基-4-溴-5-甲基苄腈(描述于Joumal of Medicinal Chemistry[药物化学杂志],2007,50,6519-6534中)(1.5g,7.11mmol)获得呈橙色固体的N-(2-溴-5-氰基-3-甲基苯基)苯磺酰胺(2.03g,67%)。LC/MS(方法h)Rt=2.48min.;MS m/z:349[M-H]-

1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.81(m,3H),7.59(m,1H),7.49(m,2H),7.24(m,2H),2.36(s,3H)。

制备#47:N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)苯磺酰胺

步骤A:2,2,2-三氟-N-(2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺

向2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(1g,5.23mmol)在DCM(4ml)中并冷却至0℃的溶液里添加2,2,2-三氟乙酸酐(1.921mL,13.60mmol),并将该混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下,缓慢添加硝酸钾(0.661g,6.54mmol),并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物用水稀释并用DCM萃取三次。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并蒸发,以给出呈黄色固体的2,2,2-三氟-N-(2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(1.7g,100%)。LC/MS(方法i)Rt=2.17min.;MS m/z:331[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=11.59(s,1H),8.05(m,1H),7.88(m,1H),2.35(s,3H)。

步骤B:2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺

向2,2,2-三氟-N-(2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(4g,12.04mmol)在MeOH(80ml)中的溶液里添加碳酸钾(6.66g,48.2mmol),并将该反应混合物在85℃下搅拌36小时。将溶剂蒸发,用乙酸乙酯和水稀释残余物,并通过添加1N HCl溶液进行中和。用乙酸乙酯萃取两次后,将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并蒸发,以给出2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(3.24g,100%)。LC/MS(方法i)Rt=2.16min.;MS m/z:235[M-H]-

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):d=7.83(d,J=2.8Hz,1H),7.47(d,J=2.8Hz,1H),7.33(br,2H),2.25(s,3H)。

步骤C:2-碘-1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯

向2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(2.5g,10.59mmol)在水中(10.6ml)的溶液里逐滴添加浓缩的盐酸(10.61mL,349mmol)。将不可溶的溶液冷却至0℃,然后逐滴添加亚硝酸钠(1.169g,16.94mmol)在水中(15ml)的溶液,以便于将温度保持在10℃以下。将该反应混合物在0℃和10℃之间搅拌1小时。逐滴添加碘化钾(5.27g,31.8mmol)在水中(15ml)的溶液,以便于将温度保持在10℃以下,并将该反应混合物在5℃-10℃下搅拌1小时。添加饱和的硫代硫酸钠溶液,并将该反应用EtOA萃取三次。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈黄色油的2-碘-1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯(2.81g,76%)。LC/MS(方法i)Rt=2.43min.;无电离作用

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):d=7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),2.55(s,3H)。

步骤D:2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺

向2-碘-1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯(2g,5.76mmol)在EtOH(50ml)中的溶液里添加铁(0.805g,14.41mmol)、水(10.42ml)和盐酸(0.154mL,5.07mmol),并将该反应混合物在80℃下搅拌一晚。将该反应混合物过滤并将固体用EtOH洗涤。将滤液在减压下浓缩,并将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈棕色液体的2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺(1.36g,75%)。LC/MS(方法i)Rt=2.38min.;MS m/z:318[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.56(s,1H),6.52(s,1H),5.62(s,2H),2.33(s,3H)。

步骤E:N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)苯磺酰胺

使用与制备#16,步骤B相似的程序,从2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺(1.36g,4.29mmol)来制备N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)苯磺酰胺(1.98g,100%)。LC/MS(方法i)Rt=2.47min.;MS m/z:456[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.02(s,1H),7.71(m,3H),7.59(m,2H),7.28(m,1H),6.62-6.70(m,1H),2.41(s,3H)。

制备#48:6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚

向6-溴-4-氯-1H-吲哚(1g,4.34mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中并冷却至0℃的溶液里添加氢化钠(0.208g,5.21mmol),并将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。添加苯磺酰氯(0.668mL,5.21mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-40%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈米色固体的6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(1.57g,98%)。LC/MS(方法i)Rt=2.71min.;无电离作用

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.05(m,4H),7.75(m,1H),7.65(m,3H),6.90(dd,J=3.8,0.8Hz,1H)。

制备#49:7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚

步骤A:N-(2-甲基-4-(三氟甲基)-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺

向N-(2-碘-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(制备#34)(400mg,0.907mmol)在THF(4.5mL)中的溶液里添加双(三苯膦)氯化钯(31.8mg,0.045mmol)、碘化铜(I)(17.27mg,0.091mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(351μl,2.54mmol)和三乙胺(4.5ml)。将该反应混合物在65℃在微波下搅拌1.5小时。将该反应混合物过滤,用EtOAc漂洗并将滤液蒸发以给出呈棕色固体的N-(2-甲基-4-(三氟甲基)-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺(495mg,100%)。LC/MS(方法i)Rt=2.76min.;MS m/z:412[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.65(br,1H),7.70(m,2H),7.55(m,5H),2.07(s,3H),0.15(m,9H)。

步骤B:N-(2-乙炔基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺

向N-(2-甲基-4-(三氟甲基)-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺(373mg,0.906mmol)在THF(3,2mL)中并在0℃下冷却的溶液中添加四丁基氟化铵(4.08mL,4.08mmol),并将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将该反应混合物用柠檬酸淬灭并用水稀释。然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸发,以给出N-(2-乙炔基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(413mg,100%)。将该化合物在下一步骤中使用粗品。LC/MS(方法i)Rt=2.28min.;MS m/z:338[M-H]-

步骤C:7-甲基-1-(苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚

向N-(2-乙炔基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(308mg,0.908mmol)在二氯乙烷(4.5ml)中的溶液里添加乙酸铜(II)(165mg,0.908mmol),并将该反应在150℃在微波下加热。将该反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-15%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈粉红色油的7-甲基-1-(苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(231mg,75%)。LC/MS(方法i)Rt=2.59min.;MS m/z:340[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.06(d,J=3.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.76(m,3H),7.64(m,2H),7.41(m,1H),7.05(d,J=3.8Hz,1H),2.53(s,3H)。

步骤D:7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚

向7-甲基-1-(苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(230mg,0.68mmol)在THF(8.4mL)中的溶液里添加四丁基氟化铵(813μL,0.813mmol),并将该反应混合物在65℃下搅拌2.5小时。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物吸收在DCM中并用饱和NaHCO3溶液洗涤。然后将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(83mg,61%)。LC/MS(方法i)Rt=2.20min.;MS m/z:198[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.52(br,1H),7.77(m,1H),7.50(m,1H),7.17(s,1H),6.60(m,1H),2.54(s,3H)。

制备#50:甲基2-(3-甲基哌啶-4-基)乙酸盐酸盐

步骤A:(E)-乙基4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯

向氢化钠(0.972g,24.30mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(30ml)中并冷却至0℃的悬浮液里添加在1,2-二甲氧基乙烷(30.0ml)溶液中的三乙基磷酰基乙酸酯(4.52mL,22.68mmol),并将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟,并在室温下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至10℃并将在1,2-二甲氧基乙烷(30.0mL)中的乙基3-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(3g,16.20mmol)逐滴添加至反应混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤,并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈浅黄色液体的(E)-乙基4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯(3.6g,87%)。LC/MS(方法i)Rt=2.05min.;MS m/z:256[M+H]+

步骤B:乙基4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯

向(E)-乙基4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯(3.60g,14.10mmol)在EtOH(100mL)中的溶液里添加钯碳(0.36g,3.38mmol),并将该反应在氢气(1atm)下搅拌3小时。将反应混合物过滤,并将滤液在减压下浓缩,以给出乙基4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯(3.6g,100%)。

步骤C:2-(3-甲基哌啶-4-基)乙酸盐酸盐

将乙基4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯(200mg,0.777mmol)在盐酸(1mL,3.29mmol)中的溶液在回流下搅拌一晚。将该反应混合物用H2O稀释并且冻干,以给出2-(3-甲基哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(151mg,100%)。

步骤D:甲基2-(3-甲基哌啶-4-基)乙酸盐酸盐

向2-(3-甲基哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(151mg,0.780mmol)在MeOH(2ml)中并冷却至0℃的溶液里添加亚硫酰氯(0.566mL,7.80mmol),并将该反应混合物在回流下搅拌4小时。将反应混合物在真空下浓缩,以给出呈黄色油的甲基2-(3-甲基哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(151mg,93%)。(70%的顺式,30%的反式)。

制备#51:1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲醛

步骤A:N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺

向N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(5g,11.33mmol)在THF(40mL)的溶液中添加双(三苯基磷)钯(II)二氯化物(0.398g,0.567mmol)、碘化亚铜(0.216g,1.133mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(3.12g,31.7mmol)和三乙胺(40.0mL),并将反应混合物在65℃在微波下搅拌1.5小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩,以给出呈橙色树脂的N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺(4.5g,85%)。将该产物在下一步骤中使用粗品。

LC/MS(方法j)Rt=2.85min.;MS m/z:412[M+H]+

步骤B:4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚

向N-(3-甲基-5-(三氟甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)苯磺酰胺(4.5g,10.94mmol)在THF(40mL)中并冷却至0℃的溶液里添加四丁基氟化铵(12.87g,49.2mmol),并将反应混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用柠檬酸淬灭并用水稀释。用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸发,以给出呈棕色固体的4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(3.5g,84%)。LC/MS(方法i)Rt=2.58min.;MS m/z:338[M-H]-1H NMR(氯仿-d,300MHz):δ8.12(s,1H),7.90(m,2H),7.70(d,J=3.3Hz,1H),7.56(m,1H),7.48(m,2H),7.28(m,1H),6.74(d,J=3.3Hz,1H),2.52(s,3H)

步骤C:4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚

向4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(3.1g,9.14mmol)在THF(10mL)中的溶液里添加四丁基氟化铵(10.96mL,10.96mmol),并将反应混合物在60℃下搅拌1.5小时。添加更多的四丁基氟化铵(0.6当量),并持续搅拌3小时。添加更多的四丁基氟化铵(0.9当量),并持续搅拌18小时。添加更多的四丁基氟化铵(0.9当量),并持续搅拌3小时。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷至并用饱和NaHCO3溶液洗涤。然后将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈浅棕色油的4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(1.18g,62%)。LC/MS(方法i)Rt=2.24min.;MS m/z:198[M-H]-1H NMR(氯仿-d,300MHz):δ8.30(br,1H),7.53(s,1H),7.34(t,J=2.9Hz,1H),7.15(s,1H),6.62(td,J=2.9,1.1Hz,1H),2.60(s,3H)

步骤D:4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲醛

向N,N-二甲基甲酰胺(1.431mL,18.48mmol)在DCM(15ml)中并在0℃下冷却的溶液中添加在DCM(15mL)中稀释的草酰氯(1.617mL,18.48mmol),并将该反应混合物搅拌30分钟。然后逐滴添加至4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(920mg,4.62mmol)在DCM(15mL)中的溶液里,并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。添加5N NaOH溶液直到pH 10。将水性层用DCM萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩,以给出呈棕色固体的4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲醛(1g,78%)。将该化合物在下一步骤中使用粗品。

LC/MS(方法i)Rt=1.96min.;MS m/z:228[M+H]+

步骤E:1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲醛

向4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲醛(1.09g,4.80mmol)在DMF(60ml)中的溶液添加氢化钠(0.192g,4.80mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟,添加碘甲烷(0.300mL,4.80mmol),并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释。将获得的沉淀物过滤,用水洗涤,并浓缩至干燥,以给出呈粉红色的1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲醛(815mg,70%)。LC/MS(方法i)Rt=2.09min.;MS m/z:242[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.98(s,1H),8.46(s,1H),7.83(s,1H),7.35(s,1H),3.96(s,3H),2.84(s,3H)。

制备#52:1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲醛

步骤A:甲基(Z)-2-叠氮基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯

在装备有机械搅动的圆底烧瓶中,将在MeOH(107mL,480mmol)中的25%甲氧基钠添加至MeOH(MeOH)(80mL)中,以给出无色溶液并冷却至大约-20℃。经15分钟逐滴添加4-(三氟甲氧基)苯甲醛(38.8g,204mmol)和甲基-2-叠氮基乙酸酯(55.22g,480mmol)的混合物,保持温度在大约-20℃。完成添加后,该反应变成稠黄色的油。加热至0-5℃。1h后,将混合物倒入2M水性HCl(400mL)/MTBE(400mL)混合物。将各层分离,并用MTBE(2x 200mL)萃取水相。经盐水洗涤合并的有机物,经干燥硫酸钠并在真空中去除溶剂。给出80.43g呈橙色油粗物质。将粗物质在Intelliflash 280系统上使用330g Silicycle SiliaSep硅胶柱,使用以下梯度:A:庚烷;B:在庚烷中10%EtOAc;经30min.0%B至100%B进行色谱分析。将合并的产物级分在真空中浓缩以给出37.85g(65%产率)的甲基(Z)-2-叠氮基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),6.97(s,1H),3.87(s,3H)。

步骤B:甲基6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸酯

在圆底烧瓶中,将二甲苯(500mL)经分子筛干燥一周,并且然后用氮吹扫1小时加热至140℃。将(Z)-甲基2-叠氮基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯(37.85g,132mmol)在二甲苯(75mL)中的溶液经45分钟逐滴添加至溶液中。添加后完成物质的LC/MS,显示出起始材料的消耗。使冷却至环境温度。在真空中去除溶剂,用庚烷(100mL)研磨一周。过滤,用庚烷洗涤。在真空中干燥。给出呈晶状体固体的25.08g(73%产率)的甲基6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.42-7.32(m,1H),7.23(dd,J=2.2,0.9Hz,1H),7.07(ddt,J=8.7,2.1,1.0Hz,1H),3.89(s,3H);LC/MS(方法i)Rt=1.59min.;MS m/z:258.17(M-H)-

步骤C:N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

在圆底烧瓶中,添加在THF(150mL)中的甲基6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(25.08g,97mmol),以给出黄色溶液。添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(10.38g,106mmol),并将混合物冷却至0℃。逐滴添加在THF(300mL,300mmol)中的1.0M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂,保持温度<5℃。添加后10分钟完成LC/MS指示消耗是几乎完全的。添加2N水性HCl(275mL),保持温度<25℃。用将水性层用MTBE(275mL)萃取,并用盐水(75mL)洗涤有机层。经硫酸镁干燥并在真空中去除溶剂。将残余物悬浆在庚烷(100mL)中保持20分钟,然后过滤,用最少限度的庚烷洗涤。将黄色固体在真空中干燥以给出25.57g(92%产率)的N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺,将该物质不经进一步纯化而直接进行下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.22(dd,J=2.2,0.9Hz,1H),7.03(ddt,J=8.8,2.1,1.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.34(s,3H);LC/MS(方法i)Rt=1.48min.;MS m/z:289.26(M+H)+;MS m/z:287.17(M-H)-

步骤D:N-甲氧基-N,1-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

在圆底烧瓶中,添加在二甲基甲酰胺(DMF)(250mL)中的N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(25.57g,89mmol)以给出黄色溶液。冷却至0℃,并添加叔丁醇钠(8.95g,93mmol),保持温度<5℃。将溶液在0℃下搅拌30分钟,然后逐滴添加2.0M碘甲烷在MTBE(46.6mL,93mmol)中的溶液,保持温度<5℃。在约0℃下搅拌。2小时后,几乎所有起始材料被消耗。添加MTBE(600mL)和2N盐酸(250mL)。将各层分离并将水性层用MTBE(200mL)萃取,并且然后将合并的有机层用盐水(2x150mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥并在真空中去除溶剂。将粗物质在Intelliflash 280系统上使用220g Silicycle SiliaSep硅胶柱,使用以下梯度:A:庚烷;B:EtOAc;经30min.20%B至100%B进行色谱分析,以给出21.67g(80%产率)的N-甲氧基-N,1-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(dd,J=8.6,0.5Hz,1H),7.61(tt,J=1.4,0.8Hz,1H),7.08(ddq,J=8.6,2.1,1.0Hz,1H),7.05(d,J=0.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.65(s,3H),3.33(s,3H);LC/MS(方法i)Rt=1.57min.;MS m/z:303.14(M+H)+

步骤E:1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲醛

在圆底烧瓶中,添加在THF(200mL)中的N-甲氧基-N,1-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(21.67g,71.7mmol)以给出黄色溶液。将溶液冷却至-78℃,并逐滴添加在THF(50.2mL,100mmol)中的2.0M氢化铝锂,保持温度<-65℃。添加完成后,LC/MS指示起始材料的完全消耗。分批添加十水硫酸钠(23.10g,71.7mmol),保持温度<-60℃,随后添加MTBE(300mL)。将该溶液加热至环境温度。在大约-10℃时形成沉淀。添加另外的MTBE直到自由搅拌。通过545垫过滤,用MTBE(2x 120mL)洗涤。将溶剂在真空中去除,用庚烷(2x 120mL)追踪(chasing),给出14.29g的黄色油混合物。将粗物质在Intelliflash 280系统上使用220g Grace硅胶柱,使用以下梯度:A:庚烷;B:EtOAc;经30min 0%B至60%B进行色谱分析,给出11.21g(64%产率)的1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),7.89(dd,J=8.7,0.5Hz,1H),7.68(dp,J=2.5,0.9Hz,1H),7.51(d,J=0.9Hz,1H),7.14(ddq,J=8.7,2.1,1.0Hz,1H),4.04(s,3H)。LC/MS(方法i)Rt=1.62min.;MS m/z:244.19(M+H)+

制备#53:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

步骤A:叔丁基2,4-二氯-3-(羟基甲基)苯甲酸酯

使用与制备#8,步骤A相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(13.5g,44mmol)(制备#33,步骤B)来制备叔丁基2,4-二氯-3-(羟基甲基)苯甲酸酯(11.8g,97%)。LC/MS(方法i):Rt=2.02min;MS m/z:277[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.55(m,2H),5.28(s,1H),4.72(s,2H),1.54(s,9H)。

步骤B:叔丁基2,4-二氯-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯甲酸酯

向叔丁基2,4-二氯-3-(羟基甲基)苯甲酸酯(11.9g,42.9mmol)在DCM(472ml)中并冷却至-10℃的溶液里添加三乙胺(8.98mL,64.4mmol)和甲烷磺酰氯(5.33mL,68.7mmol)。将该反应混合物在-10℃下搅拌1小时然后用DCM稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥,过滤,并在真空下浓缩,以给出呈黄色油的叔丁基2,4-二氯-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯甲酸酯(15.04g,99%)。LC/MS(方法i):Rt=2.25min;MS m/z:355[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.76(d,J=8.9Hz,1H),7.68(d,J=8.9Hz,1H),5.48(s,2H)3.32(s,3H),1.55(s,9H)。

步骤C:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

向2,4-二氯-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯甲酸(7.56g,25.3mmol)在DCM(145ml)中并冷却至0℃的溶液里添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.84g,25.3mmol)和1-羟基苯并三唑(3.42g,25.3mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟,然后添加甲基2-(哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(4.89g,25.3mmol)和三乙胺(3.52mL,25.3mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌50分钟并用水和DCM稀释。将各层分离并将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-5%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(6.74g,61%)。LC/MS(方法i):Rt=1.80min;MS m/z:438[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.66和7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.53和7.45(m,1H),5.46和5.45(s,2H),4.47(m,1H),3.58(s,3H),3.33(宽,3H),3.20(m,1H),3.03(m,1H),2.81(m,1H),2.27(m,2H),1.96(m,1H),1.75(m,1H),1.58(m,1H),1.16(m,2H)。

制备#54:甲基3-(氯甲基)-2,4-二甲基苯甲酸酯

步骤A:甲基3-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸酯

使用与制备#1,步骤A相似的程序,从3-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸(7g,39.3mmol)(制备#4,步骤B)来制备甲基3-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸酯(7g,93%)。LC/MS(方法h):Rt=2.15min;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.55(s,1H),7.78(d,J=7.5Hz,1H),7.27(d,J=7.5Hz,1H),3.83(s,3H),2.51(s,3H),2.46(s,3H)。

步骤B:甲基3-(羟基甲基)-2,4-二甲基苯甲酸酯

使用与制备#8,步骤A相似的程序,从甲基3-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸酯(7g,36.4mmol)来制备甲基3-(羟基甲基)-2,4-二甲基苯甲酸酯(6.08g,86%)。LC/MS(方法h):Rt=1.65min;MS m/z:195[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.09(d,J=7.5Hz,1H),4.83(t,J=5.4Hz,1H),4.53(d,J=5.4Hz,2H),3.80(s,3H),2.49(s,3H),2.39(s,3H)。

步骤C:甲基3-(氯甲基)-2,4-二甲基苯甲酸酯

使用与制备#11,步骤C相似的程序,从甲基3-(羟基甲基)-2,4-二甲基苯甲酸酯(2.5g,12.87mmol)来制备甲基3-(氯甲基)-2,4-二甲基苯甲酸酯(2.6g,88%)。LC/MS(方法h):Rt=2.66min;MS m/z:213[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.60(d,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),4.84(s,2H),3.82(s,3H),2.52(s,3H),2.43(s,3H)。

制备#55:叔丁基2,4-二氯-3-(氟羰基)苯甲酸酯

向3-(叔丁氧羰基)-2,6-二氯苯甲酸(0.95g,3.26mmol)(制备#44,步骤A)在DCM(32.6ml)中的溶液里添加二异丙基乙基胺(2.26mL,13.05mmol),随后逐滴添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(2.65mL,7.18mmol)。该反应轻微放热,在室温下搅拌22小时。将该反应混合物用10%水性柠檬酸、NaHCO3的饱和溶液,和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并在减压下浓缩,以给出呈橙色油的叔丁基2,4-二氯-3-(氟羰基)苯甲酸酯(1g,100%)。LC/MS(方法j):Rt=1.98min;MS m/z:291[M-H]-;H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),1.60(s,9H)。

制备#56:叔丁基4,6-二氯-5-(氯羰基)烟酸酯

步骤A:5-(叔丁氧羰基)-2,4-二氯烟酸

使用与制备#44,步骤A相似的程序,从叔丁基4,6-二氯烟酸酯(3.85g,15.5mmol)(实例DO,步骤11)来制备5-(叔丁氧羰基)-2,4-二氯烟酸(1.96g,43%)。LC/MS(方法i):Rt=1.31min;MS m/z:292[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.78(s,1H),1.56(s,9H)。

步骤2:叔丁基4,6-二氯-5-(氯羰基)烟酸酯

使用与制备#44,步骤B相似的程序,从5-(叔丁氧羰基)-2,4-二氯烟酸(1.96g,6.71mmol)来制备叔丁基4,6-二氯-5-(氯羰基)烟酸酯(2g,100%)。将残余物不经进一步纯化而用于下一步骤。

制备#57:叔丁基4,6-二氯-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)烟酸酯

步骤A:叔丁基4,6-二氯-5-(羟基甲基)烟酸酯

使用与制备#8,步骤A相似的程序,从叔丁基4,6-二氯-5-甲酰基烟酸酯(500mg,1.8mmol)(实例DO,步骤12)来制备叔丁基4,6-二氯-5-(羟基甲基)烟酸酯(503mg,97%)。LC/MS(方法i):Rt=1.83min;MS m/z:278[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.63(s,1H),5.45(t,J=5.4Hz,1H),4.72(d,J=5.4Hz,2H),1.56(s,9H)。

步骤B:叔丁基4,6-二氯-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)烟酸酯

使用与制备#11,步骤C相似的程序,从叔丁基4,6-二氯-5-(羟基甲基)烟酸酯(130mg,0.47mmol)来制备叔丁基4,6-二氯-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)烟酸酯和叔丁基4,6-二氯-5-(氯甲基)烟酸酯(160mg)。将该化合物在下一步骤中使用粗品。LC/MS(方法j):Rt=1.37min;MS m/z:356[M+H]+1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.73(s,1H),5.55(s,2H),3.67(s,3H),161(s,9H)。

制备#58:叔丁基2-氯-4-环丙基-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯

步骤A:叔丁基4-溴-2-氯-3-甲酰基苯甲酸酯

使用与制备#33,步骤B相似的程序,从叔丁基4-溴-2-氯苯甲酸酯(5g,17.15mmol)来制备叔丁基4-溴-2-氯-3-甲酰基苯甲酸酯(2.66g,32%)。LC/MS(方法i):Rt=2.38min;MS m/z:319[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.23(s,1H),7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),1.55(s,9H)。

步骤B:叔丁基2-氯-4-环丙基-3-甲酰基苯甲酸酯

使用与制备#66相似的程序,从叔丁基4-环丙基-2-氯苯甲酸酯(2g,4.17mmol)来制备叔丁基2-氯-4-环丙基-3-甲酰基苯甲酸酯(1.18g,88%)。LC/MS(方法i):Rt=2.49min;MS m/z:281[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.56(s,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),2.45(m,1H),1.53(m,9H),1.03(m,2H),0.77(m,2H)。

步骤C:叔丁基2-氯-4-环丙基-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯

使用与制备#1,步骤D相似的程序,从叔丁基2-氯-4-环丙基-3-甲酰基苯甲酸酯(1.18g,4.2mmol)来制备叔丁基2-氯-4-环丙基-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(1.11g,86%)。LC/MS(方法j):Rt=1.28min;MS m/z:365[M-H]-+CH3COOH;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.41(d,J=8.1Hz,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),6.26(m,1H),6.19(s,1H),3.49(d,J=2.3Hz,1H),2.73(m,1H),1.53(s,9H),1.03(m,2H),0.83(m,1H),0.70(m,1H)。

制备#59:(E)-叔丁基2,4-二氯-3-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯

步骤A:(E)-叔丁基2,4-二氯-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯

向氢化钠(0.407g,10.18mmol)在THF(6.2mL)中并冷却至0℃的悬浮液里逐滴添加三乙基磷酰基乙酸酯(2.03mL,10.18mmol),并允许该反应混合物加热至室温并搅拌直到均匀。将该反应混合物冷却至0℃并将叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(2.8g,10.18mmol)(制备#33,步骤B)在THF(16mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物中,出现棕色胶并难以搅拌。允许该反应混合物加热至室温,并将该反应混合物用NaHCO3饱和溶液逐滴淬灭。将获得的水性层用EtOAc萃取三次,并将合并的有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的5%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈黄色油的(E)-叔丁基2,4-二氯-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯(2.6g,77%)。LC/MS(方法i):Rt=2.68min;MS m/z:345[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.66(s,2H),7.62(d,J=16.3Hz,1H),6.48(d,J=16.3Hz,1H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),1.55(s,9H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤B:(E)-叔丁基2,4-二氯-3-(3-羟基丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯

向(E)-叔丁基2,4-二氯-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯(2.59g,7.50mmol)在THF(68mL)中并冷却至-78℃的溶液里逐滴添加二异丁基氢化铝(24.38mL,29.3mmol),并将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。缓慢添加EtOAc,随后添加68mL酒石酸钾钠的30%溶液。将该混合物搅拌直到出现两层。将该混合物用EtOAc萃取两次,并将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的7%-60%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出(E)-叔丁基2,4-二氯-3-(3-羟基丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯(2.19g,96%)。LC/MS(方法i):Rt=2.19min;MS m/z:303[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),6.53(dd,J=15,3.3Hz,1H),6.26(dd,J=15,4.3Hz,1H),5.08(t,J=5.6Hz,1H),4.19(m,2H),1.54(s,9H)。

步骤C:(E)-叔丁基2,4-二氯-3-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯

使用与制备53,步骤B相似的程序,从(E)-叔丁基2,4-二氯-3-(3-羟基丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯(2.18g,7.19mmol)来制备(E)-叔丁基2,4-二氯-3-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯(2.95g,86%)。LC/MS(方法i):Rt=2.39min;MS m/z:381[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.60(m,2H),6.77(d,J=15Hz,1H),6.26(dt,J=15,5.9Hz,1H),4.98(dd,J=5.9,1.6Hz,2H),3.26(s,3H),1.54(s,9H)。

制备#60:叔丁基4,6-二氯-5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)烟酸酯

使用与制备#1,步骤D相似的程序,从叔丁基4,6-二氯-5-甲酰基烟酸酯(6.75g,24.45mmol)(实例DO,步骤12)来制备叔丁基4,6-二氯-5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)烟酸酯(5.8g,79%)。LC/MS(方法i):Rt=2.00min;MS m/z:302[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.65(s,1H),6.43(d,J=4.8Hz,1H),6.10(dd,J=4.8,2.5Hz,1H),3.60(d,J=2.5Hz,1H),1.56(s,9H)。

制备#61:3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚

步骤A:2-碘-6-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺

使用与制备#34,步骤A相似的程序,从2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(4g,20.9mmol)来制备2-碘-6-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(5.25g,79%)。LC/MS(方法i):Rt=2.32min;MS m/z:318[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.43(s,1H),7.05(s,1H),5.07(s,2H),2.17(s,3H)。

步骤B:3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚

向2-碘-6-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(500mg,1.57mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液里添加钯(II)乙酸酯(35.4mg,0.16mmol)、氯化锂(66.9mg,1.58mmol)、三苯基磷(41.4mg,0.16mmol)、乙酸钠(259mg,3.15mmol)和1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(0.470mL,3.15mmol),并将该反应混合物在微波辐射下140℃加热1小时。将该反应混合物用水洗涤并用EtOAc萃取两次。将有机层依次用盐水和水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于THF(8mL)中并添加四丁基氟化铵(0.718mL,2.481mmol)。将该反应混合物在回流下搅拌4小时,然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-60%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈棕色液体的3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚(285mg,79%)。LC/MS(方法i):Rt=2.34min;MS m/z:230[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.00(s,1H),7.23(s,2H),6.85(s,1H),2.46(s,3H),2.24(s,3H)。

制备#62:7-氯-5-(三氟甲基)-1H-吲哚

向2-氯-6-碘-4-(三氟甲基)苯胺(3.2g,9.95mmol)在DMF(64mL)中的溶液里添加三甲基甲硅烷基乙炔(1.075g,10.95mmol)、乙酸钯(II)(0.335g,1.493mmol)和碳酸钠(3.17g,29.9mmol),并将该反应混合物在120℃在微波下搅拌20分钟。将残余物悬浮于盐水中并用DMC萃取两次。然后将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-5%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出7-氯-5-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚(1g,20%)。将残余物溶解于THF(11mL)中,添加四丁基氟化铵(3.65mL,3.65mmol),并将该反应混合物在50℃下搅拌30分钟。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物吸收在DCM中并用NaHCO3水性溶液洗涤。然后将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-10%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出7-氯-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(470mg,46%)。LC/MS(方法i):Rt=2.23min;MS m/z:218[M-H]-1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.54(宽,1H),7.86(s,1H),7.45(m,1H),7.36(m,1H),6.70(m,1H)。

制备#63:7-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚

步骤A:5-(三氟甲基)-7-乙烯基-1H-吲哚

向7-氯-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(115mg,0.52mmol)(制备#62)在1,4-二噁烷(3.4mL)中的溶液里添加氟化铯(159mg,1.05mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(53.5mg,0.10mmol)以及三丁基(乙烯基)锡(830mg,2.62mmol),并将该反应混合物在120℃下搅拌45分钟。允许该反应混合物冷却至室温并且然后在减压下去除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-5%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈棕色油的5-(三氟甲基)-7-乙烯基-1H-吲哚(110mg,81%)。LC/MS(方法i):Rt=2.23min;MS m/z:212[M+H]+1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.56(宽,1H),7.86(s,1H),7.46(s,1H),7.34(s,1H),7.00(dd,J=17.7,11.2Hz,1H),6.67(m,1H),5.87(d,J=17.7Hz,1H),5.55(d,J=11.2Hz,1H)。

步骤B:7-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚

在氩气下,向5-(三氟甲基)-7-乙烯基-1H-吲哚(110mg,0.52mmol)在EtOH(2mL)中的溶液里添加钯碳(11.09mg,10.42μmol)。将反应混合物在室温下在氢大气压下搅拌5小时。将该反应混合物过滤并用EtOH洗涤。将溶剂在减压下去除。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-1%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈米色树脂的7-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(30mg,18%)。LC/MS(方法i):Rt=2.22min;MS m/z:214[M+H]+

制备#64:7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚

步骤A:2-碘-6-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺

使用与制备#34,步骤A相似的程序,从2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(5g,26.2mmol)来制备2-碘-6-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(6.8g,82%)。LC/MS(方法i):Rt=2.33min;MS m/z:318[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.43(s,1H),7.05(s,1H),5.07(s,2H),2.17(s,3H)。

步骤B:7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚

向2-碘-6-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(3.3g,10.41mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(24ml)中的溶液里添加Pd(PPh3)2Cl2(0.14g,0.21mmol)、碘化铜(I)(0.099g,0.520mmol)、乙炔基三甲基硅烷(1.584mL,11.45mmol)和二乙胺(2.392mL,22.90mmol)。将该反应混合物在120℃在微波辐射下搅拌40分钟。将该反应混合物过滤并用EtOAc洗涤。将该混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物溶解于DMF(30mL)中,并添加碳酸钙(1.045g,10.44mmol)和碘化铜(I)(1.988g,10.44mmol),并将该反应混合物在150℃在微波辐射下搅拌20分钟。将反应混合物用水稀释。将水性层用EtOAc萃取两次,并将合并的有机层经硫酸镁干燥,过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈黄色固体的7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚(1g,49%)。LC/MS(方法j):Rt=1.49min;MS m/z:216[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.34(s,1H),7.46(t,J=2.9Hz,1H),7.34(s,1H),6.87(m,1H),6.50(m,1H),2.50(s,3H)。

制备#65:5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚

步骤A:5-溴-7-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚

使用与制备#48相似的程序,从5-溴-7-甲基-1H-吲哚(1g,4.76mmol)来制备5-溴-7-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(1.6g,63%)。LC/MS(方法i):Rt=2.58min;MS m/z:350[M+H]+1H NMR(CDCl3,300MHz):δ=7.79(d,J=3.8Hz,1H),7.40-7.69(m,6H),7.14(m,1H),6.64(d,J=3.8Hz,1H),2.50(s,3H)。

步骤B:7-甲基-1-(苯基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚

向5-溴-7-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(1.6g,4.57mmol)在THF(55ml)中的溶液里添加双(频哪醇合)二硼(2.32g,9.14mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.83g,1.14mmol)和乙酸钾(1.12g,11.42mmol)。将管密封并在80℃下加热一晚。允许该反应混合物冷却至室温并用水淬灭。将水性层用DCM萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-10%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈黄色树脂的7-甲基-1-(苯基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚(1.45g,74%)。LC/MS(方法i):Rt=2.73min;MS m/z:398[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=7.88(d,J=3.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.70(m,3H),7.61(m,2H),7.34(s,1H),6.94(d,J=3.8Hz,1H),2.47(s,3H),1.28(s,12H)。

步骤C:7-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇

向7-甲基-1-(苯基磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚(1.6g,4.6mmol)在THF(40mL)中并冷却至5℃的溶液里添加过氧化氢(0.59g,8.68mmol)和氢氧化钠(0.27g,6.85mmol),并将该反应混合物在5℃下搅拌7小时。将该反应混合物用水淬灭并用DCM萃取两次。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩至干燥,以给出呈棕色树脂的7-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(1.1g,73%)。LC/MS(方法i):Rt=1.96min;MS m/z:288[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=9.27(s,1H),7.68(m,4H),7.57(m,2H),6.72(m,2H),6.52(m,1H),2.42(s,3H)。

步骤D:5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚

向7-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(1g,3.48mmol)在ACN(11mL)和水(11mL)中并冷却至0℃的溶液里添加氢氧化钾(3.91g,69.6mmol),并将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟。添加二乙基(溴二氟甲基)磷酸酯(1.67g,6.26mmol)并将该反应混合物在0℃下搅拌5分钟,然后允许加热至室温。将搅拌持续1.5小时。将该反应混合物用水淬灭并用(1N)HCl酸化直到pH=1。然后用DCM萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-10%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈黄色树脂的5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(550mg,43%)。LC/MS(方法i):Rt=2.42min;MS m/z:338[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.93(d,13.8Hz,1H),7.73(m,3H),7.61(m,2H),7.29(d,J=2.3Hz,1H),7.17(t,J=74Hz,1H),6.92(d,J=2.3Hz,2H),2.48(s,3H)。

步骤E:5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚

使用与制备#51,步骤C相似的程序,从5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(550mg,1.63mmol)来制备5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚(280mg,73%)。LC/MS(方法i):Rt=1.98min;MS m/z:198[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.19(s,1H),7.39(m,1H),7.15(s,1H),7.05(t,J=74Hz,1H),6.74(s,1H),6.43(m,1H),2.47(s,3H)。

制备#66:5-环丙基-7-氟-1H-吲哚(10467249-0995)

将5-溴-7-氟吲哚(1g,4.67mmol)、环丙基硼酸(0.602g,7.01mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.308g,0.420mmol)和碳酸铯(4.57g,14.02mmol)混合,并添加1,4-二噁烷(12.6mL)和水(1.3mL)。将该反应混合物在110℃在微波辐射下搅拌30分钟。添加环丙基硼酸(0.201g,2.336mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.154g,0.210mmol),并将该反应混合物在110℃在微波辐射下搅拌30分钟。将反应混合物用水稀释。将水性层用EtOAc萃取。将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤,并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-10%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈黄色液体的5-环丙基-7-氟-1H-吲哚(1.19g,73%)。LC/MS(方法i):Rt=2.12min;MS m/z:174[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.39(宽,1H),7.33(d,J=3.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.63(d,J=12.9,1H),6.39(t,J=3.0Hz,1H),1.97(m,1H),0.89(m,2H),0.63(m,2H)。

制备#67:7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚

使用与制备64,步骤B相似的程序,从2-氟-6-碘-4-(三氟甲基)苯胺(1g,3.61mmol)来制备7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(230mg,22%)。LC/MS(方法i):Rt=2.12min;MS m/z:202[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.10(宽,1H),7.83(s,1H),7.61(d,J=3.1Hz,1H),7.27(d,J=11.5,1H),6.71(t,J=3.1Hz,1H)。

制备#68:3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

步骤A:4-碘-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺

使用与制备#34,步骤A相似的程序,从2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(4.9g,27.8mmol)来制备4-碘-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(3.4g,37%)。LC/MS(方法i):Rt=1.92min;MS m/z:303[M+H]+1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.79(s,1H),4.43(宽,2H),2.53(s,3H)。

步骤B:N-烯丙基-4-碘-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺

使用与制备#43,步骤A相似的程序,从4-碘-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(3.4g,11.26mmol)来制备N-烯丙基-4-碘-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(3.7g,87%)。LC/MS(方法i):Rt=2.35min;MS m/z:343[M+H]+1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.85(s,1H),5.93(m,1H),5.34(d,J=17Hz,1H),5.20(d,J=9Hz,1H),3.83(宽,3H),2.62(s,3H)。

步骤C:3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

使用与制备#43,步骤B相似的程序,从N-烯丙基-4-碘-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(3.7g,10.82mmol)来制备3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2g,85%)。LC/MS(方法i):Rt=1.81min;MS m/z:215[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=11.78(宽,1H),7.84(s,1H),7.52(s,1H),2.70(s,3H),2.30ppm(s,3H)。

制备#69:3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

步骤A:2-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺

向4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(3.4g,19.30mmol)在二甲基亚砜(83ml)和水(4.5mL)中的溶液里添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(8.59g,48.3mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌24小时。将该反应混合物用水淬灭,并将形成的固体过滤。将滤液用EtOAc萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将两种残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的10%-30%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出2-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(4.3g,85%)。LC/MS(方法i):Rt=1.86min;MS m/z:255[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.52(s,1H),5.97(s,2H),2.23(s,3H)。

步骤B:N-(2-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺

向2-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(522mg,2.05mmol)在DCM(6mL)中的溶液里缓慢添加吡啶(0.33mL,4.09mmol)和三氟乙酸酐(0.572mL,4.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水洗涤并用DCM萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩,以给出呈米色固体的N-(2-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(764mg,100%)。LC/MS(方法i):Rt=2.01min;MS m/z:351[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.80(宽,1H),8.09(s,1H),2.37(s,3H)。

步骤C:N-烯丙基-N-(2-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺

向N-(2-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(719mg,2.048mmol)在ACN(5mL)中的溶液里添加碳酸钠(651mg,6.14mmol)和烯丙基溴(0.71mL,8.19mmol),并将该反应混合物在70℃下搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩,并将残余物稀释于EtOAc中并用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩,以给出N-烯丙基-N-(2-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(795mg,99%)。LC/MS(方法i):Rt=2.40min;MS m/z:392[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.15(s,1H),5.94(m,1H),5.32(dq,J=17,1.5Hz,1H),5.23(m,1H),4.53(dd,J=14.2,6.3Hz,1H),4.21(dd,J=14.2,7.6Hz,1H),2.44(s,3H)。

步骤D:3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

向N-烯丙基-N-(2-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(200mg,0.256mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液里添加乙酸钯(II)(2.296mg,10.23μmol)、四丁基氯化铵(78mg,0.281mmol)和三乙胺(0.078mL,0.563mmol),并将该反应混合物在110℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物用水洗涤并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤,然后经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的10%-60%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(29mg,53%)。LC/MS(方法i):Rt=1.86min;MS m/z:215[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.53(宽,1H),7.61(s,1H),7.39(s,1H),2.57(s,3H),2.30(s,3H)。

制备#70:N-(4-氰基-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺

步骤A:3-碘-2-甲基-4-硝基苄腈

向3-氨基-2-甲基-4-硝基苄腈(870mg,4.91mmol)在THF(2.5mL)中并冷却至-10℃的溶液里逐滴添加三氟化硼二乙基醚化物(1.079mL,8.59mmol),并将该反应在-10℃下搅拌15分钟。然后逐滴添加异戊基亚硝酸酯(0.986mL,7.37mmol)并将该反应混合物搅拌2小时至0℃。将戊烷(2mL)添加至反应混合物中并形成米色沉淀,过滤并用二乙醚洗涤若干次。在0℃下,将此残余物添加至碘(935mg,3.68mmol)和碘化钾(1.6g,9.82mmol)在丙酮(6mL)中的混合物里并将该反应混合物搅拌(在0℃下15分钟然后在室温下1小时)直到停止N2逸出。将10%硫代硫酸钠水性溶液添加至反应混合物中并搅拌15分钟。然后用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤,并经硫酸镁干燥并浓缩,以给出呈黄色固体的3-碘-2-甲基-4-硝基苄腈(1.3g,88%)。LC/MS(方法i):Rt=2.06min;MS m/z:287[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.08(d,J=8.3Hz,1H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),2.73(s,3H)。

步骤B:4-氨基-3-碘-2-甲基苄腈

使用与制备#18,步骤C相似的程序,从3-碘-2-甲基-4-硝基苄腈(1.3g,4.51mmol)来制备4-氨基-3-碘-2-甲基苄腈(990mg,85%)。LC/MS(方法i):Rt=1.84min;MS m/z:259[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.39(d,J=8.4Hz,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),6.23(s,2H),2.51(s,3H)。

步骤C:N-(4-氰基-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺

使用与制备#16,步骤B相似的程序,从4-氨基-3-碘-2-甲基苄腈(1.2g,4.65mmol)来制备N-(4-氰基-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺(1.8g,97%)。LC/MS(方法i):Rt=2.15min;MS m/z:397[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.11(m,1H),7.81(m,2H),7.70(m,2H),7.59(m,2H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),2.59(s,3H)。

制备#71:4,6-二氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚

使用与制备#48相似的程序,从4,6-二氯-1H-吲哚(1g,5.38mmol)来制备4,6-二氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(1.3g,74%)。LC/MS(方法i):Rt=2.67min;MS m/z:326[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.10(m,1H),8.06(m,1H),8.03(d,J=3.6Hz,1H),7.94(m,1H),7.75(m,1H),7.65(m,2H),7.54(s,1H),6.90(m,1H)。

制备#72:6-甲氧基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚

使用与制备#48相似的程序,从6-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚(900mg,5.58mmol)来制备6-甲氧基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(1.3g,81%)。LC/MS(方法i):Rt=2.36min;MS m/z:302[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.96(m,2H),7.63(m,4H),7.25(m,1H),6.80(dd,J=3.6,0.8Hz,1H),6.72(m,1H),3.80(s,3H),2.37(s,3H)。

制备#73:4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛

步骤A:(Z)-乙基2-叠氮基-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸酯

向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(2.128mL,15.62mmol)在EtOH(40mL)中的将反应混合物用新鲜盐-冰浴在-5℃冷却的溶液里添加乙基叠氮基乙酸酯(7.14mL,62.5mmol)和乙醇钠(5.31g,78mmol)。将该反应混合物在0℃想搅拌1小时并在室温下搅拌一晚。将该反应混合物用水洗涤并用EtOAc萃取。将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤,并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈黄色液体的(Z)-乙基2-叠氮基-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸酯(1.75g,34%)。LC/MS(方法i):Rt=2.69min;MS m/z:276[M-N2+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.41(dd,J=8.9,7.8Hz,1H),7.77(dd,J=10.7,1Hz,1H),7.67(dd,J=8.9,1Hz,1H),6.95(s,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),1.33ppm(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤B:乙基4-氟-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯

将(Z)-乙基2-叠氮基-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸酯(1.75g,5.77mmol)在二甲苯(5mL)中的溶液在140℃下搅拌5小时。将残余物直接通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-40%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈黄色固体的乙基4-氟-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(1.2g,64%)。LC/MS(方法i):Rt=2.41min;MS m/z:274[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.74(宽,1H),7.64(s,1H),7.29(m,2H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),1.36ppm(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤C:乙基4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯

向乙基4-氟-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(1g,3.63mmol)在ACN(35mL)中的溶液里添加二甲基硫酸酯(1.7mL,18.17mmol)和碳酸铯(5.92g,18.17mmol),并将该反应混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出乙基4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(240mg,23%)。LC/MS(方法i):Rt=2.61min;MS m/z:290[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.99(s,1H),7.36(s,1H),7.30(d,J=10Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),4.13(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤D:(4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇

向乙基4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(232mg,0.802mmol)在THF(5mL)中并冷却至0℃的溶液里缓慢添加氢化铝锂(91mg,2.406mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将芒硝分批添加至反应混合物中并搅拌一晚。将盐过滤并用DCM洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的5%-40%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈白色固体的(4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(166mg,84%)。LC/MS(方法i):Rt=2.02min;MS m/z:248[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=7.78(s,1H),7.13(d,J=10.6Hz,1H),6.56(s,1H),5.43(t,J=5.5Hz,1H),4.69(d,J=5.5Hz,2H),3.84(s,3H)。

步骤E:4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛

向(4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(162mg,0.65mmol)在DCM(2mL)中的溶液里添加二氧化锰(342mg,3.93mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌2天。将该反应混合物过滤并将该固体用DCM洗涤。在减压下浓缩滤液。将该残余物通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的5%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈米色固体的4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(117mg,73%)。LC/MS(方法i):Rt=2.28min;MS m/z:246[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.02(s,1H),8.01(s,1H),7.63(s,1H),7.32(d,J=10.3Hz,1H),4.14(s,3H)。

制备#74:6-(二氟甲氧基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚

步骤A:6-溴-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚

使用与在制备#48中描述的相似的程序,从6-溴-4-甲基-1H-吲哚(2.5g,11.9mmol)来制备6-溴-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(3.49g,84%)。LC/MS(方法i):Rt=2.41min;MS m/z:350[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.99(m,2H),7.89(m,1H),7.85(d,J=3.8Hz,1H),7.72(m,1H),7.62(m,2H),7.28(m,1H),6.92(d,J=3.6Hz,1H),2.43(s,3H)。

步骤B:4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-醇

使用与在制备#65,步骤B和步骤C中描述的相似的程序,从6-溴-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(3.49g,9.96mmol)来制备4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-醇(2.35g,82%)。LC/MS(方法i):Rt=2.03min;MS m/z:288[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.48(s,1H),7.87(m,2H),7.69(m,1H),7.61(m,2H),7.54(d,J=3.8Hz,1H),7.14-7.19(m,1H),6.74(d,J=3.8Hz,1H),6.55(m,1H),2.32(s,3H)。

步骤C:6-(二氟甲氧基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚

使用与制备65,步骤D相似的程序,从4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-醇(2.35g,8.18mmol)来制备6-(二氟甲氧基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(1.73g,63%)。LC/MS(方法i):Rt=2.44min;MS m/z:338[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=7.99(m,2H),7.83(d,J=3.6Hz,1H),7.71(m,1H),7.60(m,2H),7.54(m,1H),7.24(t,J=74.0Hz,1H),6.95(m,1H),6.91(d,J=3.8Hz,1H),2.43(s,3H)。

制备#75:N-(2-碘-5-(三氟甲氧基)苯基)苯磺酰胺

使用与在制备#16,步骤B中描述的相似的程序,从2-碘-5-(三氟甲氧基)苯胺(3.2g,10.56mmol)来制备N-(2-碘-5-(三氟甲氧基)苯基)苯磺酰胺(4.28g,86%)。LC/MS(方法i):Rt=2.28min;MS m/z:444[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.06(s,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.70(m,3H),759(m,2H),7.04(m,1H),6.88(m,1H)。

制备#76:N-(2-溴-3-甲基-5-硝基苯基)苯磺酰胺

使用与在制备#16,步骤B中描述的相似的程序,从2-溴-3-甲基-5-硝基苯胺(5.3g,22.94mmol)来制备N-(2-溴-3-甲基-5-硝基苯基)苯磺酰胺(3.24g,38%)。LC/MS(方法i):Rt=2.16min;MS m/z:369[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.42(宽,1H),8.10(d,J=2.5Hz,1H),7.77(m,3H),7.99(m,1H),7.59(m,2H),2.42(s,3H)。

制备#77:6-环丙基-4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚

步骤A:6-溴-4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚

使用与在制备#48中描述的相似的程序,从6-溴-4-氟-1H-吲哚(200mg,0.93mmol)来制备6-溴-4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(251mg,76%)。LC/MS(方法j):Rt=1.93min;MS m/z:354[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=8.06(m,2H),7.95(m,2H),7.76(m,1H),7.65(m,2H),7.44(d,J=9.4Hz,1H),6.96ppm(d,J=3.8Hz,1H)。

步骤B:6-环丙基-4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚

使用与在制备#12中描述的相似的程序,从6-溴-4-氟-1H-吲哚(140mg,0.39mmol)来制备6-环丙基-4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(100mg,80%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.01(m,2H),7.78(d,J=3.8Hz,1H),7.73(m,1H),7.63(m,2H),7.52(s,1H),6.84(dd,J=3.6,0.7Hz,1H),6.78(dd,J=11.5,1.2Hz,1H),2.11(m,1H),1.02(m,2H),0.72(m,2H)。

制备#78:7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑

使用与在制备#42,步骤D中描述的相似的程序,从2-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醛(1g,4.85mmol)(制备#42,步骤A)来制备7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(550mg,46%)。LC/MS(方法i):Rt=1.87min;MS m/z:201[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=13.58(m,1H),8.25(s,1H),8.04(s,1H),7.41(s,1H),2.59(s,3H)。

制备#79:1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲醛

步骤A:4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑

使用与在制备#41,步骤B中描述的相似的程序,从4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(9g,34mmol)来制备4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(4.91g,72%)。LC/MS(方法i):Rt=1.89min;MS m/z:201[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.49(宽,1H),8.30(s,1H),7.73(s,1H),7.18(s,1H),2.64(s,3H)。

步骤B:3-碘-4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑

向4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(3g,14.99mmol)在1,4-二噁烷(89.7mL)中的溶液里添加2N的氢氧化钠溶液(11.24mL,22.48mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后添加二碘(4.5g,17.99mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌20小时。添加10%Na2S2O3溶液,并将该混合物在室温下搅拌15min,然后用EtOAc萃取。在水性层中添加HCl 1M,并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经硫酸镁干燥,过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5%-15%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈白色粉末的的3-碘-4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(4.33g,89%)。LC/MS(方法i):Rt=2.22min;MS m/z:327[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.89(宽,1H),7.80(s,1H),7.20(s,1H),2.85(s,3H)。

步骤C:3-碘-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑

使用与在制备#51,步骤E中描述的相似的程序,从3-碘-4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(4.3g,13.3mmol)来制备3-碘-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(3.5g,67%)。LC/MS(方法i):Rt=2.44min;MS m/z:341[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.06(s,1H),7.22(s,1H),4.12(s,3H),2.83(s,3H)。

步骤D:1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-3-乙烯基-1H-吲唑

向3-碘-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(3.3g,9.70mmol)在甲苯(105mL)中的溶液里添加双(三苯基磷)氯化钯(II)(681mg,0.970mmol)和三丁基(乙烯基)锡(3.97mL,13.58mmol),并将该反应混合物在90℃下搅拌2小时。添加SiO2,并将该反应混合物蒸发至干燥,并通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈白色粉末的1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-3-乙烯基-1H-吲唑(2.33g,90%)。LC/MS(方法i):Rt=2.33min;MS m/z:241[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.95(s,1H),7.19(s,1H),7.22(dd,J=17.3,11.1Hz,1H),6.02(dd,J=17.3,2.1Hz,1H),5.40(dd,J=11.1,2.1Hz,1H),4.12(s,3H),2.71(s,3H)。

步骤E:1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲醛

向1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-3-乙烯基-1H-吲唑(2.3g,9.70mmol)在ACN(66mL)和水(14.51mL)中的溶液里添加氯化钌(III)水合物(9.70mL,0.388mmol)在水中(9.70mL)的溶液,随后添加高碘酸钠(4.1g,19.40mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加硫代硫酸钠的饱和溶液,并将该混合物用EtOAc萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈白色粉末的1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(1.1g,47%)。LC/MS(方法i):Rt=2.15min;MS m/z:243[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.14(s,1H),8.15(s,1H),7.45(s,1H),4.29(s,3H),2.87(s,3H)。

制备#80:4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚

使用与在制备64,步骤B中描述的相似的程序,从2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺(1.1g,3.47mmol)(制备#47,步骤D)来制备4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚(373mg,57%)。LC/MS(方法i):Rt=2.24min;MS m/z:214[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=11.27(宽,1H),7.42(m,1H),7.17(m,1H),6.79(m,1H),6.50(m,1H),2.49(s,3H)。

制备#81:甲基2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-甲酸酯2,2,2-三氟乙酸酯

向甲基2-boc-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-甲酸酯(400mg,1.57mmol)在DCM(6mL)中的溶液里添加TFA(3.02mL,39.2mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物在减压下浓缩,以给出甲基2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-甲酸酯2,2,2-三氟乙酸酯(422mg,100%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ3.98(t,J=6.2Hz,2H),3.90(t,J=6.2Hz,2H),3.59(s,3H),3.01(m,1H),2.50(m,4H)。

制备#82:甲基2-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)乙酸盐酸盐

向2-(2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)乙酸(309mg,1.21mmol)在EtOHMeOH(2.3mL)中的溶液里逐滴添加草酰氯(0.21mL,2.42mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌20小时,然后在减压下浓缩以给出呈白色固体的甲基2-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)乙酸盐酸盐(249mg,100%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ3.94(m,2H),3.81(m,2H),3.76(s,1H),3.56(s,3H),2.38(m,4H),1.88(m,2H)。

制备#83:(3S,4S)-乙基3-甲基哌啶-4-甲酸酯,盐酸

步骤1:(顺式)-乙基3-甲基哌啶-4-甲酸酯

在厚厚的氮气下,将烧瓶填充有Pd(OH)2(2.71g,3.86mmol)并溶解于EtOH(100mL)中。添加乙基1-苄基-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸酯(10g,38.6mmol)(Journal of Med Chem[药物化学杂志],2010,第53卷,第21期,第7682-7698页)在EtOH(50mL)中的溶液,并将该反应用氢气球吹扫,并在室温下搅拌。将催化剂过滤出,并将溶剂在减压下浓缩,以提供呈油状物的(顺式)-乙基3-甲基哌啶-4-甲酸酯(29g,169mmol,97%产率)。LC/MS(方法i)Rt=0.1min.;MS m/z:130(M+H)+

步骤2:(3R,4R)-乙基3-甲基哌啶-4-甲酸酯,盐酸和(3S,4S)-乙基3-甲基哌啶-4-甲酸酯,盐酸

在室温下在250mL烧瓶中,将N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(5.35mL,30.7mmol)添加至外消旋-(3R,4R)-乙基3-甲基哌啶-4-甲酸酯(5.00g,29.2mmol)(顺式/反式同分异构体的10∶1混合物)溶解于DCM(97mL)的溶液中,在室温下分批添加苄基2,5-二氧代吡咯烷-1-甲酸酯(6.81g,28.6mmol)。3小时后,将该反应浓缩至干燥然后再溶解于乙醚中。将溶液用水,10%HCl溶液(2x20mL)洗涤,随后用盐水溶液(20mL)洗涤,并然后经硫酸镁干燥。通过制备型SFC:在CO2中10%异丙醇(60mL/min,140巴,40℃)分离顺式-同分异构体。循环时间是4.40min,其中单次运行时间为22min。使用具有SFC级CO2的HPLC级异丙醇。该色谱法使用YMC-SC,30x150mm柱(5μm颗粒)。

LC/MS(方法i)Rt=1.60min.;MS m/z:306(M+H)+。

步骤3:(3S,4S)-乙基3-甲基哌啶-4-甲酸酯,盐酸

在厚厚的氮气下,将钯碳(4.18g,3.93mmol)添加至50mL圆底烧瓶中。将(3S,4S)-1-苄基4-乙基3-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯(12g,39.3mmol)溶解于EtOH(7mL)中并添加至反应烧瓶中。将该烧瓶用氢气吹扫,并然后搅拌约18hr。完成时,去除氢,并将该混合物通过垫过滤。将溶液浓缩至干燥。添加乙醚(10mL)随后添加在乙醚(58.9mL,58.9mmol)中的HCl,沉淀出白色固体。将该固体在氮气流下过滤,并然后在真空烘箱中干燥约两小时。将呈纯白色固体的(3S,4S)-乙基3-甲基哌啶-4-甲酸酯,盐酸(5.3g,25.5mmol,64.9%产率)材料收集。LC/MS(方法i)Rt=0.1min.;MSm/z:130(M+H)+。

制备#84:(3R,4R)-乙基3-甲基哌啶-4-甲酸酯,盐酸

步骤1:(顺式)-乙基3-甲基哌啶-4-甲酸酯

在厚厚的氮气下,将烧瓶填充有Pd(OH)2(2.71g,3.86mmol)并溶解于EtOH(100mL)中。添加乙基1-苄基-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸酯(10g,38.6mmol)(Journal of Med Chem[药物化学杂志],2010,第53卷,第21期,第7682-7698页)在EtOH(50mL)中的溶液,并将该反应用氢气球吹扫,并在室温下搅拌约18小时。将催化剂过滤出,并将溶剂在减压下浓缩,以提供呈油状物的(顺式)-乙基3-甲基哌啶-4-甲酸酯(29g,169mmol,97%)。LC/MS(方法i)Rt=0.1min.;MS m/z:130(M+H)+。

步骤2:(3R,4R)-乙基3-甲基哌啶-4-甲酸酯,盐酸

在室温下在250mL烧瓶中,将N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(5.35mL,30.7mmol)添加至外消旋-(3R,4R)-乙基3-甲基哌啶-4-甲酸酯(5.00g,29.2mmol)(顺式/反式同分异构体的10∶1混合物)溶解于DCM(97mL)中的溶液里。在室温下,分批添加苄基2,5-二氧代吡咯烷-1-甲酸酯(6.81g,28.6mmol)。3小时后,将该反应浓缩至干燥然后再溶解于乙醚中。将溶液用水,10%HCl溶液(2x20mL)洗涤,随后用盐水溶液(20mL)洗涤,并然后经硫酸镁干燥。通过制备型SFC:在CO2中10%异丙醇(60mL/min,140巴,40℃)分离顺式-同分异构体。循环时间是4.40min,其中单次运行时间为22min。使用具有SFC级CO2的HPLC级异丙醇。该色谱法使用YMC-SC,30x150mm柱(5μm颗粒)。LC/MS(方法i)Rt=1.60min.;MS m/z:306(M+H)+。

步骤3:(3R,4R)-乙基3-甲基哌啶-4-甲酸酯,盐酸

将钯碳(2.67g,2.505mmol)添加至干燥氮冲洗的2颈500mL烧瓶中。添加最少量的EtOAc从而使催化剂湿润,并然后将EtOH(200mL)小心添加至烧瓶同时搅拌。将(3R,4R)-1-苄基4-乙基3-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯(15.3g,50.1mmol)添加于50mL的EtOH中,并然后用氢气将该烧瓶冲洗三次。允许该反应搅拌过夜。然后将混合物用氮排空,并然后通过垫过滤,并将滤液浓缩至粗油。将该油溶解于乙醚(50mL)中并然后添加在乙醚中的4M HCl。在氮气流下将溶液过滤进烧结漏斗中,并然后在真空烘箱中干燥两小时,以提供(3R,4R)-乙基3-甲基哌啶-4-甲酸酯,盐酸(6.88g,66%)。LC/MS(方法i)Rt=0.1min.;MS m/z:130(M+H)+。

制备#85:2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚

向2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(3g,9.97mmol)(制备#16,步骤A)在乙酸(30mL,9.97mmol)中并冷却至10℃的溶液中逐滴添加在硫酸(18mL,9.97mmol)溶液中的亚硝酸钠(1.031g,14.95mmol)。将该反应混合物在10℃和15℃之间搅拌30分钟。将此溶液逐滴添加至水(54mL)的回流溶液中,并将该反应混合物在回流下搅拌30分钟。将该反应冷却至室温,并将混合物用EtOAc萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩以给出呈橙色油的2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(3g,100%)。LC/MS(方法i):Rt=2.19min;MS m/z:301[M-H1-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.96(s,1H),7.13(s,1H),6.93(s,1H),2.44(s,3H)。

实例A:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲酮

步骤1:甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

向N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(制备#16)(300mg,0.680mmol)在DMF(2mL)中的溶液里添加Pd(PPh3)2Cl2(23.86mg,0.034mmol)、碘化铜(I)(6.47mg,0.034mmol)、三乙胺(2mL)和甲基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(229mg,0.884mmol)(制备#1)。将该反应混合物在约110℃在微波下加热20分钟,并然后用水稀释。将水性层用EtOAc萃取,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-60%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈棕色油的甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(400mg,99%)。LC/MS(方法h)Rt=3.33min.;MS m/z:630[M-H]-+CH3COOH。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.08(s,1H)7.80(m,1H),7.78(m,1H),7.68(m,2H),5.56(m,3H),7.43(s,1H),7.02(d,1H),6.88(s,1H),6.75(d,1H),3.86(s,3H),2.47(s,3H)。

步骤2:甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

向甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(440mg,0.769mmol)在DCM(4.6mL)中在0℃冷却的溶液中添加三乙基硅烷(0.613mL,3.84mmol)、三氟化硼二乙基醚化物(0.483mL,3.84mmol)和TFA(0.046mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时,然后用水稀释。将获得的水性层用DCM萃取,并将有机层用NaHCO3饱和水溶液洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩,以给出呈黑色固体的甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(413mg,94%)。LC/MS(方法h)Rt=3.79min.;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.24(s,1H),7.92(m,2H),7.81(m,2H),7.70(m,3H),7.42(s,1H),5.98(s,1H),4.61(s,2H),3.86(s,3H),2.35(s,3H)。

步骤3:甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

向甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(6.16g,11.07mmol)在THF(200mL)中的溶液里逐滴添加四丁基氟化铵(13.29mL,13.29mmol)。将该反应混合物在回流下搅拌1小时,并添加四丁基氟化铵(3.3mL,3.3mmol),并再回流一小时。将反应混合物在减压下浓缩,并将残余物吸收在EtOAc中并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。然后将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈黄色固体的甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(3.8g,66%)。LC/MS(方法h)Rt=3.39min.;MS m/z:416[M+H]+1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.36(s,1H),7.64(d,J=9.0Hz,1H),7.43(m,2H),7.09(s,1H),6.39(s,1H),4.56(s,2H),3.94(s,3H),2.52(s,3H)。

步骤4:甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

向甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(3.80g,9.13mmol)在DMF(100mL)中的溶液里分批添加氢化钠(0.402g,10.04mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟,然后添加碘甲烷(0.628mL,10.04mmol),并将该反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用水稀释。将所得沉淀物过滤,用水洗涤并干燥,以获得呈米色固体的甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(3.7g,94%)。

LC/MS(方法h)Rt=3.51min.;MS m/z:430[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.70(m,2H),7.06(s,1H),5.67(s,1H),4.50(s,2H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),2.36(s,3H)。

步骤5:2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

向甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(3.7g,8.60mmol)在THF(100mL)中的溶液里添加在水中(50mL)的氢氧化锂(0.722g,17.20mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌一晚,然后在减压下浓缩。将残余物吸收在水中,并通过添加1N HCl溶液酸化至pH=3-4。将获得的沉淀物过滤,用水洗涤并干燥,以给出呈白色粉末的2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(3.5g,95%产率)。

LC/MS(方法h)Rt=3.08min.;MS m/z:416[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.55(宽,1H),7.76(d,J=9.0Hz,1H),7.68(m,2H),7.06(s,1H),5.67(s,1H),4.84(s,2H),3.92(s,3H),2.49(s,3H)。

步骤6:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲酮

向2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(102mg,0.245mmol)在DCM(2ml)中的溶液里添加三乙胺(0.044mL,0.319mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(49.5mg,0.319mmol)和1-羟基苯并三唑(43.0mg,0.319mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.044mL,0.294mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌过夜,然后用水稀释并用DCM萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的0-5%MeOH洗脱)进行纯化以给出呈白色固体的(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲酮(59mg,43.6%)。LC/MS(方法g)Rt=1.34min.;MS m/z:542[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.70(s,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.07(s,1H),5.67(s,1H),4.49(d,J=16.7Hz,1H),4.43(d,J=16.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.68-3.56(m,2H),3.42(t,J=5.7Hz,2H),3.21(s,3H),3.16(m,2H),2.50-2.34(m,6H),2.36(s,3H)。

表A.使用相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(实例A,步骤5)制备以下中间体。

实例A1:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮

向2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(实例A,步骤5)(100mg,0.240mmol)在DMF(519μL)中的溶液里添加HATU(110mg,0.288mmol)和4-甲基吗啉(106μL,0.961mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15分钟,然后添加1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(41.0mg,0.288mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水并将形成的沉淀物过滤并用水洗涤,并且在二乙醚中研磨以给出呈白色固体的(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮(81mg,62%)。LC/MS(方法g)Rt=1.73min.;MS m/z:540[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.70(s,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.06(s,1H),5.68(s,1H),4.52(m,2H),4.43(m,4H),3.92(s,3H),3.67(m;2H),3.43(m,1H),3.20(m,2H),2.36(s,3H),2.38-2.18(m,4H)。

表A1.使用相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(实例A,步骤5)来制备以下中间体。

实例B:1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸酯(表A.A-1)(1.6g,2.88mmol)来制备1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(1.465g,95%产率)。LC/MS(方法g)Rt=1.79min.;MS m/z:527[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ13.36(宽,1H),7.87(s,1H),7.67(m,1H),7.42(m,1H),6.87(s,1H),5.67(m,1H),4.48(m,2H),4.35(m,1H),3.92(s,3H),3.31(m,1H),3.08(m,1H),2.97(m,1H),2.58(m,1H),2.35(s,3H),1.93(m,1H),1.75(m,1H),1.50(m,2H)

表B.使用相同的程序从适当的酯(如在表A和A1,BH中的描述)开始制备以下实例。

实例B.2:(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸和(3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸

将1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(实例B1,表B,400mg)溶解于亚甲基氯中并使用手性纯化方法进行纯化(表2)。将第一洗脱同分异构体的级分收集并分析。

(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(0.123g,0.227mmol,28.7%产率)LC/MS(方法1)Rt=2.5min.;MS m/z:539[M-H]-,541[M+H]+1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.33(bs,1H),7.73-7.64(m,2H),7.47-7.37(m,1H),7.07(s,1H),4.15-4.55(m,3H),3.91-3.94(m,3H),3.28-3.22(m,1H),3.18-2.92(m,2H),2.72-2.63(m,1H),2.38-2.34(m,3H),2.34-2.06(m,1H),1.74-1.50(m,2H),0.95-0.70(m,4H)

手性HPLC 2.9min(方法n,>99%ee)。

将第二洗脱峰的级分收集并分析。

(3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(0.138g,0.255mmol,32.2%产率)LC/MS(方法1)Rt=2.5min.;MS m/z:539[M-H]-,541[M+H]+1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.33(bs,1H),7.73-7.64(m,2H),7.47-7.37(m,1H),7.07(s,1H),4.15-4.55(m,3H),3.91-3.94(m,3H),3.28-3.22(m,1H),3.18-2.92(m,2H),2.72-2.63(m,1H),2.38-2.34(m,3H),2.34-2.06(m,1H),1.74-1.50(m,2H),0.95-0.70(m,4H)。

手性HPLC 3.7min(方法n,>99%ee)。

实例C:(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:(2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤1相似的程序,从N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(制备#16)(3g,6.80mmol)和(2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮(2.78g,8.84mmol)(制备#3)来制备(2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(3.7g,87%)。LC/MS(方法k)Rt=3.10min.;MS m/z:627[M+H]+

1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.25(s,1H),7.90(m,2H),7.52(m,1H),7.45(m,3H),7.30(m,2H),7.12(m,1H),6.35(m,1H),4.02(m,1H),3.82(m,4H),3.79(m,2H),3.30(m,2H),2.41(s,3H)。

步骤2:(2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤2相似的程序,从(2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(3.67g,5.85mmol)来制备(2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(3g,86%)。LC/MS(方法k)Rt=3.56min.;MS m/z:611[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.24(s,1H),7.92(m,2H),7.68(m,1H),7.65(m,3H),7.46(m,1H),7.42(s,1H),6.00(s,1H),4.57(m,2H),3.62(m,4H),3.47(m,2H),3.18(m,2H),2.35(s,3H)。

步骤3:(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤3相似的程序,从(2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(286mg,0.468mmol)来制备(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(130mg,59%)。LC/MS(方法g)Rt=1.36min.;MS m/z:471[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.55(s,1H),7.66(m,1H),7.48(m,1H),7.42(m,1H),7.02(s,1H),5.97(s,1H),4.48(m,2H),3.65(m,4H),3.52(m,2H),3.18(m,2H),2.40(s,3H)。

实例D:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤4相似的程序,从(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(实例C)(50mg,0.106mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(26mg,50%)。LC/MS(方法g)Rt=1.91min.;MS m/z:485[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.75(s,1H),7.70(d,J=9.0Hz,1H),7.49(d,J=9.0Hz,1H),7.06(s,1H),5.67(s,1H),4.48(m,2H),3.92(s,3H),3.62(m,4H),3.51(m,2H),3.20(m,2H),2.36(s,3H)。

表D.使用相同的程序并使用适当的亲电体,从(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(实例C)来制备以下类似物。

实例E:(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:(2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮:

使用与实例A,步骤1相似的程序,从N-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(420mg,0.983mmol)(制备#29)和(2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮(402mg,1.28mmol)(制备#3)来制备(2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(491mg,81%)。LC/MS(方法g)Rt=1.77min.;MS m/z:612[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.21(s,1H),7.91(m,1H),7.85(m,2H),7.72(m,1H),7.61(m,3H),7.53(m,1H),7.38(m,1H),6.98(m,1H),6.82(m,1H),6.65(m,1H),3.68(m,4H),3.57(m,2H),3.15(m,2H)。

步骤2:(2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤2相似的程序,从(2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(430mg,0.701mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(196mg,47%)。LC/MS(方法g)Rt=2.00min.;MSm/z:597[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.41(s,1H),7.94(m,2H),7.80(m,1H),7.68(m,4H),7.60(m,1H),6.48(m,1H),6.06(s,1H),4.55(m,2H),3.65(m,4H),3.51(m,2H),3.21(m,2H)。

步骤3:(2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤3相似的程序,从(2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(182mg,0.305mmol)来制备(2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(103mg,69%)。LC/MS(方法g)Rt=1.76min.;MS m/z:457[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.53(s,1H),7.65(m,2H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.21(dd,J=8.0Hz,J=4.0Hz,1H),5.97(s,1H),4.46(s,2H),3.64(m,4H),3.53(m,2H),3.18(m,2H)。

步骤4:(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤4相似的程序,从(2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(86mg,0.188mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(68mg,77%)。LC/MS(方法g)Rt=1.83min.;MS m/z:471[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.87(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),5.72(s,1H),4.45(s,2H),3.93(s,3H),4.65(m,4H),3.52(m,2H),3.18(m,2H)。

实例F:2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯

向叔丁基2,4-二氯苯甲酸酯(制备#33,步骤A)(748mg,3.03mmol)在THF(20mL)中并冷却至-78℃的溶液里添加稀释在THF(10mL)中并已经冷却至0℃的二异丙基酰胺锂(1.816mL,3.63mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下,添加1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲醛(制备#51)(730mg,3.03mmol),并将该反应混合物搅拌15分钟。然后允许加热至室温并持续搅拌30分钟。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭。将水性层用EtOAc萃取。将该有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-50%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈橙色固体的叔丁基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(355mg,23%)。LC/MS(方法i)Rt=2.79min.;MS m/z:546[M-H]-+CH3COOH 1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.64(s,1H),7.58(s,2H),7.13(s,1H),6.98(s,1H),6.87(d,J=5.6Hz,1H),5.93(d,J=5.6Hz,1H),3.75(s,3H),2.85(s,3H),1.54(s,9H)

步骤2:2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A,步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(50mg,0.10mmol)来制备2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酸(20mg,31%)。混合物具有相应的二氢吲哚(30%)。LC/MS(方法i)Rt=2.56min.;MS m/z:416[M+H]+

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A,步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酸(50mg,0.12mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸盐酸盐(26mg,0.13mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(65mg,77%)。混合物具有相应的二氢吲哚(22%)。LC/MS(方法i)Rt=2.72min.;MS m/z:555[M+H]+

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

向甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(65mg,0.117mmol)在二噁烷(1.25ml)和水(0.5ml)中的溶液里添加氢氧化钠(11.70mg,0.293mmol),并将该反应混合物在45℃下搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物吸收在水中并通过添加1N HCl溶液酸化直到pH=3-4。将获得的沉淀物用水洗涤并在减压下干燥。将残余物通过制备型LC/MS(方法l2)进行纯化,以给出呈白色固体2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(18mg,28%)。LC/MS(方法g)Rt=1.92min.;MS m/z:541[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.12(br,1H),7.63(m,2H),7.39和7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.09(s,1H),6.53(m,1H),4.60(m,2H),4.47(m,1H),3.70(m,3H),3.30(m,1H),3.03(m,1H),2.78(m,4H),2.17(m,2H),1.91(m,1H),1.77(m,1H),1.62(m,1H),1.16(m,2H)。

表F.使用相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酸(实例F,步骤2)制备以下实例。

实例G:(3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮

实例G1:(2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮

步骤1:(3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤1相似的程序,从N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(制备#16)(300mg,0.680mmol)和(3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮(223mg,0.816mmol)(制备#4)来制备(3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮(374mg,94%)。LC/MS(方法h)Rt=3.05min.;MS m/z:587[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.08(m,1H),7.98(m,2H),7.85(m,1H),7.68(m,1H),7.60(m,2H),7.48(s,1H),7.06(m,2H),6.75(m,1H),6.25(m,1H),3.63(m,4H),3.46(m,2H),3.12(m,2H),2.89(s,3H),2.73(s,3H),2.45(m,3H)。

步骤2:(2,4-二甲基-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤2相似的程序,从(3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮(374mg,0.638mmol)来制备(2,4-二甲基-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(346mg,95%)。LC/MS(方法h)Rt=3.30min.;MS m/z:571[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.29(s,1H),7.96(m,2H),7.76(m,1H),7.68(m,2H),7.41(s,1H),7.17(m,1H),7.08(m,1H),5.73(s,1H),4.25(m,2H),3.62(m,4H),3.44(m,2H),3.10(m,2H),2.30(s,3H),2.05(s,3H),1.90(s,3H)。

步骤3:(2,4-二甲基-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤3相似的程序,从(2,4-二甲基-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(346mg,0.606mmol)来制备(2,4-二甲基-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(198mg,76%)。LC/MS(方法g)Rt=1.80min.;MS m/z:431[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.39(s,1H),7.46(s,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.02(m,2H),5.81(s,1H),4.19(s,2H),3.64(m,4H),3.48(m,2H),3.13(m,2H),2.38(s,3H),2.30(s,3H),2.15(s,3H)。

步骤4:(3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮和(2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮:

使用与实例A,步骤4相似的程序,从(2,4-二甲基-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(154mg,0.358mmol)来制备(3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮(30mg,19%)。LC/MS(方法g)Rt=1.87min.;MS m/z:445[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.69(s,1H),7.19(d,J=8Hz,1H),7.06(m,2H),5.51(s,1H),4.17(m,2H),3.91(s,3H),3.65(m,4H),3.48(m,2H),3.13(m,2H),2.33(s,3H),2.25(s,3H),2.11(s,3H)。

此反应还提供了氧化产物,该产物被分离并表征为:(2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮(32mg,19%)。LC/MS(方法g)Rt=1.84min.;MS m/z:459[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.95(s,1H),7.26(s,2H),7.22(s,1H),6,82(s,1H),4.24(s,3H),3.62(m,4H),3.48(m,2H),3.16(m,2H),2.44(s,3H),2.17(s,3H),2.00(s,3H)。

实例H:(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮

步骤1:2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(实例A,步骤2)(350mg,0.629mmol)来制备2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(280mg,82%)。LC/MS(方法h)Rt=3.33min.;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.25(s,1H),7.92(m,2H),7.75(m,1H),7.67(m,3H),7.58(m,1H),7.41(s,1H),5.93(s,1H),4.58(s,2H),2.35(s,3H)。

步骤2:(2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮

使用与实例A,步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(350mg,0.645mmol)和N,N-二甲基哌啶-4-胺(165mg,1.29mmol)来制备(2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮(305mg,72%)。LC/MS(方法h)Rt=3.34min.;MS m/z:652[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.25(s,1H),7.92(m,2H),7.75(m,1H),7.66(m,3H),7.48(m,2H),5.98(m,1H),4.50(m,2H),4.41(m,1H),2.98(m,1H),2.80(m,1H),2.36(s,3H),2.30(m,2H),2.20(s,3H),2.09(s,3H),1.82(m,1H),1.64(m,1H),1.27(m,2H)。

步骤3:(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮:

使用与实例A,步骤3相似的程序,从(2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮(280mg,0.429mmol)来制备(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮(190mg,86%)。

LC/MS(方法g)Rt=1.22min.;MS m/z:512[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.40(s,1H),7.64(m,1H),7.48(s,1H),7.38(m,1H),7.03(s,1H),5.95(s,1H),4.46(m,3H),3.30(m,1H),3.00(m,1H),2.85(m,1H),2.41(s,3H),2.32(m,1H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),1.82(m,1H),1.65(m,1H),1.32(m,2H)。

实例I:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮

使用与实例A,步骤4相似的程序,从(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮(实例H,步骤3)(75mg,0.146mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮(10mg,13%)。LC/MS(方法g)Rt=1.29min.;MS m/z:526[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.70(m,1H),7.65(m,1H),7.43(m,1H),7.07(s,1H),5.68(m,1H),4.46(m,3H),3.92(m,3H),2.99(m,1H),2.85(m,1H),2.36(s,3H),2.32(m,1H),2.17(s,3H),2.11(s,3H),1.83(m,1H),1.68(m,1H),1.32(m,2H)。

实例J:2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸-

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯

向7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(制备#49)(0.850g,4.27mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10.67ml)中并冷却至0℃的溶液里添加氢化钠(0.188g,4.69mmol),并将该反应搅拌30分钟。添加甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(制备#1,步骤B)(1.272g,4.27mmol),并将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离并将水性层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤,然后用饱和NaCl溶液洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-10%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出甲基2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(1.55g,80%)。LC/MS(方法j)Rt=2.32min.;MS m/z:416[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.79(m,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.23(m,1H),6.74(d,J=3.3Hz,1H),6.56(d,J=3.3Hz,1H),5.98(s,2H),3.88(s,3H),2.94(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸

使用与实例F,步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(1.55g,3.72mmol)来制备2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(1.44g,96%)。LC/MS(方法j)Rt=1.86min.;MS m/z:402[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.8(br,1H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.73(d,J=3.3Hz,1H),6.56(d,J=3.3Hz,1H),5.97(s,2H),2.95(s,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A,步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.25mmol)和甲基2-(哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(62.6,0.32mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(118mg,88%)。

LC/MS(方法j)Rt=2.10min.;MS m/z:541[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.79(s,1H),7.70和7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.53和7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.76(m,1H),6.57(m,1H),5.94(m,2H),4.46(m,1H),3.59和3.57(s,3H),3.21(m,1H),3.03(m,1H),2.94(s,3H),2.80(m,1H),2.28(m,2H),1.96(m,1H),1.75(m,1H),1.59(m,1H),1.17(m,2H)

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(114mg,0.21mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(99mg,89%)。LC/MS(方法g)Rt=1.85min.;MSm/z:527[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(br,1H),7.79(s,1H),7.70和7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.53和7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.76(m,1H),6.58(m,1H),5.94(m,2H),4.46(m,1H),3.27(m,1H),3.03(m,1H),2.94(s,3H),2.80(m,1H),2.17(m,2H),1.93(m,1H),1.77(m,1H),1.61(m,1H),1.14(m,2H)。

实例K:(3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮

实例K1:(3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)(甲氧基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:(3-(羟基(4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤3相似的程序,从(3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮(实例G,步骤1)(629mg,1.072mmol)来制备(3-(羟基(4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮(189mg,39%)。LC/MS(方法h)Rt=2.66min.;MS m/z:447[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.32(s,1H),7.52(d,J=4.8Hz,1H),7.12(m,1H),7.03(m,2H)6.38(s,1H),6.24(d,J=4Hz,1H),5.94(s,1H),3.62(m,4H),3.49(m,2H),3.136(m,2H),2.41(s,3H),2.40(s,3H),2.12(s,3H)。

步骤2:(3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮和(3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)(甲氧基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤4相似的程序,从(3-(羟基(4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮(189mg,0.423mmol)来制备(3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮(14mg,7%)。LC/MS(方法g)Rt=1.70min.;MS m/z:461[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ7.68(s,1H),7.14(m,1H),7.07(m,2H),6.39(s,1H),6.10(s,1H),5.96和5.92(s,1H),3.86和3.82(s,3H),3.63(m,4H),3.48(m,2H),3.16(m,2H),2.39和2.38(s,3H),2.34和2.31(s,3H),2.21和2.19(s,3H)。

在此反应期间,还将双甲基化产物分离并表征为(3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)(甲氧基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮(0.5mg,0.2%)。LC/MS(方法g)Rt=1.85min.;MS m/z:475[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ7.72(s,1H),7.20(m,1H),7.14(m,1H),7.08(s,1H),6.05(s,1H),5.80(s,1H),3.91(s,3H),3.65-3.48(m,6H),3.33(s,3H),3.12(m,2H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),2.19(s,3H)。

实例L:(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮

步骤1:甲基2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A,步骤1相似的程序,从N-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(制备#29)(7.00g,16.4mmol)和甲基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(制备#1)(4.7g,18.1mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(7.8g,78%)。

LC/MS(方法h)Rt=3.27min.;MS m/z:540[M-H]-+CH3COOH。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.24(s,1H),7.85(m,3H),7.69(m,2H),7.58(m,4H),7.03(m,1H),6.84(s,1H),6.73(m,1H),3.87(s,3H)。

步骤2:甲基2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A,步骤2相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(7.15g,12.8mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(6.3g,90%)。LC/MS(方法h)Rt=3.73min.;MS m/z:540[M-H]-

1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.45(s,1H),7.80(m,2H),7.63(d,J=9Hz,1H),7.51(m,1H),7.38(m,5H),5.68(s,1H),4.63(m,2H),3.86(s,3H)。

步骤3:甲基2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A,步骤3相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(6.2g,11.4mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(4.3g,93%)。

LC/MS(方法h)Rt=3.23min.;MS m/z:402[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.5(宽,1H),7.75(d,J=9Hz,1H),7.69(d,J=9Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(d,J=6Hz,1H),7.23(dd,J=6Hz,J=1.5Hz,1H),5.96(s,1H),4.50(s,2H),2.87(s,3H)。

步骤4:甲基2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A,步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(4.17g,10.37mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(3.86g,89%)。LC/MS(方法g)Rt=2.06min.;MS m/z:416[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.87(s,1H),7.79(d,J=9Hz,1H),7.71(d,J=9Hz,1H),7.55(d,J=9Hz,1H),7.24(d,J=9Hz,1H),5.68(s,1H),4.50(s,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H)。

步骤5:2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.81g,4.35mmol)来制备2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(1.53g,87%)。

LC/MS(方法h)Rt=3.08min.;MS m/z:402[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.87(s,1H),7.74(d,J=9Hz,1H),7.67(d,J=9Hz,1H),7.56(d,J=9Hz,1H),7.24(dd,J=9Hz,J=1.5Hz,1H),5.68(s,1H),4.49(s,2H),3.94(s,3H)。

步骤6:(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮

使用与实例A,步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.249mmol)和哌啶-4-醇(37.7mg,0.37mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(65mg,53%)。LC/MS(方法g)Rt=1.70min.;MS m/z:485[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.87(s,1H),7.65(dd,J=6.3Hz,J=1.8Hz,1H),7.56(d,J=6.3Hz,1H),7.41(m,1H),7.25(d,J=6Hz,1H),5.70(m,1H),4.80(m,1H),4.38(m,2H),4.05(m,1H),3.96(s,3H),3.73(m,1H),3.20(m,2H),3.07(m,1H),1.81(m,1H),1.75(m,1H),1.39(m,2H)。

表L.使用相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(实例L,步骤5)制备以下类似物。

实例M:1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

步骤1:甲基1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸酯

使用与实例A,步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(实例L,步骤5)(180mg,0.448mmol)和甲基4-哌啶甲酸酯(96mg,0.67mmol)来制备甲基1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸酯(172mg,73%)。

LC/MS(方法h)Rt=3.17min.;MS m/z:527[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.81(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,0.5H),7.39(d,J=8.4Hz,0.5H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),5.72和5.69(s,1H),4.46(m,2H),4.38(m,1H),3.93(s,3H),3.62和3.58(s,3H),3.27(m,1H),3.13-2.94(m,2H),2.67(m,1H),1.82(m,2H),1.52(m,2H)。

步骤2:1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从甲基1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸酯(170mg,0.32mmol)来制备1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(154mg,93%)。LC/MS(方法g)Rt=1.73min.;MS m/z:513[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.32(宽,1H),7.87(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,0.5H),7.39(d,J=8.4Hz,0.5H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),5.71(m,1H),4.51(m,2H),4.45(m,1H),3.93(s,3H),3.29(m,1H),3.12(m,1H),2.95(m,1H),2.54(m,1H),1.95(m,1H),1.76(m,1H),1.50(m,2H)。

实例N:1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-羟基哌啶-4-甲酸

步骤1:乙基1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氧代哌啶-4-甲酸酯

使用与实例A,步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(实例L,步骤5)(250mg,0.62mmol)和乙基3-氧代哌啶-4-甲酸酯盐酸盐(194mg,0.93mmol)来制备乙基1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氧代哌啶-4-甲酸酯(221mg,59%)。LC/MS(方法h)Rt=3.52min.;MS m/z:555[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):7.87(s,1H),7.69(m,1H),7.65(m,1H),7.46(m,1H),7.26(m,1H),5.74(s,1H),5.73和5.69(s,1H),4.48(s,2H),4.30(m,1H),4.17(m,2H),3.92(m,3H),3.51(m,2H),3.32(m,1H),3.30(m,2H),1.20(m,3H)。

步骤2:乙基1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-羟基哌啶-4-甲酸酯:

向乙基1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氧代哌啶-4-甲酸酯(218mg,0.393mmol)在EtOHMeOH(4mL)中在0℃冷却的悬浮液中添加NaBH4(7.43mg,0.196mmol),并将该混合物在5℃下搅拌4小时。再次添加NaBH4(7.43mg,0.196mmol),并将该反应在5℃下搅拌5小时。将该反应用NH4Cl饱和水溶液水解并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-70% EtOAc洗脱)进行纯化,以给出乙基1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-羟基哌啶-4-甲酸酯(150mg,69%)。LC/MS(方法g)Rt=1.85min.;MS m/z:557[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.87(s,1H),7.69(m,1H),7.51(m,1H),7.38(m,1H),7.25(m,1H),5.72(m,1H),5.40和5.22和5.13和5.00和4.82(m,1H),4.52-4.25(m,3H),4.22-4.00(m,3H),3.94(s,3H),3.60(m,0.5H),3.38-3.18(m,0.5H),3.10-2.55(m,2.5H),2.45(m,0.5H),2.00-1.40(m,2H),1.18(m,3H)。

步骤3:1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-羟基哌啶-4-甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从乙基1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-羟基哌啶-4-甲酸酯(实例M,步骤2)(116mg,0.208mmol)来制备1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-羟基哌啶-4-甲酸(73mg,66%)。LC/MS(方法g)Rt=2.60min.;MS m/z:527[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.87(s,1H),7.68(m,1H),7.58(m,1H),7.38(m,1H),7.23(m,1H),5.70(m,1H),4.47(m,3H),4.19和4.02(m,1H),3.93(s,3H),3.20(m,1H),3.09(m,1H),2.70(m,2H),1.85(m,1H),1.63和1.50(m,1H)。

实例O:3-(4-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸

步骤1:叔丁基4-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯

使用与实例A,步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(实例L,步骤5)(500mg,1.243mmol)和1-boc-哌嗪(347mg,1.86mmol)来制备叔丁基4-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯(840mg,100%)。LC/MS(方法h)Rt=3.42min.;MS m/z:570[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.88(s,1H),7.68(d,J=9Hz,1H),7.56(d,J=9Hz,1H),7.46(d,J=9Hz,1H),7.26(J=9Hz,1H),5.74(s,1H),4.46(s,2H),3.94(s,3H),3.60(m,2H),3.42(m,2H),3.20(m,4H),1.40(s,9H)。

步骤2:(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮

向叔丁基4-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯(840mg,1.473mmol)在DCM(32mL)中并在0℃冷却的溶液里添加TFA(8mL,104mmol)。移除冰浴,并将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物在减压下浓缩。将该粗产物用DCM稀释并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机层用水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩,以给出呈橙色粉末的(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(850mg,100%)。LC/MS(方法h)Rt=2.07min.;MS m/z:470[M+H]+1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.51(s,1H),7.40(m,2H),7.19(m,2H),5.73(s,1H),4.36(s,2H),3.81(s,3H),3.72(m,2H),3.16(m,2H),2.89(m,2H),2.73(m,2H)。

步骤3:甲基3-(4-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸酯

向(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(50mg,0.106mmol)和甲基3-氧代环丁烷甲酸酯(31.8mg,0.149mmol)在1,2-二氯乙烷(1.4mL)中的溶液里添加乙酸(50μl,0.873mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌45分钟。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(33.8mg,0.159mmol)并持续搅拌2.5小时。将反应混合物在减压下浓缩,以给出甲基3-(4-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸酯(80mg,100%)。LC/MS(方法h)Rt=2.46min.;MS m/z:582[M+H]+1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.51(s,1H),7.41(m,2H),7.18(m,2H),5.72(s,1H),4.36(s,2H),3.81(s,3H),3.75(m,2H),3.60(s,3H),3.20(m,2H),2.68(m,2H),2.36-2.05(m,8H)。

步骤4:3-(4-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸

向甲基3-(4-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸酯(200mg,0.343mmol)在二噁烷(3.75mL)和水(1.5mL)中的溶液里添加氢氧化钠(54.9mg,1.374mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并在减压下浓缩。将残余物吸收在水中并通过添加1N HCl溶液酸化直到pH=3-4。用EtOAc萃取后,将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的0-10%MeOH洗脱)进行纯化,以给出3-(4-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸(115mg,57%)。LC/MS(方法g)Rt=1.30min.,1.33min;MS m/z:568[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.87(s,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=8Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),5.71(s,1H),4.49(s,2H),3.93(s,3H),3.62(m,2H),3.17(m,2H),2.69(m,2H),2.31(m,2H),2.21(m,4H),1.90(m,2H)。

实例P:(2,4-二氯-3-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:(2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤1相似的程序,从N-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(描述于专利FR2890071中)(800mg,1.873mmol)和(2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮(647mg,2.060mmol)(制备#3)来制备(2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(850mg,74%)。LC/MS(方法h)Rt=2.92min.;MS m/z:613[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.01(m,1H),7.95(m,2H),7.91(m,1H),7.65(m,4H),7.53(m,1H),7.40(m,1H),6.95(m,1H),6.77和6.71(s,1H),6.69(m,1H),3.64(m,4H),3.52(m,2H),3.16(m,2H)。

步骤2:(2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤2相似的程序,从(2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(840mg,1.369mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(540mg,58%)。LC/MS(方法h)Rt=3.33min.;MS m/z:597[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.33(d,J=8.4Hz,1H),7.98(m,2H),7.90(s,1H),7.77(m,1H),7.67(m,4H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),6.03(s,1H),4.59(m,2H),3.63(m,4H),3.51(m,2H),3.17(m,2H)。

步骤3:(2,4-二氯-3-((5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤3相似的程序,从(2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(500mg,0.837mmol)来制备(2,4-二氯-3-((5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(230mg,69%)。LC/MS(方法h)Rt=2.86min.;MS m/z:457[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.55(宽,1H),7.78(s,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.41(d,J=8.7Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),5.97(s,1H),4.44(s,2H),3.65(m,4H),3.52(m,2H),3.17(m,2H)。

步骤4:(2,4-二氯-3-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

向(2,4-二氯-3-((5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(100mg,0.219mmol)在ACN(2mL)中的溶液里添加二甲基硫酸酯(0.031mL,0.328mmol)和碳酸铯(143mg,0.437mmol)。将该混合物在室温下搅拌24小时,然后用水稀释并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将残余物通过制备型LC/MS进行纯化,以给出(2,4-二氯-3-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(50mg,45%)。LC/MS(方法g)Rt=1.78min.;MS m/z:471[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.78(s,1H),7.66(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),5.75(s,1H),4.44(s,2H),3.91(s,3H),3.66(m,4H),3.55(m,2H),3.17(m,2H)。

实例Q:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

向(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(实例C)(256mg,0.543mmol)在TFA(4mL)中的溶液里添加氰基硼氢化钠(170mg,2.71mmol)/级分。将该反应混合物在室温下搅拌2小时并添加1N NaOH水性溶液(pH 7)。将水性层用DCM萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物制备型LC/MS进行纯化,以给出呈黄色固体的(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(82mg,43%)。LC/MS(方法h)Rt=3.08min.;MS m/z:473[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.58(d,J=9Hz,1H),7.32(J=9Hz,1H),6.67(s,1H),6.49(dm,1H),6.14(m,1H),4.22(m,1H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.16(m,4H),2.90(m,1H),2.72(m,1H),2.17(s,3H)。

步骤2:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A,步骤4相似的程序,从(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(24mg,0.051mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(5mg,20%)。LC/MS(方法g)Rt=1.97min.;MS m/z:487[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.57(s,1H),3.90(m,1H),3.69(m,4H),3.54(m,2H),3.40(m,1H),3.13(m,3H),2.93(m,1H),2.82(m,3H),2.72(m,1H),2.14(s,3H)。

实例R:2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(实例DQ,步骤6)(90mg,0.23mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸盐酸盐(66.4mg,0.34mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(101mg,83%)。

LC/MS(方法i)Rt=2.43min.;MS m/z:532[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.17(m,1H),7.68和7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.51和7.50(s,1H),7.47和7.40(d,J=8.4Hz,1H),5.68和5.65(m,1H),4.47(m,3H),3.96和3.95(s,3H),3.59和3.56(s,3H),3.25(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.25(m,2H),1.95(m,1H),1.75(m,1H),1.59(m,1H),1.17(m,2H)。

步骤2:2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(101mg,0.19mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(93mg,95%)。LC/MS(方法g)Rt=1.63min.;MS m/z:518[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.09(m,1H),8.17(s,1H),7.68和7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.50(m,1H),7.46和7.39(d,J=8.4Hz,1H),5.68和5.66(m,1H),4.49(m,3H),3.96和3.95(s,3H),3.27(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.15(m,2H),193(m,1H),1.77(m,1H),1.61(m,1H),1.15(m,2H)。

实例S:3-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸

步骤1:叔丁基4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯

使用与实例A,步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(实例A,步骤5)(500mg,1.201mmol)和1-boc-哌嗪(336mg,1.8mmol)来制备叔丁基4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯(700mg,100%)。LC/MS(方法h)Rt=3.49min.;MS m/z:584[M+H]+1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.49(d,J=9Hz,1H),7.43(s,1H),7.26(d,J=9Hz,1H),7.09(s,1H),5.76(s,1H),4.44(m,2H),3.87(s,3H),3.75(m,2H),3.53(m,2H),3.39(m,2H),3.22(m,2H),2.43(s,3H),1.46(m,9H)。

步骤2:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮

使用与实例O,步骤2相似的程序,从叔丁基4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯(700mg,1.198mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(535mg,92%)。LC/MS(方法h)Rt=2.73min.;MS m/z:483[M+H]+1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.49(d,J=9Hz,1H),7.43(s,1H),7.26(d,J=9Hz,1H),7.08(s,1H),5.78(s,1H),4.43(m,2H),3.87(s,3H),3.80(m,2H),3.23(m,2H),2.95(m,2H),2.88(m,1H),2.80(m,1H),2.42(s,3H)。

步骤3:叔丁基3-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸酯

使用与实例O,步骤3相似的程序,从(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(100mg,0.206mmol)和叔丁基3-氧代环丁烷甲酸酯(52.7mg,0.310mmol)来制备叔丁基3-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸酯(105mg,80%)。LC/MS(方法h)Rt=3.39min.;MS m/z:638[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.70(s,1H),7.67(d,J=9Hz,1H),7.42(d,J=9Hz,1H),7.06(s,1H),5.67(s,1H),4.46(m,2H),3.92(s,3H),3.60(m,2H),3.15(m,2H),2.70(m,2H),2.28(s,3H),2.20(m,6H),2.17(m,2H),1.39(s,9H)。

步骤4:3-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸:

向叔丁基3-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸酯(105mg,0.164mmol)在DCM(3.5mL)中并冷却至0℃的溶液里添加TFA(0.8mL,10.38mmol)。移除冰浴,并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物在减压下浓缩。将该粗产物用DCM稀释并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机层用水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将该粗产物吸收在水中并将pH调节至7。将水性层用DCM萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩,以给出3-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸(45mg,45.8%)。LC/MS(方法g)Rt=1.38min.;MS m/z:582[M+H]+1H NMR(吡啶-d5,500MHz):δ7.66(s,1H),7.53(d,J=8Hz,1H),7.44(d,J=8Hz,1H),7.18(s,1H),6.10(s,1H),4.48(m,2H),3.90(m,2H),3.76(s,3H),3.32(m,2H),2.98(m,1H),2.56(m,1H),2.32(m,8H),2.26(s,3H)。

实例T:2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸

步骤1:乙基2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸酯

向(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(实例S,步骤2)(50mg,0.103mmol)和乙基2-溴异丁酸酯(60.4mg,0.310mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液里添加碳酸钾(42.8mg,0.310mmol),并将该反应混合物在60℃下搅拌一晚。添加碳酸钾(3当量)和乙基2-溴异丁酸酯(3当量)并持续搅拌24小时。将反应混合物用水和EtOAc稀释。将水性层用EtOAc萃取。将有机层合并,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的20%-80%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出乙基2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸酯(30mg,49%)。

LC/MS(方法h)Rt=3.35min.;MS m/z:598[M+H]+

步骤2:2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸

使用与实例O,步骤4相似的程序,从乙基2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸酯(60mg,0.100mmol)来制备2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸(60mg,96%)。LC/MS(方法g)Rt=1.59min.;MS m/z:570[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.70(s,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),7.47(d,J=8Hz,1H),7.06(s,1H),5.68(s,1H),4.49(m,2H),3.90(s,3H),3.65(m,2H),3.18(m,2H),2.62(m,2H),2.58(m,2H),2.36(s,3H),1.19(s,6H)。

实例U:2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酸

步骤1:乙基2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酸酯

使用与实例T,步骤1相似的程序,从(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(实例S,步骤2)(50mg,0.103mmol)和乙基2-溴丙酸酯(28mg,0.155mmol)来制备乙基2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酸酯(43mg,66%)。LC/MS(方法k)Rt=3.05min.;MS m/z:584[M+H]+1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.48(d,J=9Hz,1H),7.43(s,1H),7.25(d,J=9Hz,1H),7.08(s,1H),5.78(s,1H),4.42(m,2H),4.14(m,2H),3.86(s,3H),3.84(m,2H),3.28(m,3H),2.71(m,4H),2.43(s,3H),1.28(m,6H)。

步骤2:2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酸

使用与实例O,步骤4相似的程序,从乙基2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙烷(85mg,0.145mmol)来制备2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙酸(45mg,53%)。LC/MS(方法g)Rt=1.52min.;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.70(s,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),7.40(d,J=8Hz,1H),7.06(s,1H),5.67(s,1H),4.46(m,2H),3.92(s,3H),3.63(m,3H),3.16(m,4H),2.57(m,2H),2.36(s,3H),1.73(m,3H)。

实例V:1-(2,4-二氯-3-((1,5-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

步骤1:甲基2,4-二氯-3-(羟基(5-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A,步骤1相似的程序,从N-(2-碘-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(制备#17)(800mg,1.813mmol)和甲基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(制备#1)(564mg,2.176mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-(羟基(5-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1g,96%)。LC/MS(方法h)Rt=3.36min.;MS m/z:630[M-H]-+CH3COOH1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.29(s,1H),7.79(m,2H),7.68-7.53(m,6H),6.97(d,J=3Hz,1H),6.77(s,1H),6.72(d,J=8Hz,1H),3.86(s,3H),2.46(s,3H)。

步骤2:甲基2,4-二氯-3-((5-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A,步骤2相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(羟基(5-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)(1g,1.747mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((5-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(841mg,87%)。LC/MS(方法h)Rt=3.80min.;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.38(s,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.79(m,3H),7.69(m,3H),7.50(s,1H),5.88(s,1H),4.58(s,2H),3.87(s,3H),2.44(s,3H)。

步骤3:甲基2,4-二氯-3-((5-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A,步骤3相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((5-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(841mg,1.512mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((5-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(420mg,67%)。LC/MS(方法h)Rt=3.43min.;MS m/z:416[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.35(s,1H),7.75(d,J=9Hz,1H),7.68(d,J=9Hz,1H),7.62(s,1H),7.37(s,1H),5.87(s,1H),4.47(s,2H),3.87(s,3H),2.42(s,3H)。

步骤4:甲基2,4-二氯-3-((1,5-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例P,步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((5-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(592mg,1.422mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((1,5-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(530mg,84%)。LC/MS(方法h)Rt=3.57min.;MS m/z:430[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.79(s,1H),7.78(d,J=8Hz,1H),7.71(d,J=8Hz,1H),7.36(s,1H),5.56(s,1H),4.47(s,2H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),2.42(s,3H)。

步骤5:2,4-二氯-3-((1,5-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((1,5-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(438mg,1.018mmol)来制备2,4-二氯-3-((1,5-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(424mg,100%)。LC/MS(方法h)Rt=3.13min.;MS m/z:416[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.67(宽,1H),7.79(s,1H),7.75(d,J=9Hz,1H),7.67(d,J=9Hz,1H),7.36(s,1H),5.57(s,1H),4.47(d,2H),3.90(s,3H),2.43(s,3H)。

步骤6:乙基1-(2,4-二氯-3-((1,5-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸酯

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,5-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.240mmol)和乙基哌啶-4-甲酸酯(37.8mg,0.24mmol)来制备乙基1-(2,4-二氯-3-((1,5-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸酯(133mg,100%)。LC/MS(方法h)Rt=3.43min.;MS m/z:555[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.79(s,1H),7.65(d,J=6Hz,1H),7.46(d,J=6Hz,0.5H),7.38(m,1.5H),5.60和5.58(s,1H),4.43(m,2H),4.37(m,1H),4.07(m,2H),3.89(s,3H),3.27(m,1H),3.13(m,2H),2.65(m,1H),2.43(s,3H),1.93(m,1H),1.81(m,1H),1.51(m,2H),1.18(m,3H)。

步骤7:1-(2,4-二氯-3-((1,5-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从乙基1-(2,4-二氯-3-((1,5-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸酯(133mg,0.239mmol)来制备1-(2,4-二氯-3-((1,5-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(102mg,77%)。LC/MS(方法g)Rt=1.82min.;MS m/z:527[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.40(宽,1H),7.79(s,1H),7.67(d,J=10Hz,1H),7.45(d,J=10Hz,0.5H),7.37(m,1.5H),5.60和5.58(s,1H),4.46(s,2H),4.36(m,1H),3.96(s,3H),3.29(m,1H),3.12(m,1H),3.01(m,1H),2.56(m,1H),2.49(s,3H),1.92(m,1H),1.78(m,1H),1.53(m,2H)。

实例W:2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚

步骤1:(2,6-二氯-3-甲氧基苯基)(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇

使用与实例A,步骤1相似的程序,从N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(制备#16)(2.262g,5.13mmol)和1-(2,6-二氯-3-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-醇(制备#7)(1.54g,6.66mmol)来制备(2,6-二氯-3-甲氧基苯基)(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(2.51g,90%)。LC/MS(方法h)Rt=3.39min.;MS m/z:602[M-H]-+CH3COOH1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.08(m,1H),7.82(m,2H),7.67(m,1H),7.56(m,2H),7.40(m,2H),7.14(d,J=9Hz,1H),6.98(d,6Hz,1H),6.79(s,1H),6.57(d,J=6Hz,1H),3.87(s,3H),2.45(s,3H)。

步骤2:2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚

使用与实例A,步骤2相似的程序,从(2,6-二氯-3-甲氧基苯基)(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(2.5g,4.59mmol)来制备2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(2.12g,87%)。LC/MS(方法h)Rt=3.85min.;MS m/z:528[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.24(s,1H),7.93(m,2H),7.76(m,1H),7.68(m,2H),7.53(d,J=9Hz,1H),7.41(s,1H),7.23(d,J=9Hz,1H),5.90(s,1H),4.54(s,2H),3.90(s,3H),2.34(s,3H)。

步骤3:2=(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚

使用与实例A,步骤3相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(2.12g,4.01mmol)来制备2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(1.52g,98%)。LC/MS(方法h)Rt=3.47min.;MS m/z:388[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.50(宽,1H),7.52(d,J=9Hz,1H),7.48(s,1H),7.17(d,J=9Hz,1H),7.02(s,1H),5.95(s,1H),4.42(s,2H),3.89(s,3H),2.40(s,3H)。

步骤4:2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚

使用与实例P,步骤4相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(1.36g,3.50mmol)来制备2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(517mg,93%)。LC/MS(方法g)Rt2.17min.;MS m/z:402[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(s,1H),7.54(d,J=9Hz,1H),7.22(d,J=9Hz,1H),7.05(s,1H),5.65(s,1H),4.41(s,2H),3.91(s,6H),2.35(s,3H)。

实例X:2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯酚

向2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(实例W)(0.517g,1.285mmol)在DCM(51.4mL)中并在-10℃下冷却的溶液里添加BBr3(3.86mL,3.86mmol)。将该反应在-10℃下搅拌1小时并在室温下加热1.5小时。将该反应通过添加饱和NaHCO3水性溶液水解,并用DCM萃取碱性混合物。将有机层依次用水和饱和NaCl溶液洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-30%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯酚(389mg,78%)。LC/MS(方法g)Rt 1.97min.;MS m/z:388[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.58(宽,1H),7.68(s,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.05(s,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),5.66(s,1H),4.37(s,2H),3.90(s,3H),2.36(s,3H)。

实例Y:2=(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)乙酸

步骤1:甲基2-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)乙酸酯

向2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯酚(实例X)(100mg,0.258mmol)在ACN(1mL)中的溶液里添加Cs2CO3(92mg,0.283mmol),并将该混合物在室温下搅拌10分钟。添加溴乙酸甲酯(0.036mL,0.386mmol),并将该混合物在室温下搅拌7小时。将该反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的0-30%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出甲基2-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)乙酸酯(98mg,83%)。LC/MS(方法h)Rt 3.46min.;MS m/z:460[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.70(s,1H),7.52(d,J=9Hz,1H),7.16(d,J=9Hz,1H),7.06(s,1H),5.65(s,1H),5.00(s,2H),4.43(s,2H),3.92(s,3H),3.72(s,3H),2.36(s,3H)。

步骤2:2-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)乙酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从甲基2-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)乙酸酯(98mg,0.213mmol)来制备2-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)乙酸(88mg,93%)。LC/MS(方法g)Rt1.98min.;MS m/z:446[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ13.30(宽,1H),7.70(s,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.09(d,J=8.8Hz,1H),7.06(s,1H),5.66(s,1H),4.83(s,2H),4.42(s,2H),3.91(s,3H),2.34(s,3H)。

实例Y1:3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)丙酸

向2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯酚(实例X)(150mg,0.386mmol)在DMF(2mL)中的溶液里添加NaH(23.18mg,0.580mmol),并将该混合物在室温下搅拌10分钟。添加β-丙酸内酯(0.036mL,0.580mmol),并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水添加至混合物中,并用1N HCl溶液将混合物酸化至pH=3-4。将固体过滤,用水和二乙醚洗涤并在真空下干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的0-20%MeOH洗脱)进行纯化,以给出呈白色固体的3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)丙酸(101mg,37%)。LC/MS(方法g)Rt 1.97min.;MS m/z:460[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.56(宽,1H),7.67(S,1H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),7.24(d,J=9.2Hz,1H),7.05(s,1H),5.65(s,1H),4.40(s,2H),4.30(t,J=6Hz,2H),3.90(s,3H),2.74(t,J=6Hz,2H),2.36(s,3H)。

实例Z:2-((3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚

步骤1:(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇

使用与实例A,步骤1相似的程序,从N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(制备#16)(3g,6.80mmol)和1-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)丙-2-炔-1-醇(制备#15)(1.894g,8.16mmol)来制备(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(3.47g,94%)。LC/MS(方法k)Rt 3.59min.;MS m/z:545[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.21(s,1H),8.09(s,1H),7.82(m,2H),7.71(m,1H),7.58(m,1H),7.44(s,1H),6.94(s,1H),6.87(m,2H),3.95(s,3H),2.48(s,3H)。

步骤2:2-((3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚

向(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(50mg,0.092mmol)在氯仿(420μL)中的溶液里添加亚硫酰氯(19.95μL,0.275mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌一晚。将该反应混合物用NaHCO3饱和水溶液碱化(pH 8)。将获得的水性层用EtOAc萃取。将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤,并且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸(420μL)中,并添加锌(30.0mg,0.458mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时,然后过滤,用DCM洗涤并将滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤并在减压下浓缩,以给出呈米色固体的2-((3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(50mg,94%)。LC/MS(方法k)Rt4.19min.;MS m/z:529[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.32(s,1H),8.22(s,1H),7.92(m,2H),7.77(m,1H),7.67(m,2H),7.41(s,1H),6.21(s,1H),4.54(s,2H),3.39(s,3H),2.37(s,3H)。

步骤3:2-((3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚

使用与实例A,步骤3相似的程序,从2-((3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(1.9g,3.59mmol)来制备2-((3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(1.2g,86%)。LC/MS(方法h)Rt3.45min.;MS m/z:389[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.49(S,1H),8.31(s,1H),7.48(s,1H),7.03(s,1H),6.06(s,1H),4.42(s,2H),3.98(s,3H),2.42(s,3H)。

步骤4:2-((3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚

使用与实例A,步骤4相似的程序,从2-((3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(1.2g,3.08mmol)来制备2-((3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(963mg,77%)。LC/MS(方法h)Rt 3.60min.;MS m/z:403[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),7.70(s,1H),7.07(s,1H),5.80(s,1H),4.43(s,2H),4.00(s,3H),3.92(s,3H),2.38(s,3H)。

实例AA:2-(2,6-二氯-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A,步骤1相似的程序,从N-(5-氰基-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺(制备#18)(1.4g,3.52mmol)和甲基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(制备#1)(1.093g,4.22mmol)获得呈棕色固体的甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(1.32g,71%)。LC/MS(方法h)Rt=2.97min.;MS m/z:587[M-H]-+CH3COOH。

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.24(s,1H),7.90(m,2H),7.67(m,2H),7.53(m,4H),7.02(m,1H),6.89(s,1H),6.77(d,J=6Hz,1H),3.87(s,3H),2.43(s,3H)。

步骤2:甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A,步骤2相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(1.52g,2.87mmol)获得呈黄色固体的甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.6g,100%)。LC/MS(方法h)Rt=3.45min.;MS m/z:513[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36(s,1H),8.07(d,J=9Hz,2H),7.81(m,2H),7.69(m,3H),7.48(s,1H),5.98(s,1H),4.63(s,2H),3.86(s,3H),2.31(s,3H)。

步骤3:甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A,步骤3相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.6g,3.12mmol)获得呈棕色固体的甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(850mg,67%)。

LC/MS(方法h)Rt=3.03min.;MS m/z:373[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.66(宽,1H),7.76(d,J=6Hz,1H),7.68(d,J=6Hz,1H),7.64(s,1H),7.08(s,1H),5.99(s,1H),4.50(s,2H),3.87(s,3H),2.37(s,3H)。

步骤4:甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A,步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(847mg,2.27mmol)获得呈米色固体的甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(660mg,75%)。

LC/MS(方法k)Rt=3.29min.;MS m/z:387[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.92(s,1H),7.80(d,J=9Hz,1H),7.72(d,J=9Hz,1H),7.11(s,1H),5.70(s,1H),4.50(s,2H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),2.33(s,3H)。

步骤5:2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(655mg,1.69mmol)获得呈白色固体的2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(660mg,100%)。LC/MS(方法k)Rt=2.82min.;MS m/z:373[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.92(s,1H),7.77(d,J=9Hz,1H),7.68(d,J=9Hz,1H),7.11(s,1H),5.70(s,1H),4.49(s,2H),3.91(s,3H),2.33(s,3H)。

步骤6:2-(2,6-二氯-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例A.1相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(600mg,1.608mmol)和1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(260mg,1.83mmol)获得呈白色固体的2-(2,6-二氯-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(700mg,88%)。LC/MS(方法g)Rt=1.47min.;MS m/z:497[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.92(s,1H),7.67(d,J=8Hz,1H),7.43(d,J=8Hz,1H),7.11(s,1H),5.71(s,1H),4.53(m,2H),4.47(m,4H),3.90(s,3H),3.69(m,2H),3.48(m,1H),3.20(m,2H),2.38(m,2H),2.23(s,3H),2.18(m,2H)。

表AA.使用相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(实例AA,步骤5)制备以下实例。

实例AB:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈

步骤1:2-((2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(羟基)甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈

使用与实例A,步骤1相似的程序,从(2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮(制备#3)(319mg,1.015mmol)和N-(4-氰基-2-碘苯基)苯磺酰胺(制备#19)(300mg,0.781mmol)获得呈棕色固体的2-((2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(羟基)甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(500mg,100%)。LC/MS(方法h)Rt=2.52min.;MS m/z:570[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.14(m,2H),7.94(m,2H),7.70(m,1H),7.55(m,4H),7.52(m,2H),7.01(m,1H),6.71(m,1H),3.65(m,4H),3.53(m,2H),3.17(m,2H)。

步骤2:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈

使用与实例A,步骤2相似的程序,从2-((2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(羟基)甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(70mg,0.123mmol)获得呈白色固体的2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(20mg,29%)。LC/MS(方法g)Rt=1.78min.;MS m/z:554[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.30(d,J=9Hz,1H),7.98(m,3H),7.77(m,2H),7.68(m,3H),7.48(d,J=9Hz,1H),5.99(s,1H),4.58(m,2H),3.65(m,4H),3.53(m,2H),3.17(m,2H)。

步骤3:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲腈

使用与实例A,步骤3相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(670mg,1.208mmol)获得呈黄色固体的2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲腈(465mg,85%)。LC/MS(方法h)Rt=2.40min.;MS m/z:414[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.70(s,1H),7.90(s,1H),7.64(d,J=9Hz,1H),7.47(m,1H),7.39(m,2H),5.96(s,1H),4.44(s,2H),3.65(m,4H),3.52(m,2H),3.17(m,2H)。

步骤4:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈:

使用与实例P,步骤4相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲腈(200mg,0.483mmol)获得呈白色固体的2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(115mg,56%)。

LC/MS(方法g)Rt=1.49min.;MS m/z:428[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.90(m,1H),7.68(d,J=8Hz,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.46(m,2H),5.73(s,1H),4.44(s,2H),3.90(s,3H),3.65(m,4H),3.55(m,2H),3.19(m,2H)。

实例AC:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A,步骤1相似的程序,从N-(5-氰基-2-碘苯基)苯磺酰胺(制备#20)(600mg,1.562mmol)和甲基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(制备#1)(445mg,1.718mmol)获得呈白色固体的甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(715mg,89%)。LC/MS(方法h)Rt=2.87min.;MS m/z:573[M-H]-+CH3COOH1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.40(s,1H),7.98(dd,J=3Hz,9Hz,2H),7.79(d,J=6Hz,1H),7.68(m,3H),7.58(m,3H),7.03(dd,J=3Hz,6Hz,1H),6.82(s,1H),6.76(d,J=6Hz,1H),3.86(s,3H)。

步骤2:甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A,步骤2相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(400mg,0.776mmol)获得呈黄色固体的甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(400mg,100%)。LC/MS(方法h)Rt=3.39min.;MS m/z:497[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.51(s,1H),8.07(d,J=9Hz,2H),7.80(m,2H),7.68(m,5H),6.00(s,1H),4.62(s,2H),3.86(s,3H)。

步骤3:甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A,步骤3相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(400mg,0.801mmol)获得呈黄色固体的甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(213mg,74%)。LC/MS(方法h)Rt=2.93min.;MS m/z:359[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.65(宽,1H),7.79(d,J=9Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(d,J=9Hz,1H),7.54(d,J=9Hz,1H),7.27(dd,J=3Hz,9Hz,1H),7.98(s,1H),4.50(s,2H),3.87(s,3H)。

步骤4:甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例P,步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(210mg,0.585mmol)获得呈白色固体的甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(210mg,93%)。LC/MS(方法h)Rt=3.04min.;MS m/z:373[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.08(s,1H),7.80(d,J=9Hz,1H),7.72(d,J=9Hz,1H),7.53(d,J=9Hz,1H),7.30(dd,J=3Hz,9Hz,1H),5.71(s,1H),4.50(s,2H),3.92(s,3H),3.88(s,3H)。

步骤5:2,4-二氯-3-((6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(200mg,0.536mmol)获得呈白色固体的2,4-二氯-3-((6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(170mg,88%)。LC/MS(方法h)Rt=2.61min.;MS m/z:359[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.08(d,J=3Hz,1H),7.75(d,J=9Hz,1H),7.66(d,J=9Hz,1H),7.54(d,J=9Hz,1H),7.30(dd,J=3Hz,9Hz,1H),5.71(s,1H),4.50(s,2H),3.92(s,3H)。

步骤6:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈:

使用与实例A,步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(165mg,0.459mmol)和吗啉(80mg,0.92mmol)获得呈白色固体的2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(100mg,50%)。LC/MS(方法g)Rt=1.53min.;MS m/z:428[M+H]+1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.08(s,1H),7.67(d,J=8Hz,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,1H),7.30(dd,J=3Hz,8Hz,1H),5.75(s,1H),4.46(s,2H),3.92(s,3H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.18(m,2H)。

实例AD:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

步骤1:2-((2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例A,步骤1相似的程序,从N-(2-溴-5-氰基-3-甲基苯基)苯磺酰胺(制备#46)(3.6g,10.25mmol)和(2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮(制备#3)(4.83g,15.38mmol)获得呈橙色固体的2-((2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(3g,41%)。LC/MS(方法h)Rt=2.60min.;MS m/z:584[M+H]+1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.30(s,1H),7.92(m,2H),7.54(m,2H),7.47(m,3H),7.28(m,3H),6.43和6.31(s,1H),3.81(m,4H),3.67(m,2H),3.29(m,2H),2.40(s,3H)。

步骤2:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酰基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈

向2-((2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(321mg,0.549mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(2.284mL,1.098mmol)。将该反应在室温下搅拌2小时,然后过滤并用ACN洗涤。将滤液用NaHCO3饱和水溶液,盐水洗涤并经硫酸镁干燥;然后浓缩,以给出呈黄色固体的2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酰基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(252mg,72%)。LC/MS(方法h)Rt=2.79min.;MS m/z:582[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.53(s,1H),8.28(m,2H),7.80(m,1H),7.73(m,4H),7.65(m,2H),3.63(m,4H),3.52(m,2H),3.23(m,2H),2.48(s,3H)。

步骤3:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酰基)-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例A,步骤3相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酰基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(250mg,0.429mmol)获得呈黄色固体的2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酰基)-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(165mg,73%)。LC/MS(方法h)Rt=2.34min.;MS m/z:442[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.72(宽,1H),7.79(m,2H),7.66(d,J=6Hz,1H),7.33和7.12(s,1H),7.24(s,1H),3.66(m,4H),3.56(m,2H),3.18(m,2H),2.48(s,3H)。

步骤4:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈:

使用与实例A,步骤4相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酰基)-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(160mg,0.362mmol)获得呈黄色固体的2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(49mg,29%)。LC/MS(方法g)Rt=1.58min.;MS m/z:456[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.21(s,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.30和7.10(宽,1H),7.29(s,1H),4.20(s,3H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.19(m,2H),2.48(s,3H)。

实例AE:2-(2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

步骤1:2-((2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例A,步骤1相似的程序,从N-(5-氰基-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺(制备#18)(730mg,1.833mmol)和(3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮(制备#4)(601mg,2.2mmol)获得呈黄色油的2-((2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(730mg,71%)。

LC/MS(方法h)Rt=2.66min.;MS m/z:544[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.24(d,J=9Hz,1H),8.08(d,J=9Hz,1H),7.97(d,J=9Hz,1H),7.95(s,1H),7.71(t,J=9Hz,1H),7.59(t,J=9Hz,2H),7.48(s,1H),7.06(m,1H),6.78和6.72(s,1H),6.80和6.42(s,1H),6.30(宽,1H),3.64(m,4H),3.47(m,2H),3.12(m,2H),2.89(s,3H),2.73(s,3H),2.36和2.39(s,3H)。

步骤2:2-(2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例A,步骤2相似的程序,从2-((2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)二氢吲哚-6-甲腈(725mg,1.329mmol)获得呈黄色固体的2-(2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(700mg,100%)。LC/MS(方法h)Rt=2.94min.;MS m/z:528[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.39(s,1H),8.08(m,2H),7.81(m,1H),7.67(m,2H),7.47(s,1H),7.18(d,J=9Hz,1H),7.07(d,J=9Hz,1H),5.73(s,1H),4.28(m,2H),3.62(m,4H),3.44(m,2H),3.09(m,2H),2.26(s,3H),2.06(s,3H),1.89(s,3H)。

步骤3:2-(2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例A,步骤3相似的程序,从2-(2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(700mg,1.327mmol)获得呈黄色固体的2-(2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(380mg,64%)。LC/MS(方法h)Rt=2.52min.;MS m/z:388[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.56(宽,1H),7.61(s,1H),7.17(d,J=6Hz,1H),7.06(m,1H),7.03(d,J=6Hz,1H),5.83(s,1H),4.18(s,2H),3.64(m,4H),3.47(m,2H),3.12(m,2H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),2.13(s,3H)。

步骤4:2-(2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例P,步骤4相似的程序,从2-(2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(200mg,0.516mmol)获得呈粉红色固体的2-(2,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(70mg,33%)。LC/MS(方法g)Rt=1.56min.;MS m/z:402[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.90(s,1H),7.19(d,J=8Hz,1H),7.09(m,1H),7.07(d,J=8Hz,1H),5.53(s,1H),4.18(m,2H),3.90(s,3H),3.65(m,4H),3.50(m,2H),3.13(m,2H),2.29(s,3H),2.25(s,3H),2.10(s,3H)。

实例AF:反式-4-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸

实例AF1:顺式-4-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸

步骤1:2-((2,6-二氯-3-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例A,步骤1相似的程序,从1-(2,6-二氯-3-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-醇(制备#7)(1.810g,7.83mmol)和N-(5-氰基-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺(制备#18)(2.4g,6.03mmol)获得呈米色固体的2-((2,6-二氯-3-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(2.25g,67%)。LC/MS(方法h)Rt=2.99min.;MS m/z:559[M-H]-+CH3COOH。

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.24(s,1H),7.90(m,2H),7.68(m,1H),7.57(m,2H),7.49(s,1H),7.40(d,J=9Hz,1H),7.14(d,J=9Hz,1H),6.98(dd,J=3Hz,6Hz,1H),6.79(s,1H),6.62(d,J=6Hz,1H),3.86(s,3H),2.41(s,3H)。

步骤2:2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例A,步骤2相似的程序,从2-((2,6-二氯-3-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(2.2g,4.39mmol)获得呈黄色固体的2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(1.99g,84%)。LC/MS(方法h)Rt=3.50min.;MS m/z:485[M+H]+1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.36(s,1H),8.06(m,2H),7.79(t,J=9Hz,1H),7.67(t,J=9Hz,2H),7.52(d,J=9Hz,1H),7.48(s,1H),7.28(d,J=9H,1H),7.89(s,1H),4.56(s,2H),3.89(s,3H),2.30(s,3H)。

步骤3:2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例A,步骤3相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(1.99g,4.10mmol)获得呈米色固体的2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(1.22g,78%)。

LC/MS(方法h)Rt=3.10min.;MS m/z:345[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.61(宽,1H),7.63(s,1H),7.52(d,J=9Hz,1H),7.18(d,J=9Hz,1H),7.07(s,1H),5.96(s,1H),4.42(s,2H),3.89(s,3H),2.36(s,3H)。

步骤4:2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例P,步骤4相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(1.2g,3.48mmol)获得呈粉红色固体的2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(1.20g,80%)。LC/MS(方法g)Rt=1.96min.;MS m/z:359[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.91(s,1H),7.55(d,J=9Hz,1H),7.21(d,J=9Hz,1H),7.10(s,1H),5.68(s,1H),4.41(s,2H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),2.32(s,3H)。

步骤5:2-(2,6-二氯-3-羟基苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例X相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-甲氧基苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(200mg,0.557mmol)获得呈白色固体的2-(2,6-二氯-3-羟基苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(63mg,67%)。LC/MS(方法g)Rt=1.71min.;MS m/z:345[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.58(宽,1H),7.90(s,1H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.10(s,1H),7.02(d,J=8Hz,1H),5.69(s,1H),4.38(s,2H),3.89(s,3H),2.33(s,3H)。

步骤6:乙基反式-4-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸酯和乙基顺式-4-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸酯

向乙基4-((甲基磺酰基)氧基)环己烷甲酸酯(描述于WO 2011/035159中)(75mg,0.300mmol)在DMSO(0.5mL)中的溶液里添加在DMSO(0.5mL)中的2-(2,6-二氯-3-羟基苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(100mg,0.290mmol)和碳酸铯(123mg,0.377mmol)。将该反应在90℃下搅拌26小时。将该混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的10%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出乙基反式-4-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸酯(15mg,10%)(LC/MS(方法k)Rt=4.04min.;MS m/z:499[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.91(s,1H),7.48(d,J=9Hz,1H),7.31(d,J=9Hz,1H),7.11(s,1H),5.68(s,1H),4.47(m,1H),4.40(s,2H),4.08(m,2H),3.89(s,3H),2.37(m,1H),2.32(s,3H),2.06(m,2H),1.94(m,2H),1.51(m,4H),1.16(m,3H))和呈白色固体的乙基顺式-4-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸酯(26mg,18%)。LC/MS(方法k)Rt=4.04min.;MS m/z:499[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.91(s,1H),7.48(d,J=9Hz,1H),7.31(d,J=9Hz,1H),7.11(s,1H),5.68(s,1H),4.47(m,1H),4.40(s,2H),4.08(m,2H),3.89(s,3H),2.37(m,1H),2.32(s,3H),2.06(m,2H),1.94(m,2H),1.51(m,4H),1.16(m,3H)。

步骤7:反式-4-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从乙基反式-4-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸酯(37mg,0.074mmol)获得呈白色固体的反式-4-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸(16.5mg,45%)。LC/MS(方法g)Rt=1.87min.;MSm/z:471[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.12(宽,1H),7.90(s,1H),7.48(d,J=9Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,1H),7.10(s,1H),5.69(s,1H),4.45(m,1H),4.40(s,2H),3.89(s,3H),2.32(s,3H),2.28(m,1H),2.08(m,2H),1.95(m,2H),1.49(m,4H)。

步骤7a:顺式-4-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从乙基顺式-4-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸酯(26mg,0.052mmol)获得呈白色固体的顺式-4-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸(14.5mg,54%)。LC/MS(方法g)Rt=1.89min.;MSm/z:471[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.10(宽,1H),7.91(s,1H),7.49(d,J=9Hz,1H),7.26(d,J=9Hz,1H),7.11(s,1H),5.69(s,1H),4.72(m,1H),4.41(s,2H),3.90(s,3H),2.39(m,1H),2.32(s,3H),1.87(m,2H),1.77(m,2H),1.69(m,4H)。

实例AG:反式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸

实例AG1:顺式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸

步骤1:乙基反式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸酯和乙基顺式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸酯

使用与实例AF,步骤6相似的程序,乙基反式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸酯(52mg,32%)。LC/MS(方法h)Rt=3.62min.;MS m/z:485[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.90(s,1H),7.51(d,J=9Hz,1H),7.21(d,J=9Hz,1H),7.11(s,1H),5.68(s,1H),5.05(m,1H),4.40(s,2H),4.07(q,J=6Hz,2H),3.89(s,3H),3.01(m,1H),2.32(s,3H),2.09(m,4H),1.81(m,2H),1.18(t,J=6Hz,3H);

并从2-(2,6-二氯-3-羟基苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(实例AF,步骤5)(100mg,0.290mmol)和乙基3-((甲基磺酰基)氧基)环戊烷甲酸酯(制备#12)(90mg,0.381mmol)获得乙基顺式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸酯(15mg,9%)。

LC/MS(方法h)Rt=3.54min.;MS m/z:485[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.90(s,1H),7.50(d,J=9Hz,1H),7.20(d,J=9Hz,1H),7.11(s,1H),5.70(s,1H),4.97(m,1H),4.40(s,2H),4.01(q,J=6Hz,2H),3.89(s,3H),2.92(m,1H),2.32(s,3H),2.28(m,1H),2.09(m,2H),1.94(m,3H),1,10(t,J=6Hz,3H)。

步骤2:反式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从乙基反式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸酯(73mg,0.150mmol)获得反式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸(35mg,48%)。LC/MS(方法g)Rt=1.85min.;MS m/z:457[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.21(宽,1H),7.90(s,1H),7.50(d,J=9Hz,1H),7.22(d,J=9Hz,1H),7.10(s,1H),5.69(s,1H),5.04(m,1H),4.40(s,2H),3.89(s,3H),2.94(m,1H),2.32(s,3H),2.11(m,2H),2.05(m,2H),1;80(m,2H)。

步骤2a:顺式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从乙基顺式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸酯(24mg,0.049mmol)获得顺式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸(5mg,21%)。LC/MS(方法g)Rt=1.83min.;MS m/z:457[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.15(宽,1H),7.90(s,1H),7.50(d,J=9Hz,1H),7.19(d,J=9Hz,1H),7.10(s,1H),5.69(s,1H),4.94(m,1H),4.40(s,2H),3.89(s,3H),2.81(s,1H),2.36(m,1H),2.32(s,3H),1.94(m,5H)。

实例AH:反式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸

实例AH1:顺式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸

步骤1:乙基反式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸酯和乙基顺式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸酯

使用与实例AF,步骤6相似的程序,甲基反式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸酯(200mg,29%)

LC/MS(方法h)Rt=3.37min.;MS m/z:457[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.91(s,1H),7.49(d,J=8.9Hz,1H),7.11(s,1H),6.99(d,J=8.9Hz,1H),5.68(s,1H),4.96(m,1H),4.41(s,2H),3.90(s,3H),3.67(s,3H),3.23(m,1H),2.73(m,2H),2.43(m,2H),2.32(s,3H)和甲基顺式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸酯(75mg,11%)(LC/MS(方法h)Rt=3.30min.;MS m/z:457[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.91(s,1H),7.50(d,J=8.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.05(d,J=9.1Hz,1H),5.68(m,1H),4.79(m,1H),4.41(s,2H),3.90(s,3H),3.63(s,3H),2.80(m,3H),2.32(s,3H),2.25(m,2H))获得自2-(2,6-二氯-3-羟苯基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(实例AF,步骤5)(400mg,1.16mmol)和甲基3-((甲基磺酰基)氧基)环丁烷甲酸酯(描述于WO 2011/035159中)(314mg,1.50mmol)。

步骤2:反式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从甲基反式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸酯(180mg,0.38mmol)来制备反式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸(130mg,71%)。LC/MS(方法g)Rt=1.79min.;MS m/z:443[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.40(宽,1H),7.91(s,1H),7.49(d,J=8.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.00(d,J=9.1Hz,1H),5.70(s,1H),4.96(m,1H),4.42(s,2H),3.91(s,3H),3.11(m,1H),2.72(m,2H),2.41(m,2H),2.33(s,3H)。

步骤2a:顺式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从甲基顺式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸酯(70mg,0.15mmol)来制备顺式-3-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸(35mg,44%)。LC/MS(方法g)Rt=1.76min.;MS m/z:443[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.34(宽,1H),7.91(s,1H),7.50(d,J=8.9Hz,1H),7.10-7.15(m,1H),7.06(d,J=8.9Hz,1H),5.69(s,1H),4.78(m,1H),4.42(s,2H),3.91(s,3H),2.77(m,3H),2.33(s,3H),2.24(m,2H)。

实例AI:反式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸

实例AI1:顺式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸

步骤1:乙基反式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸酯和乙基顺式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸酯

使用与实例AF,步骤6相似的程序,乙基反式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸酯(48mg,14%)

LC/MS(方法h)Rt=3.99min.;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(s,1H),7.49(d,J=9.1Hz,1H),7.30(d,J=9.1Hz,1H),7.05(s,1H),5.66(s,1H),4.47(m,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),4.07(m,2H),3.91(s,3H),3.30(s,1H),2.32(m,4H),2.08(m,1H),1.95(m,1H),1.52(m,4H),1.19(t,J=7.1Hz,3H)和乙基顺式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸酯(70mg,25%)(LC/MS(方法h)Rt=3.96min.;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(s,1H),7.49(d,J=9.1Hz,1H),7.26(d,J=9.1Hz,1H),7.06(s,1H),5.66(s,1H),4.74(m,1H),4.41(m,2H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),3.91(m,4H),3.30(s,1H),2.36(m,4H),1.87(m,2H),1.65(m,4H),1.16(t,=7.1Hz,3H))制备自2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯酚(200mg,0.51mmol)(实例X)和乙基4-((甲基磺酰基)氧基)环己烷甲酸酯(193mg,0.77mmol)

步骤7:反式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从乙基反式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸酯(48mg,0.088mmol)来制备反式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸(13mg,28%)。LC/MS(方法g)Rt=2.12min.;MS m/z:514[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.15(宽1H),7.69(s,1H),7.49(d,J=9.0Hz,1H),7.30(d,J=9.0Hz,1H),7.05(s,1H),5.66(s,1H),4.46(m,1H),4.40(s,2H),3.91(s,3H),2.32(s,3H),2.30(m,1H),2.08(m,2H),1.97(m,2H),149(m,4H)。

步骤7a:顺式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从乙基顺式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸酯(52mg,0.096mmol)来制备顺式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸(23mg,46%)。LC/MS(方法g)Rt=2.11min.;MS m/z:514[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.08(宽,1H),7.69(s,1H),7.49(d,J=9.0Hz,1H),7.26(d,J=9.0Hz,1H),7.05(s,1H),5.66(s,1H),4.72(m,1H),4.41(s,2H),3.91(s,3H),2.36(s,4H),1.87(宽,2H),1.78(t,J=10.2Hz,2H),1.61-1.74(m,4H)。

实例AJ:反式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸

实例AJ1:顺式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸

步骤1:甲基反式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸酯和甲基顺式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸酯

使用与实例AF,步骤6相似的程序,甲基反式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸酯(200mg,63%)

LC/MS(方法h)Rt=3.72min.;MS m/z:500[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(s,1H),7.49(d,J=8.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.99(d,J=8.9Hz,1H),5.66(s,1H),4.97(m,1H),4.41(s,2H),3.91(s,3H),3.67(s,3H),3.23(m,1H),2.72(m,2H),2.44(m,2H),2.36(s,3H)和甲基顺式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸酯

LC/MS(方法h)Rt=3.65min.;MS m/z:500[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(s,1H),7.50(d,J=8.9Hz,1H),7.02-7.09(m,2H),5.65(s,1H),4.80(m,1H),4.40(s,2H),3.91(s,3H),3.63(s,3H),2.86(m,3H),2.36(s,3H),2.26(m,2H)制备自2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯酚(实例AI,步骤5)(200mg,0.51mmol)和甲基3-((甲基磺酰基)氧基)环丁烷甲酸酯(161mg,0.77mmol)。

步骤2:反式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从甲基反式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸酯(130mg,0.26mmol)来制备反式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸(125mg,98%)。LC/MS(方法g)Rt=2.05min.;MS m/z:486[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.36(宽,1H),7.69(s,1H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.99(d,J=9.0Hz,1H),5.66(s,1H),4.95(m,1H),4.41(s,2H),3.91(s,3H),3.12(m,1H),2.70(m,2H),2.41(m,2H),2.36(s,3H)。

步骤2a:顺式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从甲基顺式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环丁烷甲酸酯(33mg,0.066mmol)来制备顺式-4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环己烷甲酸(25mg,70%)。LC/MS(方法g)Rt=2.02min.;MS m/z:486[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.35(宽,1H),7.69(s,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.03-7.08(m,2H),5.66(s,1H),4.78(m,1H),4.40(s,2H),3.91(s,3H),2.76(m,3H),2.36(s,3H),2.22(m,2H)J

实例AK:反式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸

实例AK1:顺式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸

步骤1:乙基反式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸酯和乙基顺式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸酯

使用与实例AF,步骤6相似的程序,乙基反式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸酯(125mg,46%)

LC/MS(方法h)Rt=3.94min.;MS m/z:528[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(s,1H),7.51(d,J=9.1Hz,1H),7.22(d,J=9.1Hz,1H),7.06(s,1H),5.66(s,1H),5.06(m,1H),4.40(s,2H),4.03(q,J=7.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.02(m,1H),2.36(s,3H),2.10(m,4H),1.80(m,2H),1.20(t,J=7.1Hz,3H)和乙基顺式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸酯(55mg,20%)(含有20%是反式同分异构体)

LC/MS(方法h)Rt=3.86min.;MS m/z:528[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(s,1H),7.50(d,J=9.1Hz,1H),7.19(d,J=9.1Hz,1H),7.05(s,1H),5.67(s,1H),4.97(m,1H),4.39(s,3H),3.02(q,J=7.1Hz,2H),3.91(s,3H),2.92(m,1H),2.32(m,4H),1.95(m,4H),1.11(t,J=7.1Hz,3H)

制备自2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯酚(实例AI,步骤5)(200mg,0.51mmol)和乙基3-((甲基磺酰基)氧基)环戊烷甲酸酯(制备#12)(183mg,0.77mmol)。

步骤2:反式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从乙基反式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸酯(122mg,0.23mmol)来制备反式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸(80mg,68%)。LC/MS(方法g)Rt=2.09min.;MS m/z:500[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.21(宽,1H),7.69(s,1H),7.51(d,J=9.0Hz,1H),7.22(d,J=9.0Hz,1H),7.05(s,1H),5.66(s,1H),5.04(m,1H),4.40(s,2H),3.91(s,3H),2.95(m,1H),2.36(s,3H),2.08(m,4H),1.81(m,2H)。

步骤2a:顺式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从乙基顺式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸酯(52mg,0.098mmol)来制备顺式-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯氧基)环戊烷甲酸(18mg,34%)(含有20%的反式同分异构体)。

LC/MS(方法g)Rt=2.07min.;MS m/z:500[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.14(宽,1H),7.69(s,1H),7.50(d,J=9.2Hz,1H),7.19(d,J=9.2Hz,1H),7.05(s,1H),5.66(s,1H),4.95(m,1H),4.39(s,2H),3.91(s,3H),2.80(m,1H),2.36(m,4H),1.92(m,5H)。

实例AL:2-((3,5-二氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚

步骤1:3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-醇

使用与实例X相似的程序,从2-((3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(实例Z,步骤4)(647mg,1.6mmol)来制备3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-醇(716mg,100%)。LC/MS(方法h)Rt=2.68min.;MS m/z:389[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.60(宽,1H),7.81(s,1H),7.70(s,1H),7.07(s,1H),5.97(s,1H),4.31(s,2H),3.89(s,3H),2.41(s,3H)。

步骤2:2-((3,5-二氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚和3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

向3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-醇(200mg,0.514mmol)在DMF(2.6ml)中的溶液里添加碳酸钾(284mg,2.056mmol)和4-(溴甲基)四氢吡喃(0.135mL,1.028mmol),并将该反应混合物在100℃下搅拌2小时。将该反应混合物用水稀释,并将获得的水性层用EtOAc萃取。将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤,并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在DCM中的5%-100%EtOAc洗脱)进行纯化,然后通过制备型LCMS以给出呈白色固体的2-((3,5-二氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(108mg,40%)(LC/MS(方法g)Rt=2.26min.;MS m/z:487[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.32(m,1H),7.70(s,1H),7.07(s,1H),5.80(s,1H),4.42(s,2H),4.24(d,J=6.3Hz,2H),3.91(s,3H),3.88(m,2H),3.34(m,2H),2.38(s,3H),2.07(m,1H),1.68(m,2H),1.39(m,2H))和呈白色固体的3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(46mg,18%)。LC/MS(方法g)Rt=1.84min.;MS m/z:487[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.14(s,1H),7.69(s,1H),7.07(s,1H),6.00(s,1H),4.30(s,2H),3.82-3.95(m,7H),3.20-3.30(m,2H),2.41(s,3H),2.09(m,1H),1.48(m,2H),1.30(m,2H)。

实例AM:2-((1-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)乙酸

步骤1:乙基2-((1-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)乙酸酯

使用与实例A,步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(实例AA,步骤5)(150mg,0.402mmol)和N-1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(100mg,0.52mmol)获得呈橙色油的乙基2-((1-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)乙酸酯(337mg,88%),并在下一步骤中使用粗品。

LC/MS(方法h)Rt=2.90min.;MS m/z:542[M+H]+

步骤2:2-((1-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)乙酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从乙基2-((1-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)乙酸酯(336mg,0.353mmol)获得呈白色固体的2-((1-(2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)乙酸(33mg,18%)。LC/MS(方法g)Rt=1.52min.;MS m/z:514[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.57(宽,1H),7.92(s,1H),7.66(d,J=9Hz,1H),7.46和7.42(d,J=9Hz,1H),7.12(s,1H),5.70(m,1H),4.47(m,2H),4.05and 4.03(s,2H),3.96(m,1H),3.90(s,3H),3.63(m,1H),3.37(m,2H),3.05(m,1H),2.33(s,3H),1.91(m,1H),1.78(m,1H),1.60-1.40(m,2H)。

表AM.使用相同的程序从来自表AA的适当的酯开始制备以下实例。

实例AN:2-(2,6-二氯-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

步骤1:甲基2,4-二氯-3-(6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯

使用与实例AD步骤2相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(实例AA,步骤1)(6g,11.33mmol)获得呈褐色泡沫的甲基2,4-二氯-3-(6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯(5.98g,100%)。LC/MS(方法i)Rt=2.57min.;MS m/z:527[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.54(s,1H),8.29(m,2H),8.05(m,2H),7.68-7.91(m,4H),7.63(m,1H),3.88(s,3H),2.26(s,3H)

步骤2:甲基2,4-二氯-3-(6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤3相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯(5.98g,11.34mmol)获得呈褐色泡沫的甲基2,4-二氯-3-(6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯(3.32g,76%)。LC/MS(方法i)Rt=2.33min.;MS m/z:387[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.72(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.80(m,2H),7.15(m,2H),3.90(s,3H),2.50(s,3H)。

步骤3:甲基2,4-二氯-3-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯(3.32g,8.57mmol)获得呈白色固体的甲基2,4-二氯-3-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯(3.34g,97%)。

LC/MS(方法i)Rt=2.49min.;MS m/z:401[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.20(s,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.26-7.34(m,1H),7.20(s,1H),4.20(s,3H),3.90(s,3H),2.47(s,3H)

步骤4:2,4-二氯-3-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯(3.34g,8.32mmol)获得呈白色固体的2,4-二氯-3-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸(3.22g,100%)。

LC/MS(方法i)Rt=2.12min.;MS m/z:387[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.20(s,1H),8.00(d,J=8.6Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.29(m,1H),7.17(m,1H),4.20(s,3H),2.47(s,3H)。

步骤5:2-(2,6-二氯-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸(100mg,0.26mmol)和哌啶-4-醇(39mg,0.38mmol)获得呈黄色固体的2-(2,6-二氯-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(101mg,83%)。LC/MS(方法g)Rt=1.47min.;MS m/z:470[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.20(s,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.61(m,1H),7.29(s,1H),7.20和7.07(m,1H),4.81和4.76(m,1H),4.20和4.19(s,3H),4.02(m,1H),3.75(m,1H),3.25(m,1H),3.08(m,1H),2.48(s,3H),1.70(m,2H),1.35(m,2H)。

表AN.使用相同的程序用适当的胺从2,4-二氯-3-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸(实例AN,步骤4)制备以下中间体。

实例AO:2-(1-(2,4-二氯-3-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(表AN,实例AN-6)(116mg,0.22mmol)获得呈白色固体的2-(1-(2,4-二氯-3-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(107mg,94%)。LC/MS(方法g)Rt=1.54min.;MS m/z:512[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.12(宽,1H),8.20(s,1H),7.75(m,1H),7.63和7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.01-7.26(m,1H),4.47(m,1H),4.20和4.19(s,3H),3.55(m,1H),3.06(m,1H),2.81(m,1H),2.48(m,3H),2.19(m,1H),2.13(m,1H),1.95(m,1H),1.77(m,1H),1.64(m,1H),1.14(m,2H)。

实例AP:(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基2,4-二氯-3-(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯

使用与实例AD步骤2相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(实例A,步骤1)(5.9g,10.3mmol)获得呈褐色泡沫的甲基2,4-二氯-3-(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯(5.88g,100%)。LC/MS(方法i)Rt=2.80min.;MS m/z:570[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.37(s,1H),8.12(m,2H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.70(m,5H),7.58(s,1H),3.88(s,3H),2.56(s,3H)。

步骤2:甲基2,4-二氯-3-(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤3相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯(5.88g,10.3mmol)获得呈无色泡沫的甲基2,4-二氯-3-(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯(4g,79%)。LC/MS(方法i)Rt=2.59min.;MS m/z:430[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.64(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.18(s,2H),3.90(s,3H),2.56(s,3H)。

步骤3:甲基2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯(2.58g,6mmol)获得呈白色固体的甲基2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯(2.45g,92%)。LC/MS(方法i)Rt=2.75min.;MS m/z:444[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.02(d,J=8.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.79(d,J=8.5Hz,1H),7.24(s,1H),7.18(s,1H),4.24(s,3H),3.32(s,3H),2.50(s,3H)。

步骤4:2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯(2.45g,5.52mmol)获得呈白色固体的2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸(2.37g,100%)。LC/MS(方法i)Rt=2.42min.;MS m/z:430[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.84(宽,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.15(s,1H),4.24(s,3H),2.50(s,3H)。

步骤5:(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸(100mg,0.23mmol)和吗啉(26.3mg,0.30mmol)获得呈白色固体的2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮(101mg,87%)。

LC/MS(方法g)Rt=1.87min.;MS m/z:499[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.96(s,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.30和7.09(m,1H),7.24(s,1H),4.23(s,3H),3.65(m,4H),3.55(m,2H),3.36(m,1H),3.15(m,1H),2.50(s,3H)。

表AP.使用相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸(实例AP,步骤4)制备以下中间体。

实例AQ:2-(1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸(实例AP,步骤4)(100mg,0.23mmol)获得呈白色固体的5,2-(1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(108mg,82%)。LC/MS(方法g)Rt=1.80min.;MS m/z:555[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(宽,1H),7.96(s,1H),7.74(m,1H),7.63和7.57(d,J=8Hz,1H),7.24-7.00(m,2H),4.47(m,1H),4.23和4.22(s,3H),3.20(m,1H),3.06(m,1H),2.81(m,1H),2.50(s,3H),2.20(m,2H),1.94(m,1H),1.78(m,1H),1.65(m,1H),1.15(m,2H)。

表AQ.使用相同的程序从适当的酯(如表AP中所描述)开始制备以下实例。

实例AR:(2,6-二氯-3-(羟基甲基)苯基)(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮

在室温下,向甲基2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯(实例AP,步骤3)(250mg,0.563mmol)在EtOHMeOH(10ml)中的溶液中添加四氢化硼酸钠(63.9mg,1.688mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。添加更多四氢化硼酸钠(63.9mg,1.688mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌24小时。将该反应用NH4Cl饱和水性溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc萃取,并将有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干燥。将该粗产物通过制备型LCMS进行纯化,以给出(2,6-二氯-3-(羟基甲基)苯基)(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮(71mg,29%)。LC/MS(方法g)Rt=1.92min.;MS m/z:416[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.95(s,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),7.23(s,1H),7.02(s,1H),5.62(t,J=5.4Hz,1H),4.61(d,J=5.4Hz,2H),4.23(s,3H),2.50(s,3H)。

实例AS:(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-(羟基(7-甲基-1-(苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(2-碘-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(制备#34)(2g,4.53mmol)和叔丁基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(制备#33)(1.23g,4.08mmol)获得呈橙色树脂的叔丁基2,4-二氯-3-(羟基(7-甲基-1-(苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.75g,49%)。LC/MS(方法i)Rt=2.84min.;MS m/z:672[M-H]-+CH3COOH 1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.60(m,8H),7.44(s,1H),6.97(dd,J=5.9和1.5Hz,1H),6.74(d,J=1.5Hz,1H),6.66(d,J=5.9Hz,1H),2.45(s,3H),1.49(s,9H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((7-甲基-1-(苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-(羟基(7-甲基-1-(苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.7g,2.77mmol)获得呈黄色粉末的2,4-二氯-3-((7-甲基-1-(苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(800mg,52%)。LC/MS(方法i)Rt=2.67min.;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.51-7.80(m,6H),7.40(m,3H),5.98(s,1H),4.49(s,2H),2.66(s,3H)。

步骤3:2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤3相似的程序,从2,4-二氯-3-((7-甲基-1-(苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(800mg,1.47mmol)获得呈橙色粉末的2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(620mg,99%)。LC/MS(方法i)Rt=2.37min.;MS m/z:402[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.57(s,1H),7.55(s,1H),7.41(m,1H),7.29(m,2H),7.10(s,1H),5.77(s,1H),4.40(s,2H),2.54(s,3H)。

步骤4:(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(400mg,0.99mmol)获得呈橙色粉末的(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(95mg,20%)。LC/MS(方法g)Rt=1.79min.;MS m/z:471[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.56(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.12(s,1H),5.80(m,1H),4.45(s,2H),3.65(m,4H),3.55(m,2H),3.17(m,2H),2.54(s,3H)。

实例AT:(2,4-二氯-3-((1,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤4相似的程序,从(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(实例AS,步骤4)(70mg,0.149mmol)获得呈褐色粉末的(2,4-二氯-3-((1,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(48mg,63%)。

LC/MS(方法g)Rt=1.88min.;MS m/z:485[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.09(s,1H),5.67(s,1H),4.39(m,2H),4.12(s,3H),3.65(m,4H),3.55(m,2H),3.20(m,2H),2.83(s,3H)。

实例AU:2-(2,6-二氯-3-((3-氧代吗啉代)甲基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

实例AU1:2-(2,6-二氯-3-((3-氧代吗啉代)甲基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

步骤1:2-(2,6-二氯-3-(羟基甲基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

向甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(实例AA,步骤4)(300mg,0.775mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加硼氢化锂(1.162mL,2.32mmol)(2M在THF中),并将该混合物在室温下搅拌过夜。添加更多硼氢化锂(0.5mL,1.17mmol)(2M在THF中)并将该混合物在50℃下搅拌一小时,然后冷却至0℃并通过添加1M HCl水性溶液缓慢地淬灭。将THF浓缩,将沉淀物过滤,用水洗涤并在真空下干燥。将残余物溶解在DCM中,用硫酸镁干燥并浓缩,以给出呈白色固体的2-(2,6-二氯-3-(羟基甲基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(290mg,89%)。LC/MS(方法h)Rt=2.77min.;MSm/z:359[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.91(s,1H),7.60(m,2H),7.11(s,1H),5.67(s,1H),5.55(t,J=5.5Hz,1H),4.59(d,J=5.5Hz,2H),4.44(s,2H),3.91(s,3H),2.31(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苄基甲磺酸酯

使用与制备#12相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-(羟基甲基)苄基)-i,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(290mg,0.80mmol)获得呈黄色固体的2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苄基甲磺酸酯(327mg,54%)。

LC/MS(方法h)Rt=2.95min.;MS m/z:437[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.92(s,1H),7.67(m,2H),7.10(m,1H),5.70(m,1H),5.39(s,2H),4.48(s,2H),3.92(s,3H),3.30(s,3H),2.32(m,3H)。

步骤3:2-(2,6-二氯-3-((3-氧代吗啉代)甲基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

向吗啉-3-酮(139mg,1.372mmol)在DMF(9ml)中的溶液中添加氢化钠(63.1mg,1.578mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌15分钟。将2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苄基甲磺酸酯(300mg,0.686mmol)添加至反应混合物中,并将其在室温下搅拌20小时。将该反应混合物倾倒进水和EtOAc的溶液中;将有机层萃取,用盐水洗涤;经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中30%-70%EtOAc洗脱)进行纯化,然后通过制备型LCMS进行纯化,以给出呈黄色固体的2-(2,6-二氯-3-((3-氧代吗啉代)甲基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(35mg,11%)。LC/MS(方法g)Rt=1.65min.;MS m/z:443[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.91(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.04-7.14(m,1H),5.70(s,1H),4.66(s,2H),4.46(s,2H),4.16(s,2H),3.91(s,3H),3.89(m,2H),3.35(m,2H),2.32(s,3H)。

在此反应中,分离氧化副产物并表征为呈白色固体的2-(2,6-二氯-3-((3-氧代吗啉代)甲基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(30mg,9%)。

LC/MS(方法g)Rt=1.62min.;MS m/z:456[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.20(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.29(m,1H),7.09(s,1H),4.67(m,2H),4.20(s,3H),4.17(s,2H),3.91(m,2H),3.40(m,2H),2.47(s,3H)。

实例AV:乙基2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸酯

使用与实例T步骤1相似的程序,从(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(实例S,步骤2)(85mg,0.17mmol)和溴乙酸乙酯(30mg,0.18mmol)来制备乙基2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸酯(51mg,49%)。LC/MS(方法g)Rt=1.90min.;MS m/z:570[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.70(s,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.06(s,1H),5.68(s,1H),4.48(d,J=16Hz,1H),4.43(d,J=16Hz,1H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.68(m,1H),3.61(m,1H),3.27(s,2H),3.16(m,2H),2.60(m,2H),2.50(m,2H),2.36(s,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。

实例AW:2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸

步骤1:甲基2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸酯

使用与实例T步骤1相似的程序,从(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(实例S,步骤2)(100mg,0.206mmol)和溴乙酸甲酯(42.8mg,0.31mmol)来制备甲基2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸酯(115mg,100%)。LC/MS(方法h)Rt=3.11min.;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(氯仿-d,300MHz):δ7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),7.01(s,1H),5.70(s,1H),4.36(m,2H),3.80(m,5H),3.65(s,3H),3.25(m,2H),3.20(s,2H),2.62(m,2H),2.50(m,2H),2.35(s,3H)。

步骤2:2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸

使用与实例O步骤4相似的程序,从甲基2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸酯(170mg,0.30mmol)来制备2-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸(25mg,15%)。LC/MS(方法g)Rt=1.50min.;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ7.70(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.06(s,1H),5.68(s,1H),4.46(m,2H),3.91(s,3H),3.65(m,2H),3.19(m,4H),3.06(m,2H),2.58(m,1H),2.48(m,1H),2.36(s,3H)。

实例AX:(3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基3-((6-溴-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(5-溴-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺(制备#35)(2.21g,4.89mmol)和甲基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(制备#1)(1.39g,5.38mmol)来制备甲基3-((6-溴-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(1.9g,66%)。LC/MS(方法h)Rt=3.33min.;MS m/z:640[M-H]-+CH3COOH 1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.94(s,1H),7.85(m,2H),7.60(m,5H),7.28(s,1H),6.98(dd,J=5.8,1.2Hz,1H),6.71(s,1H),6.64(d,J=5.8Hz,1H,3.86(s,3H),2.37(s,3H)。

步骤2:甲基3-((6-溴-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯

使用与实例A步骤2相似的程序,从甲基3-((6-溴-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(1.9g,3.26mmol)来制备甲基3-((6-溴-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(1.73g,94%)。LC/MS(方法h)Rt=3.77min.;MS m/z:566[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.10(s,1H),7.93(m,2H),7.79(m,2H),7.69(m,3H),7.27(s,1H),5.84(s,1H),4.55(s,2H),3.86(s,3H),2.26(s,3H)。

步骤3:甲基3-((6-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯

使用与实例A步骤3相似的程序,从甲基3-((6-溴-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(1.73g,3.05mmol)来制备甲基3-((6-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(1.05g,81%)。LC/MS(方法h)Rt=3.36min.;MS m/z:426[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.19(s,1H),7.75(m,1H),7.65(m,1H),7.32(s,1H),6.88(s,1H),5.84(s,1H),4.43(s,2H),3.87(s,3H),2.32(s,3H)。

步骤4:甲基3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从甲基3-((6-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(1g,2.34mmol)来制备甲基3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(916mg,89%)。LC/MS(方法h)Rt=3.52min.;MS m/z:440[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.80(m,1H),7.70(m,1H),7.54(s,1H),6.91(s,1H),5.54(m,1H),4.43(s,2H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),2.27(s,3H)。

步骤5:3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(916mg,2.07mmol)来制备3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(850mg,96%)。将该化合物直接用于下个步骤。LC/MS(方法h)Rt=3.06min.;MS m/z:426[M+H]+

步骤6:(3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(850mg,1.99mmol)和吗啉(260mg,2.99mmol)来制备(3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮(970mg,97%)。LC/MS(方法g)Rt=1.90min.;MS m/z:495[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.53(m,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),6.92(s,1H),5.57(s,1H),4.39(m,2H),3.81(s,3H),3.65(m,4H),3.53(m,2H),3.17(m,2H),2.28(s,3H)。

实例AY:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-吗啉代-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

向(3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮(实例AW,步骤6)(200mg,0.403mmol)和磷酸三钾(171mg,0.806mmol)在二噁烷(2.5mL)中的悬浮液中添加2-二环己基膦-2′,6′-二-异丙氧基-1,1′-二苯基(11.28mg,0.024mmol)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二-异丙氧基-1,1′-二苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)、甲基-叔丁基醚加合物(9.88mg,0.012mmol)和吗啉(38.6mg,0.443mmol)。将该混合物在回流下搅拌8小时。添加更多磷酸三钾(171mg,0.806mmol)、2-二环己基膦-2′,6′-二-异丙氧基-1,1′-二苯基(11.28mg,0.024mmol)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二-异丙氧基-1,1′-二苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)、甲基-叔丁基醚加合物(9.88mg,0.012mmol)和吗啉(38.6mg,0.443mmol),并将该混合物在回流下搅拌过夜。将该混合物用EtOAc稀释并将有机相依次用水和饱和NaCl水性溶液洗涤,经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过制备型LCMS进行纯化,以给出呈褐色固体的(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-吗啉代-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(25mg,12%)。LC/MS(方法g)Rt=1.38min.;MS m/z:502[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),6.73(s,1H),6.55s,1H),5.40(s,1H),4.36(m,2H),3.76(m,7H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.17(m,2H),3.07(m,4H),2.23(s,3H)。

实例AZ:1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酸

在室温下,向乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3,3-二氟哌啶-4-乙酸酯(表A,实例A-8)(100mg,0.169mmol)在乙酸(6.5ml)中的溶液中添加盐酸(323μl,3.34mmol),并将该反应混合物在回流下搅拌18小时。在室温下添加更多氯化氢(140μl,1.449mmol),并将该反应混合物在回流下搅拌24小时。将该反应混合物浓缩至干燥,并将残余物通过硅胶柱色谱法(用在DCM中7%-10%MeOH洗脱)进行纯化,以给出呈白色固体的1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酸(16mg,16%)。LC/MS(方法g)Rt=1.86min.;MS m/z:563[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ7.70(m,2H),7.38(m,1H),7.06(s,1H),5.67(m,1H),4.47(m,2H),4.28(m,1H),4.10(m,1H),3.92(s,3H),3.39(m,1H),3.17(m,1H),2.82(m,1H),2.36和2.34(s,3H),1.90(m,2H)。

实例BA:1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氟哌啶-4-甲酸

使用与实例AZ相似的程序,从乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氟哌啶-4-乙酸酯(表A,实例A-9)(80mg,0.14mmol)来制备1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氟哌啶-4-甲酸(11mg,13%)。LC/MS(方法i)Rt=2.42min.;MS m/z:545[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.81(宽,1H),7.70(m,2H),7.50和7.40(m,1H),7.06(s,1H),5.68(m,1H),4.89-4.70(m,1H),4.39-4.58(m,2H),4.31-3.90(m,4H),3.40-3.58(m,2H),3.10-3.26(m,2H),2.38(m,3H),1.85-2.08(m,1H),1.56-1.76(m,1H)

实例BB:(5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基5-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酸酯

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(制备#16)(1.8g,4.16mmol)和甲基5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-4,6-二甲基烟酸酯(制备#36)(830mg,3.79mmol)来制备甲基5-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酸酯(1.4g,69%),将该化合物直接用于下个步骤。LC/MS(方法i)Rt=2.51min.;MS m/z:533[M+H]+

步骤2:甲基4,6-二甲基-54(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯

使用与实例Z步骤2相似的程序,从甲基5-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酸酯(1.4g,2.63mmol)来制备甲基4,6-二甲基-5-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯(1.28g,94%)。将该粗产物直接用于下个步骤。LC/MS(方法i)Rt=2.74min.;MS m/z:517[M+H]+

步骤3:甲基4,6-二甲基-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯

使用与实例A步骤3相似的程序,从甲基4,6-二甲基-5-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯(1.28g,2.48mmol)来制备甲基4,6-二甲基-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯(700mg,75%)。LC/MS(方法i)Rt=2.45min.;MS m/z:377[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.42(s,1H),8.72(s,1H),7.46(s,1H),7.02(s,1H),5.91(s,1H),4.26(s,2H),3.32(s,3H),2.54(s,3H),2.47(s,3H),2.40(s,3H)。

步骤4:甲基5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酸酯

使用与实例A步骤4相似的程序,从甲基4,6-二甲基-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯(700mg,1.86mmol)来制备甲基5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酸酯(540mg,75%)。LC/MS(方法i)Rt=2.53min.;MS m/z:391[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.76(s,1H),7.70(s,1H),7.05(s,1H),5.57(s,1H),4.27(s,2H),3.93(s,3H),3.32(s,3H),2.50(s,3H),2.43(s,3H),2.34(s,3H)

步骤5:5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酸酯(540mg,1.38mmol)来制备5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酸(420mg,81%)。LC/MS(方法i)Rt=1.89min.;MS m/z:377[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.21(宽,1H),8.76(s,1H),7.70(s,1H),7.05(s,1H),5.57(s,1H),4.25(s,2H),3.92(s,3H),2.48(s.,3H),2.45(s,3H),2.34(s,3H)。

步骤6:(5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酸(59mg,0.16mmol)和吗啉(25mg,0.29mmol)来制备(5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(19mg,26%)。LC/MS(方法g)Rt=1.50min.;MS m/z:446[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.26(s,1H),7.70(s,1H),7.05(s,1H),5.58(s,1H),4.23(s,2H),3.92(s,3H),3.67(m,4H),3.51(m,2H),3.18(m,2H),2.46(s,3H),2.35(s,3H),2.14(s,3H)。

实例BC:2-(1-(5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酸(实例BB,步骤5)(100mg,0.26mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(66.9mg,0.34mmol)来制备甲基2-(1-(5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(137mg,100%),将该化合物在下个步骤中使用粗品。LC/MS(方法i)Rt=2.41min.;MS m/z:516[M+H]+

步骤2:2-(1-(5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(137mg,0.26mmol)来制备2-(1-(5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-4,6-二甲基烟酰基)哌啶-4-基)乙酸(116mg,87%)。

LC/MS(方法g)Rt=1.43min.;MS m/z:502[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.09(宽,1H),8.30和8.24(s,1H),7.70(s,1H),7.05(s,1H),5.57(m,1H),4.52(m,1H),4.25(m,2H),3.92(s,3H),3.34(m,1H),3.05(m,1H),2.81(m,1H),2.48(s,3H),2.35和2.34(s,3H),2.06-2.25(m,5H),1.92(m,1H),1.78(m,1H),1.63(m,1H),1.17(m,2H)。

实例BD:2-[2,4-二甲基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羰基]吡啶-3-羰基]-1,4-二甲基-吲哚-6-甲腈

步骤1:甲基5-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-4,6-二甲基烟酸酯

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(5-氰基-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺(制备#18)(14g,35.2mmol)和甲基5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-4,6-二甲基烟酸酯(制备#36)(8.86g,40.4mmol)来制备甲基5-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-4,6-二甲基烟酸酯(14g,81%)。LC/MS(方法i)Rt=2.22min.;MS m/z:490[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.65(s,1H),8.25(s,1H),7.93(m,2H),7.69(m,1H),7.52-7.64(m,2H),7.50(s,1H),6.75(s,2H),6.54(s,1H),3.85(s,3H),2.46(s,3H),2.42(s,3H),2.41(s,3H)。

步骤2:甲基5-(6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)-4,6-二甲基烟酸酯

使用与实例AD步骤2相似的程序,从甲基5-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-4,6-二甲基烟酸酯(6.9g,14mmol)来制备甲基5-(6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)-4,6-二甲基烟酸酯(7.5g,100%)。LC/MS(方法i)Rt=2.40min.;MS m/z:488[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.96(s,1H),8.51(s,1H),8.37(m,2H),7.88(m,1H),7.75(m,2H),7.62(m,1H),7.55(s,1H),3.88(s,3H),2.50(s,3H),2.37(s,3H),2.36(s,3H)。

步骤3:甲基5-(6-氰基-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4,6-二甲基烟酸酯

使用与实例A步骤3相似的程序,从甲基5-(6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)-4,6-二甲基烟酸酯(6.87g,14mmol)来制备甲基5-(6-氰基-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4,6-二甲基烟酸酯(5g,100%)。LC/MS(方法i)Rt=2.05min.;MS m/z:348[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.64(宽,1H),8.97(s,1H),7.78(s,1H),7.23(s,1H),7.09(s,1H),3.89(s,3H),2.47(s,3H),2.36(s,6H)。

步骤4:甲基5-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4,6-二甲基烟酸酯

使用与实例A步骤4相似的程序,从甲基5-(6-氰基-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4,6-二甲基烟酸酯(4.89g,14mmol)来制备甲基5-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4,6-二甲基烟酸酯(2.6g,51%)。LC/MS(方法i)Rt=2.20min.;MS m/z:362[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.96(s,1H),8.21(s,1H),7.27(s,1H),7.06(s,1H),4.23(s,3H),3.32(s,3H),2.45(s,3H),2.38(s,3H),2.37(s,3H)。

步骤5:5-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4,6-二甲基烟酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基5-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4,6-二甲基烟酸酯(2.19g,6.06mmol)来制备5-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4,6-二甲基烟酸(2g,95%)。LC/MS(方法i)Rt=1.80min.;MS m/z:348[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.42(宽,1H),8.96(s,1H),8.21(s,1H),7.27(s,1H),7.05(s,1H),4.23(s,3H),2.45(s,3H),2.39(s,3H),2.36(s,3H)。

步骤6:2-[2,4-二甲基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羰基]吡啶-3-羰基]-1,4-二甲基-吲哚-6-甲腈

使用与实例A1相似的程序,从5-(6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4,6-二甲基烟酸(100mg,0.28mmol)和4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(53mg,0.374mmol)来制备2-[2,4-二甲基-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羰基]吡啶-3-羰基]-1,4-二甲基-吲哚-6-甲腈(73mg,54%)。LC/MS(方法g)Rt=1.42min.;MS m/z:471[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.44(宽,1H),8.20(s,1H),7.27(s,1H),7.02(宽,1H),4.58(m,3H),4.34(m,2H),4.21(s,3H),3.44(m,1H),3.08(m,1H),2.78(m,2H),2.46(m,3H),2.35(s,3H),2.04(m,3H),1.90(m,1H),1.69(m,1H),1.56(m,1H),1.06(m,2H)。

实例BE:(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮

步骤1:乙基3,5-二氯-4-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(制备#16)(1g,0.267mmol)和乙基3,5-二氯-4-(1-羟基丙-2-炔-1-基)吡啶甲酸酯(制备#37)(0.87mg,3.17mmol)来制备乙基3,5-二氯-4-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯(702mg,53%)。LC/MS(方法h)Rt=3.30min.;MS m/z:587[M+H]+1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.65(s,1H),8.08(s,1H),7.84(m,2H),7.70(m,1H),7.61(m,2H),7.45(s,1H),7.03(m,2H),6.94(s,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),2.50(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤2:乙基3,5-二氯-4-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯

使用与实例AD步骤2相似的程序,从乙基3,5-二氯-4-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯(702mg,1.19mmol)来制备乙基3,5-二氯-4-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯(474mg,69%)。LC/MS(方法h)Rt=3.65min.;MS m/z:571[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.77(s,1H),8.23(s,1H),7.91(m,2H),7.77(m,1H),7.69(m,2H),7.42(s,1H),6.31(s,1H),4.61(s,2H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),2.38(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤3:乙基3,5-二氯-4-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯

使用与实例A步骤3相似的程序,从乙基3,5-二氯-4-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯(427mg,0.82mmol)来制备乙基3,5-二氯-4-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯(221mg,51%)。LC/MS(方法h)Rt=3.27min.;MS m/z:431[M+H]+1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.53(s,1H),8.77(s,1H),7.48(s,1H),7.04(s,1H),6.10(m,1H),4.50(s,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤4:乙基3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从乙基3,5-二氯-4-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯(220mg,0.51mmol)来制备乙基3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯(191mg,69%)。LC/MS(方法h)Rt=3.37min.;MS m/z:445[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.80(s,1H),7.72(s,1H),7.07(s,1H),5.83(s,1H),4.51(s,2H),4.41(d,J=7.1Hz,2H),3.92(s,3H),2.38(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤5:3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从乙基3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯(170mg,0.38mmol)来制备3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸(154mg,97%)。LC/MS(方法h)Rt=2.61min.;MS m/z:417[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.74(s,1H),7.72(s,1H),7.07(s,1H),5.79(s,1H),4.50(s,2H),3.93(s,3H),2.38(s,3H)。

步骤6:(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤6相似的程序,从3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸(129mg,0.30mmol)来制备(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(108mg,72%)。LC/MS(方法g)Rt=1.79min.;MS m/z:486[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.78(s,1H),7.72(s,1H),7.07(s,1H),5.83(s,1H),4.48(s,2H),3.92(s,3H),3.54(s,2H),3.31(m,4H),3.21(m,2H),2.38(s,3H)。

实例BF:2-[[3,5-二氯-2-(吗啉-4-羰基)-4-吡啶基]甲基]-1,4-二甲基-吲哚-6-甲腈

步骤1:乙基3,5-二氯-4-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)吡啶甲酸酯

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(5-氰基-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺(制备#18)(12g,30.mmol)和乙基3,5-二氯-4-(1-羟基丙-2-炔-1-基)吡啶甲酸酯(制备#37)(9.42g,34.4mmol)来制备乙基3,5-二氯-4-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)吡啶甲酸酯(7.6mg,39%)。LC/MS(方法i)Rt=2.39min.;MS m/z:544[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.64(s,1H),8.25(s,1H),7.95(m,2H),7.71(m,1H),7.60(m,2H),7.52(m,1H),7.06(s,1H),7.02(m,1H),6.92(m,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤2:乙基3,5-二氯-4-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯

使用与实例Z步骤2相似的程序,从乙基3,5-二氯-4-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)吡啶甲酸酯(7.3g,13.4mmol)来制备乙基3,5-二氯-4-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯(5.3g,56%)。LC/MS(方法i)Rt=2.67min.;MS m/z:528[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.77(s,1H),8.35(s,1H),8.05(m,2H),7.78(m,1H),7.65(m,2H),7.48(s,1H),6.32(s,1H),4.63(s,2H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),2.33(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤3:乙基3,5-二氯-4-((6-氰基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯

使用与实例A步骤3相似的程序,从乙基3,5-二氯-4-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯(5.3g,10mmol)来制备乙基3,5-二氯-4-((6-氰基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯(4.9g,100%)。将该产物在下个步骤中使用粗品。LC/MS(方法i)Rt=2.36min.;MS m/z:388[M+H]+

步骤4:乙基3,5-二氯-4-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从乙基3,5-二氯-4-((6-氰基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯(3.89g,10.02mmol)来制备乙基3,5-二氯-4-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯(1.25g,31%)。将该产物直接用于下个步骤。LC/MS(方法i)Rt=2.41min.;MS m/z:402[M+H]+

步骤5:3,5-二氯-4-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从乙基3,5-二氯-4-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸酯(1.25g,3.11mmol)来制备3,5-二氯-4-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸(1.06g,88%)。LC/MS(方法i)Rt=1.80min.;MS m/z:374[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ14.15(宽,1H),8.76(s,1H),7.93(s,1H),7.13(s,1H),5.83(s,1H),4.51(s,2H),3.91(s,3H),2.35(s,3H)。

步骤6:2-[[3,5-二氯-2-(吗啉-4-羰基)-4-吡啶基]甲基]-1,4-二甲基-吲哚-6-甲腈

使用与实例A1相似的程序,从3,5-二氯-4-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸(100mg,0.26mmol)和吗啉(30mg,0.347mmol)来制备2-[[3,5-二氯-2-(吗啉-4-羰基)-4-吡啶基]甲基]-1,4-二甲基-吲哚-6-甲腈(49mg,41%)。LC/MS(方法g)Rt=1.53min.;MS m/z:443[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.78(s,1H),7.93(s,1H),7.12(m,1H),5.87(s,1H),4.49(s,2H),3.91(s,3H),3.67(s,4H),3.53(m,2H),3.22(m,2H),2.35(s,3H)。

表BF.使用相同的程序用适当的胺从3,5-二氯-4-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸(实例BA,步骤5)制备以下实例。

实例BG:2-[1-[3,5-二氯-4-[(6-氰基-1,4-二甲基-吲哚-2-基)甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-[1-[3,5-二氯-4-[(6-氰基-1,4-二甲基-吲哚-2-基)甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯(表BF,实例BF-6)(0.27mmol)来制备2-[1-[3,5-二氯-4-[(6-氰基-1,4-二甲基-吲哚-2-基)甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸(49mg,37%)。LC/MS(方法g)Rt=1.48min.;MS m/z:499[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.11(宽,1H),8.76(s,1H),7.93(s,1H),7.10(m,1H),5.83(s,1H),4.49(m,2H),4.44(m,1H),3.91(s,3H),3.25(m,1H),3.07(m,1H),2.85(m,1H),2.34(s,3H),2.17(m,2H),1.96(m,1H),1.79(m,1H),1.63(m,1H),1.14(m,2H)。

实例BH:(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮

步骤1:(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(制备#16)(8.72g,19.7mmol)和乙基4,6-二氯-5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)烟酸酯(制备#38)(6.5g,23.7mmol)来制备(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(4.3mg,32%)。LC/MS(方法h)Rt=2.65min.;MS m/z:587[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.69(s,1H),8.08(s,1H),7.80(m,2H),7.69(m,1H),7.60(m,2H),7.45(s,1H),7.07(s,1H),6.91(m,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),2.50(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤2:乙基4,6-二氯-5-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯

使用与实例Z步骤2相似的程序,从(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(4.3g,7.32mmol)来制备乙基4,6-二氯-5-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯(3.35g,80%)。LC/MS(方法h)Rt=2.57min.;MS m/z:571[M+H]+1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.84(s,1H),8.23(s,1H),7.93(m,2H),7.77(m,1H),7.69(m,2H),7.42(s,1H),6.33(s,1H),4.60(s,2H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),2.38(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤3:4,6-二氯-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸

向乙基4,6-二氯-5-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯(3.29g,5.76mmol)在THF(30mL)和MeOH(30ml)中的溶液中添加氢氧化钠(28ml),并将该混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在真空下浓缩并将残余物用水稀释。添加1N HCl水性溶液将pH调节至5,并将获得的沉淀物过滤,通过水洗涤并干燥,以给出呈褐色粉末的4,6-二氯-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸(2.27g,98%)。将该产物直接用于下个步骤。LC/MS(方法h)Rt=1.46min.;MS m/z:403[M+H]+

步骤4:甲基4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯

向4,6-二氯-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸(2g,4.96mmol)在ACN(50ml)中的溶液中添加碳酸铯(4.85g,14.88mmol)和硫酸二甲酯(1.176mL,12.40mmol),并将该混合物在45℃下搅拌过夜。添加更多硫酸二甲酯(624mg,4.9mmol)并将该混合物搅拌6小时。将水添加至该混合物中并将水性层用EtOAc萃取。将有机相通过饱和NaCl水性溶液洗涤,经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中0-80%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈粉色粉末的甲基4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯(1g,47%)。LC/MS(方法h)Rt=2.13min.;MS m/z:431[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.84(s,1H),7.71(s,1H),7.07(s,1H),5.82(s,1H),4.50(s,2H),3.92(s,6H),2.38(s,3H)。

步骤5:4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯(92mg,0.21mmol)来制备4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸(88mg,100%)。LC/MS(方法h)Rt=2.70min.;MS m/z:417[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.79(s,1H),7.71(s,1H),7.07(s,1H),5.81(s,1H),4.49(s,2H),3.92(s,3H),2.38(s,3H)。

步骤6:(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤6相似的程序,从4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸(85mg,0.20mmol)来制备(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(81mg,78%)。LC/MS(方法g)Rt=1.78min.;MS m/z:486[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.51(s,1H),7.71(s,1H),7.07(s,1H),5.85(s,1H),4.46(m,2H),3.92(s,3H),3.70(m,4H),3.55(m,2H),3.25(m,2H),2.39(s,3H)。

表BH.使用相同的程序用适当的胺从4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸(实例BH,步骤5)制备以下实例。

实例BI:3-(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸

向3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-醇(实例AL,步骤1)(50mg,0.128mmol)在DMF(700μL)中的悬浮液中添加氢化钠(4.62mg,0.193mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌15分钟。将β-丙内酯(12.12μl,0.193mmol)添加至该反应混合物中,并将该反应混合物在50℃下搅拌24小时。将该反应混合物用水稀释。将获得的水性层用EtOAc萃取。将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤,并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型LCMS进行纯化,以给出呈白色固体的3-(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸(7mg,12%)。LC/MS(方法g)Rt=1.68min.;MS m/z:461[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.15(s,1H),7.69(s,1H),7.07(s,1H),5.98(s,1H),4.30(s,2H),4.17(t,J=6.9Hz,2H),3.89(s,3H),2.66(m,2H),2.41ppm(s,3H)

实例BJ:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯

将N-1,3-二甲基-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(制备#21)(100mg,0.490mmol)、2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基)乙酸(制备#2)(129mg,0.490mmol)、HATU(186mg,0.490mmol)和4-甲基吗啉(216μl,1.959mmol)的混合物在快速搅动下在100℃下温热18小时。添加乙酸(245μL)并将该混合物在100℃下搅拌另外的1小时。将该反应混合物用水稀释,用EtOAc萃取。将有机层用NaHCO3饱和水性溶液、水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩,以给出呈褐色固体的甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(199mg,94%)。LC/MS(方法k)Rt=2.98min.;MS m/z:431[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.83(s,1H),7.76(d,J=9Hz,1H),7.67(d,J=9Hz,1H),7.27(s,1H),4.63(s,2H),3.98(s,3H),3.87(s,3H),2.41(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(7.81g,18.16mmol)来制备2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(7.4g,98%)。LC/MS(方法h)Rt=2.41min.;MS m/z:417[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.67(宽,1H),7.82(s,1H),7.73(d,J=9Hz,1H),7.62(d,J=9Hz,1H),7.27(s,1H),4.63(s,2H),3.97(s,3H),2.41(s,3H)。

步骤3:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(290mg,0.695mmol)和吗啉(79mg,0.90mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(191mg,56%)。

LC/MS(方法h)Rt=2.59min.;MS m/z:486[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.82(s,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.41(d,J=8Hz,1H),7.26(s,1H),4.63(d,J=16Hz,1H),4.56(d,J=16Hz,1H),3.97(s,3H),3.63(m,4H),3.52(m,2H),3.17(m,2H),2.39(s,3H)。

表BJ.使用相同的程序用适当的胺从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸制备以下实例。

实例BK:1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

步骤1:乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(实例BJ,步骤2)(130mg,0.312mmol)和乙基哌啶-4-乙酸酯(73.5mg,0.467mmol)来制备乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯(110mg,63%)。LC/MS(方法h)Rt=2.97min.;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.82(s,1H),7.62(d,J=9Hz,1H),7.42和7.35(d,J=9Hz,1H),7.26(s,1H),4.65(m,1H),4.56(d,J=16Hz,1H),4.38和4.34(m,1H),4.04(m,2H),3.97(s,3H),3.27(m,1H),3.09(m,1H),2.97(m,1H),2.64(m,1H),2.40(s,3H),1.93(m,1H),1.76(m,1H),1.50(m,2H),1.16(m,3H)。

步骤2:1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯(110mg,0.198mmol)来制备1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(88mg,83%)。LC/MS(方法g)Rt=1.53min.;MS m/z:528[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.83(s,1H),7.62(d,J=8Hz,1H),7.42和7.35(d,J=8Hz,1H),7.27(s,1H),4.65(dd,J=6Hz,12Hz,1H),4.56(d,J=12Hz,1H),4.36和4.33(m,1H),3.97(s,3H),3.28(m,1H),3.07(m,1H),2.96(m,1H),2.54(m,1H),2.40(s,3H),1.92(m,1H),1.76(m,1H),1.60-1.40(m,2H)。

实例BL:(1R,5S,6r)-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸

步骤1:(1R,5S)-乙基-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(实例BJ,步骤2)(160mg,0.384mmol)和(1R,5S)-乙基3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-乙酸酯盐酸盐(89mg,0.464mmol)来制备(1R,5S)-乙基-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-乙酸酯(110mg,52%)。

LC/MS(方法g)Rt=1.77min.;MS m/z:554[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.82(s,1H),7.63(d,J=9Hz,1H),7.42(d,J=9Hz,1H),7.26(s,1H),4.60(m,2H),4.05(m,2H),3.97(s,3H),3.91(m,1H),3.50(m,2H),3.29(m,1H),3.20(m,1H),2.40(s,3H),2.13(m,1H),2.05(m,1H),1.15(m,3H)。

步骤2:(1R,5S,6r)-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从乙基(1R,5S,6r)-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-乙酸酯(122mg,0.220mmol)来制备(1R,5S,6r)-3-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(74mg,62%)。LC/MS(方法g)Rt=1.50min.;MS m/z:526[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.82(s,1H),7.62(d,J=9Hz,1H),7.41(d,J=9Hz,1H),7.26(s,1H),4.60(m,2H),3.97(s,3H),3.88(m,1H),3.48(m,2H),3.20(m,1H),2.40(s,3H),2.07(m,1H),1.99(m,1H),1.33(m,1H)。

实例BM:1-[2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]苯甲酰基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸

使用与实例A步骤6和步骤5相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(实例BJ,步骤2)(60mg,0.144mmol)和甲基3-甲基哌啶-4-乙酸酯盐酸盐(0.216mmol)来制备1-[2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]苯甲酰基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸。LC/MS(方法g)Rt=1.61min.;MS m/z:542[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.26(宽,1H),7.83(s,1H),7.61(m,1H),7.37(m,1H),7.27(s,1H),4.62(m,2H),4.38和4.23(m,1H),3.97(m,3H),3.28-2.95(m,3H),2.69(m,1H),2.40(m,3H),2.29和2.10(m,1H),1.75-1.48(m,2H),0.89和0.74(m,3H)。

实例BM-1:1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-甲酸

使用与实例A步骤6和步骤5相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(实例BJ,步骤2)(95mg,0.166mmol)和乙基4-氟哌啶-4-乙酸酯盐酸盐(76mg,0.36mmol)来制备1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-甲酸(91mg,99%)。LC/MS(方法g)Rt=1.92min.;MS m/z:545[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.69(m,2H),7.54和7.44(d,J=,8Hz 1H),7.06(s,1H),5.69(m,1H),4.48(m,3H),3.92(s,3H),3.26(m,1H),3.08(m,1H),2.37和2.36(s,3H),2.00(m,2H),1.88(m,2H)

实例BN:2-(2,6-二氯-3-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例BJ步骤1相似的程序,从4-氨基-3-甲基-5-(甲基氨基)苄腈(制备#22)(1.55g,9.62mmol)和2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基)乙酸(制备#2)(2.53g,9.62mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.65g,44%)。LC/MS(方法k)Rt=2.69min.;MS m/z:388[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.8.02(s,1H),7.76(d,J=9Hz,1H),7.68(d,J=9Hz,1H),7.34(s,1H),4.64(s,2H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),2.37(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(2.028g,5.22mmol)来制备2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(1.7g,87%)。

LC/MS(方法h)Rt=2.04min.;MS m/z:374[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.13.63(宽,1H),8.02(s,1H),7.73(d,J=9Hz,1H),7.63(d,J=9Hz,1H),7.34(s,1H),4.63(s,2H),3.95(s,3H),2.37(s,3H)。

步骤3:2-(2,6-二氯-3-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈:

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(65mg,0.174mmol)和4-哌啶乙醇(0.26mmol)来制备2-(2,6-二氯-3-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(55mg,65%)。LC/MS(方法h)Rt=2.04min.;MS m/z:485[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.8.02(s,1H),7.61和7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.40和7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.34(s,1H),4.66和6.64(d,J=17.1,1H),4.56(d,J=17.1,1H),4.46(m,1H),3.95(s,3H),3.42(m,3H),3.27(m,1H),2.99(m,1H),2.75(m,1H),2.36(m,3H),1.75(m,1H),1.86(m,1H),1.57(m,1H),1.35(m,2H),1.06(m,2H)

表BN.使用相同的程序用适当的胺从2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(实例BN,步骤2)制备以下实例。

实例BO:(2,4-二氯-3-((1,4,6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:(2,4-二氯-3-((1,4,6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例BJ步骤1相似的程序,从N1,3,5-三甲基苯-1,2-二胺(制备#23)(50mg,0.333mmol)和2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)乙酸(制备#8)(100mg,0.314mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1,4,6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(17mg,12%)。

LC/MS(方法g)Rt=1.05min.;MS m/z:432[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.7.62(d,J=9Hz,1H),7.38(d,J=9Hz,1H),7.11(s,1H),6.75(s,1H),4.55(d,J=15Hz,1H),4.46(d,J=15Hz,1H),3.82(s,3H),3.64(m,4H),3.53(m,2H),3.17(m,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H)。

实例BP:(2,4-二氯-3-((1,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例BJ步骤1相似的程序,从3-甲基-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(制备#23,步骤4)(251mg,1.320mmol)和2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)乙酸(制备#8)(420mg,1.320mmol)来制备(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(70mg,11%)。LC/MS(方法h)Rt=2.32min.;MS m/z:472[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.12.92和12.62(宽,1H),7.63(m,2H),7.41(m,1H),7.24和7.16(m,1H),4.56(m,2H),3.64(m,4H),3.53(m,2H),3.17(m,2H),2.56和2.50(s,3H)。

步骤2:(2,4-二氯-3-((1,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤4相似的程序,从(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(70mg,0.148mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(8mg,11%)。LC/MS(方法g)Rt=1.54min.;MS m/z:486[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ.7.69(s,1H),7.62(d,J=9Hz,1H),7.41(d,J=9Hz,1H),7.25(s,1H),4.56(m,2H),4.15(s,3H),3.65(m,4H),3.53(m,2H),3.16(m,2H),2.81(s,3H)。

实例BQ:(3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯

使用与实例BJ步骤1相似的程序,从5-溴-N-1,3-二甲基苯-1,2-二胺(制备#24)(440mg,2.046mmol)和2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基)乙酸(制备#2)(538mg,2.046mmol)来制备甲基3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(451mg,42%)。LC/MS(方法h)Rt=2.89min.;MS m/z:441[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.7.75(d,J=9Hz,1H),7.67(d,J=9Hz,1H),7.63(m,1H),7.10(m,1H),4.57(s,2H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),2.32(s,3H)。

步骤2:3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(445mg,1.006mmol)来制备3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(248mg,57%)。

LC/MS(方法h)Rt=2.16min.;MS m/z:427[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.7.72(d,J=9Hz,1H),7.65(s,1H),7.62(d,J=9Hz,1H),7.11(s,1H),4.57(s,2H),3.88(s,3H),2.33(s,3H)。

步骤3:(3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮:

使用与实例A1相似的程序,从3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(245mg,0.572mmol)和吗啉(64.8mg,0.744mmol)来制备(3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮(223mg,78%)。LC/MS(方法g)Rt=1.53min.;MS m/z:496[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ.7.63(s,1H),7.62(d,J=9Hz,1H),7.40(d,J=9Hz,1H),7.10(s,1H),4.56(d,J=15Hz,1H),4.48(d,J=15Hz,1H),3.87(s,3H),3.64(m,4H),3.52(m,2H),3.17(m,2H),2.31(s,3H)。

实例BR:(3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯甲酸酯

使用与实例BJ步骤1相似的程序,从2-(3-(甲氧基羰基)-2,6-二甲基苯基)乙酸(制备#9)(500mg,2.250mmol)和5-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺(制备#24)(484mg,2.250mmol)来制备甲基3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯甲酸酯(620mg,70%)。LC/MS(方法h)Rt=2.62min.;MS m/z:401[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.61(m,1H),7.55(d,J=9Hz,1H),7.18(d,J=9Hz,1H),7.08(m,1H),4.28(s,2H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),2.36(s,3H),2.33(s,3H),2.28(s,3H)。

步骤2:3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯甲酸

使用与实例E步骤1相似的程序,从甲基3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯甲酸酯(620mg,1.545mmol)来制备3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯甲酸(580mg,94%)。LC/MS(方法h)Rt=2.09min.;MS m/z:387[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.72(宽,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J=9Hz,1H),7.14(d,J=9Hz,1H),7.09(s,1H),4.27(s,2H),3.33(s,3H),2.38(s,3H),2.33(s,3H),2.28(s,3H)。

步骤3:(3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮:

使用与实例A步骤6相似的程序,从3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯甲酸(465mg,1.201mmol)和吗啉(157mg,1.80mmol)来制备(3-((6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二甲基苯基)(吗啉代)甲酮(580mg,97%)。LC/MS(方法g)Rt=1.99min.;MS m/z:456[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.61(m,1H),7.12(d,J=9Hz,1H),7.08(m,1H),7.01(d,J=9Hz,1H),4.26(m,2H),3.83(s,3H),3.64(m,4H),3.48(m,2H),3.14(m,2H),2.32(s,3H),2.25(s,3H),2.12(s,3H)。

实例BS:(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮

向(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(实例BJ,步骤3)(35mg,0.072mmol)在二噁烷(500μL)中的溶液中添加二氧化锰(67mg,0.771mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌24小时。添加二氧化锰(55mg,0.633mmol)并将反应混合物在65℃下搅拌24小时。添加二氧化锰(55mg,0.633mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌24小时。添加二氧化锰(55mg,0.633mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌36小时。将该反应混合物过滤并用EtOAc洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过制备型LCMS进行纯化,以给出(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮(20mg,55%)。LC/MS(方法g)Rt=1.77min.;MS m/z:500[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.16(s,1H),7.76(d,J=9Hz,1H),7.66(d,J=9Hz,1H),7.51(s,1H),4.31(s,3H),3.65(m,4H),3.56(m,2H),3.20(m,2H),2.51(s,3H)。

实例BT:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

使用与实例BS相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(表BN,实例BN-1)(180mg,0.406mmol)来制备2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(15mg,18%)。LC/MS(方法g)Rt=1.12min.;MS m/z:475[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.18(s,1H),8.06(宽,1H),7.75(d,J=9Hz,1H),7.71(m,1H),7.64(d,J=9Hz,1H),7.46(宽,1H),4.27(s,3H),3.65(m,4H),3.55(m,2H),3.20(m,2H),2.46(s,3H)。

实例BU:2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(实例BJ,步骤2)(120mg,0.288mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(67mg,0.345mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(163mg,100%)。LC/MS(方法i)Rt=2.37min.;MS m/z:556[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.85(s,1H),7.62(m,1H),7.40和7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.29(s,1H),4.64(m,2H),4.47(m,1H),3.98和3.97(s,3H),3.59和3.56(s,3H),3.28(m,1H),3.04(m,1H),2.80(m,1H),2.40(s,3H),2.26(m,2H),1.95(m,1H),1.74(m,1H),1.56(m,1H),1.13(m,2H)。

步骤2:2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(163mg,0.0.293mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(130mg,81%)。LC/MS(方法g)Rt=1.56min.;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.01(s,1H),7.85(s,1H),7.61(m,1H),7.40和7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.29(s,1H),4.65(m,2H),4.47(m,1H),3.98和3.97(s,3H),3.29(m,1H),3.04(m,1H),2.79(m,1H),2.40(s,3H),2.18(m,1H),2.13(m,1H),1.91(m,1H),1.62(m,1H),1.59(m,1H),1.17(m,2H)。

实例BV:3-[4-[2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]环丁烷甲酸

步骤1:叔丁基4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(实例BJ,步骤2)(300mg,0.719mmol)和叔丁基哌嗪-1-乙酸酯(201mg,1.079mmol)来制备叔丁基4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-乙酸酯(480mg,100%)。LC/MS(方法h)Rt=3.11min.;MS m/z:585[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.83(s,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.27(s,1H),4.65(d,J=16Hz,1H),4.53(d,J=16Hz,1H),3.97(s,3H),3.61(m,2H),3.21(m,2H),3.15(m,2H),2.58(m,2H),2.41(s,3H),1.30(s,9H)。

步骤2:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮

使用与实例O步骤2相似的程序,从叔丁基4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-乙酸酯(420mg,0.717mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(340mg,98%)。LC/MS(方法h)Rt=2.46min.;MS m/z:485[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.82(s,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),7.26(s,1H),4.66(d,J=16Hz,1H),4.53(d,J=16Hz,1H),3.97(s,3H),3.53(m,2H),3.07(m,2H),2.6770(m,2H),2.60(m,2H),2.39(s,3H)。

步骤3:甲基3-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸酯

使用与实例O步骤3相似的程序,从(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(130mg,0.268mmol)和甲基3-氧代环丁烷甲酸酯(85.8mg,0.67mmol)来制备甲基3-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸酯(105mg,65%)。LC/MS(方法h)Rt=2.89min.;MS m/z:597[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.82(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.27(s,1H),4.65(d,J=16Hz,1H),4.53(d,J=16Hz,1H),3.97(s,3H),3.65(m,1H),3.58(s,3H),3.14(m,2H),2.82(m,1H),2.65(m,1H),2.39(s,3H),2.32(m,1H),2.20(m,6H),1.93(m,2H)。

步骤4:3-[4-[2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]环丁烷甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基3-(4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环丁烷甲酸酯(105mg,0.176mmol)来制备3-[4-[2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]环丁烷甲酸(65mg,63%)。

LC/MS(方法g)Rt=1.16min-;MS m/z:583[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz,):δ7.82(s,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),7.27(s,1H),4.65(d,J=16Hz,1H),4.53(d,J=16Hz,1H),3.96(s,3H),3.61(m,2H),3.13(m,2H),2.40(s,3H),2.18(m,6H),1.97(m,2H),1.81(m,2H)

实例BW:2-[[2,6-二氯-3-[[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌啶基]甲基]苯基]甲基]-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)苯并咪唑

步骤1:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)甲醇

向甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(实例BJ,步骤1)(2.45g,5.68mmol)在THF(100ml)中的溶液中分部分添加硼氢化锂(0.371g,17.04mmol),并将该混合物在室温下搅拌过夜。添加更多硼氢化锂(0.185g,8.5mmol)并将该反应在50℃下3小时。将该混合物冷却至0℃,并通过添加1N HCl水性溶液淬灭。获得白色沉淀物。将THF浓缩并将沉淀物过滤,用水洗涤并在真空下干燥,以给出呈白色粉末的(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)甲醇(1.83g,80%)。

LC/MS(方法h)Rt=2.66min.;MS m/z:403[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.82(s,1H),7.55(s,2H),7.26(s,1H),5.54(t,J=5.6Hz,1H),4.53-4.60(m,4H),3.97(s,3H),2.41(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基甲磺酸酯

向(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)甲醇(1.820g,4.51mmol)在DCM(150ml)中的悬浮液中添加三乙胺(0.913g,9.03mmol)和甲磺酰氯(0.776g,6.77mmol),并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用DCM稀释。将获得的有机层依次用水和1N HCl水性溶液洗涤。将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤,并在减压下浓缩,以给出呈白色粉末的2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基甲磺酸酯(2.1g,97%)。LC/MS(方法h)Rt=2.92min.;MS m/z:481[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.83(s,1H),7.64(m,2H),7.26(s,1H),5.37(s,2H),4.62(s,2H),3.98(s,3H),3.28(s,3H),2.40ppm(s,3H)。

步骤3:2-[[2,6-二氯-3-[[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌啶基]甲基]苯基]甲基]-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)苯并咪唑

向4-(2-甲氧基乙基)哌啶盐酸盐(52mg,0.29mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中添加在DMF(1.5mL)中的碳酸钾(40mg,0.29mmol)和2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基甲磺酸酯(70mg,0.145mmol)的溶液。将混合物在60℃搅拌18小时。添加水并将该混合物用DCM萃取。将有机相通过穿过疏水膜过滤进行干燥并浓缩。将残余物通过制备型LCMS进行纯化,以给出2-[[2,6-二氯-3-[[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌啶基]甲基]苯基]甲基]-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)苯并咪唑(52mg,68%)。LC/MS(HPLC)Rt=1.24min.;MS m/z:528[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.79(s,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,1H),7.23(s,1H),4.58(s,2H),3.96(s,3H),3.54(s,2H),3.32(t,J=6Hz,2H),3.21(s,3H),2.80(m,2H),2.40(s,3H),2.00(m,2H),1.60(m,2H),1.42(m,2H),1.32(m,1H),1.10(m,2H)

表BW.使用相同的程序用适当的胺从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基甲磺酸酯制备以下实例。

实例BX:4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)吗啉-3-酮

向吗啉-3-酮(42.0mg,0.416mmol)在DMF(3ml)中的溶液中添加氢化钠(19.11mg,0.478mmol),并将该反应在15分钟期间在室温下搅拌。添加2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基甲磺酸酯(实例BW,步骤2)(100mg,0.208mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌1小时,然后添加水和EtOAc。将有机层倾析,用盐水洗涤;经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中40%-70%EtOAc洗脱)进行纯化以,给出呈白色固体的4-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苄基)吗啉-3-酮(20mg,19%)。LC/MS(HPLC)Rt=1.62min.;MS m/z:486[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.82(s,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.26(m,2H),4.64(s,2H),4.60(s,2H),4.16(s,2H),3.97(s,3H),3.89(m,2H),3.34(m,2H),2.41(s,3H)。

实例BY:1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例BJ步骤1相似的程序,从N1,3-二甲基-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(制备#30)(880mg,4.31mmol)和2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基)乙酸(制备#2)(1.13g,4.31mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.2g,61%)。LC/MS(方法i)Rt=2.50min.;MS m/z:431[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.6(d,J=9Hz,1H),7.68(d,J=9Hz,1H),7.54(d,J=9Hz,1H),7.50(d,J=9Hz,1H),4.63(s,2H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),2.49(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.1g,2.55mmol)来制备2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(1.09g,98%)。LC/MS(方法i)Rt=2.08min.;MS m/z:417[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.63(宽,1H),7.73(d,J=9Hz,1H),7.63(d,J=9Hz,1H),7.54(d,J=9Hz,1H),7.50(d,J=9Hz,1H),4.62(s,2H),3.95(s,3H),2.50(s,3H)。

步骤3:甲基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(200mg,0.479mmol)和甲基哌啶-4-乙酸酯盐酸盐(103mg,0.575mmol)来制备甲基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯(255mg,70%)。LC/MS(方法i)Rt=2.34min.;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.56(d,J=9Hz,1H),7.50(d,J=9Hz,1H),7.43和7.35(d,J=8.3Hz,1H),4.60(m,2H),4.36(m,1H),3.94(m,3H),3.62和3.57(s,3H),3.30(m.,1H),3.10(m,1H),2.94(m,1H),2.69(m,1H),2.50(m,3H),1.93(m,1H),1.77(m,1H),1.38-1.66(m,2H)

步骤4:1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯(254mg,0.468mmol)来制备1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(80mg,32%)。LC/MS(方法g)Rt=1.55min.;MS m/z:528[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.31(宽,1H),7.61(m,1H),7.52(d,J=9Hz,1H),7.50(d,J=9Hz,1H),7.42和7.35(d,J=8Hz,1H),4.59(m,2H),4.35(m,1H),3.94(m,3H),3.21(m,1H),3.09(m,1H),2.96(m,1H),2.54(m,1H),2.50(m,3H),1.91(m,1H),1.74(m,1H),1.50(m,2H)。

实例BZ:2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(实例BY,步骤2)(200mg,0.479mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(111mg,0.57mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(275mg,100%)。LC/MS(方法i)Rt=2.39min.;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.61(m,1H),7.55(d,J=9Hz,1H),7.51(d,J=9Hz,1H),7.40和7.33(d,J=8.3Hz,1H),4.62(m,2H),4.46(m,1H),3.94(m,3H),3.59和3.55(s,3H),3.28(m,1H),3.06(m,1H),2.78(m,1H),2.47(m,3H),2.25(m,2H),1.94(m,1H),1.75(m,1H),1.57(m,1H),1.14(m,2H)。

步骤2:2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(272mg,0.46mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(210mg,76%)。LC/MS(方法g)Rt=1.57min.;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.07(宽,1H),7.61(m,1H),7.54(d,J=9Hz,1H),7.50(d,J=9Hz,1H),7.40和7.32(d,J=8.1Hz,1H),4.4.62(m,2H),4.47(m,1H),3.94(m,3H),3.30(m,1H),3.04(m,1H),2.79(m,1H),2.48,2.47(s,3H),2.10(m,2H),1.93(m,1H),1.77(m,1H),1.57(m,1H),1.10(m,2H)。

实例CA:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(实例BY,步骤2)(200mg,0.479mmol)和吗啉(31mg,0.360mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(90mg,76%)。LC/MS(方法g)Rt=1.63min.;MS m/z:486[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),4.64(d,J=16Hz,1H),4.56(d,J=16Hz,1H),3.94(s,3H),3.64(m,4H),3.53(m,2H),3.17(m,2H),2.48(s,3H)。

实例CB:(3-((5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基3-((5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯

使用与实例BJ步骤1相似的程序,从4-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺(制备#31)(350mg,1.63mmol)和2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基)乙酸(制备#2)(428mg,1.63mmol)来制备甲基3-((5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(508mg,67%)。LC/MS(方法h)Rt=2.98min.;MS m/z:441[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):67.75(d,J=9Hz,1H),7.66(d,J=9Hz,1H),7.38(d,J=9Hz,1H),7.34(d,J=9Hz,1H),4.58(s,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),2.37(s,3H)。

步骤2:3-((5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基3-((5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(500mg,1.13mmol)来制备3-((5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(450mg,93%)。

LC/MS(方法h)Rt=2.14min.;MS m/z:427[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.71(d,J=9Hz,1H),7.63(d,J=9Hz,1H),7.37(d,J=9Hz,1H),7.34(d,J=9Hz,1H),4.57(s,2H),3.88(s,3H),2.37(s,3H)。

步骤3:(3-((5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从3-((5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(436mg,4.02mmol)和吗啉(133mg,1.53mmol)来制备(3-((5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮(465mg,84%)。LC/MS(方法g)Rt=1.53min.;MS m/z:496[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.40(m,3H),4.63(d,J=16Hz,1H),4.55(d,J=16Hz,1H),3.89(s,3H),3.65(m,4H),3.52(m,2H),3.17(m,2H),2.38(s,3H)。

实例CC:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈

在微波瓶中,将(3-((5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮(实例CB,步骤3)(140mg,0.28mmol)、氰化锌(24.8mg,0.211mmol)和Pd(Ph3P)4(32.5mg,0.028mmol)放置在DMF(800μL)中,并将该反应混合物在微波辐射在120℃下搅拌60分钟。将该反应混合物用EtOAc稀释并过滤。在滤液上添加水。将这些层分离并将水性用EtOAc洗涤。将有机层经硫酸镁干燥,过滤,并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中50%-60%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(30mg,23%)。LC/MS(方法g)Rt=1.32min.;MS m/z:443[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.56(m,2H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),4.64(d,J=16Hz,1H),4.56(d,J=16Hz,1H),3.94(s,3H),3.60(m,4H),3.53(m,2H),3.17(m,2H),2.50(s,3H)。

实例CD:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例BJ步骤1相似的程序,从3-氨基-4-(甲基氨基)苄腈(WO2003060078)(220mg,1.49mmol)和2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基)乙酸(制备#2)(393mg,1.49mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(460mg,82%)。LC/MS(方法h)Rt=2.39min.;MS m/z:374[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.04(d,J=1.5Hz,1H),7.76(m,2H),7.66(d,J=9Hz,1H),7.62(dd,J=9,1.5Hz,1H),4.64(s,2H),3.97(s,3H),3.87(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((5-氰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(450mg,1.20mmol)来制备2,4-二氯-3-((5-氰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(400mg,92%)。

LC/MS(方法h)Rt=1.80min.;MS m/z:360[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.04(d,J=1.3Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=9Hz,1H),7.62(m,2H),4.63(s,2H),3.97(s,3H)。

步骤3:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((5-氰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(387mg,1.07mmol)和吗啉(140mg,1.61mmol)来制备2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(178mg,38%)。LC/MS(HPLC)Rt=1.19min.;MS m/z:429[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.05(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.62(m,2H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),4.61(m,2H),3.97(s,3H),3.64(m,4H),3.54(m,2H),3.16(m,2H)。

实例CE:(3-((6-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基3-((6-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯

使用与实例BJ步骤1相似的程序,从5-溴-N1-甲基-3-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(制备#32)(450mg,1.67mmol)和2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基)乙酸(制备#2)(440mg,1.67mmol)来制备甲基3-((6-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(827mg)。将其在下个步骤中使用粗品。LC/MS(方法h)Rt=3.19min.;MS m/z:494[M+H]+

步骤2:3-((6-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基3-((6-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(830mg,1.67mmol)来制备3-((6-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(487mg,88%)。LC/MS(方法h)Rt=2.77min.;MS m/z:481[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.24(d,J=1.0Hz,1H),7.74(d,J=9Hz,1H),7.63(d,J=9Hz,1H),7.59(d,J=1.0Hz,1H),4.64(s,2H),3.97(s,3H)。

步骤3:(3-((6-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从3-((6-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(478mg,0.99mmol)和吗啉(86mg,0.99mmol)来制备(3-((6-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮(442mg,79%)。LC/MS(方法g)Rt=1.76min.;MS m/z:550[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.23(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),4.66(d,J=16Hz,1H),4.56(d,J=16Hz,1H),3.96(s,3H),3.63(m,4H),3.40-3.54(m,2H),3.12(m,2H)。

实例CF:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

使用与实例CC相似的程序,从(3-((6-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮(实例CE,步骤3)(151mg,0.0.27mmol)来制备2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(57mg,42%)。LC/MS(方法g)Rt=1.50min.;MS m/z:497[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.58(s,1H),7.94(m,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),4.74(d,J=16Hz,1H),4.64(d,J=16Hz,1H),4.03(s,3H),3.63(m,4H),3.48(m,2H),3.12(m,2H)。

实例CG:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例BJ步骤1相似的程序,从3,4-二氨基-5-甲基苄腈(WO 2005021510)(600mg,4.08mmol)和2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基)乙酸(制备#2)(440mg,1.67mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.16g,76%)。LC/MS(方法h)Rt=2.35min.;MS m/z:374[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.07和12.78(宽,1H),7.77(m,2H),7.66(d,J=9Hz,1H),7.36(s,1H),4.61(s,2H),3.87(s,3H),2.48(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(600mg,1.60mmol)来制备2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(462mg,76%)。

LC/MS(方法h)Rt=1.72min.;MS m/z:360[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.47(s,1H),5.03(s,2H),2.74(s,3H)。

步骤3:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(150mg,0.416mmol)和吗啉(43.5mg,0.5mmol)来制备2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(129mg,71%)。LC/MS(方法h)Rt=1.97min.;MS m/z:429[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.04和12.76(s,1H),7.85和7.76(s,1H),7.63(m,1H),7.39(m,2H),4.57(m,2H),3.65(m,4H),3.53(m,2H),3.16(m,2H),2.50和2.45(s,3H)。

步骤4:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

使用与实例A步骤4相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(125mg,0.29mmol)和溴乙烷(56mg,0.52mmol)来制备2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(63mg,47%)。LC/MS(方法g)Rt=1.43min.;MS m/z:457[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.05(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.34(s,1H),4.65(d,J==16Hz,1H),4.57(d,J=8.2Hz,1H),4.45(q,J=7.1Hz,2H),3.65(m,4H),3.53(m,2H),3.16(m,2H),2.34(s,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)。

实例CH:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-异丙基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

使用与实例A1步骤4相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(实例CG,步骤3)(130mg,0.30mmol)和2-碘丙烷(61mg,0.36mmol)来制备2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-异丙基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(20mg,14%)。LC/MS(方法g)Rt=1.52min.;MS m/z:471[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.15(s,1H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.33(s,1H),5.05(七重峰,J=6.9Hz,1H),4.66(d,J=16Hz,1H),4.58(d,J=16Hz,1H),3.65(m,4H),3.52(m,2H),3.16(m,2H),2.31(s,3H),1.64(d,J=6.9Hz,6H)。

实例CI:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-3,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((5-氯-3,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例BJ步骤1相似的程序,从6-氯-N2,4-二甲基吡啶-2,3-二胺(制备#25)(150mg,0.874mmol)和2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苯基)乙酸(制备#2)(230mg,0.874mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((5-氯-3,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(350mg,50%),并在下个步骤中使用粗品。LC/MS(方法h)Rt=2.78min.;MS m/z:398[M+H]+

步骤2:2,4-二氯-3-((5-氯-3,7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例F步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((5-氯-3,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(300mg,0.753mmol)来制备2,4-二氯-3-((5-氯-3,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(250mg,86%)。LC/MS(方法h)Rt=2.21min.;MS m/z:384[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.64(宽,1H),7.72(d,J=9Hz,1H),7.62(d,J=9Hz,1H),7.14(s,1H),4.62(s,2H),3.88(s,3H),2.39(s,3H)。

步骤3:(2,4-二氯-3-((5-氯-3,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((5-氯-3,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(150mg,0.390mmol)和吗啉(51mg,0.585mmol)来制备(2,4-二氯-3-((5-氯-3,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(160mg,87%)。LC/MS(方法g)Rt=1.43min.;MS m/z:453[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.63(d,J=9Hz,1H),7.41(d,J=9Hz,1H),7.13(s,1H),4.63(d,J=12Hz,1H),4.56(d,J=12Hz,1H),3.87(s,3H),3.64(m,4H),3.52(m,2H),3.15(m,2H),2.38(s,3H)。

步骤4:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-3,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈

在微波瓶中,将(2,4-二氯-3-((5-氯-3,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(70mg,0.154mmol)、氰化锌(15.40mg,0.131mmol)和Pd(Ph3P)4(17.83mg,0.015mmol)放置在DMF(250μL)中,并将该反应混合物在微波辐射下在110℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用EtOAc稀释并过滤。然后将滤液用水洗涤。将这些层分离并将水性用EtOAc洗涤。将有机层合并,经硫酸镁干燥,过滤,并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中0-100%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-3,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈(18mg,26%)。LC/MS(方法g)Rt=1.32min.;MS m/z:444[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.70(s,1H),7.64(d,J=9Hz,1H),7.43(d,J=9Hz,1H),4.72(d,J=16Hz,1H),4.64(d,J=16Hz,1H),3.94(s,3H),3.65(m,4H),3.53(m,2H),3.15(m,2H),2.43(s,3H)。

实例CJ:4-氯-2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈

步骤1:叔丁基3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯

向6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(制备#48)(200mg,0.54mmol)在THF(1.5ml)中的并冷却至-78℃的溶液中添加二异丙基酰胺锂(0.30mL,0.59mmol),并将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(制备#33,步骤B)(178mg,0.65mmol)在THF(1.5ml)中的溶液添加至该反应混合物中,并将该反应混合物在-78℃下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤,并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中0-10%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出叔丁基3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(262mg,75%)。LC/MS(方法j)Rt=2.75min.;MS m/z:702[M-H]-+CH3COOH

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.11(m,1H),7.85(m,2H),7.72(m,1H),7.66(d,J=6Hz,1H),7.55(m,4H),6.95(m,1H),6.75(m,1H),6.66(m,1H),1.54ppm(s,9H)

步骤2:3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸

使用与实例A步骤2相似的程序,从叔丁基3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(1.42g,2.2mmol)来制备3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(1.17g,93%)。LC/MS(方法i)Rt=2.81min.;MS m/z:570[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.27(m,1H),8.00(m,2H),7.80(m,2H),7.69(m,4H),5.70(m,1H),4.55(s,2H)。

步骤3:3-((6-溴-4-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸

使用与实例A步骤3相似的程序,从3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(870mg,1.52mmol)来制备3-((6-溴-4-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(657mg,100%)。将该化合物直接用于下个步骤。LC/MS(方法i)Rt=2.48min.;MS m/z:432[M+H]+

步骤4:甲基3-((6-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从3-((6-溴-4-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(657mg,1.52mmol)来制备甲基3-((6-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(568mg,81%)。LC/MS(方法j)Rt=2.46min.;MS m/z:460[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.80(m,2H),7.72(m,1H),7.23(d,J=1.5Hz,1H),5.52(m,1H),4.46(s,2H),3.89(s,3H),3.88(s,3H)。

步骤5:甲基2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

向甲基3-((6-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(559mg,1.211mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.3ml)中的溶液中添加氰化锌(107mg,0.908mmol)和四(三苯基膦)钯(140mg,0.121mmol),并将该反应混合物在微波下在1小时期间在120℃下加热。将该反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤,并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中0-40%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出甲基2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(200mg,40%)。LC/MS(方法i)Rt=2.59min.;MS m/z:405[M-H]-

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=8.18(m,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),5.67(m,1H),4.54(s,2H),3.96(s,3H),3.88(s,3H)。

步骤6:2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(198mg,0.48mmol)来制备2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(180mg,94%)。LC/MS(方法i)Rt=2.25min.;MS m/z:393[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.60(br,1H),8.18(m,1H),7.79(d,J=8.4Hz,,1H),7.69(d,J=8.4Hz,,1H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),5.67(m,1H),4.53(s,2H),3.96(s,3H)。

步骤7:4-氯-2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(90mg,0.23mmol)和吗啉(23.9mg,0.27mmol)来制备4-氯-2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(89mg,82%)。LC/MS(方法g)Rt=1.69min.;MS m/z:462[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.17(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.50(d,J=1.3Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),5.70(m,1H),4.50(m,2H),3.96(s,3H),3.65(m,4H),3.55(m,2H),3.15(m,2H)。

实例CK:(2,4-二氯-3-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

向1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(描述在WO 2006/050076中)(1.5g,5.81mmol)在THF(45ml)中的并在-78℃下冷却的溶液中逐滴添加丁基锂(2.439mL,6.10mmol),并将该反应混合物在-78℃下搅拌45分钟。将该反应混合物温至-20℃并在此温度下搅拌5分钟。在-78℃下,逐滴添加先前溶解在THF(20ml)中的甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(制备#1,步骤B)(2.249g,7.55mmol),并将该反应混合物在-78℃下搅拌10分钟,并在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用NH4Cl饱和水性溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在真空下浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中10%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出甲基2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(1g,22%)。LC/MS(方法h)Rt=3.09min.;MS m/z:475[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.32(dd,J=4.8Hz,1.6Hz,1H),8.15(m,2H),7.87-7.62(m,6H),7.23(dd,J=4.8Hz,7.7Hz,1H),5.81(m,1H),4.79(s,2H),3.88(s,3H)。

步骤2:甲基3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯

使用与实例A步骤3相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(250mg,0.526mmol)获得呈白色固体的甲基3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(125mg,71%)。LC/MS(方法h)Rt=2.34min.;MS m/z:335[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.71(宽,1H),8.12(dd,J=5Hz,1.6Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.74(dd,J=7.7Hz,1.6Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),6.97(dd,J=7.7Hz,5Hz,1H),5.68(m,1H),4.46(s,2H),3.87(s,3H)。

步骤3:甲基2,4-二氯-3-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤4相似的程序,从甲基3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(123mg,0.367mmol)获得呈黄色固体的甲基2,4-二氯-3-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(97mg,76%)。LC/MS(方法h)Rt=2.70min.;MS m/z:349[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.19(dd,J=4.6Hz和1.5Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.76(dd,J=7.1Hz和1.5Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.01(dd,J=4.6Hz和7.1Hz,1H),5.56(m,1H),4.50(s,2H),3.90(s,3H),3.88(s,3H)。

步骤4:2,4-二氯-3-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(94mg,0.269mmol)获得2,4-二氯-3-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(87mg,96%)。

LC/MS(方法h)Rt=2.44min.;MS m/z:335[M+H]+

步骤5:(2,4-二氯-3-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮:

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(86mg,0.257mmol)和吗啉(33.5mg,0.385mmol)获得呈黄色固体的(2,4-二氯-3-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(82mg,79%)。LC/MS(方法g)Rt=1.34min.;MS m/z:404[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.19(dd,J=4.6Hz,和1.5Hz,1H),7.77(dd,J=7.9Hz,和1.5Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.02(dd,J=4.6Hz,和7.9Hz,1H),5.60(m,1H),4.46(s,2H),3.90(s,3H),3.65(m,4H),3.55(m,2H),3.18(m,2H)。

实例CL:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈

步骤1:甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

向二异丙基酰胺锂(8.81mL,17.63mmol)在于-25℃下冷却的THF(27ml)中的溶液中经10分钟逐滴添加4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(描述在WO 2013/015984中)(2.40g,8.81mmol)在THF(44ml)中的溶液,并将该反应混合物在-25℃下搅拌20分钟-25分钟。经15分钟在-25℃下逐滴添加先前溶解在THF(22ml)中的甲基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(制备#1,步骤C)(2.157g,9.25mmol)。将该反应混合物在-25℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物用NH4Cl饱和水性溶液淬灭,并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中10%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈橙色泡沫的甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.32g,27%)。LC/MS(方法h)Rt=2.69min.;MS m/z:505[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.20(d,J=4.9Hz,1H),8.00(m,2H),7.68(m,2H),7.56(m,3H),7.13(dd,J=1.1Hz,6.1Hz,1H),7.10(d,J=4.9Hz,1H),6.70(d,J=1.1Hz,1H),6.68(d,J=6.1Hz,1H),3.86(s,3H),2.42(s,3H)。

步骤2:甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例Z步骤2相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(2.12g,4.19mmol)获得甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.85g,70%)(与环外双键的混合物)。LC/MS(方法h)Rt=3.00min.以及3.11min.;MS m/z:489[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.15(m,3H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.76-7.60(m,4H),7.06(d,J=5.2Hz,1H),5.85(m,1H),4.79(s,2H),3.88(s,3H),2.29(s,3H)。

步骤3:甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤3相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(130mg,0.266mmol)获得呈黄色固体的甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(86mg,93%)。LC/MS(方法h)Rt=2.27min;MS m/z:349[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.55(宽,1H),8.00(d,J=4.9Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),6.80(d,J=4.9Hz,1H),5.72(m,1H),4.45(s,2H),3.87(s,3H),2.34(s,3H)。

步骤4:2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苄基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物

向甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(160mg,0.458mmol)在DME(6ml)中的并在0℃下冷却的溶液中添加3-氯苯并过氧酸(138mg,0.802mmol),并将该反应在室温下搅拌1小时。将该反应混合物浓缩至干燥,将残余物溶解在EtOAc中,并用NaHC03饱和水性溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并浓缩至干燥,以给出2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苄基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(140mg,84%)。LC/MS(方法h)Rt=2.14min;MS m/z:365[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.60(宽,1H),7.95(d,J=6.2Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=6.4Hz,1H),5.78(s,1H),4.46(s,2H),3.87(s,3H),2.33(s,3H)。

步骤5:甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

向2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苄基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(70mg,0.192mmol)在ACN(4ml)中的溶液中添加三乙胺(0.067mL,0.479mmol),然后添加氰化三甲基硅烷(0.154mL,1.150mmol)。将该反应混合物在回流下搅拌过夜。添加更多三乙胺(0.067mL,0.479mmol)和氰化三甲基硅烷(0.154mL,1.150mmol)。将该反应混合物在24小时期间在回流下搅拌。将该反应混合物用NaHCO3饱和水性溶液淬灭并用DCM萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中5%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(22mg,30%)。

LC/MS(方法k)Rt=2.93min;MS m/z:374[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.29(宽,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.41(s,1H),5.95(s,1H),4.51(s,2H),3.87(s,3H),2.43(s,3H)。

步骤6:甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(64mg,0.171mmol)获得甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(63mg,95%)。

LC/MS(方法h)Rt=3.06min;MS m/z:388[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.45(s,1H),5.82(s,1H),4.56(s,2H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),2.41(s,3H)。

步骤7:2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(62mg,0.160mmol)获得2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(59mg,99%)。LC/MS(方法h)Rt=2.56min;MS m/z:374[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.66(宽,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.45(s,1H),5.81(s,1H),4.55(s,2H),3.93(s,3H),2.42(s,3H)。

步骤8:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(58mg,0.155mmol)和吗啉(23.5mg,0.23mmol)获得2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(55mg,79%)。LC/MS(方法g)Rt=1.57min;MS m/z:443[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.46(m,1H),5.76(s,1H),4.53(m,2H),3.92(s,3H),3.65(m,4H),3.53(m,2H),3.18(m,2H),2.42(s,3H)。

表CL.使用相同的程序用适当的胺从2,4-二氯-3-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(实例CL,步骤7)制备以下中间体。

实例CM:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

实例CM1:(2,4-二氯-3-((6-氯-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苄基)-6-碘-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-乙酸酯

向2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苄基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(与实例CL相似制备,步骤4)(60mg,0.164mmol)在THF(3ml)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)胺(0.034mL,0.164mmol)、碘代三甲基硅烷(0.067mL,0.493mmol),然后逐滴添加氯甲酸甲酯(0.025mL,0.33mmol)。将该反应在室温下搅拌20小时。将该反应混合物在减压下浓缩,并将残余物溶解在EtOAc中。将有机层依次用饱和NaHCO3水性溶液、盐水洗涤,并经硫酸镁干燥,过滤然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中0-5%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈淡黄色固体的甲基2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苄基)-6-碘-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-乙酸酯(33mg,14%)。将该化合物直接用于下个步骤。LC/MS(方法h)Rt=3.30min;MS m/z:533[M+H]+

步骤2:甲基2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苄基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-乙酸酯和甲基6-氯-2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苄基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-乙酸酯

在室温下,向甲基2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苄基)-6-碘-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-乙酸酯(134mg,0.251mmol)在DMF(3ml)中的溶液中添加甲基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(0.127mL,1.005mmol)和碘化亚铜(I)(47.9mg,0.251mmol),并将该反应混合物在密封的试管中在115℃下搅拌24小时。将残余物稀释在EtOAc中。将有机层依次用水、用10%LiCl水性溶液和盐水洗涤并经硫酸镁干燥,过滤然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中10%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出具有43/57比率的甲基2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苄基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-乙酸酯(LC/MS(方法h)Rt=3.30min;MS m/z:475[M+H]+)和甲基6-氯-2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苄基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-乙酸酯(120mg)(LC/MS(方法h)Rt=3.12min;MS m/z:441[M+H]+)的混合物。

步骤3:2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸和2,4-二氯-3-((6-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例F步骤4相似的程序,从具有43/57比率的甲基2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苄基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-乙酸酯和甲基6-氯-2-(2,6-二氯-3-(甲氧基羰基)苄基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-乙酸酯(120mg)的混合物获得具有35/65比率的2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(LC/MS(方法h)Rt=2.65min;MS m/z:403[M+H]+)和2,4-二氯-3-((6-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(85mg)(LC/MS(方法h)Rt=2.48min;MS m/z:369[M+H]+)。

步骤4:(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮和(2,4-二氯-3-((6-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤6相似的程序,从具有35/65比率的2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸和2,4-二氯-3-((6-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(102mg)的混合物获得具有39/61比率的(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(LC/MS(方法h)Rt=2.68min;MS m/z:472[M+H]+)和(2,4-二氯-3-((6-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(102mg)(LC/MS(方法h)Rt=2.51min;MS m/z:438[M+H]+)。

步骤5:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮和(2,4-二氯-3-((6-氯-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例P步骤4相似的程序,(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(24mg,23%)

(LC/MS(方法g)Rt=1.83min;MS m/z:486[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=0.9Hz,1H),5.81(m,1H),4.51(m,2H),3.93(s,3H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.20(m,2H),2.46(s,3H))和(2,4-二氯-3-((6-氯-1,4-二甲基-1H--吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(30mg,31%)

(LC/MS(方法g)Rt=1.72min;MS m/z:452[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=0.9Hz,1H),5.68(m,1H),4.44(m,2H),3.84(s,3H),3.65(m,4H),3.52(m,2H),3.19(m,2H),2.35(s,3H))获得自具有39/61比率的(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H--吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮和(2,4-二氯-3-((6-氯-4-甲基-1H--吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(100mg)的混合物。

实例CN:(2,4-二氯-3-(羟基(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基3-((1-((3-(叔丁基)苯基)磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯

使用与实例A步骤1相似的程序,从3-(叔丁基)-N-(2-碘-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(描述在WO 2007/026104中)(500mg,1.032mmol)和甲基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(制备#1)(348mg,1.342mmol)来制备甲基3-((1-((3-(叔丁基)苯基)磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(540mg,76%)。LC/MS(方法h)Rt=3.43min.;MS m/z:615[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz,)δ8.70(d,J=8.7Hz,1H),7.94(m,1H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.53(m,2H),7.02(宽,1H),6.95(宽,1H),6.92(s,1H),3.86(s,3H),1.21(s,9H)。

步骤2:2,4-二氯-3-(羟基(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸

向甲基3-((1-((3-(叔丁基)苯基)磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(500mg,0.812mmol)在THF(5ml)和水(2ml)中的溶液中添加氢氧化锂(97mg,4.06mmol),将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加氢氧化锂(97mg,4.06mmol)(10mg,1当量),并将该反应回流5小时并在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释并用1M HCl水性溶液酸化。将获得的水性层用DCM萃取,并将获得的有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并在减压下浓缩,以给出呈棕色固体的2,4-二氯-3-(羟基(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(374mg,45%)。LC/MS(方法h)Rt=1.85min.;MS m/z:405[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz,)δ11.76(s,1H),7.90(d,J=9Hz,1H),7.68(d,J=9Hz,1H),7.56(d,J=9Hz,1H),7.50(d,J=9Hz,1H),6.82(宽,1H),6.20(s,1H)。

步骤3:(2,4-二氯-3-(羟基(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-(羟基(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(370mg,0.913mmol)和吗啉(239mg,2.74mmol)来制备(2,4-二氯-3-(羟基(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(87mg,15%),并在下个步骤中使用粗品。LC/MS(方法h)Rt=2.07min.;MS m/z:474[M+H]+

步骤4:(2,4-二氯-3-(羟基(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例P步骤4相似的程序,从(2,4-二氯-3-(羟基(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(80mg,0.169mmol)来制备(2,4-二氯-3-(羟基(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(28mg,34%)。LC/MS(方法g)Rt=1.36min.;MS m/z:488[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz,)δ8.13(m,1H),7.62(m,2H),7.46(d,J=8Hz,1H),6.73(m,1H),6.65(m,1H),6.32和6.29(s,1H),3.88和3.86(s,3H),3.66(m,3H),3.55(m,3H),3.21(m,2H)。

实例CO:(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:(2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(2-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(制备#26)(370mg,0.971mmol)和(2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮(制备#3)(396mg,1.262mmol)来制备(2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(520mg,87%)。LC/MS(方法g)Rt=1.62min.;MS m/z:614[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz,)δ8.92(s,1H),8.56(m,1H),7.89(m,2H),7.74(m,1H),7.60(m,2H),7.52和7.45(d,J=8Hz,1H),7.39(m,1H),7.03和6.92(s,1H),6.98和6.88(m,1H),6.87和6.83(d,J=8Hz,1H),3.64(m,4H),3.54(m,2H),3.17(m,2H)。

步骤2:(2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例Z步骤2相似的程序,从(2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(336mg,0.547mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(314mg,96%)。

LC/MS(方法h)Rt=3.05min.;MS m/z:598[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz,)δ8.89(m,1H),8.70(m,1H),8.05(m,2H),7.83(m,1H),7.67(m,3H),7.46(d,J=9Hz,1H),6.18(s,1H),4.58(m,2H),3.64(m,4H),3.49(m,2H),3.21(m,2H)。

步骤3:(2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤3相似的程序,从(2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(310mg,0.518mmol)来制备(2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(237mg,100%)。LC/MS(方法h)Rt=2.10min.;MS m/z:456[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6,300MHz,)δ11.83(宽,1H),8.56(m,1H),8.02(m,1H),7.66(d,J=9Hz,1H),7.46(d,J=9Hz,1H),6.13(s,1H),4.53(s,2H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.19(m,2H)。

步骤4:(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮:

使用与实例A步骤4相似的程序,从(2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(50mg,0.109mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(16mg,31%)。LC/MS(方法g)Rt=1.46min.;MS m/z:472[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz,)δ8.57(m,1H),8.37(m,1H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.47(d,J=8Hz,1H),5.85(s,1H),4.52(s,2H),3.98(s,3H),3.56(m,4H),3.55(m,2H),3.21(m,2H)。

实例CP:(2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:(2,4-二氯-3-(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮

向(2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(实例CO,步骤1)(580mg,0.944mmol)在二氯乙烷(10ml)中的溶液中添加二氧化锰(821mg,9.44mmol)。并将该混合物在85℃下搅拌24小时。将混合物过滤并用DCM和ACN洗涤。将滤液浓缩,以给出呈褐色粉末的(2,4-二氯-3-(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮(540mg,80%)。

LC/MS(方法h)Rt=2.92min.;MS m/z:612[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz,)δ9.13(s,1H),8.93(s,1H),8.26(d,J=9Hz,2H),7.85(宽,1H),7.84(m,1H),7.71(m,3H),7.64(d,J=9Hz,1H),3.66(m,4H),3.53(m,2H),3.25(m,2H)。

步骤2:(2,4-二氯-3-(6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤3相似的程序,从(2,4-二氯-3-(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮(530mg,0.865mmol)来制备(2,4-二氯-3-(6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮(363mg,86%)。LC/MS(方法h)Rt=2.31min.;MS m/z:472[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz,)δ13.00(宽,1H),8.84(m,1H),8.20(m,1H),7.77(d,J=9Hz,1H),7.68(d,J=9Hz,1H),7.50和7.20(宽,1H),3.66(m,4H),3.57(m,2H),3.40(m,1H),3.19(m,1H)。

步骤3:(2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤4相似的程序,从(2,4-二氯-3-(6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮(100mg,0.212mmol)来制备(2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)苯基)(吗啉代)甲酮(28mg,27%)。LC/MS(方法g)Rt=1.56min.;MS m/z:486[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz,)δ8.87(m,1H),8.75(m,1H),7.77(d,J=8Hz,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),7.45(宽,1H),4.27(s,3H),3.66(m,4H),3.55(m,2H),3.26(m,2H)。

实例CQ:(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:(2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(5-碘-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯磺酰胺(制备#27)(2g,4.67mmol)和(2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(制备#3)(1.902g,6.07mmol)来制备(2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(1.94g,68%)。LC/MS(方法h)Rt=2.63min.;MS m/z:614[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.07和9.05(s,1H),8.32和8.29(s,1H),7.95(m,2H),7.75(m,1H),7.63(m,2H),7.51(m,1H),7.40(m,1H),6.97(m,2H),6.79和6.74(d,J=8Hz,1H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.16(m,2H)。

步骤2:(2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例Z步骤2相似的程序,从(2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(1.93g,3.14mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(2.1g,100%)。LC/MS(方法k)Rt=3.14min.;MS m/z:598[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz,)δ8.94(s,1H),8.48(s,1H),8.05(m,1H),7.96(m,1H),7.81(m,1H),7.66(m,2H),7.47(m,1H),7.41(m,1H),6.21(s,1H),4.52(m,2H),3.64(m,4H),3.49(m,2H),3.16(m,2H)。

步骤3:(2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤3相似的程序,从(2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(2.1g,3.51mmol)来制备(2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(1.05g,65%)。LC/MS(方法k)Rt=2.35min.;MS m/z:458[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz,)δ12.05(宽,1H),8.80(s,1H),7.78(s,1H),7.66(d,J=9Hz,1H),7.43(d,J=9Hz,1H),6.14(s,1H),4.49(s,2H),3.66(m,4H),3.54(m,2H),3.18(m,2H)。

步骤4:(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤4相似的程序,从(2,4-二氯-3-((6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(150mg,0.327mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(78mg,50%)。LC/MS(方法g)Rt=2.36min.;MS m/z:472[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz,)δ8.76(s,1H),8.09(s,1H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.47(d,J=8Hz,1H),5.91(s,1H),4.49(s,2H),3.98(s,3H),3.65(m,4H),3.55(m,2H),3.19(m,2H)。

实例CR:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:(2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(3-碘-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯磺酰胺(制备#39)(233mg,0.53mmol)和(2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮(199mg,0.63mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(180mg,50%)(制备#3)。LC/MS(方法i)Rt=2.21min;MS m/z:628[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.14(m,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.75(m,1H),7.62(m,2H),7.50(m,1H),7.40(m,1H),7.00(m,1H),6.91(m,1H),6.74和6.81(d,J=6Hz,1H),3.65(m,4H),3.55(m,2H),3.18(m,2H),2.68和2.69(s,3H)。

步骤2:(2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例Z步骤2相似的程序,从(2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(175mg,0.28mmol)来制备呈黄色树脂的(2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(202mg,100%)。将该粗产物直接用于下个步骤。LC/MS(方法i)Rt=2.48min;MS m/z:612[M+H]+

步骤3:(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤3相似的程序,从(2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(171mg,0.28mmol)来制备(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(115mg,87%)。LC/MS(方法i)Rt=1.98min;MS m/z:472[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.96(s,1H),7.65(m,2H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),6.13(s,1H),4.48(s,2H),3.65(dm,4H),3.53(m,2H),3.17(m,2H),2.58(s,3H)。

步骤4:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤4相似的程序,从(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(112mg,0.24mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(25mg,21%)。LC/MS(方法g)Rt=1.53min;MS m/z:486[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.92(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),5.88(s,1H),4.48(m,2H),3.96(s,3H),3.65(m,4H),3.55(m,2H),3.21(m,2H),2.54(s,3H)。

实例CS:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈

步骤1:2-((2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(6-氰基-3-碘-2-甲基吡啶-4-基)苯磺酰胺(制备#40)(300mg,0.75mmol)和(2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯基)(吗啉代)甲酮(283mg,0.90mmol)来制备2-((2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈(204mg,42%)(制备#3)。LC/MS(方法h)Rt=2.37min;MS m/z:585[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.44和8.42(s,1H),8.07(m,1H),7.99(m,1H),7.75(m,1H),7.63(m,2H),7.52和7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.40和7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.06和6.89(s,1H),7.03和6.93(d,J=5.5Hz,1H),6.83和6.77(d,J=5.5Hz,1H),3.64(m,4H),3.55(m,2H),3.16(m,2H),2.65和2.63(s,3H)。

步骤2:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈

使用与实例Z步骤2相似的程序,从2-((2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈(200mg,0.34mmol)来制备呈黄色树脂的2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈(248mg,100%)。将该粗产物直接用于下个步骤。LC/MS(方法h)Rt=2.77min;MS m/z:569[M+H]+

步骤3:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈

使用与实例A步骤3相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈(248mg,0.43mmol)来制备2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈(100mg,47%)。LC/MS(方法h)Rt=2.07min;MS m/z:429[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.14(宽,1H),7.85(s,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),6.15(s,1H),4.48(s,2H),3.65(m,4H),3.53(m,2H),3.17(m,2H),2.56(s,3H)。

步骤4:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈

使用与实例A步骤4相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈(100mg,0.23mmol)来制备2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲腈(18mg,16%)。LC/MS(方法g)Rt=1.31min;MS m/z:443[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.17(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),5.92(s,1H),4.48(m,2H),3.94(s,3H),3.64(m,4H),3.54(m,2H),3.20(m,2H),2.52(s,3H)。

实例CT:(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

向甲基2,4-二氯-3-(3-氯-2-氧代丁基)苯甲酸酯(制备#13)(176mg,0.568mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(300μL)中的溶液中添加3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(描述在WO 2007/089034中)(100mg,0.568mmol)。将该反应混合物在120℃下搅拌48小时并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中5%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出甲基2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(55mg,22%)。LC/MS(方法h)Rt=2.96min.;MS m/z:431[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.59(s,1H),7.67(d,J=8Hz,1H),7.62(d,J=8Hz,1H),7.22(s,1H),4.43(s,2H),3.85(s,3H),2.48(s,3H),2.42(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(53mg,0.123mmol)来制备2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(18mg,35%)。LC/MS(方法h)Rt=2.03min.;MS m/z:417[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz,)δ13.57(宽,1H),8.59(s,1H),7.61(d,J=9Hz,1H),7.55(d,J=9Hz,1H),7.22(s,1H),4.42(s,2H),2.47(s,3H),2.43(s,3H)。

步骤3:(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(62mg,0.149mmol)和吗啉(19.4mg,0.22mmol)来制备(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(14mg,19%)。LC/MS(方法g)Rt=1.47min.;MS m/z:486[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz,)δ8.59(s,1H),7.56(d,J=8Hz,1H),7.32(d,J=8Hz,1H),7.22(s,1H),4.40(m,2H),3.66(m,4H),3.55(m,2H),3.14(m,2H),2.48(s,3H),2.41(s,3H)。

表CT.使用相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(实例CT,步骤2)制备以下中间体。

实例CU:2-(1-(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(表CT,CT-12)(155mg,0.28mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(73mg,48%)。LC/MS(方法g)Rt=1.43min;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.08(宽,1H),8.60(s,1H),7.54(m,1H),7.32和7.24(d,J=8.1Hz,1H),7.22(s,1H),4.43(m,3H),3.23(m,1H),3.02(m,1H),2.79(m,1H),2.47(s,3H),2.41(s,3H),2.15(m,2H),1.96(m,1H),1.75(m,1H),1.61(m,1H),1.15(m,2H)。

实例CV:2-[[2,6-二氯-3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羰基]苯基]甲基]-3,8-二甲基-咪唑并[1,2-α]吡啶-6-甲腈

步骤1:2,4-二氯-3-((6-氰基-3,8-二甲基咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例CT步骤1,随后实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(3-氯-2-氧代丁基)苯甲酸酯(制备#13)(2.67g,8.64mmol)和6-氨基-5-甲基烟碱甲腈(1.15g,8.64mmol)来制备2,4-二氯-3-((6-氰基-3,8-二甲基咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(1.17g,34%)。LC/MS(方法g)Rt=1.74min;MS m/z:374[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.55(宽,1H),8.95(s,1H),7.63(d,J=9Hz,1H),7.57(d,J=9Hz,1H),7.24(s,1H),4.42(s,2H),2.44(s,3H),2.38(s,3H)。

步骤2:2-[[2,6-二氯-3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羰基]苯基]甲基]-3,8-二甲基-咪唑并[1,2-α]吡啶-6-甲腈

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-氰基-3,8-二甲基咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(60mg,0.16mmol)来制备-[[2,6-二氯-3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羰基]苯基]甲基]-3,8-二甲基-咪唑并[1,2-α]吡啶-6-甲腈(40mg,52%)。LC/MS(方法g)Rt=1.33min;MS m/z:485[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.94(s,1H),7.54和7.53(d,J=8.1,1H),7.31和7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.22(m,1H),4.45(m,1H),4.38(m,3H),3.42(m,2H),3.24(m,1H),2.98(m,1H),2.75(m,1H),2.44(s,3H),2.35(m,3H),1.75(m,1H),1.66(m,1H),1.57(m,1H),1.36(m,2H),0.94-1.20(m,2H)。

表CV.使用相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-((6-氰基-3,8-二甲基咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(实例CV,步骤1)制备以下中间体。

实例CW:(2,4-二氯-3-((6-氯-3,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((6-氯-3,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸酯和甲基2,4-二氯-3-((6-氯-3,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例CT步骤1相似的程序,甲基2,4-二氯-3-((6-氯-3,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸酯(47mg,34%)

(LC/MS(方法h)Rt=3.10min.;MS m/z:398[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.68(d,J=8Hz,1H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.15(s,1H),4.45(s,2H),3.87(s,3H),2.44(s,6H));

和甲基2,4-二氯-3-((6-氯-3,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸酯(38mg,28%)制备自6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺(制备#28)(23.12mg,0.161mmol)和甲基3-(3-溴-2-氧代丁基)-2,4-二氯苯甲酸酯(制备#14)(57mg,0.161mmol)的混合物。LC/MS(方法h)Rt=2.98min.;MS m/z:398[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz,)δ7.98(s,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),7.60(d,J=8Hz,1H),4.43(s,2H),3.85(s,3H),2.49(s,3H),2.33(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((6-氯-3,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-氯-3,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸酯(366mg,0.918mmol)来制备2,4-二氯-3-((6-氯-3,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸(330mg,93%)。LC/MS(方法h)Rt=2.47min.;MS m/z:384[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz,)δ13.57(宽,1H),7.65(d,J=9Hz,1H),7.57(d,J=9Hz,1H),7.15(s,1H),4.45(s,2H),2.45(s,3H),2.43(s,3H)。

步骤3:(2,4-二氯-3-((6-氯-3,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-氯-3,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸(327mg,0.850mmol)和吗啉(89mg,1.02mmol)来制备(2,4-二氯-3-((6-氯-3,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(356mg,92%)。LC/MS(方法g)Rt=1.62min.;MS m/z:453[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz,)δ7.57(d,J=8Hz,1H),7.33(d,J=8Hz,1H),7.15(m,1H),4.42(m,2H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.14(m,2H),2.44(s,6H)。

实例CY:(2,4-二氯-3-((6-氯-3,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:2,4-二氯-3-((6-氯-3,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-氯-3,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸酯(实例CW,步骤1)(33mg,0.083mmol)来制备2,4-二氯-3-((6-氯-3,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸(21mg,66%)。LC/MS(方法h)Rt=2.30min.;MS m/z:384[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz,)δ13.55(宽,1H),8.01(s,1H),7.64(d,J=9Hz,1H),7.56(d,J=9Hz,1H),4.45(s,2H),2.48(s,3H),2.36(s,3H)。

步骤2:(2,4-二氯-3-((6-氯-3,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-氯-3,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸(18mg,0.047mmol)和吗啉(6.12mg,0.07mmol)来制备(2,4-二氯-3-((6-氯-3,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(15mg,70%)。LC/MS(方法g)Rt=1.56min.;MS m/z:453[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz,)δ7.99(s,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),7.33(d,J=8Hz,1H),4.40(m,2H),3.63(m,4H),3.52(m,2H),3.12(m,2H),2.48(s,3H),2.34(s,3H)。

实例CZ:(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例CT步骤1相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(3-氯-2-氧代丁基)苯甲酸酯(制备#13)(262mg,0.847mmol)和4-甲基-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(制备#41)(150mg,0.847mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸酯(135mg,37%)。LC/MS(方法i)Rt=2.65min;MS m/z:432[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(d,J=9Hz,1H),7.64(,J=9Hz,1H),7.47(d,J=1.0Hz,1H),4.52(s,2H),3.86(s,3H),2.55(d,J=1Hz,3H),2.51(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸酯(129mg,0.29mmol)来制备2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸(100mg,80%)。LC/MS(方法i)Rt=2.27min;MS m/z:418[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.61(宽,1H),7.65(d,J=9Hz,1H),7.61(d,J=9Hz,1H),7.47(d,J=1.0Hz,1H),4.52(s,2H),2.55(d,J=0.8Hz,3H),2.50(s,3H)。

步骤3:(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸酯(48mg,0.11mmol)来制备(2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(22mg,38%)。LC/MS(方法g)Rt=1.75min;MS m/z:487[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=1.1Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),4.49(m,2H),3.64(m,4H),3.54(m,2H),3.15(m,2H),2.54(d,J=0.9Hz,3H)2.50(s,3H)。

表CZ.使用如实例CZ步骤3相同的程序,用适当的胺制备以下实例。

实例CZ-1A:2-(1-(2,4-二氯-3-(3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:2,4-二氯-3-(3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)苯甲酸

使用与实例AD步骤2相似的程序,2,4-二氯-3-(3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)苯甲酸(347mg,43%)制备自2,4-二氯-3-((3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯甲酸

(420mg,1mmol)(实例CZ,步骤2)。LC/MS(方法g):Rt=1.78min;MS m/z:432[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ13.67(宽,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.68(s,1H),2.87(s,3H),2.56(s,3H)

步骤2:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-(3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)苯甲酸(60mg,0.14mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(40mg,0.21mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(45mg,57%)。LC/MS(方法i):Rt=2.33min;MS m/z:571[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.95(s,1H),7.60(m,2H),4.47(m,1H),3.60(m,3H),3.27(m,1H),3.09(m,1H),2.87(s,3H),2.80(m,1H),2.55(m,3H),2.27(m,2H),1.97(m,1H),1.75(m,1H),1.62(m,1H),1.15(m,2H)。

步骤3:2-(1-(2,4-二氯-3-(3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(45mg,0.08mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-(3,8-二甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(31mg,70%)。LC/MS(方法g):Rt=1.66min;MS m/z:557[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.11(宽,1H),7.69(m,2H),7.59和7.52(d,J=8.6Hz,1H),4.46(m,1H),3.24(m,1H),3.10(m,1H),2.87(s,3H),2.81(m,1H),2.57(m,3H),2.16(m,2H),1.95(m,1H),1.77(m,1H),1.64(m,1H),1.18(m,2H)。

实例DA:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-3,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲腈

使用与实例CI步骤4相似的程序,从(2,4-二氯-3-((6-氯-3,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(实例CW,步骤3)(50mg,0.11mmol)来制备2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-3,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲腈(41mg,79%)。LC/MS(方法g)Rt=1.52min;MS m/z:444[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=1.1Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),4.49(m,2H),3.64(m,4H),3.54(m,2H),3.14(m,2H),2.54m(s,3H),2.50(s,3H)。

实例DB:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-3,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲腈

使用与实例CI步骤4相似的程序,从(2,4-二氯-3-((6-氯-3,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(实例CY,步骤2)(100mg,0.22mmol)来制备2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-3,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲腈(30mg,13%)。LC/MS(方法g)Rt=1.48min;MS m/z:444[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.10(d,J=1.1Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),4.47(m,2H),3.65(m,4H),3.53(m,2H),3.13(m,2H),2.53(s,3H),2.47(m,3H)。

实例DC:(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

向甲基2,4-二氯-3-((5-氯-3,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(实例CI,步骤1)(350mg,0.878mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液中添加甲基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(0.333mL,2.63mmol)和碘化亚铜(I)(167mg,0.878mmol),并将该反应混合物在115℃下搅拌24小时。将该反应混合物用稀释EtOAc。将有机层用水、用10%LiCl水性溶液、用盐水洗涤,并将其经硫酸镁干燥,过滤,在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中0-5%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈淡黄色粉末的甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(165mg,17%)。将该产物直接用于下个步骤。

LC/MS(方法h)Rt=2.86min;MS m/z:432[M+H]+

步骤2:2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例F步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(230mg,0.53mmol)来制备2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(210mg,94%)。LC/MS(方法h)Rt=2.15min;MS m/z:418[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.84和7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.50(m,1H),7.13(m,1H),4.61(s,1H),4.53(s,1H),3.87(m,3H),2.39和2.37(s,3H)。

步骤3:(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(210mg,0.50mmol)和吗啉(125mg,0.65mmol)来制备(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(33mg,13%)。

LC/MS(方法g)Rt=1.49min;MS m/z:487[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=0.7Hz,1H),4.55(s,2H),3.86(m,3H),3.53-3.73(m,5H),3.47(m,1H),3.20(m,1H),3.10(m,1H),2.37(s,3H)。

实例DD:(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸酯和甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸酯

向3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H--吲唑(制备#42)(140mg,0.654mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加碳酸钾(117mg,0.850mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(制备#1,步骤B)(214mg,0.719mmol),并将该反应在50℃下加热2小时。将该反应混合物倾倒进水(100mL)中,并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中10%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸酯(82mg,17%)(LC/MS(方法h)Rt=3.39min;MS m/z:431[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ7.98(s,1H),7.78(d,J=8.5Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.47(s,1H),6.02(s,2H),3.86(s,3H),2.94(s,3H),2.39(s,3H))和甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(215mg,49%)(LC/MS(方法h)Rt=3.28min;MS m/z:431[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.05(s,1H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.15(s,1H),5.85(s,2H),3.86(s,3H),2.83(s,3H),2.36(s,3H))。

步骤2:2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸酯(80mg,0.18mmol)来制备2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸(75mg,90%)。

LC/MS(方法h)Rt=2.93min;MS m/z:417[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.98(s,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.48(s,1H),6.01(s,2H),2.94(s,3H),2.39(s,3H)。

步骤3:(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸(70mg,0.17mmol)和吗啉(29mg,0.33mmol)来制备(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(25mg,30%)。LC/MS(方法g)Rt=1.83min;MS m/z:486[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.98(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),6.00(d,J=12Hz,1H),5.97(d,J=12Hz,1H),3.60(m,4H),3.52(m,2H),3.13(m,2H),2.93(s,3H),2.39(s,3H)

实例DD-1:(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸(133mg,0.32mmol)(实例DD,步骤1)和4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(58mg,0.41mmol)来制备(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲酮(128mg,72%)。LC/MS(方法g):Rt=1.91min;MS m/z:540[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.98(s,1H),7.61和7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.47(s,1H),7.44和7.37(d,J=8.3Hz,1H),5.99(m,2H),4.58(m,2H),4.49(m,1H),4.33(m,2H),3.25(m,1H),3.02(m,1H),2.93(s,3H),2.76(m,2H),2.39和2.38(s,3H),1.89(m,1H),1.67(m,1H),1.51(m,1H),0.96(m,2H)。

实例DE:2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸(实例DD,步骤2)(92mg,0.22mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(51mg,0.26mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(90mg,73%)。LC/MS(方法i)Rt=2.59min;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.98(s,1H),7.60和7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.47(s,1H),7.43和7.36(d,J=8.3Hz,1H),5.90(m,2H),4.46(m,1H),3.59和3.57(s,3H),3.22(m,1H),3.02(m,1H),2.93(s,3H),2.79(m,1H),2.39(m,3H),2.27(m,2H),1.97(m,1H),1.74(m,1H),1.57(m,1H),1.15(m,2H)。

步骤2:2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(90mg,0.16mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(64mg,71%)。LC/MS(方法g)Rt=1.77min;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.09(宽,1H),7.98(s,1H),7.60(m,1H),7.47(s,1H),7.43和7.36(d,J=8.3Hz,1H),5.96(m,2H),4.46(m,1H),3.23(m,1H),2.02(m,1H),2.93(s,3H),2.79(m,1H),2.39(m,3H),2.15(m,2H),1.92(m,1H),1.76(m,1H),1.60(m,1H),1.10(m,2H)。

实例DF:(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸酯(实例DD,步骤1)(200mg,0.46mmol)来制备2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸(160mg,76%)。LC/MS(方法h)Rt=2.81min;MS m/z:417[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.68(s,1H),8.05(s,1H),7.78(d,J=9Hz,1H),7.65(d,J=9Hz,1H),7.15(s,1H),5.84(s,2H),2.83(s,3H),2.36(s,3H)。

步骤2:(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸(156mg,0.37mmol)和吗啉(65mg,0.75mmol)来制备(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(153mg,82%)。LC/MS(方法g)Rt=1.78min;MS m/z:486[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.05(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.15(s,1H),5.81(m,2H),3.60(m,4H),3.53(m,2H),3.14(m,2H),2.83(s,3H),2.34(s,3H)。

实例DG:2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸(实例DF,步骤1)(237mg,0.56mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(132mg,0.68mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(192mg,56%)。LC/MS(方法i):Rt=2.52min;MS m/z:556[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.05(s,1H),7.63和7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.46和7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.15(s,1H),5.82(m,2H),4.46(m,1H),3.59和3.57(s,3H),3.22(m,1H),3.03(m,1H),2.83(m,3H),2.79(m,1H),2.34(s,3H),2.20(m,2H),1.99(m,1H),1.75(m,1H),1.56(m,1H),1.15(m,2H)。

步骤2:2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(190mg,0.34mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(170mg,89%)。LC/MS(方法g):Rt=1.71min;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.15(s,1H),8.04(s,1H),7.61(m,1H),7.46和7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.14(s,1H),5.73-5.91(m,2H),4.47(m,1H),3.21(m,1H),3.03(m,1H),2.83(s,3H),2.78(m,1H),2.34(s,3H),2.10(m,2H),1.93(m,1H),1.77(m,1H),1.58(m,1H),1.10(m,2H)。

实例DH:1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯

向3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(制备#43)(90mg,0.422mmol)在DMF(1.1ml)中的并冷却至0℃的溶液中添加氢化钠(18.57mg,0.464mmol)。在搅拌30分钟之后,添加甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(制备#1,步骤B)(126mg,0.422mmol),并将搅拌在0℃下继续1小时。将该反应混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离并将水性层用EtOAc萃取。将有机层合并,经硫酸镁干燥,过滤,并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中0-5%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈白色粉末的甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(100mg,53%)。LC/MS(方法i):Rt=2.86min;MS m/z:430[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.23(s,1H),6.55(d,J=1.2Hz,1H),5.92(s,2H),3.88(s,3H),2.93(s,3H),2.17(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸

使用与实例F步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(100mg,0.23mmol)来制备2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(90mg,93%)。

LC/MS(方法i):Rt=2.57min;MS m/z:416[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.67(s,1H),7.55(s,2H),7.22(s,1H),6.52(s,1H),5.87(s,2H),2.93(s,3H),2.16(s,3H)。

步骤3:甲基1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(90mg,0.12mmol)和甲基哌啶-4-乙酸酯盐酸盐(43mg,0.24mmol)来制备甲基1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯(84mg,72%)。LC/MS(方法i):Rt=2.69min;MS m/z:541[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(m,2H),7.55和7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.56(m,1H),5.90(m,2H),4.35(m,1H),3.62和3.60(s,3H),3.31(m,1H),2.94-3.15(m,2H),2.92(s,3H),2.67(m,1H),2.18(m,3H),1.90(m,1H),1.77(m,1H),1.50(m,2H)

步骤4:1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

使用与实例F步骤4相似的程序,从甲基1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯(84mg,0.15mmol)来制备1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(67mg,82%)。LC/MS(方法g):Rt=1.87min;MS m/z:527[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.30(宽,1H),7.70(m,2H),7.55和7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.22(s,1H),6.57和6.55(d,1H),5.90(m,2H),4.34(m,1H),3.29(m,1H),3.00(m,2H),2.92(s,3H),2.54(m,1H),2.18(s,3H),1.92(m,1H),1.76(m,1H),1.49(m,2H)。

表DH.使用如实例DH步骤3中相同的程序,用适当的胺从2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(实例DH,步骤2)制备以下中间体。

表DH1.使用如实例DH步骤4相同的程序,用描述在表DH中适当的酯制备以下实例。

实例DI:2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(实例DH,步骤2)(105mg,0.25mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(54mg,0.27mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(120mg,84%)。LC/MS(方法i):Rt=2.73min;MS m/z:555[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(m,2H),7.52和7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.55(m,1H),5.88(m,2H),4.46(m,1H),3.59和3.57(s,3H),3.25(m,1H),3.04(m,1H),2.92(s,3H),2.80(m,1H),2.27(m,2H),2.17(s,3H),1.95(m,1H),1.75(m,1H),1.58(m,1H),1.10(m,2H)。

步骤2:2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例F步骤4相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(120mg,0.21mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(70mg,58%)。LC/MS(方法g):Rt=1.89min;MS m/z:541[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(宽,1H),7.71(m,2H),7.52和7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.22(s,1H),6.55和6.53(s,1H),5.85(m,2H),4.46(m,1H),3.26(m,1H),3.03(m,1H),2.92(s,3H),2.80(m,1H),2.19(m,5H),1.90(m,1H),1.77(m,1H),1.60(m,1H),1.10(m,2H)。

实例DJ:2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯

向3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(制备#43)(170mg,0.797mmol)在DMF(5ml)中的(在0℃下冷却的)溶液中添加氢化钠(57.4mg,1.435mmol),并将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟。然后添加稀释在DMF(4ml)中叔丁基2,4-二氯-3-(氯羰基)苯甲酸酯(制备#44)(443mg,1.435mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用NH4Cl饱和水性溶液淬灭,并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中0-10%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出呈黄色树脂的叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯(300mg,76%)。LC/MS(方法j):Rt=2.87min;MS m/z:486[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.82(m,2H),7.61(s,1H),7.27(s,1H),2.73(s,3H),2.21(s,3H),1.57(s,9H)

步骤2:2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸

向叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯(300mg,0.617mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加TFA(2.5mL,32.4mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。在减压下,将该反应混合物用甲苯浓缩,以给出呈褐色固体的2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸(260mg,96%)。

LC/MS(方法i):Rt=2.50min;MS m/z:430[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.87(宽,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.81(m,2H),7.61(s,1H),7.25(s,1H),2.74(s,3H),2.21(s,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸(105mg,0.25mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(64mg,0.33mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(150mg,81%)。LC/MS(方法i):Rt=2.71min;MS m/z:569[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.76-81(m,2H),7.65(m,2H),7.43,7.37和7.17(m,1H),4.47(m,1H),3.60(m,3H),3.23(m,1H),3.07(m,1H),2.85(m,1H),2.72(s,3H),2.30(m,2H),2.23(m,3H),1.92(m,1H),1.77(m,1H),1.62(m,1H),1.06-1.27(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例F步骤4相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(150mg,0.26mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(96mg,65%)。LC/MS(方法g):Rt=1.89min;MS m/z:555[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(s,1H),7.82(m,2H),7.57-7.72(m,2H),7.42,7.37和7.16(m,1H),4.48(m,1H),3.57和3.26(m,1H),3.08(m,1H),2.82(m,1H),2.72(s,3H),2.23(m,3H),2.19(m,2H),1.95(m,1H),1.77(m,1H),1.63(m,1H),1.16(m,2H)。

表DJ.使用如在实例DJ步骤3中相同的程序,用适当的胺从(实例DJ,步骤2)制备以下中间体。

表DJ1.使用如实例DJ步骤4相同的程序,用描述在表DJ中适当的酯制备以下实例。

实例DK:1-(2,6-二氯-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基)-3,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例DH步骤1相似的程序,从3,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈(制备#45)(242mg,0.87mmol)和甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(制备#1,步骤B)(466mg,1.56mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(262mg,56%)。将该产物直接用于下个步骤。

LC/MS(方法i):Rt=2.58min;MS m/z:387[M+H]+

步骤2:2,4-二氯-3-((5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(113mg,0.29mmol)来制备2,4-二氯-3-((5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(100mg,90%)。LC/MS(方法i):Rt=2.22min;MS m/z:373[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.88(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.29(s,1H),6.56(d,J=1Hz,1H),5.90(s,2H),2.89(s,3H),2.15(d,J=1Hz,3H)。

步骤3:1-(2,6-二氯-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基)-3,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(60mg,0.16mmol)和4-羟基哌啶(19.5mg,0.19mmol)来制备1-(2,6-二氯-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基)-3,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈(48mg,65%)。LC/MS(方法g):Rt=1.54min;MS m/z:456[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.89(s,1H),7.69和7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.49和7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=1Hz,1H),6.57和7.56(d,J=1Hz,1H),5.88(m,2H),4.79(m,1H),4.01(m,1H),3.73(m,1H),3.26(m,2H),3.01(m,1H),2.88(m,3H),2.16(s,3H),1.78(m,1H),1.66(m,1H),137(m,2H)。

实例DL:2-(1-(2,4-二氯-3-((5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(实例DK,步骤2)(80mg,0.21mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(49.8mg,0.27mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(111mg,99%)。将该粗产物直接用于下个步骤。LC/MS(方法i):Rt=2.43min;MS m/z:512[M+H]+

步骤2:2-(1-(2,4-二氯-3-((5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(110mg,0.21mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(51mg,45%)。LC/MS(方法g):Rt=1.62min;MSm/z:498[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.09(宽,1H),7.88(m,1H),7.69和7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.52和7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.29(s,1H),6.58和6.55(s,1H),5.87(m,2H),4.46(m,1H),3.27(m,1H),3.03(m,1H),2.88(s,3H),2.80(m,1H),2.16(m,5H),1.93(m,1H),1.77(m,1H),1.60(m,1H),1.15(m,2H)。

实例DM:1-(2,6-二氯-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯甲酰基)-3,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-(5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯

使用与实例DJ步骤1相似的程序,从3,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈(制备#45)(242mg,0.87mmol)和叔丁基2,4-二氯-3-(氯羰基)苯甲酸酯(制备#44)(483mg,1.56mmol)来制备叔丁基2,4-二氯-3-(5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯(290mg,75%)。将该产物直接用于下个步骤。LC/MS(方法i):Rt=2.87min;MS m/z:443[M+H]+

步骤2:2,4-二氯-3-(5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸

使用与实例DJ步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-(5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯(290mg,0.65mmol)来制备2,4-二氯-3-(5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸(232mg,82%)。LC/MS(方法i):Rt=2.17min;MS m/z:387[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.91(宽,1H),8.05(d,J=8.6Hz,1H),8.02(m,1H),7.81(d,J=8.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.27(d,J=1.3Hz,1H),2.69(s,3H),2.19(d,J=1.3Hz,3H)。

步骤3:1-(2,6-二氯-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯甲酰基)-3,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-(5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸(113mg,0.3mmol)和4-羟基哌啶(36.4mg,0.36mmol)来制备1-(2,6-二氯-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯甲酰基)-3,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈(65mg,45%)。LC/MS(方法g):Rt=1.54min;MS m/z:470[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.03(s,1H),7.80(m,1H),7.70(m,1H),7.67(m,1H),7.45,7.41和7.19(m,1H),4.80(m,1H),4.02(m,1H),3.75(m,1H),3.50(m,1H),3.27(m,1H),3.12(m,1H),2.67(s,3H),2.20(s,3H),1.80(m,1H),1.70(m,1H),1.35(m,2H)。

实例DN:2-(1-(2,4-二氯-3-(5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-(5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸(实例DM,步骤2)(115mg,0.29mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(69mg,0.35mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(140mg,72%)。将该产物直接用于下个步骤。LC/MS(方法i):Rt=2.42min;MS m/z:526[M+H]+

步骤2:2-(1-(2,4-二氯-3-(5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(138mg,0.26mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-(5-氰基-3,7-二甲基-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(123mg,85%)。LC/MS(方法i):Rt=2.18min;MS m/z:512[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(宽,1H),8.02(s,1H),7.80(m,1H),7.65(m,2H),7.45和7.39和7.19(m,1H),4.48(m,1H),3.57(m,1H),3.24(m,1H),3.07(m,1H),2.82(m,1H),2.67(s,3H),2.18(m,4H),1.95(m,1H),1.78(m,1H),1.63(m,1H),1.17(m,2H)。

实例DO:(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮

步骤1:4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮

将CHCl3(1.25L)的溶液冷却至约0℃,并添加2,2,2-三氟乙酸酐(0.141L,1012mmol),随后添加3-甲基丁-2-烯酰氯(0.094L,843mmol)。逐滴添加三乙胺(0.259L,1856mmol),使得内部温度维持在低于约10℃(放热的)。在添加之后,将该混合物在约0℃下搅拌约1h,并且然后缓慢地温至室温并搅拌过夜。将该反应混合物用水(1L),饱和NaHCO3(1L)、水/盐水(1∶1,500mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸(1.250L)中,并添加乙酸/氨盐(130g,1687mmol)。将该反应烧瓶用气泡加帽,并将该混合物在约115℃下加热过夜。在约20h之后,将该反应混合物冷却至约40℃并在真空中浓缩。伴随搅拌糖浆倾倒在水(约2L)上。在约1h之后,将这些固体通过过滤收集,以提供呈黄褐色固体的4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(101g,68%)。LC/MS(方法a)Rt=1.59min.;MS m/z:178[M+H]+1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.79(s,1H),6.70(s,1H),2.34(s,3H)。

步骤2:2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶

将装有短程蒸馏头的50mL梨形烧瓶用4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(20g,113mmol)填充。向该烧瓶中添加苯基膦酰二氢(19.2mL,135mmol)。将该反应混合物加热至约160℃。在约3h之后,将反应混合物上的压力缓慢减少至100mBar,并用顶端温度约120℃-130℃开始蒸馏。周期性地,当蒸馏明显地减慢时,将反应混合物上的压力减少至80mBar,并将浴温升高至约170℃。在约3h之后,停止蒸馏,提供2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶(12g,54%)。LC/MS(方法a)Rt=2.4min.;MS m/z:196[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):7.79(s,1H),7.71(s,1H),2.43(s,3H)。

步骤3:叔丁基(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯

将填充有2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶(35.1g,180mmol)、叔丁基氨基甲酸酯(42.1g,359mmol)、Pd2(dba)3(4.11g,4.49mmol)、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-二苯基]-2-基)膦(X-Phos)(4.28g,8.98mmol)和碳酸铯(205g,629mmol)的烧瓶排空,并在添加脱气的1,4-二噁烷(350mL)之前用N2填充(重复3次)。然后将该混合物在约80℃下加热约2h。将该反应混合物冷却至室温,并将该反应混合物在水和EtOAc之间分配。将水性层进一步用EtOAc萃取(2x 100mL)。有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥,以给出深红色油。假定100%产率,使用该材料而未经另外的纯化。LC/MS(方法a)Rt=2.71min.;MS m/z:275[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),7.90(dt,J=1.3,0.7Hz,1H),7.34(dd,J=1.3,0.7Hz,1H),2.38(t,J=0.6Hz,3H),1.45(s,9H)。

步骤4:4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

将叔丁基(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(49.6g,180mmol)和氯化氢(4M,在二噁烷中)(597mL,2388mmol)的混合物在室温下搅拌约2h。将溶剂在减压下去除并将残余物过滤。将不溶解的残余物用EtOAc洗涤并将滤液用EtOAc稀释并用6N HCl萃取(3x)。将水性层用DCM洗涤(4x 100ml),并然后用缓慢添加Na2CO3调节至pH 8。将嫩黄色固体通过过滤收集并用水洗涤。然后将该固体溶解在DCM中,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至几乎干燥。将固体用石油醚研磨并通过过滤收集,用石油醚洗涤并风干,以给出呈淡黄色固体的4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27.7g,88%)。LC/MS(方法a)Rt=1.92min.;MS m/z:177[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.72(s,1H),6.45(s,1H),6.35(s,2H),2.20(s,3H)。

步骤5:3,5-二溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

将在ACN(250ml)中的4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(31.4g,179mmol)和NBS(66.7g,375mmol)的混合物在约70℃下加热约2h。向该反应烧瓶中添加水(约500mL)。将所得固体通过过滤收集,用水洗涤并风干持续约5分钟。将固体溶解在DCM中,用水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至几乎干燥。将固体用庚烷研磨并通过过滤收集,用庚烷洗涤并干燥以给出呈浅黄色固体的3,5-二溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(56.9g,96%)。LC/MS(方法a)Rt=2.55min.;MS m/z:333[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.90(s,2H),2.53(s,3H)。

步骤6:3-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在约-78℃下,向3,5-二溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(56.98g,171mmol)在THF(570ml)中的浅橙色溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M,在己烷中)(68.3mL,171mmol)(转化为棕色溶液)。将该混合物在约-78℃下搅拌约45分钟。LCMS表明仅部分转化,并逐滴添加第二部分的BuLi(2.5M,在己烷中)(20.48mL,51.2mmol)。逐滴添加第三部分的丁基锂(2.5M,在己烷中)(13.65mL,34.1mmol)以完全转化为产物。将该反应烧瓶转移至冰水浴中,并迅速添加20mL水。然后将该反应混合物温至室温。将该反应混合物在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。将有机层用NaHCO3洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至几乎干燥。将固体用庚烷研磨并通过过滤收集,用庚烷洗涤以给出呈灰白色固体的第一批产物(38.9g,85%)。将滤液浓缩至干燥并添加庚烷。将固体通过真空过滤收集并用庚烷洗涤并干燥,以给出呈淡黄色固体的第二批产物(1.9g,3%)。LC/MS(方法a)Rt=2.29min.;MS m/z:255[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.96(s,1H),6.74(s,1H),2.32(s,3H)。

步骤7:(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

在氮气氛下,在圆底烧瓶中,将在己烷(100g,710mmol)和DCM(996ml)中的乙氧基乙炔50%溶液在约0-5℃下搅拌。约0-5℃下,向该搅拌的溶液中一次性添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(113mL,781mmol),随后添加双(环戊二烯基)锆盐酸盐(9.16g,35.5mmol)。允许该悬浮液(橙色)经约30min逐渐地温至室温。在约10min内发生溶解。将该反应混合物在室温下搅拌过夜(非常深红色)。向该反应溶液添加醚(2L)并将溶液用饱和水性NH4Cl洗涤。将溶剂在减压下去除,添加最少限度的DCM(100ml),并将该溶液通过用硅藻土覆盖的氧化铝垫过滤。将该氧化铝用DCM洗涤,并将滤液溶剂在真空中去除,以产生呈非常深红色油的(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(114.9g,82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.05(d,1H),4.45(d,1H),3.83(q,2H),1.30(t,3H),1.28(s,12H)。

步骤8:(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在添加320mL脱气的1,4-二噁烷/H2O(4∶1)之前,将填充有3-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(38.3g,143mmol)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(56.5g,285mmol)、二乙酰氧基钯(0.960g,4.28mmol)、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-二苯基]-2-基)膦(XPhos)(4.28g,8.98mmol)和碳酸铯(116g,356mmol)的烧瓶用N2脱气15min。将该混合物在约80℃下加热约2h。将该混合物冷却至室温。将该反应混合物在EtOAc和水之间分配,并将水性层进一步用EtOAc萃取(2x 50mL)。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。向该残余物中添加庚烷,并将所得固体通过过滤收集,并用庚烷洗涤,以给出灰白色固体(1.45g)。再次将滤液浓缩至干燥以给出稠的黑色油,将其在室温下放置过夜。观察到明显的固体形成,并将该固体用庚烷稀释,超声处理并过滤,用庚烷洗涤,以给出浅棕色固体(15.2g,42%)。将滤液浓缩至干燥以给出黑色油,将该黑色油通过快速色谱法(0-25%EtOAc/庚烷,经30min)进行纯化。将含有级分的产物浓缩至几乎干燥。将固体通过过滤收集,用少量的庚烷洗涤并干燥,以给出浅黄色固体的第二批产物(12.7g,35%)。LC/MS(方法1)Rt=1.48min.;MS m/z:247[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.82(s,1H),6.73(d,J=13.1Hz,1H),6.12(s,2H),5.45(d,J=13.1Hz,1H),3.93(q,J=7.0Hz,2H),2.23(s,3H),1.25(t,J=7.0Hz,3H)。

步骤9:4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

将(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27.9g,113mmol)和乙酸(130ml)的混合物在约100℃下加热过夜。将该混合物冷却至室温并将沉淀物通过过滤收集,用ACN洗涤并干燥以给出第一批产物。

将滤液浓缩至接近50mL,并将固体通过过滤收集,用ACN洗涤并干燥以给出第二批产物。两者看起来相似纯度,因此进行合并。滤液中仍然具有一些产物并放置在一边。将固体悬浮在接近250mL EtOAc中,并加热至回流以溶解。大多数溶剂在减压下去除并添加庚烷。将固体通过真空过滤收集,干燥以给出呈灰白色固体的产物(19.8g,87%)。LC/MS(方法1-3)Rt=1.30min.;MS m/z:201[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13-11.98(br,1H),7.67(t,J=3.1Hz,1H),7.34(d,J=1.0Hz,1H),6.63(dd,J=3.5,1.9Hz,1H),2.59(s,3H)。

步骤10:4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在N2下,在约0℃下,向氢化钠(60%,在矿物油中)(4.35g,109mmol)在DMF(40ml)中的悬浮液中添加4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(19.8g,99mmol)的溶液。在添加之后,将冰水浴祛除并将该混合物在室温下搅拌约30min,将其再次冷却至约0℃,逐滴添加苯磺酰氯(13.27mL,104mmol)。在添加之后,允许该反应温至室温,并在室温下搅拌约1小时。

将该反应用添加100mL饱和NH4Cl溶液、随后添加350mL水进行淬灭。将固体通过过滤收集,用水洗涤并在真空烘箱中在约70℃下干燥约2天,以给出灰白色固体。将固体溶解在EtOAc,通过70g硅胶过滤,并将垫用EtOAc洗涤。将滤液经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将固体用EtOAc/庚烷研磨以给出呈白色固体的第一批4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28.5g,85%)。

将滤液浓缩至干燥并将固体用醚/庚烷研磨。将所得固体通过过滤收集,用庚烷洗涤并干燥,以给出呈灰白色固体的第二批4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.65g,11%)。LC/MS(方法l-3)Rt=1.84min.;MS m/z:341[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15-8.07(m,3H),7.75-7.67(m,1H),7.64-7.56(m,3H),7.03(d,J=4.1Hz,1H),2.57(s,3H)。

步骤11:叔丁基4,6-二氯烟酸酯

将在THF(100ml)中的4,6-二氯烟酸(8.2g,42.7mmol)和BOC2O(19.83mL,85mmol)的混合物在室温下搅拌,然后将DMAP(1.044g,8.54mmol)添加至该溶液中。将所得混合物在约70℃下搅拌约1h。将样品沉积在硅胶上并加载在硅胶柱上,并用5%EtOAc/庚烷洗脱。收集以下级分以给出呈无色油的叔丁基4,6-二氯烟酸酯(10g,94%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),7.43(s,1H),1.61(s,9H)。

步骤12:叔丁基4,6-二氯-5-甲酰基烟酸酯

将叔丁基4,6-二氯烟酸酯(10g,40.3mmol)溶解在THF(100mL)中,搅拌并冷却至约-78℃。向该溶液中以一定比率添加LDA(22.2mL,44.3mmol),以维持温度低于约-70℃。将所得溶液在约-78℃下搅拌约10min。然后将甲酸甲酯(4.94mL,81mmol)添加至该溶液中,并将该混合物在约-78℃下搅拌约30min。将该混合物倾倒进饱和NH4Cl中,用EtOAc萃取(3x),并将合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩至得到棕色油。将样品沉积在硅胶上并通过硅胶色谱法用2%EtOAc/庚烷洗脱进行纯化。收集以下级分以给出呈黄色固体的叔丁基4,6-二氯-5-甲酰基烟酸酯(5.0g,45%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(s,1H),8.7(s,1H),1.65(s,9H)。

步骤13:叔丁基4,6-二氯-5-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯

使用与描述于实例CL步骤1中相似的程序,

从4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.0g,17.6mmol)和叔丁基4,6-二氯-5-甲酰基烟酸酯(5.35g,19.4mmol)来制备叔丁基4,6-二氯-5-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯。LC/MS(方法1-3)Rt=2.15min.;MS m/z:616[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),7.95(d,2H),7.69(m,1H),7.61(s,1H),7.55(m,2H),7.05(s,1H),7.04(d,1H),6.92(d,1H),2.54(s,3H),1.54(s,9H)。

步骤14:叔丁基4,6-二氯-5-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯

使用与实例Z步骤2相似的程序,叔丁基4,6-二氯-5-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯

制备自叔丁基4,6-二氯-5-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯(1.51g,2.44mmol)。LC/MS(方法l-3)Rt=2.33min.;MS m/z:600[M+H]+

步骤15:4,6-二氯-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸

向叔丁基4,6-二氯-5-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯(334.9mg,0.558mmol)在1,4-二噁烷(7339μL)中的溶液中添加氢氧化钠(2M)(1394μl,2.79mmol)。将该混合物在约50℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温,用水稀释并用HCl(1M)酸化。将该混合物用EtOAc萃取两次,并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,以给出呈淡棕色固体的4,6-二氯-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸(0.23g,100%)。LC/MS(方法l-3)Rt=1.02min.;MS m/z:404[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.75(s,1H),7.29(d,J=0.8Hz,1H),6.09(dd,J=2.1,1.0Hz,1H),4.48(s,3H)。

步骤16:甲基4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,甲基4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯

制备自4,6-二氯-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸(0.23g,0.567mmol)。LC/MS(方法l-3)Rt=2.01min.;MS m/z:432[M+H]+

步骤17:4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸

使用与实例A步骤5相似的程序,4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸制备自甲基4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯(0.25g,0.578mmol)。LC/MS(方法l-3)Rt=1.14min.;MS m/z:418[M+H]+

步骤18:(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮

使用与实例A步骤6相似的程序,从4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸(0.116g,0.278mmol)和哌啶-4-醇(0.042g,0.42mmol)来制备(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮。LC/MS(方法a)Rt=2.28min.;MS m/z:501[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.26(s,1H),7.22(s,1H),5.81(s,1H),4.46(m,2H),4.15(m,1H),4.04(m,1H),3.98(s,3H),3.65-3.45(m,3H),3.13(m,2H),2.00(m,1H),1.87(m,2H),1.70(m,2H)。

实例DP:2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)苯磺酰胺(制备#47)(800mg,1.75mmol)和甲基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(制备#1)(544mg,2.1mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(814mg,79%)。LC/MS(方法i)Rt=2.69min.;MS m/z:646[M-H]-+CH3COOH

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.89(m,2H),7.74(s,1H),7.69(m,2H),7.58(m,3H),7.12(m,1H),7.03(dd,J=5.9,1.2Hz,1H),6.74(m,1H),6.67(d,J=5.9Hz,1H),3.87(s,3H),2.40(s,3H)。

步骤2:甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤2相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(811mg,1.38mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(540mg,68%)。LC/MS(方法j)Rt=2.65min.;MS m/z:572[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.96(m,2H),7.88(s,1H),7.83(m,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.68(m,3H),7.12(m,1H),5.89(m,1H),4.61(m,2H),3.87(s,3H),2.29(s,3H)。

步骤3:甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤3相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(540mg,0.94mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(408mg,100%)。LC/MS(方法j)Rt=2.25min.;MS m/z:432[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.26(s,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.73(s,1H),5.90(s,1H),4.45(s,2H),3.87(s,3H),2.36(s,3H)

步骤4:甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(408mg,0.944mmol)获得甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(178mg,42%)。

LC/MS(方法j)Rt=2.42min.;MS m/z:446[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.34(s,1H),6.77(s,1H),5.59(s,1H),4.46(s,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),2.31(s,3H)。

步骤5:2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(178mg,0.4mmol)来制备2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(170mg,97%)。

LC/MS(方法i)Rt=2.53min.;MS m/z:432[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.60(br,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.34(s,1H),6.77(s,1H),5.59(s,1H),4.45(s,2H),3.85(s,3H),2.32(s,3H)

步骤6:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(80mg,0.18mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(54mg,0.28mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(102mg,96%)。

LC/MS(方法i)Rt=2.68min.;MS m/z:571[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.66和7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.42和7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.34(m,1H),6.77(m,1H),5.59和5.56(m,1H),4.44(m,3H),3.85和3.84(s,3H),3.59和3.55(s,3H),3.25(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.31和2.30(s,3H),2.24(m,2H),1.95(m,1H),1.74(m,1H),1.58(m,1H),1.17(m,2H)。

步骤7:2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(102mg,0.18mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(90mg,89%)。

LC/MS(方法g)Rt=1.88min.;MS m/z:557[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(m,1H),7.66和7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.43和7.36(d,J=8.3Hz,1H),7.34(s,1H),6.77(m,1H),5.59和5.56(s,1H),4.42(m,3H),3.84(m,3H),3.26(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.31和2.30(s,3H),2.15(m,2H),1.95(m,1H),1.77(m,1H),1.62(m,1H),1.15(m,2H)。

实例DP-1:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(80mg,0.18mmol)(实例DP,步骤5)和吗啉(19mg,0.22mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(79mg,83%)。LC/MS(方法g):Rt=1.96min;MS m/z:501[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.34(s,1H),6.77(s,1H),5.61(s,1H),4.42(m,2H),3.84(s,3H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.17(m,2H),2.32(s,3H)。

实例DP-2:(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1:(3S,4S)-乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(80mg,0.18mmol)(实例DP,步骤5)和(3S,4S)-乙基3-甲基哌啶-4-乙酸酯盐酸盐(108mg,0.52mmol)(制备83)来制备(3S,4S)-乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-乙酸酯(166mg,82%)。LC/MS(方法i):Rt=2.80min;MS m/z:585[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.42(m,1H),7.34(s,1H),6.77(s,1H),5.59(m,1H),4.41(m,2H),4.08(m,2H),3.85和3.84(s,3H),3.16(m,3H),2.79(m,1H),2.32(m,3H),2.27(m,1H),2.12(m,1H),1.72(m,2H),1.16(m,3H),0.82(m,3H)。

步骤2:(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从(3S,4S)-乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-乙酸酯(160mg,0.27mmol)来制备(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(72mg,46%)。LC/MS(方法g):Rt=1.90min;MS m/z:557[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.25(宽,1H),7.65(m,1H),7.41(m,1H),7.34(s,1H),6.77(m,1H),5.58(m,1H),4.30(m,3H),3.85和3.84(s,3H),3.08(m,3H),2.67(m,1H),2.32(m,3H),2.28和2.11(m,1H),1.65(m,2H),0.84(m,3H)。

实例DQ:4-氯-2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈

步骤1:叔丁基3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯

向6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(制备#48)(200mg,0.54mmol)在THF(1.5ml)中的并冷却至-78℃的溶液中添加二异丙基酰胺锂(0.30mL,0.59mmol),并将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(制备#33,步骤B)(178mg,0.65mmol)在THF(1.5ml)中的溶液添加至该反应混合物中,并将该反应混合物在-78℃下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤,并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中0-10%EtOAc洗脱)进行纯化以给出叔丁基3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(262mg,75%)。LC/MS(方法j)Rt=2.75min.;MS m/z:702[M-H]-+CH3COOH 1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.11(m,1H),7.85(m,2H),7.72(m,1H),7.66(d,J=6Hz,1H),7.55(m,4H),6.95(m,1H),6.75(m,1H),6.66(m,1H),1.54ppm(s,9H)

步骤2:3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸

使用与实例A步骤2相似的程序,从叔丁基3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(1.42g,2.2mmol)来制备3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(1.17g,93%)。LC/MS(方法i)Rt=2.81min.;MS m/z:570[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.27(m,1H),8.00(m,2H),7.80(m,2H),7.69(m,4H),5.70(m,1H),4.55(s,2H)。

步骤3:3-((6-溴-4-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸

使用与实例A步骤3相似的程序,从3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(870mg,1.52mmol)来制备3-((6-溴-4-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(657mg,100%)。将该化合物直接用于下个步骤。LC/MS(方法i)Rt=2.48min.;MS m/z:432[M+H]+

步骤4:甲基3-((6-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从3-((6-溴-4-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(657mg,1.52mmol)来制备甲基3-((6-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(568mg,81%)。

LC/MS(方法j)Rt=2.46min.;MS m/z:460[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.80(m,2H),7.72(m,1H),7.23(d,J=1.5Hz,1H),5.52(m,1H),4.46(s,2H),3.89(s,3H),3.88(s,3H)。

步骤5:甲基2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

向甲基3-((6-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(559mg,1.211mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.3ml)中的溶液中添加氰化锌(107mg,0.908mmol)和四(三苯基膦)钯(140mg,0.121mmol),并将该反应混合物在微波下在1小时期间在120℃下加热。将该反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤,并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中0-40% EtOAc洗脱)进行纯化,以给出甲基2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(200mg,40%)。LC/MS(方法i)Rt=2.59min.;MS m/z:405[M-H]-

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=8.18(m,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),5.67(m,1H),4.54(s,2H),3.96(s,3H),3.88(s,3H)。

步骤6:2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(198mg,0.48mmol)来制备2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(180mg,94%)。LC/MS(方法i)Rt=2.25min.;MS m/z:393[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.60(br,1H),8.18(m,1H),7.79(d,J=8.4Hz,,1H),7.69(d,J=8.4Hz,,1H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),5.67(m,1H),4.53(s,2H),3.96(s,3H)。

步骤7:4-氯-2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(90mg,0.23mmol)和吗啉(23.9mg,0.27mmol)来制备4-氯-2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(89mg,82%)。LC/MS(方法g)Rt=1.69min.;MS m/z:462[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.17(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.50(d,J=1.3Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),5.70(m,1H),4.50(m,2H),3.96(s,3H),3.65(m,4H),3.55(m,2H),3.15(m,2H)。

实例DP-1:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(80mg,0.18mmol)(实例DP,步骤5)和吗啉(19mg,0.22mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(79mg,83%)。LC/MS(方法g):Rt=1.96min;MS m/z:501[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.34(s,1H),6.77(s,1H),5.61(s,1H),4.42(m,2H),3.84(s,3H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.17(m,2H),2.32(s,3H)。

实例DP-2:(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1:(3S,4S)-乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(80mg,0.18mmol)(实例DP,步骤5)和(3S,4S)-乙基3-甲基哌啶-4-乙酸酯盐酸盐(108mg,0.52mmol)(制备83)来制备(3S,4S)-乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-乙酸酯(166mg,82%)。LC/MS(方法i):Rt=2.80min;MS m/z:585[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.42(m,1H),7.34(s,1H),6.77(s,1H),5.59(m,1H),4.41(m,2H),4.08(m,2H),3.85和3.84(s,3H),3.16(m,3H),2.79(m,1H),2.32(m,3H),2.27(m,1H),2.12(m,1H),1.72(m,2H),1.16(m,3H),0.82(m,3H)。

步骤2:(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从(3S,4S)-乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-乙酸酯(160mg,0.27mmol)来制备(3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(72mg,46%)。LC/MS(方法g):Rt=1.90min;MS m/z:557[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.25(宽,1H),7.65(m,1H),7.41(m,1H),7.34(s,1H),6.77(m,1H),5.58(m,1H),4.30(m,3H),3.85和3.84(s,3H),3.08(m,3H),2.67(m,1H),2.32(m,3H),2.28和2.11(m,1H),1.65(m,2H),0.84(m,3H)。

实例DP-3:(3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸

以如实例DP-2相似的方式,使用步骤1中的(3R,4R)-乙基3-甲基哌啶-4-乙酸酯盐酸盐(制备84)来制备(3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸。LC/MS(方法g):Rt=1.90min;MS m/z:557[M+H]+

实例DQ:4-氯-2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈

步骤1:叔丁基3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯

向6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(制备#48)(200mg,0.54mmol)在THF(1.5ml)中的并冷却至-78℃的溶液中添加二异丙基酰胺锂(0.30mL,0.59mmol),并将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(制备#33,步骤B)(178mg,0.65mmol)在THF(1.5ml)中溶液添加至该反应混合物中,并将该反应混合物在-78℃下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥,过滤,并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中0-10%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出叔丁基3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(262mg,75%)。LC/MS(方法j)Rt=2.75min.;MS m/z:702[M-H]-+CH3COOH;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.11(m,1H),7.85(m,2H),7.72(m,1H),7.66(d,J=6Hz,1H),7.55(m,4H),6.95(m,1H),6.75(m,1H),6.66(m,1H),1.54ppm(s,9H)

步骤2:3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸

使用与实例A步骤2相似的程序,从叔丁基3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(1.42g,2.2mmol)来制备3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(1.17g,93%)。LC/MS(方法i)Rt=2.81min.;MS m/z:570[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.27(m,1H),8.00(m,2H),7.80(m,2H),7.69(m,4H),5.70(m,1H),4.55(s,2H)。

步骤3:3-((6-溴-4-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸

使用与实例A步骤3相似的程序,从3-((6-溴-4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(870mg,1.52mmol)来制备3-((6-溴-4-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(657mg,100%)。将该化合物直接用于下个步骤。LC/MS(方法i)Rt=2.48min.;MS m/z:432[M+H]+

步骤4:甲基3-((6-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从3-((6-溴-4-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸(657mg,1.52mmol)来制备甲基3-((6-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(568mg,81%)。LC/MS(方法j)Rt=2.46min.;MS m/z:460[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.80(m,2H),7.72(m,1H),7.23(d,J=1.5Hz,1H),5.52(m,1H),4.46(s,2H),3.89(s,3H),3.88(s,3H)。

步骤5:甲基2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

向甲基3-((6-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(559mg,1.211mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.3ml)中的溶液中添加氰化锌(107mg,0.908mmol)和四(三苯基膦)钯(140mg,0.121mmol),并将该反应混合物在微波下在1小时期间在120℃下加热。将该反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤,并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中0-40%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出甲基2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(200mg,40%)。LC/MS(方法i)Rt=2.59min.;MS m/z:405[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=8.18(m,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),5.67(m,1H),4.54(s,2H),3.96(s,3H),3.88(s,3H)。

步骤6:2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(198mg,0.48mmol)来制备2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(180mg,94%)。LC/MS(方法i)Rt=2.25min.;MS m/z:393[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.60(br,1H),8.18(m,1H),7.79(d,J=8.4Hz,,1H),7.69(d,J=8.4Hz,,1H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),5.67(m,1H),4.53(s,2H),3.96(s,3H)。

步骤7:4-氯-2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(90mg,0.23mmol)和吗啉(23.9mg,0.27mmol)来制备4-氯-2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(89mg,82%)。LC/MS(方法g)Rt=1.69min.;MS m/z:462[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.17(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.50(d,J=1.3Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),5.70(m,1H),4.50(m,2H),3.96(s,3H),3.65(m,4H),3.55(m,2H),3.15(m,2H)。

实例DR:2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(实例DQ,步骤6)(90mg,0.23mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸盐酸盐(66.4mg,0.34mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(101mg,83%)。

LC/MS(方法i)Rt=2.43min.;MS m/z:532[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.17(m,1H),7.68和7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.51和7.50(s,1H),7.47和7.40(d,J=8.4Hz,1H),5.68和5.65(m,1H),4.47(m,3H),3.96和3.95(s,3H),3.59和3.56(s,3H),3.25(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.25(m,2H),1.95(m,1H),1.75(m,1H),1.59(m,1H),1.17(m,2H)。

步骤2:2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(101mg,0.19mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氯-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(93mg,95%)。LC/MS(方法g)Rt=1.63min.;MS m/z:518[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.09(m,1H),8.17(s,1H),7.68和7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.50(m,1H),7.46和7.39(d,J=8.4Hz,1H),5.68和5.66(m,1H),4.49(m,3H),3.96和3.95(s,3H),3.27(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.15(m,2H),193(m,1H),1.77(m,1H),1.61(m,1H),1.15(m,2H)。

实例DS:2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例DH步骤1相似的程序,从7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(制备#49)(0.85mg,4.27mmol)和甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(制备#1,步骤B)(1.27g,27mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(1.55g,80%)。

LC/MS(方法j)Rt=2.32min.;MS m/z:416[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.79(m,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.23(m,1H),6.74(d,J=3.3Hz,1H),6.56(d,J=3.3Hz,1H),5.98(s,2H),3.88(s,3H),2.94(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸

使用与实例F步骤3相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(1.55g,3.72mmol)来制备2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(1.44g,96%)。LC/MS(方法j)Rt=1.86min.;MS m/z:402[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.8(br,1H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.73(d,J=3.3Hz,1H),6.56(d,J=3.3Hz,1H),5.97(s,2H),2.95(s,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A,步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.25mmol)和甲基2-(哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(62.6,0.32mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(118mg,88%)。LC/MS(方法j)Rt=2.10min.;MS m/z:541[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.79(s,1H),7.70和7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.53和7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.76(m,1H),6.57(m,1H),5.94(m,2H),4.46(m,1H),3.59和3.57(s,3H),3.21(m,1H),3.03(m,1H),2.94(s,3H),2.80(m,1H),2.28(m,2H),1.96(m,1H),1.75(m,1H),1.59(m,1H),1.17(m,2H)

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A,步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(114mg,0.21mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(99mg,89%)。

LC/MS(方法g)Rt=1.85min.;MS m/z:527[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(br,1H),7.79(s,1H),7.70和7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.53和7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.76(m,1H),6.58(m,1H),5.94(m,2H),4.46(m,1H),3.27(m,1H),3.03(m,1H),2.94(s,3H),2.80(m,1H),2.17(m,2H),1.93(m,1H),1.77(m,1H),1.61(m,1H),1.14(m,2H)。

实例DT:(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮

步骤1:4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮

将CHCl3(1.25L)的溶液冷却至约0℃并添加2,2,2-三氟乙酸酐(0.141L,1012mmol),随后添加3-甲基丁-2-烯酰氯(0.094L,843mmol)。逐滴添加三乙胺(0.259L,1856mmol),使得内部温度维持在低于约10℃(放热的)。在添加之后,将该混合物在约0℃下搅拌约1h,并且然后缓慢地温至室温并搅拌过夜。将该反应混合物用水(1L)、饱和NaHCO3(1L)、水/盐水(1∶1,500mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸(1.250L)中,并添加乙酸/氨盐(130g,1687mmol)。将该反应烧瓶用气泡加帽,并将该混合物在约115℃下加热过夜。在约20h之后,将该反应混合物冷却至约40℃并在真空中浓缩。伴随搅拌糖浆倾倒在水(约2L)上。在约1h之后,将这些固体通过过滤收集,以提供呈黄褐色固体的4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(101g,68%)。LC/MS(方法a)Rt=1.59min.;MS m/z:178[M+H]+1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.79(s,1H),6.70(s,1H),2.34(s,3H)。

步骤2:2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶

将装有短程蒸馏头的50mL梨形烧瓶用4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(20g,113mmol)填充。向该烧瓶中添加苯基膦酰二氢(19.2mL,135mmol)。将该反应混合物加热至约160℃。在约3小时之后,将反应混合物上的压力缓慢减少至100mBar,并用顶端温度约120℃-130℃开始蒸馏。周期性地,当蒸馏明显地减慢时,将反应混合物上的压力减少至80mBar,并将浴温升高至约170℃。在约3小时之后,停止蒸馏,提供2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶(12g,54%)。LC/MS(方法a)Rt=2.4min.;MS m/z:196[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):7.79(s,1H),7.71(s,1H),2.43(s,3H)。

步骤3:叔丁基(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯

将填充有2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶(35.1g,180mmol)、叔丁基氨基甲酸酯(42.1g,359mmol)、Pd2(dba)3(4.11g,4.49mmol)、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-二苯基]-2-基)膦(X-Phos)(4.28g,8.98mmol)和碳酸铯(205g,629mmol)的烧瓶排空,并在添加脱气的1,4-二噁烷(350mL)之前用N2填充(重复3次)。然后将该混合物在约80℃下加热约2h。将该反应混合物冷却至室温并将该反应混合物在水和EtOAc之间分配。将水性层进一步用EtOAc萃取(2x100mL)。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥以给出深红色油。使用该材料而未经另外的纯化,100%产率。LC/MS(方法a)Rt=2.71min.;MS m/z:275[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),7.90(dt,J=1.3,0.7Hz,1H),7.34(dd,J=1.3,0.7Hz,1H),2.38(t,J=0.6Hz,3H),1.45(s,9H)。

步骤4:4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

将叔丁基(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(49.6g,180mmol)和氯化氢(4M,在1,4-二噁烷中)(597mL,2388mmol)的混合物在室温下搅拌约2h。将溶剂在减压下去除并将残余物过滤。将不溶解的材料用EtOAc洗涤并将滤液用EtOAc稀释并用6N HCl萃取(3x)。将水性层用DCM洗涤(4x100ml),并然后用缓慢添加Na2CO3调节至pH 8。将嫩黄色固体通过过滤收集并用水洗涤。然后将该固体溶解在DCM中,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至几乎干燥。将固体用石油醚研磨并通过过滤收集,用石油醚洗涤并风干,以给出呈淡黄色固体的4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27.7g,88%)。LC/MS(方法a)Rt=1.92min.;MS m/z:177[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.72(s,1H),6.45(s,1H),6.35(s,2H),2.20(s,3H)。

步骤5:3,5-二溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

将在ACN(250ml)中的4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(31.4g,179mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(66.7g,375mmol)的混合物在约70℃下加热约2h。向该反应烧瓶中添加水(约500mL)。将所得固体通过过滤收集,用水洗涤并风干持续约5分钟。将固体溶解在DCM中,用水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至几乎干燥。将固体用庚烷研磨并通过过滤收集,用庚烷洗涤并干燥,以给出呈浅黄色固体的3,5-二溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(56.9g,96%)。LC/MS(方法a)Rt=2.55min.;MS m/z:333[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.90(s,2H),2.53(s,3H)。

步骤6:3-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在约-78℃下,向3,5-二溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(56.98g,171mmol)在THF(570ml)中的浅橙色溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M,在己烷中)(68.3mL,171mmol)(转化为棕色溶液)。将该混合物在约-78℃下搅拌约45分钟。LC/MS表明仅部分转化,并逐滴添加第二部分的BuLi(2.5M,在己烷中)(20.48mL,51.2mmol)。逐滴添加第三部分的BuLi(2.5M,在己烷中)(13.65mL,34.1mmol)以完全转化为产物。将该反应烧瓶转移至冰水浴中,并迅速添加20mL水。然后将该反应混合物温至室温。将该反应混合物在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。将有机层用NaHCO3洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至几乎干燥。将固体用庚烷研磨并通过过滤收集,用庚烷洗涤以给出呈灰白色固体的第一批产物(38.9g,85%)。将滤液浓缩至干燥并添加庚烷。将固体通过真空过滤收集并用庚烷洗涤并干燥,以给出呈淡黄色固体的第二批产物(1.9g,3%)。LC/MS(方法a)Rt=2.29min.;MS m/z:255[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.96(s,1H),6.74(s,1H),2.32(s,3H)。

步骤7:(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

在氮气氛下,在圆底烧瓶中,将在己烷(100g,710mmol)中的乙氧基乙炔50%溶液和DCM(996ml)在约0-5℃下搅拌。约0-5℃下,向该搅拌的溶液中一次性添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(113mL,781mmol),随后添加双(环戊二烯基)锆盐酸盐(9.16g,35.5mmol)。允许该悬浮液(橙色)经约30min逐渐地温至室温。在约10min内发生溶解。将该反应混合物在室温下搅拌过夜(非常深红色)。向该反应溶液添加醚(2L)并将溶液用饱和水性NH4Cl洗涤。将溶剂在减压下去除,添加DCM(100ml),并将该溶液通过用硅藻土覆盖的氧化铝垫过滤。将该氧化铝用二氯甲烷洗涤并将滤液溶剂在真空中去除,以产生呈非常深红色油的(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(114.9g,82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.05(d,1H),4.45(d,1H),3.83(q,2H),1.30(t,3H),1.28(s,12H)。

步骤8:(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在添加320mL脱气的1,4-二噁烷/H2O(4∶1)之前,将填充有3-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(38.3g,143mmol)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(56.5g,285mmol)、二乙酰氧基钯(0.960g,4.28mmol)、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-二苯基]-2-基)膦(XPhos)(4.28g,8.98mmol)和碳酸铯(116g,356mmol)的烧瓶用N2脱气15min。将该混合物在约80℃下加热约2小时。将该混合物冷却至室温。将该反应混合物在EtOAc和水之间分配,并将水性层进一步用EtOAc萃取(2x50mL)。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。向该残余物中添加庚烷,并将所得固体通过过滤收集并用庚烷洗涤以给出灰白色固体(1.45g)。再次将滤液浓缩至干燥以给出稠的黑色油,将其在室温下放置过夜。观察到明显的固体形成,并将该固体用庚烷稀释,超声处理并过滤,用庚烷洗涤以给出浅棕色固体(15.2g,42%)。将滤液浓缩至干燥以给出黑色油,将该黑色油通过快速色谱法(0-25%EtOAc/庚烷,经30min)进行纯化。将含有级分的产物浓缩至几乎干燥。将固体通过过滤收集,用少量的庚烷洗涤并干燥,以给出浅黄色固体的第二批产物(12.7g,35%)。LC/MS(方法1)Rt=1.48min.;MS m/z:247[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.82(s,1H),6.73(d,J=13.1Hz,1H),6.12(s,2H),5.45(d,J=13.1Hz,1H),3.93(q,J=7.0Hz,2H),2.23(s,3H),1.25(t,J=7.0Hz,3H)。

步骤9:4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

将(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27.9g,113mmol)和乙酸(130ml)的混合物在约100℃下加热过夜。将该混合物冷却至室温并将沉淀物通过过滤收集,用ACN洗涤并干燥以给出第一批产物。将滤液浓缩至约50mL,并将固体通过过滤收集,用ACN洗涤并干燥以给出第二批产物。将两批合并。滤液中仍然具有一些产物并放置在一边。将固体悬浮在约250mL EtOAc中,并加热至回流以溶解。大多数溶剂在减压下去除并添加庚烷。将固体通过真空过滤收集,干燥以给出呈灰白色固体的产物(19.8g,87%)。LC/MS(方法1)Rt=1.30min.;MS m/z:201[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13-11.98(br,1H),7.67(t,J=3.1Hz,1H),7.34(d,J=1.0Hz,1H),6.63(dd,J=3.5,1.9Hz,1H),2.59(s,3H)。

步骤10:4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在N2下,在约0℃下,向氢化钠(60%,在矿物油中)(4.35g,109mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中的悬浮液中添加4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(19.8g,99mmol)的溶液。在添加之后,将冰水浴去除并将该混合物在室温下搅拌约30分钟。将其再次冷却至约0℃,逐滴添加苯磺酰氯(13.27mL,104mmol)。在添加之后,允许该反应温至室温并搅拌约1h。将该反应用添加100mL饱和NH4Cl溶液、随后添加350mL水进行淬灭。将固体通过过滤收集,用水洗涤并在真空烘箱中在约70℃下干燥约2天以给出灰白色固体。将固体溶解在EtOAc,通过70g硅胶过滤,并将垫用EtOAc洗涤。将滤液经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将固体用EtOAc/庚烷研磨,以给出呈白色固体的第一批4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28.5g,85%)。将滤液浓缩至干燥并将固体用醚/庚烷研磨。将所得固体通过过滤收集,用庚烷洗涤并干燥,以给出呈灰白色固体的第二批4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.65g,11%)。LC/MS(方法1)Rt=1.84min.;MS m/z:341[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15-8.07(m,3H),7.75-7.67(m,1H),7.64-7.56(m,3H),7.03(d,J=4.1Hz,1H),2.57(s,3H)。

步骤11:叔丁基4,6-二氯烟酸酯

将在THF(100ml)中的4,6-二氯烟酸(8.2g,42.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(19.83mL,85mmol)的混合物在室温下搅拌,然后将4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(1.044g,8.54mmol)添加至该溶液中。将所得混合物在约70℃下搅拌约1h。将样品沉积在硅胶上并加载在硅胶柱上,并用5%EtOAc/庚烷洗脱。收集以下级分以给出呈无色油的叔丁基4,6-二氯烟酸酯(10g,94%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),7.43(s,1H),1.61(s,9H)。

步骤12:叔丁基4,6-二氯-5-甲酰基烟酸酯

将叔丁基4,6-二氯烟酸酯(10g,40.3mmol)溶解在THF(100mL)中,搅拌并冷却至约-78℃。向该溶液中以一定比率添加二异丙基酰胺锂(22.2mL,44.3mmol),以维持温度低于约-70℃。将所得溶液在约-78℃下搅拌约10分钟。然后将甲酸甲酯(4.94mL,81mmol)添加至该溶液中,并将该混合物在约-78℃下搅拌约30分钟。将该混合物倾倒进中饱和NH4Cl中,用EtOAc萃取(3x),并将合并的有机层用干燥Na2SO4,过滤并浓缩至得到棕色油。将样品沉积在硅胶上并通过硅胶色谱法用2%EtOAc/庚烷洗脱进行纯化。收集以下级分以给出呈黄色固体的叔丁基4,6-二氯-5-甲酰基烟酸酯(5.0g,45%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(s,1H),8.7(s,1H),1.65(s,9H)。

步骤13:叔丁基4,6-二氯-5-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯

使用与实例CL步骤1相似的程序,

从4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.0g,17.6mmol)和叔丁基4,6-二氯-5-甲酰基烟酸酯(5.35g,19.4mmol)来制备叔丁基4,6-二氯-5-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯。LC/MS(方法1)Rt=2.15min.;MS m/z:616[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),7.95(d,2H),7.69(m,1H),7.61(s,1H),7.55(m,2H),7.05(s,1H),7.04(d,1H),6.92(d,1H),2.54(s,3H),1.54(s,9H)。

步骤14:叔丁基4,6-二氯-5-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯

使用与实例Z步骤2相似的程序,叔丁基4,6-二氯-5-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯

制备自叔丁基4,6-二氯-5-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯(1.51g,2.44mmol)。LC/MS(方法1)Rt=2.33min.;MS m/z:600[M+H]+

步骤15:4,6-二氯-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸

向叔丁基4,6-二氯-5-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯(334.9mg,0.558mmol)在1,4-二噁烷(7339μL)中的溶液中添加氢氧化钠(2M)(1394μl,2.79mmol)。将该混合物在约50℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温,用水稀释并用HCl(1M)酸化。将该混合物用EtOAc萃取两次,并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,以给出呈淡棕色固体的4,6-二氯-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸(0.23g,100%)。LC/MS(方法1)Rt=1.02min.;MS m/z:404[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.75(s,1H),7.29(d,J=0.8Hz,1H),6.09(dd,J=2.1,1.0Hz,1H),4.48(s,3H)。

步骤16:甲基4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,甲基4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯

制备自4,6-二氯-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸(0.23g,0.567mmol)。LC/MS(方法1)Rt=2.01min.;MS m/z:432[M+H]+

步骤17:4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸

使用与实例A步骤5相似的程序,4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸制备自甲基4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯(0.25g,0.578mmol)。LC/MS(方法1)Rt=1.14min.;MS m/z:418[M+H]+

步骤18:(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮

使用与实例A步骤6相似的程序,从4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸(0.116g,0.278mmol)和哌啶-4-醇(0.042g,0.42mmol)来制备(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮。LC/MS(方法a)Rt=2.28min.;MS m/z:501[M+H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.26(s,1H),7.22(s,1H),5.81(s,1H),4.46(m,2H),4.15(m,1H),4.04(m,1H),3.98(s,3H),3.65-3.45(m,3H),3.13(m,2H),2.00(m,1H),1.87(m,2H),1.70(m,2H)。

实例DU:1-[2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-[[4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酸酯

在氮下,将4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚(200mg,0.93mmol)(制备80)和叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(281mg,1.02mmol)(制备#33,步骤B)在DCM(3ml)中的溶液逐滴添加至在5mL圆底烧瓶中的2,2,2-TFA(0.11mL,1.39mmol)和三乙基硅烷(0.44mL,2.79mmol)的冷的(冰浴)DCM(1.25ml)溶液,保持温度低于5℃(黄色然后棕色染色)。在0℃下20分钟之后,将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用稀释DCM,用水、然后用饱和NaHCO3水性溶液并最后用盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥,过滤并在真空下浓缩。将获得的棕色树脂经硅胶色谱法(15g柱,环己烷/EtOAc 95∶5至80/20洗脱)以给出呈无色树脂的叔丁基2,4-二氯-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酸酯(266mg,56%)。LC/MS(方法j):Rt=2.69min;MS m/z:474[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.96(m,1H),7.63(s,2H),7.13(s,1H),6.77(s,1H),6.32(m,1H),4.59(s,2H),2.77(s,3H),1.55(s,9H)。

步骤2:叔丁基2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酸酯

使用与实例A步骤4相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酸酯(476mg,1.0mmol)来制备叔丁基2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酸酯(383mg,74%)。LC/MS(方法j):Rt=2.90min;MS m/z:488[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.64(s,2H),7.23(s,1H),6.81(s,1H),6.39(s,1H),4.59(s,2H),3.62(s,3H),2.78(s,3H),1.55(s,9H)。

步骤3:2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酸

使用与实例DJ步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酸酯(381mg,0.78mmol)来制备呈棕色固体的2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酸(335mg,99%)。LC/MS(方法j):Rt=2.01min;MS m/z:432[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ13.58(宽,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.23(s,1H),6.81(s,1H),6.37(s,1H),4.60(s,2H),3.61(s,3H),2.78(s,3H)。

步骤4:甲基1-[2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酰基]哌啶-4-乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酸(125mg)和甲基哌啶-4-乙酸酯盐酸盐(67mg,0.38mmol)来制备甲基1-[2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酰基]哌啶-4-乙酸酯(104mg,63%)。LC/MS(方法i):Rt=2.74min;MS m/z:557[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.41和7.34(d,J=8.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.80(s,1H),6.40和6.38(s,1H),4.57(m,2H),4.35(m,1H),3.60(m,6H),3.33(m,1H),3.03(m,2H),2.77(s,3H),2.68(m,1H),1.99(m,1H),1.78(m,1H),1.53(m,2H)。

步骤5:1-[2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基1-[2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酰基]哌啶-4-乙酸酯(103mg,0.18mmol)来制备1-[2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸(85mg,83%)。LC/MS(方法g):Rt=1.93min;MS m/z:543[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,400MHz):δ=7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.40和7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.23(s,1H),6.81(s,1H),6.39和6.36(s,1H),4.57(m,2H),4.35(m,1H),3.62和3.61(s,3H),3.32(m,1H),3.08(m,1H),2.95(m,1H),2.77(s,3H),2.55(m,1H),1.94(m,1H),1.79(m,1H),1.50(m,2H)。

表DU.使用相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酸(实例DU,步骤5)制备以下中间体。

表DU1.使用如在实例A步骤5中相同的程序,从适当的酯(来自表DU)开始制备以下实例。

实例DV:2-[1-[4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸

步骤1:叔丁基4,6-二氯-5-[[4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-乙酸酯

使用与实例DU步骤1相似的程序,从4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(250mg,1.255mmol)(制备#51,步骤C)和叔丁基4,6-二氯-5-甲酰基-吡啶-3-乙酸酯(381mg,1.38mmol)(实例DO,步骤12)获得叔丁基4,6-二氯-5-[[4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-乙酸酯(544mg,79%)。LC/MS(方法i):Rt=2.89min;MS m/z:459[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ=11.26(s,1H),8.71(s,1H),7.51(s,1H),7.05(s,1H),6.68(m,1H),4.62(s,2H),2.82(s,3H),1.57(s,9H)。

步骤2:叔丁基4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-乙酸酯

使用与实例A步骤4相似的程序,从叔丁基4,6-二氯-5-[[4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-乙酸酯(490mg,1.07mmol)和甲基碘(80μl,1.28mmol)获得叔丁基4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-乙酸酯(353mg,70%)。LC/MS(方法j):Rt=2.67min;MS m/z:473[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ8.73(s,1H),7.62(s,1H),7.10(s,1H),6.74(s,1H),4.61(s,2H),3.70(s,3H),2.82(s,3H),1.57(s,9H)。

步骤3:4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-甲酸

使用与实例DJ步骤2相似的程序,从叔丁基4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-乙酸酯(350mg,0.739mmol)获得4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-甲酸(281mg,91%)。LC/MS(方法j):Rt=1.63min;MS m/z:417[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ13.99(宽,1H),8.76(s,1H),7.62(s,1H),7.10(s,1H),6.71(s,1H),4.62(s,2H),3.70(s,3H),2.83(s,3H)。

步骤4:甲基2-[1-[4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-甲酸(90mg,0.216mmol)和甲基2-(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(46mg,0.237mmol)获得甲基2-[1-[4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯(87mg,73%)。LC/MS(方法j):Rt=2.01min;MS m/z:556[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ8.46和8.39(s,1H),7.62(s,1H),7.10(s,1H),6.76和6.71(s,1H),4.50(m,3H),3.71(s,3H),3.60和3.57(s,3H),3.44(m,1H),3.07(m,1H),2.82(m,4H),2.29(m,2H),1.98(m,1H),1.77(m,1H),1.62(br s,1H),1.17(m,2H)。

步骤5:2-[1-[4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-[1-[4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯(85mg,0.15mmol)获得2-[1-[4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸(71mg,83%)。LC/MS(方法g):Rt=1.82min;MS m/z:542[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,400MHz):δ8.45和8.39(s,1H),7.61(s,1H),7.09(s,1H),6.75和7.71(s,1H),4.54(m,3H),3.71(s,3H),3.40(m,1H),3.06(m,1H),2.82(s,4H),2.15(m,2H),1.93(m,1H),1.79(m,1H),1.64(m,1H),1.14(m,2H)。

实例DW:2-[1-[3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸

步骤1:乙基3,5-二氯-4-[[4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-乙酸酯

使用与实例DU步骤1相似的程序,从4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(250mg,1.255mmol)(制备#51,步骤C)和乙基3,5-二氯-4-甲酰基-吡啶-2-乙酸酯(343mg,1.381mmol)(制备#37,步骤D)获得乙基3,5-二氯-4-[[4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-乙酸酯(444mg,68%)。LC/MS(方法i):Rt=2.67min;MS m/z:431[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ11.28(s,1H),8.75(s,1H),7.52(s,1H),7.06(s,1H),6.66(m,1H),4.64(s,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),2.82(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤2:乙基3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-乙酸酯

使用与实例A步骤4相似的程序,从乙基3,5-二氯-4-[[4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-乙酸酯(390mg,0.90mmol)和甲基碘(79μl,1.27mmol)获得乙基3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-乙酸酯(190mg,47%)。LC/MS(方法j):Rt=2.32min;MSm/z:445[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ8.76(s,1H),7.62(s,1H),7.10(s,1H),6.72(s,1H),4.63(s,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),3.70(s,3H),2.82(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤3:3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从乙基3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-乙酸酯(190mg,0.427mmol)来制备3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-甲酸(195mg,100%产率,橙色固体)。LC/MS(方法j):Rt=1.62min;MS m/z:417[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ8.60(s,1H),7.62(s,1H),7.10(s,1H),6.64(s,1H),4.59(s,2H),3.70(s,3H),2.82(s,3H)。

步骤4:甲基2-[1-[3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-甲酸(81mg,0.194mmol)和甲基2-(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(53mg,0.272mmol)获得甲基2-[1-[3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯(72mg,67%)。LC/MS(方法j):Rt=2.05min;MS m/z:556[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ=8.72(s,1H),7.63(s,1H),7.10(s,1H),6.69(s,1H),4.60(s,2H),4.46(m,1H),3.70(s,3H),3.58(s,3H),3.28(m,1H),3.05(m,1H),2.81(m,4H),2.29(m,2H),1.99(m,1H),1.78(m,1H),1.61(m,1H),1.16(m,2H)。

步骤5:2-[1-[3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-[1-[3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯(70mg,0.126mmol)获得2-[1-[3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸(62mg,89%)。LC/MS(方法g):Rt=1.83min;MS m/z:542[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,400MHz):δ8.72(s,1H),7.62(s,1H),7.10(s,1H),6.69(s,1H),4.60(s,2H),4.46(m,1H),3.70(s,3H),3.28(m,1H),3.04(m,1H),2.82(s,4H),2.16(m,2H),1.95(m,1H),1.80(m,1H),1.62(m,1H),1.14(m,2H)。

实例DX:2-[1-[3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸

步骤1:乙基3,5-二氯-4-[[4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-乙酸酯

使用与实例DU步骤1相似的程序,从4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚(150mg,0.697mmol)(制备80)和乙基3,5-二氯-4-甲酰基-吡啶-2-乙酸酯(190mg,0.767mmol)(制备#37,步骤D)获得乙基3,5-二氯-4-[[4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-乙酸酯(185mg,59%)。LC/MS(方法i):Rt=2.68min;MS m/z:447[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ11.05(s,1H),8.75(s,1H),7.14(s,1H),6.78(s,1H),6.49(s,1H),4.60(s,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),2.77(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤2:乙基3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-乙酸酯

使用与实例A步骤4相似的程序,从乙基3,5-二氯-4-[[4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-乙酸酯(185mg,0.41mmol)和甲基碘(26μl,0.41mmol)获得乙基3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-乙酸酯(210mg,79%)。LC/MS(方法i):Rt=2.82min;MS m/z:461[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ=8.76(s,1H),7.25(s,1H),6.82(s,1H),6.56(s,1H),4.60(s,2H),4.40(q,J=6.9Hz,2H),3.62(s,3H),2.73(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤3:3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从乙基3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-乙酸酯(210mg,0.45mmol)来制备3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-甲酸(180mg,84%)。LC/MS(方法i):Rt=2.26min;MS m/z:433[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ8.70(s,1H),7.25(s,1H),6.82(m,1H),6.52(s,1H),4.58(s,2H),3.62(s,3H),2.77(s,3H)。

步骤4:甲基2-[1-[3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-甲酸(180mg,0.416mmol)和甲基2-(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(89mg,0.457mmol)获得甲基2-[1-[3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯(110mg,41%)。

LC/MS(方法i):Rt=2.65min;MS m/z:572[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ=8.72(s,1H),7.25(s,1H),6.82(s,1H),6.53(s,1H),4.57(s,2H),4.46(m,1H),3.62(s,3H),3.58(s,3H),3.27(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,4H),2.29(m,2H),1.99(m,1H),1.76(m,1H),1.60(m,1H),1.15(m,2H)。

步骤5:2-[1-[3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-[1-[3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯(55mg,0.096mmol)获得2-[1-[3,5-二氯-4-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-2-羰基]-4-哌啶基]乙酸(44mg,80%)。LC/MS(方法g):Rt=1.86min;MS m/z:558[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,400MHz):δ12.11(s,1H),8.72(s,1H),7.25(s,1H),6.82(s,1H),6.53(s,1H),4.57(s,2H),4.46(m,1H),3.62(s,3H),3.27(m,1H),3.05(m,1H),2.84(m,1H),2.77(m,3H),2.18(m,2H),1.96(m,1H),1.80(m 1H),1.63(m,1H),1.15(m,2H)。

实例DY:2-[1-[4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸

步骤1:叔丁基4,6-二氯-5-[[4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-乙酸酯

使用与实例DU步骤1相似的程序,从4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚(100mg,0.465mmol)(制备80)和叔丁基4,6-二氯-5-甲酰基-吡啶-3-乙酸酯(141mg,0.511mmol)(实例DO,步骤12)获得叔丁基4,6-二氯-5-[[4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-乙酸酯(100mg,45%)。LC/MS(方法i):Rt=2.89min;MS m/z:475[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ11.03(s,1H),8.70(s,1H),7.13(s,1H),6.77(m,1H),6.80(s,1H),4.58(s,2H),2.77(s,3H),1.57(s,9H)。

步骤2:叔丁基4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-乙酸酯

使用与实例A步骤4相似的程序,从叔丁基4,6-二氯-5-[[4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-乙酸酯(135mg,0.28mmol)和甲基碘(18μl,0.284mmol)获得叔丁基4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-乙酸酯(145mg,92%产率)。LC/MS(方法j):Rt=2.68min;MS m/z:489[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ=8.72(s,1H),7.24(s,1H),6.81(s,1H),6.57(s,1H),4.58(s,2H),3.62(s,3H),2.77(s,3H),1.57(s,9H)。

步骤3:4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-甲酸

使用与实例DJ步骤2相似的程序,从叔丁基4,6-二氯-5-[[4-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-乙酸酯(140mg,0.286mmol)获得4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-甲酸(135mg,74%产率)。LC/MS(方法i):Rt=2.32min;MS m/z:433[M+H]+

步骤4:甲基2-[1-[4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-甲酸(135mg,0.312mmol)和甲基2-(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(66.4mg,0.343mmol)获得2-[1-[4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯(60mg,32%产率)。LC/MS(方法i):Rt=2.63min;MS m/z:572[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ=8.45和8.38(s,1H),7.24(s,1H),6.81(s,1H),6.59和6.54(s,1H),4.54(m,3H),3.62(s,3H),3.60和3.57(s,3H),3.41(m,1H),3.07(m,1H),2.81(m,4H),2.29(m,2H),1.99(m,1H),1.78(m,1H),1.61(m,1H),1.17(m,2H)。

步骤5:2-[1-[4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-[1-[4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯(55mg,0.09mmol)获得2-[1-[4,6-二氯-5-[[1,4-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸(43mg,78%)。LC/MS(方法g):Rt=1.85min;MS m/z:558[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,400MHz):δ=12.11(宽,1H),8.45和8.38(s,1H),7.24(s,1H),6.81(s,1H),6.59和6.54(s,1H),4.55(m,3H),3.63(s,3H),3.38(m,1H),3.07(m,1H),2.79(m,4H),2.18(m,2H),1.96(m,1H),1.79(m,1H),1.64(m,1H),1.16(m,2H)。

实例DZ:2-(1-(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-(3-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯

向叔丁基2,4-二氯-3-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯(2.95g,7.74mmol)(制备59)在ACN(78ml)中的溶液中添加碳酸钾(2.139g,15.47mmol)、碘化钾(1.2g,7.74mmol)和2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(2.3g,7.74mmol)(制备85)。将反应混合物在50℃下搅拌45分钟。将该反应混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取两次。将获得的有机层经硫酸镁干燥,过滤,并在减压下浓缩。将残余物进行纯化,以给出呈淡黄色固体的3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚叔丁基2,4-二氯-3-(3-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯(3.6g,80%)。LC/MS(方法i):Rt=3.07min.1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.59(d,J=8.6Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.17(s,1H),6.81(d,J=16.3Hz,1H),6.33(dt,J=16.3,4.8Hz,1H),5.03(m,2H),2.6(s,3H),1.54(s,9H)。

步骤2:叔丁基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-3(2H)-亚基)甲基)苯甲酸酯

向叔丁基2,4-二氯-3-(3-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯(500mg,0.85mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液中添加四丁基氯化铵(260mg,0.937mmol)、碳酸钠(226mg,2.129mmol)、甲酸钠(57.9mg,0.852mmol)和双(乙腈)二氯钯(II)(17.67mg,0.068mmol)。将该反应混合物用氩气脱气并在80℃下搅拌18小时。将该反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中0-10%EtOAc洗脱)进行纯化以给出呈黄色油的叔丁基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-3(2H)-亚基)甲基)苯甲酸酯(240mg,45%)。将其在下个步骤中使用粗品。LC/MS(方法j):Rt=2.88min.1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.67(m,2H),7.21(s,1H),7.15(s,1H),6.92(m,1H),5.01(m,2H),2.62(s,3H),1.56(s,9H)。

步骤3:2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯甲酸

使用与实例DJ步骤2相似的程序,从粗叔丁基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯甲酸酯(115mg,0.25mmol)来制备2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯甲酸(100mg,61%)。将其在下个步骤中使用粗品。LC/MS(方法i):Rt=2.55min;MS m/z:401[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ13.59(宽,1H),7.83(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.26(s,1H),4.55(s,2H),2.83(s,3H)。

步骤4:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从粗2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯甲酸(66mg,0.16mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(48mg,0.25mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(54mg,50%)。LC/MS(方法i):Rt=2.73min;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.82(s,1H),7.65和7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.35(m,3H),4.45(m,3H),3.59和3.57(s,3H),3.36(m,1H),3.02(m,1H),2.82(s,3H),2.75(m,1H),2.27(m,2H),1.90(m,1H),1.73(m,1H),1.58(m,1H),1.14(m,2H)。

步骤5:2-(1-(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(52mg,0.09mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(25mg,50%)。LC/MS(方法g):Rt=1.93min;MS m/z:528[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.11(m,1H),7.82(s,1H),7.64和7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.35(m,3H),4.51(m,3H),3.28(m,1H),3.02(m,1H),2.79(m,4H),2.17(m,2H),1.92(m,1H),1.77(m,1H),1.62(m,1H),1.13(m,2H)。

实例EA:2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-羰基)苯甲酸酯和叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-羰基)苯甲酸酯

使用与实例DJ步骤1相似的程序,从3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(600mg,2.8mmol)(制备#42)和叔丁基2,4-二氯-3-(氯羰基)苯甲酸酯(1.3g,4.2mmol)(制备#44)来制备叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-羰基)苯甲酸酯(120mg,4%)和叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-羰基)苯甲酸酯(870mg,43%)。

叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-羰基)苯甲酸酯。LC/MS(方法j):Rt=2.55min;MS m/z:487[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.20(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),2.88(s,3H),2.51(s,3H),1.55(s,9H)。

叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-羰基)苯甲酸酯。LC/MS(方法j):Rt=2.61min;MS m/z:487[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.24(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.33(s,1H),3.07(s,3H),2.31(s,3H),1.55(s,9H)。

步骤2:2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-羰基)苯甲酸

使用与实例DJ步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-羰基)苯甲酸酯(110mg,0.22mmol)来制备2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-羰基)苯甲酸(100mg,83%)。LC/MS(方法j):Rt=1.76min;MS m/z:431[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.19(m,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),2.88(s,3H),2.49(s,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-羰基)苯甲酸(115mg,0.27mmol)和甲基2-(哌啶-4-基)乙酸酯盐酸盐(67mg,0.35mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(64mg,42%)。LC/MS(方法i):Rt=2.58min;MS m/z:570[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.21(s,1H),7.91(s,1H),7.72(m,1H),7.56(m,1H),4.7(m,1H),3.59(m,4H),3.21(m,1H),3.09(m,2H),2.89(m,3H),2.82(m,1H),2.48(m,1H),2.29(m,2H),1.99(m,1H),1.74(m,1H),1.64(m,1H),1.15(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(63mg,0.11mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(53mg,86%)。LC/MS(方法g):Rt=1.86min;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.11(宽,1H),8.21(m,1H),7.91(s,1H),7.73(m,1H),7.63和7.55(m,1H),4.47(m,1H),3.27(m,1H),3.09(m,1H),2.85(m,4H),2.47(m,3H),2.18(m,2H),1.95(m,1H),1.78(m,1H),1.65(m,1H),1.18(m,2H)。

实例EB:2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-羰基)苯甲酸

使用与实例DJ步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-羰基)苯甲酸酯(190mg,0.39mmol)(实例EA,步骤1)来制备2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-羰基)苯甲酸(145mg,86%)。LC/MS(方法i):Rt=2.42min;MS m/z:431[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=8.26(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.33(s,1H),3.09(s,4H),2.32(s,3H)。

步骤2:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-羰基)苯甲酸(140mg,0.32mmol)和甲基2-(哌啶-4-基)乙酸酯盐酸盐(82mg,0.42mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(125mg,63%)。LC/MS(方法i):Rt=2.62min;MS m/z:570[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.26(s,1H),7.70(m,2H),7.33(s,1H),4.46(m,1H),3.56(m,3H),3.29(m,1H),3.08(s,4H),2.81(m,1H),2.28(m,5H),1.99(m,1H),1.75(m,1H),1.60(m,1H),1.17(m,2H)。

步骤3:2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(120mg,0.21mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(102mg,87%)。LC/MS(方法g):Rt=1.89min;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.12(宽,1H),8.26(s,1H),7.70(m,2H),7.33(s,1H),4.46(m,1H),3.28(m,1H),3.08(m,4H),2.80(m,1H),2.31(m,4H),2.11(m,1H),1.94(m,1H),1.79(m,1H),1.62(m,1H),0.15(m,2H)。

实例EC:2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯和甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例DD步骤1相似的程序,从7-甲基-5-(三氟甲基)-1H--吲唑(500mg,2.5mmol)(制备78)和甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(1.4g,3.2mmol)(制备53)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(115mg,8.5%)和甲基2-[1-[2,4-二氯-3-[[7-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙酸酯(350mg,26%)。

甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯。LC/MS(方法i):Rt=2.51min;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.61和7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.45和7.37(d,J=8.3Hz,1H),6.06和6.07(s,2H),4.44(m,1H),3.59和3.57(s,3H),3.20(m,1H),3.03(m,1H),2.97(s,3H),2.78(m,1H),2.50(s,3H),2.27(m,2H),1.95(m,1H),1.74(m,1H),1.57(m 1H),1.13(m,2H)。

甲基2-[1-[2,4-二氯-3-[[7-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙酸酯。LC/MS(方法i):Rt=2.47min;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.55和8.53(s,1H),8.01(s,1H),7.66(m,1H),7.51和7.43(d,J=8.26Hz,1H),7.22(s,1H),5.97(s,2H),4.45(m,1H),3.59和3.58(s,3H),3.28(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.50(m,3H),2.27(m,2H),1.96(m,1H),1.76(m,1H),1.57(m,1H),1.17(m,2H)。

步骤2:2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(119mg,0.22mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(113mg,97%)。LC/MS(方法g):Rt=1.73min;MS m/z:528[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.61和8.60(d,J=8.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.45和7.37(d,J=8.3Hz,1H),6.08和7.07(s,2H),4.44(m,1H),3.21(m,1H),3.02(m,1H),2.97(s,3H),2.78(m,1H),2.16(m,2H),1.92(m,1H),1.76(m,1H),1.59(m,1H),1.12(m,2H)。

实例ED:2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-[1-[2,4-二氯-3-[[7-甲基-5-(三氟甲基)吲唑-2-基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙酸酯(121mg,0.22mmol)(实例EC,步骤1)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(76mg,64%)。LC/MS(方法g):Rt=1.70min;MS m/z:528[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.13(宽,1H),8.55和8.53(s,1H),8.01(s,1H),7.67和7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.51和7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.22(s,1H),597(m,2H),4.47(m,1H),3.31(m,4H),3.03(m,1H),2.80(m,1H),2.17(m,2H),1.93(m,1H),1.76(m,1H),1.60(m,1H),1.17(m,2H)。

实例EE:2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例FE步骤1相似的程序,从1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(100mg,0.41mmol)(制备79)和叔丁基2,4-二氯苯甲酸酯(153mg,0.62mmol)(制备#33,步骤A)来制备叔丁基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(149mg,63%)。LC/MS(方法i):Rt=2.72min;MS m/z:489[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.93(s,1H),7.56(m,2H),7.24(s,1H),6.95(d,J=5.7Hz,1H),6.35(d,J=5.7Hz,1H),3.96(s,3H),2.88(s,3H),1.55(s,9H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤2相似的程序并在50℃下加热,从叔丁基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(149mg,0.26mmol)来制备2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)甲基)苯甲酸(66mg,61%)。LC/MS(方法i):Rt=2.39min;MS m/z:417[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=13.50(宽,1H),7.89(s,1H),7.65(m,2H),7.19(s,1H),4.80(s,2H),3.92(s,3H),2.85(s,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.24mmol)和甲基2-(哌啶-4-基)乙酸酯盐酸盐(69.6mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(110mg,82%)。LC/MS(方法i):Rt=2.62min;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.89(s,1H),7.59和7.56(d,J=8.3Hz,1H),7.35和7.27(d,J=8.3Hz,1H),7.19(s,1H),4.77(m,2H),4.47(m,1H),3.91和3.90(s,3H),3.59和3.57(s,3H),3.28(m,1H),3.05(m,1H),2.85(s,3H),2.78(m,1H),2.27(m,2H),1.97(m,1H),1.77(m,1H),1.60(m,1H),1.14(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(105mg,0.19mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(71mg,67%)。LC/MS(方法g):Rt=1.78min;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.10(宽,1H),7.88(s,1H),7.58和7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.36和7.28(d,J=8.3Hz,1H),7.19(s,1H),4.78(m,2H),4.48(m,1H),3.91和3.90(s,3H),3.25(m,1H),3.04(m,1H),2.85(s,3H),2.79(m,1H),2.17(m,2H),1.93(m,1H),1.76(m,1H),1.62(m,1H),1.13(m,2H)。

实例EF:2-(1-(2,4-二氯-3-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例DD步骤1相似的程序,从3-甲基-5-(三氟甲基)-1H--吲唑(800mg,4mmol)和甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(1.5g,5.2mmol)(制备#1,步骤B)来制备甲基2,4-二氯-3-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸酯(1.44g,86%)。LC/MS(方法i):Rt=2.55min;MS m/z:417[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.17(m,1H),7.94(d,J=8.9Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.9Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),5.82(s,2H),3.84(s,3H),2.45(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸酯(1.44g,3.45mmol)来制备2,4-二氯-3-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸(1.22g,88%)。LC/MS(方法i):Rt=2.23min;MS m/z:403[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.69(br.,1H),8.19(m,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),5.83(s,2H),2.47(s,3H)。

步骤3:2-(1-(2,4-二氯-3-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤6和实例A步骤5相似的程序,从2,4-二氯-3-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.25mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(104mg,79%)。LC/MS(方法g):Rt=1.71min;MS m/z:528[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(宽,1H),8.19(s 1H),94(d,J=9.0Hz,1H),7.72(d,J=9.0Hz,1H),7.61和7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.33-7.44和7.37(d,J=8.3Hz,1H),5.80(m,2H),4.45(m,1H),3.20(m,1H),3.02(m,1H),2.78(m,1H),2.47和2.46(ds,3H),2.16(m,2H),1.92(m,1H),1.76(m,1H),1.59(m,1H),1.14(m,2H)。

实例EG:2-[1-[2,4-二氯-3-[[3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙酸

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例DH步骤1相似的程序,从3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚(制备#61)(280mg,1.22mmol)和叔丁基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(498mg,1.46mmol)(制备#1,步骤B)来制备甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(336mg,62%)。LC/MS(方法i):Rt=2.82min;MS m/z:446[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.93(s,1H),6.48(s,1H),5.86(s,2H),3.88(s,3H),2.88(s,3H),2.11(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(332mg,0.7mmol)来制备2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(272mg,85%)。LC/MS(方法i):Rt=2.53min;MS m/z:432[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.65(宽,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.93(m,1H),6.47(s,1H),5.86(s,2H),2.88(s,3H),2.11(s,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.2mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(90mg,0.4mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(100mg,76%)。LC/MS(方法i):Rt=2.68min;MS m/z:571[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69和7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,0.5H),7.45(d,J=8.3Hz,0.5H),7.26(s,1H),6.93(s,1H),6.50和6.47(s,1H),5.80(m,2H),4.46(m,1H),3.59和3.57(s,3H),3.28(m,1H),2.08(m,1H),2.87(s,3H),2.80(m,1H),2.26(m,2H),2.12(s,3H),1.97(m,1H)1.75(m,1H),1.58(m,1H),1.17(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例1步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(96mg,0.16mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(78mg,83%)。LC/MS(方法g):Rt=1.96min;MS m/z:557[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(宽,1H),7.69和7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,0.5H),7.46(d,J=8.3Hz,0.5H),7.26(s,1H),6.93(s,1H),6.50和6.46(s,1H),5.82(m,2H),4.46(m,1H),3.27(m,1H),3.04(m,1H),2.87(s,3H),2.82(m,1H),2.18(m,2H),2.12(s,3H),1.94(m,1H),1.77(m,1H),1.61(m,1H),1.17(m,2H)。

表EG.使用如描述在实例EG步骤3和步骤4中相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(实例EG步骤2)制备以下实例。

实例EH:2-[1-[2,4-二氯-3-[3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)吲哚-1-羰基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯

使用与实例DJ步骤1相似的程序,从3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚(制备61)(415mg,1.81mmol)和叔丁基2,4-二氯-3-(氯羰基)苯甲酸酯(513mg,1.65mmol)(制备#44)来制备叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯(330mg,40%)。LC/MS(方法j):Rt=2.71min;MS m/z:502[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(m,1H),7.21(s,1H),2.69(s,3H),2.16(d,J=1.3Hz,3H),1.57(s,9H)。

步骤2:叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯

使用与实例DJ步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯(330mg,0.65mmol)来制备2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸(280mg,96%)。LC/MS(方法k):Rt=2.56min;MS m/z:446[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.9(宽,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.28(s,1H),7.18(d,J=1.2Hz,1H),2.69(s,3H),2.16(d,J=1.2Hz,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸(100mg,0.22mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(87mg,0.44mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(93mg,71%)。LC/MS(方法k):Rt=2.70min;MS m/z:585[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.79(m,1H),7.85(m,1H),7.45(s,1H),7.25(s,1H),7.35和7.31和7.09(s,1H),4.47(m,1H),3.59(m,3H),3.24(m,1H),3.07(m,1H),2.83(m,1H),2.68(s,3H),2.25(m,2H),2.18(m,3H),1.99(m,1H),1.76(m,1H),1.59(m,1H),1.12(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(90mg,0.15mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(48mg,55%)。LC/MS(方法g):Rt=1.95min;MS m/z:571[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.11(宽,1H),7.79(m,1H),7.65(m,1H),7.43(宽,1H),7.37和7.31和7.10(m,1H),7.27(宽,1H),4.47(m,1H),3.57(m,1H),3.24(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.68(s,3H),2.15(m,5H),1.95(m,1H),1.78(m,1H),1.65(m,1H),1.15(m,2H)。

表EH.使用如描述在实例EH步骤3和步骤4中相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸(实例EH,步骤2)制备以下实例。

实例EI:2-(1-(2,4-二氯-3-((5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例DH步骤1相似的程序,从5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚(68mg,0.34mmol)和甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(制备53)(192mg,0.44mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(141mg,77%)。LC/MS(方法i):Rt=2.60min;MS m/z:543[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69(m,2H),7.56(m,1H),7.50和7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.15(m,2H),6.54(m,1H),5.62(m,2H),4.45(m,1H),3.59和3.58(s,3H),3.20(m,1H),3.01(m,1H),2.79(m,1H),2.27(m,2H),1.97(m,1H),1.75(m,1H),1.57(m,1H),1.13(m,2H)。

步骤2:2-(1-(2,4-二氯-3-((5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(132mg,0.24mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(75mg,58%)。LC/MS(方法g):Rt=1.77min;MS m/z:529[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(宽,1H),7.66(m,2H),7.56(s,1H),7.50和7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.14(m,2H),6.54(m,1H),5.62(m,2H),4.45(m,1H),3.23(m,1H),3.02(m,1H),2.78(m,1H),2.16(m,2H),1.93(m,1H),1.77(m,1H),1.59(m,1H),1.13(m,2H)。

表EI.使用如描述在实例EI步骤1和步骤2中相同的程序用适当的吲哚,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯甲酰基)哌啶+4-基)乙酸酯(制备53)制备以下实例。

实例EJ:2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)

使用与实例DH步骤1相似的程序,7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚(制备#64)(600mg,2.8mmol)和叔丁基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(914mg,3.07mmol)(制备#1,步骤B)来制备甲基2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(910mg,69%)。LC/MS(方法j):Rt=2.34min;MS m/z:432[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.37(s,1H),6.94(s,1H),6.67(d,J=3.3Hz,1H),6.45(d,J=3.3Hz,1H),5.93(s,2H),3.88(s,3H),2.90(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(900mg,2.08mmol)来制备2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(840mg,91%)。LC/MS(方法j):Rt=1.85min;MS m/z:418[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.78(宽,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.37(s,1H),6.94(s,1H),6.66(d,J=3.3Hz,1H),6.45(d,J=3.3Hz,1H),5.92(s,2H),2.90(s,3H)

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(200mg,0.48mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(111mg,0.57mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(240mg,82%)。LC/MS(方法j):Rt=2.14min;MS m/z:557[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.70和7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.53和7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.37(s,1H),6.94(s,1H),6.69(m,1H),6.46(m,1H),5.89(m,2H),4.46(m,1H),3.59和3.57(s,3H),3.26(m,1H),3.03(m,1H),2.99(s,3H),2.79(m,1H),2.27(m,2H),1.97(m,1H),1.75(m,1H),1.57(m,1H),1.05-1.27(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸A-1668537.0

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(230mg,0.41mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(150mg,67%)。LC/MS(方法g):Rt=1.88min;MS m/z:543[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.08(m,1H),7.69(m,1H),7.53和7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.37(s,1H),6.93(s,1H),6.69和6.68(d,J=8.1Hz 1H),6.46(m,1H),5.89(m,2H),4.46(m,1H),3.29(m,1H),3.03(m,1H),2.89(s,3H),2.80(m,1H),2.15(m,2H),1.93(m,1H),1.77(m,1H),1.60(m,1H),1.12(m,2H)。

表EJ.使用如描述在实例EJ步骤3和步骤4中相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(实例EJ,步骤2)制备以下实例。

实例EK:2-(1-(2,4-二甲基-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2,4-二甲基-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯

向7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚(制备64)(200mg,0.93mmol)在ACN(4ml)中的溶液中添加碳酸铯(454mg,1.4mmol)和甲基3-(氯甲基)-2,4-二甲基苯甲酸酯(227mg,1.1mmol)(制备#54),并将该反应混合物在70℃下搅拌过夜,然后过滤,并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中10%至20%乙酸乙酯洗脱)进行纯化,以给出甲基2,4-二甲基-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(300mg,64%)。LC/MS(方法j):Rt=2.37min;MS m/z:392[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.36(s,1H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.46(d,J=3.3Hz,1H),6.39(d,J=3.3Hz,1H),5.73(m,2H),3.82(s,3H),2.93(s,3H),2.36(s,3H),2.29(s,3H)。

步骤2:2,4-二甲基-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二甲基-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(292mg,0.75mmol)来制备2,4-二甲基-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(245mg,84%)。LC/MS(方法j):Rt=1.89min;MS m/z:378[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.01(宽,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.25(d,J=7.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.47(d,J=3.3Hz,1H),6.38(d,J=3.3Hz,1H),5.71(s,2H),2.93(s,3H),2.38(s,3H),2.28(s,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二甲基-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二甲基-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(110mg,0.29mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(68mg,0.35mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二甲基-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(135mg,90%)。LC/MS(方法j):Rt=2.08min;MS m/z:517[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.35(s,1H),7.20(m,1H),7.16和7.08(d,J=9Hz,1H),6.91(s,1H),6.49(m,1H),6.40(m,1H),5.68(s,2H),4.52(m,1H),3.59和3.57(s,3H),3.27(m,1H),2.97(m,1H),2.92(s,3H),2.76(m,1H),2.30(m,2H),2.24(s,3H),2.10和2.05(s,3H),1.92(m,1H),1.75(m,1H),1.55(m,1H),1.12(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二甲基-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二甲基-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(130mg,0.25mmol)来制备2-(1-(2,4-二甲基-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(115mg,85%)。LC/MS(方法g):Rt=1.84min;MS m/z:503[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.90(br,1H),7.35(s,1H),7.22和7.21(d,J=7.7Hz,1H),7.16和7.09(d,J=7.7Hz,1H),6.91(s,1H),6.49(m,1H),6.40(m,1H),5.68(m,2H),4.51(m,1H),3.27(m,1H),2.98(m,1H),2.92(s,3H),2.75(m,1H),2.25(s,3H),2.16(m,2H),2.10和2.05(s,3H),1.92(m,1H),1.74(m,1H),1.53(m,1H),1.05(m,2H)。

实例EL:2-(1-(2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯

使用与实例DJ步骤1相似的程序,从7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚(制备64)(600mg,2.8mmol)和叔丁基2,4-二氯-3-(氟羰基)苯甲酸酯(631mg,2mmol)(制备55)来制备叔丁基2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯(840mg,88%)。LC/MS(方法j):Rt=2.74min;MS m/z:488[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.41(d,J=3.8Hz,1H),7.27(m,1H),6.84(d,J=3.8Hz,1H),2.69(s,3H),1.57(s,9H)。

步骤2:2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸

使用与实例DJ步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯(807mg,1.65mmol)来制备2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸(705mg,97%)。LC/MS(方法j):Rt=1.77min;MS m/z:432[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.90(宽,1H),8.03(d,J=8.6Hz,1H),7.81(d,J=8.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.38(d,J=3.8Hz,1H),7.27(m,1H),6.84(d,J=3.8Hz,1H),2.70(s,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(200mg,0.48mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(111mg,0.57mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(240mg,82%)。LC/MS(方法j):Rt=2.14min;MS m/z:557[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.70和7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.53和7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.37(s,1H),6.94(s,1H),6.69(m,1H),6.46(m,1H),5.89(m,2H),4.46(m,1H),3.59和3.57(s,3H),3.26(m,1H),3.03(m,1H),2.99(s,3H),2.79(m,1H),2.27(m,2H),1.97(m,1H),1.75(m,1H),1.57(m,1H),1.05-1.27(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(230mg,0.41mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(150mg,67%)。LC/MS(方法g):Rt=1.88min;MS m/z:543[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.08(m,1H),7.69(m,1H),7.53和7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.37(s,1H),6.93(s,1H),6.69和6.68(d,J=8.1Hz 1H),6.46(m,1H),5.89(m,2H),4.46(m,1H),3.29(m,1H),3.03(m,1H),2.89(s,3H),2.80(m,1H),2.15(m,2H),1.93(m,1H),1.77(m,1H),1.60(m,1H),1.12(m,2H)。

表EL.使用如描述在实例EL步骤3和步骤4中相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-(7-甲基5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸(实例EL,步骤2)制备以下实例。

实例EM:2-(1-(2,4-二氯-3-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例DH步骤1相似的程序,从5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚(制备65)(280mg,1.42mmol)和甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(423mg,1.42mmol)(制备#1,步骤B)来制备甲基2,4-二氯-3-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(300mg,47%)。LC/MS(方法i):Rt=2.63min;MS m/z:414[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.10(t,J=75Hz,1H),6.81(m,1H),6.61(d,J=3.1Hz,1H),6.39(d,J=3.1Hz,1H),5.90(s,2H),3.88(s,3H),2.87(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(295mg,0.7mmol)来制备2,4-二氯-3-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(270mg,93%)。LC/MS(方法i):Rt=2.29min;MS m/z:400[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.74(宽,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.17(m,1H),7.10(t,J=75Hz,1H),6.80(m,1H),6.60(m,1H),6.39(m,1H),5.89(s,2H),2.87(s,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.25mmol)和甲基2-(哌啶-4-基)乙酸酯盐酸盐(53mg,0.27mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(120mg,83%)。LC/MS(方法i):Rt=2.50min;MS m/z:539[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.69和7.68(dd,J=8.3Hz,1H),7.52和7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.17(m,1H),7.10(t,J=75Hz,1H),6.80(m,1H),6.63(m,1H),6.40(m,1H),5.87(m,2H),4.46(m,1H),3.59和3.57(s,3H),3.26(m,1H),3.03(m,1H),2.88(s,3H),2.81(m,1H),2.28(m,2H),1.97(m,1H),1.75(m,1H),1.56(m,1H),1.13(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(120mg,0.22mmol)来制备-(1-(2,4-二氯-3-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(105mg,85%)。LC/MS(方法g):Rt=1.71min;MS m/z:525[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.13(宽,1H),7.69和7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.52和7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.17(m,1H),7.10(t,J=75Hz 1H),6.80(m,1H),6.63(m,1H),6.40(m,1H),5.87(m,2H),4.47(m,1H),3.29(m,1H),3.06(m,1H),2.86(s,3H),2.81(m,1H),2.17(m,2H),1.93(m,1H),1.78(m,1H),1.61(m,1H),1.14(m,2H)。

实例EN:2-(1-(2,4-二氯-3-((5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例DH步骤1相似的程序,从5-环丙基-7-氟-1H-吲哚(制备66)(400mg,2.28mmol)和甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(680mg,2.28mmol)(制备#1,步骤B)来制备甲基2,4-二氯-3-((5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(610mg,68%)。LC/MS(方法i):Rt=2.84min;MS m/z:392[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.10(m,1H),6.75(m,2H),6.38(m,1H),5.76(m,2H),3.87(s,3H),1.98(m,1H),0.92(m,2H),0.66(m,2H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(610mg,1.55mmol)来制备2,4-二氯-3-((5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(602mg,97%)。LC/MS(方法i):Rt=2.49min;MS m/z:378[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.10(m,1H),6.76(m,2H),6.38(m,1H),5.75(s,2H),1.98(m,1H),0.93(m,2H),0.67(m,2H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.26mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(102mg,0.52mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(115mg,84%)。LC/MS(方法i):Rt=2.69min;MS m/z:517[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.67和7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.48和7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.10(m,1H),6.80(m,1H),6.74和6.69(s,1H),6.39(m,1H),5.69-5.73(m,2H),4.45(m,1H),3.59和3.57(s,3H),3.28(m,1H),3.02(m,1H),2.77(m,1H),2.27(m,2H),1.98(m,2H),1.75(m,1H),1.57(m,1H),1.17(m,2H),0.90(m,2H),0.66(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-((5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(115mg,0.22mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(114mg,99%)。LC/MS(方法g):Rt=1.88min;MS m/z:503[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(宽,1H),7.66和7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.49和7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.10(m,1H),6.80(m,1H),6.73和6.70(s,1H),6.40(m,1H),5.73(m,2H),4.46(m,1H),3.25(m,1H),3.02(m,1H),2.78(m,1H),2.17(m,2H),1.94(m,2H),1.76(m,1H),1.59(m,1H),1.13(m,2H),0.90(m,2H),0.66(m,2H)。

实例EO:2-(1-(2,4-二氯-3-(5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-(5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯

使用与实例DJ步骤1相似的程序,从5-环丙基-7-氟-1H-吲哚(制备66)(400mg,2.28mmol)和叔丁基2,4-二氯-3-(氟羰基)苯甲酸酯(1g,3.4mmol)(制备55)来制备叔丁基2,4-二氯-3-(5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯(1.05g,94%)。LC/MS(方法i):Rt=2.89min;MS m/z:448[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.98(d,J=9Hz,1H),7.79(d,J=9Hz,1H),7.28(d,J=3.8Hz,1H),7.21(s,1H),6.99(m,1H),5.76(s,1H),2.05(m,1H),1.56(m,9H),0.99(m,2H),0.75(m,2H)。

步骤2:2,4-二氯-3-(5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸

使用与实例DJ步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-(5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯(1g,2.3mmol)来制备2,4-二氯-3-(5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸(834mg,91%)。LC/MS(方法i):Rt=2.23min;MS m/z:392[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.86(宽,1H),8.03(d,J=9Hz,1H),7.79(d,J=9Hz,1H),7.25(m,2H),6.97(m,1H),6.76(m,1H),2.05(m,1H),0.99(m,2H),0.75(m,2H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-(5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸(100mg,0.25mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(74mg,0.38mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(107mg,79%)。LC/MS(方法i):Rt=2.50min;MS m/z:531[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=8.13-7.14(m,4H),7.02-6.74(m,2H),4.45(m,1H),3.62-3.56(m,3H),3.26-3.15(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.28(m,2H),1.99(m,2H),1.76(m,1H),1.60(m,1H),1.15(m,2H),0.97(m,2H),0.73(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-(5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(107mg,0.2mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-(5-环丙基-7-氟-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(80mg,77%)。LC/MS(方法g):Rt=1.72min;MS m/z:517[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.04(宽,1H),8.12-7.16(m,4H),7.00-6.73(m,2H),4.45(m,1H),3.56(m,1H),3.22(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.19(m,1H),2.05(m,1H),1.95(m,1H),1.78(m,1H),1.63(m,1H),1.13(m,2H),0.99(m,2H),0.75(m,2H)。

实例EP:2-(1-(2,4-二氯-3-((7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例DH步骤1相似的程序,从7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(制备67)(225mg,1.1mmol)和甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(350mg,1.1mmol)(制备#1,步骤B)来制备甲基2,4-二氯-3-((7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(324mg,69%)。LC/MS(方法i):Rt=2.81min;MS m/z:420[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.85(m,2H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.38(m,1H),7.07(d,J=3.3Hz,1H),6.71(m,1H),5.88(s,2H),3.87(s,3H)

步骤2:2,4-二氯-3-((7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸酯(320mg,0.76mmol)来制备2,4-二氯-3-((7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(299mg,97%)。LC/MS(方法i):Rt=2.47min;MS m/z:406[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.73(宽,1H),7.85(s,1H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.70(J=8.3Hz,1H),7.39(m,1H),7.06(d,J=3.3Hz,1H),6.71(m,1H),5.88(s,2H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.26mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(71mg,0.36mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(103mg,77%)。LC/MS(方法i):Rt=2.67min;MS m/z:545[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.86(s,1H),7.68和7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.50和7.43(d,J=8.3Hz,1H),7.38(m,1H),7.08(m,1H),6.72(m,1H),5.84(m,2H),4.45(m,1H),3.59和3.57(s,3H),3.28(m,1H),3.02(m,1H),2.77(m,1H),2.27(m,2H),1.96(m,1H),1.76(m,1H),1.56(m,1H),1.14(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-((7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(103mg,0.17mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((7-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(84mg,83%)。LC/MS(方法g):Rt=1.87min;MS m/z:531[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.11(br,1H),7.86(s,1H),7.68和6.66(d,J=8.3Hz,1H),7.51和7.43(d,J=8.3Hz,1H),7.38(m,1H),7.08(m,1H),6.72(m,1H),5.84(m,2H),4.45(m,1H),3.27(m,1H),3.02(m,1H),2.80(m,1H),2.17(m,2H),1.92(m,1H),1.76(m,1H),1.59(m,1H),1.14(m,2H)。

实例EQ:2-(1-(4,6-二氯-5-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基4,6-二氯-5-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)烟酸酯

使用与实例DJ步骤1相似的程序,从3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(制备#43)(0.95g,4.46mmol)和叔丁基4,6-二氯-5-(氯羰基)烟酸酯(2.07g,6.68mmol)(制备56)来制备叔丁基4,6-二氯-5-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)烟酸酯(1.36g,63%)。LC/MS(方法i):Rt=2.81min;MS m/z:487[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.01(s,1H),7.82(s,1H),7.62(s,1H),7.56(s,1H),2.73(s,3H),2.22(s,3H),1.59(s,9H)。

步骤2:4,6-二氯-5-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)烟酸

使用与实例DJ步骤2相似的程序,从叔丁基4,6-二氯-5-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)烟酸酯(1.36g,2.79mmol)来制备4,6-二氯-5-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)烟酸(1.48g,100%)。LC/MS(方法i):Rt=2.30min;MS m/z:431[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ14.20(宽,1H),9.04(s,1H),7.82(s,1H),7.62(s,1H),7.54(s,1H),2.73(s,3H),2.22(s,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(4,6-二氯-5-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从4,6-二氯-5-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)烟酸(500mg,1.16mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(337mg,1.74mmol)来制备甲基2-(1-(4,6-二氯-5-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(280mg,42%)。LC/MS(方法i):Rt=2.48min;MS m/z:570[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.70(m,1H),7.83(s,1H),7.72和7.50(m,1H),7.61(s,1H),4.47(m,1H),3.72(m,1H),3.60(m,3H),3.10(m,1H),2.86(m,1H),2.71(s,3H),2.31(m,2H),2.23(s,3H),2.00(m,1H),1.77(m,1H),1.64(m,1H),1.18(m,2H)。

步骤4:2-(1-(4,6-二氯-5-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(4,6-二氯-5-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(278mg,0.48mmol)来制备2-(1-(4,6-二氯-5-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)烟酰基)哌啶-4-基(乙酸(176mg,64%)。LC/MS(方法g):Rt=1.86min;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.11(宽,1H),8.70(m,1H),7.83(s,1H),7.72和7.50(m,1H),7.62(s,1H),4.47(m,1H),3.73和3.45(m,1H),3.10(m,1H),2.85(m,1H),2.71(s,3H),2.23(s,3H),2.17(m,2H),1.96(m,1H),1.75(m,1H),1.66(m,1H),1.15(m,2H)。

实例ER:2-(1-(4,6-二氯-5-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基4,6-二氯-5-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烟酸酯

使用与实例DH步骤1相似的程序,从3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(制备#43)(100mg,0.47mmol)和叔丁基4,6-二氯-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)烟酸酯(167mg,0.47mmol)(制备57)来制备叔丁基4,6-二氯-5-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烟酸酯(85mg,28%)。LC/MS(方法j):Rt=2.66min;MS m/z:473[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.82(s,1H),7.69(s,1H),7.23(s,1H),6.74(s,1H),5.90(s,2H),2.91(s,3H),2.18(s,3H),1.57(s,9H)。

步骤2:4,6-二氯-5-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烟酸

使用与实例DJ步骤2相似的程序,从叔丁基4,6-二氯-5-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烟酸酯(85mg,0.18mmol)来制备4,6-二氯-5-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烟酸(80mg,70%)。LC/MS(方法i):Rt=2.30min;MS m/z:417[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ14.14(宽,1H),8.85(s,1H),7.69(s,1H),7.23(s,1H),6.72(s,1H),5.91(s,2H),2.91(s,3H),2.18(s,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(4,6-二氯-5-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从4,6-二氯-5-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烟酸(70mg,0.17mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(41.8mg,0.21mmol)来制备甲基2-(1-(4,6-二氯-5-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(60mg,60%)。LC/MS(方法i):Rt=2.58min;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.56和8.49(s,1H),7.69(s,1H),7.23(s,1H),6.76和6.73(s,1H),5.88(m,2H),4.46(m,1H),3.50和3.57(s,3H),3.40(m,1H),3.07(m,1H),2.90(s,3H),2.84(m,1H),2.29(s,2H),2.19(s,3H),1.99(m,1H),1.76(m,1H),1.60(m,1H),1.17(m,2H)。

步骤4:2-(1-(4,6-二氯-5-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例O步骤4相似的程序,从甲基2-(1-(4,6-二氯-5-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(50mg,0.09mmol)来制备2-(1-(4,6-二氯-5-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸(36mg,70%)。LC/MS(方法g):Rt=1.80min;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(宽,1H),8.56和8.49(s,1H),7.69(s,1H),7.23(s,1H),6.75和6.73(s,1H),5.87(m,2H),4.48(m,1H),3.40(m,1H),3.07(m,1H),2.90(s,3H),2.83(m,1H),2.19(m,5H),1.95(m,1H),1.80(m,1H),1.63(m,1H),1.17(m,2H)。

实例ES:2-(1-(2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯

使用与实例DJ步骤1相似的程序,从7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(制备#49)(400mg,2mmol)和叔丁基2,4-二氯-3-(氯羰基)苯甲酸酯(684mg,2.2mmol)(制备#44)来制备叔丁基2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯(684mg,72%)。LC/MS(方法j):Rt=2.61min;MS m/z:472[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.48(d,J=4.0Hz,1H),6.92(d,J=4.0Hz,1H),2.74(s,3H),1.57(s,9H)。

步骤2:2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸

使用与实例DJ步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸酯(684mg,1.5mmol)来制备2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸(595mg,99%)。LC/MS(方法.j):Rt=1.68min;MS m/z:416[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.91(宽,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.45(d,J=3.8Hz,1H),6.92(d,J=3.8Hz,1H),2.74(s,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酸(100mg,0.24mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(93mg,0.48mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(118mg,88%)。LC/MS(方法i):Rt=2.58min;MS m/z:555[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.93(m,1H),7.82和7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.72-7.35(m,3H),6.93(m,1H),4.45(m,1H),3.56(m,4H),3.06(m,1H),2.81(m,1H),2.72(s,3H),2.28(m,2H),1.99(m,1H),1.69-1.77(m,1H),1.61(m,1H),1.18(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(118mg,0.21mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(99mg,84%)。LC/MS(方法g):Rt=1.86min;MS m/z:541[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.16(宽,1H),7.93(m,1H),7.81和7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.72-7.36(m,3H),6.93(m,1H),4.47(m,1H),3.55和3.24(m,1H),3.06(m,1H),2.81(m,1H),2.72(s,3H),2.18(m,2H),1.95(m,1H),1.77(m,1H),1.63(m,1H),1.16(m,2H)。

实例ET:(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例DH步骤1相似的程序,从3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(制备68)(66mg,0.31mmol)和(2,4-二氯-3-(氯甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(105mg,0.34mmol)(制备#11)来制备(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(101mg,67%)。LC/MS(方法g):Rt=1.68min;MS m/z:486[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.87(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),6.83(m,1H),5.96(d,J=15Hz,1H),5.89(d,J=15Hz,1H),3.64(m,4H),3.54(m,2H),3.19(m,2H),3.08(s,3H),2.20(m,3H)。

实例EU:2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例DH步骤1相似的程序,从3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(制备68)(300mg,1.4mmol)和甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(417mg,1.4mmol)(制备#1,步骤B)来制备甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酸酯(600mg,74%)。LC/MS(方法i):Rt=2.60min;MS m/z:431[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),6.82(s,1H),5.96(s,2H),3.88(s,3H),3.09(s,3H),2.19(s,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酸酯(600mg,1.4mmol)来制备2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酸(610mg,99%)。LC/MS(方法i):Rt=2.23min;MS m/z:417[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.86(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),6.78(s,1H),5.93(s,2H),3.09(s,3H),2.18(s,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酸(230mg,0.55mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(117mg,0.60mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(225mg,73%)。LC/MS(方法i):Rt=2.46min;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.87(s,1H),7.72和7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.54和7.47(d,J=8.3Hz,1H),6.82和6.80(s,1H),5.92(m,2H),4.44(m,1H),3.59和3.57(s,3H),3.27(m,1H),3.08(s,3H),3.02(m,1H),2.81(m,1H),2.28(m,2H),2.20(s,3H),1.99(m,1H),1.72(m,1H),1.57(m,1H),1.14(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(225mg,0.40mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(130mg,59%)。LC/MS(方法g):Rt=1.63min;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.09(宽,1H),7.87(s,1H),7.71和7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.55和7.53(d,J=8.3Hz,1H),6.82和6.79(s,1H),5.92(m,2H),4.46(m,1H),3.25(m,1H),3.08(s,3H),3.03(m,1H),2.80(m,1H),2.20(s,3H),2.15(m,2H),1.94(m,1H),1.76(m,1H),1.61(m,1H),1.12(m,2H)。

实例EV:2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基)苯甲酸酯

使用与实例DJ步骤1相似的程序,从3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(制备68)(350mg,1.6mmol)和叔丁基2,4-二氯-3-(氯羰基)苯甲酸酯(911mg,2.94mmol)(制备#44)来制备叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基)苯甲酸酯(690mg,68%)。LC/MS(方法i):Rt=2.80min;MS m/z:487[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.05(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.57(m,1H),2.92(s,3H),2.24(s,3H),1.57(s,9H)。

步骤2:2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基)苯甲酸

使用与实例DJ步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基)苯甲酸酯(690mg,1.4mmol)来制备2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基)苯甲酸(370mg,52%)。LC/MS(方法i):Rt=2.19min;MS m/z:431[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.08(d,J=8.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=1.3Hz,1H),2.93(s,3H),2.24(d,J=1.3Hz,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基)苯甲酸(100mg,0.23mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(49mg,0.25mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(85mg,58%)。LC/MS(方法i):Rt=2.45min;MS m/z:570[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.05(s,1H),7.83(m,1H),7.67(m,1.5H),7.48(m,0.5H),4.46(m,1H),3.60(m,3H),3.28(m,1H),3.06(m,1H),2.91(s,3H),2.82(m,1H),2.30(m,2H),2.25和2.24(s,3H),1.98(m,1H),1.77(m,1H),1.62(m,1H),1.17(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(85mg,0.15mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-(3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(48mg,57%)。LC/MS(方法g):Rt=1.73min;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.05(s,1H),7.82(m,1H),7.70(m,1.5H),7.47(m,0.5H),3.60(m,1H),3.25(m,1H),3.09(m,1H),2.92(s,3H),2.84(m,1H),2.25(s,3H),2.17(m,2H),1.94(m,1H),1.77(m,1H),1.65(m,1H),1.14(m,2H)。

实例EW:2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例DH步骤1相似的程序,从3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(300mg,1.4mmol)(制备69)和甲基3-(溴甲基)-2,4-二氯苯甲酸酯(417mg,1.4mmol)(制备#1,步骤B)来制备甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲酸酯(579mg,96%)。LC/MS(方法i):Rt=2.56min;MS m/z:431[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.46(s,1H),6.92(m,1H),5.91(s,2H),3.88(s,3H),2.96(s,3H),2.19(m,3H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲酸酯(579mg,1.34mmol)来制备2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲酸(545mg,97%)。LC/MS(方法i):Rt=2.23min;MS m/z:417[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.70(宽,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.46(s,1H),6.92(m,1H),5.90(s,2H),2.96(s,3H),2.19(m,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.24mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(93mg,0.48mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(86mg,64%)。LC/MS(方法i):Rt=2.44min;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=7.71和7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.53和7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.45(s,1H),6.93和6.91(m,1H),5.87(m,2H),4.44(m,1H),3.59和3.57(s,3H),3.31(m,1H),3.05(m,1H),2.95(s,3H),2.79(m,1H),2.28(m,2H),2.20(m,3H),1.97(m,1H),1.75(m,1H),1.57(m,1H),1.15(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(81mg,0.15mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(64mg,80%)。LC/MS(方法i):Rt=2.20min;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.18(宽,1H),7.70和7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.53和7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.45(s,1H),6.94和6.91(s,1H),5.87(m,2H),4.46(m,1H),3.28(m,1H),3.03(m,1H),2.94(s,3H),2.79(m,1H),2.20(m,3H),2.13(m,2H),1.92(m,1H),1.76(m,1H),1.61(m,1H),1.14(m,2H)。

实例EX:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈

步骤1:甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(4-氰基-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺(1.7g,4.3mmol)(制备70)和甲基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(1.2g,4.7mmol)(制备#1)来制备甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(1.92g,76%)。LC/MS(方法i):MS m/z:587[M-H]-+CH3COOH;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.90(m,2H),7.69(m,3H),7.58(m,3H),7.04(d,J=5.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.73(d,J=5.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.57(s,3H)。

步骤2:甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(10459453-791-001)

使用与实例A步骤2相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(1.9g,3.6mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.74g,85%)。

LC/MS(方法i):Rt=2.74min;MS m/z:513[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.14(d,J=8.9Hz,1H),7.99(m,2H),7.82(m,2H),7.86(m,4H),6.05(s,1H),4.62(s,2H),3.87(s,3H),2.46(s,3H)。

步骤3:甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤3相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.72g,3.3mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.13g,83%)。LC/MS(方法i):Rt=2.38min;MS m/z:373[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.63(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.31(s,2H),6.03(m,1H),4.48(s,2H),3.87(s,3H),2.53(s,3H)。

步骤4:甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.1g,2.95mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.1g,94%)。LC/MS(方法i):Rt=2.48min;MS m/z:387[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.49(d,J=8.6Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),5.75(s,1H),4.48(s,2H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),2.48(s,3H)。

步骤5:2,4-二氯-3-((5-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((5-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.1g,2.81mmol)来制备2,4-二氯-3-((5-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(1.01g,93%)。LC/MS(方法i):Rt=2.15min;MS m/z:373[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.71(宽,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),5.75(s,1H),4.47(s,2H),3.89(s,3H),2.49(s,3H)。

步骤6:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((5-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.27mmol)和吗啉(28mg,0.32mmol)来制备2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈(80mg,66%)。LC/MS(方法g):Rt=1.60min;MS m/z:442[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),5.77(s,1H),4.44(m,2H),3.89(s,3H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.19(m,2H),2.49(s,3H)。

实例EY:2-(1-(2,4-二氯-3-((5-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((5-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((5-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(130mg,0.35mmol)(实例EX,步骤5)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(81mg,0.42mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((5-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(150mg,84%)。LC/MS(方法i):Rt=2.33min;MS m/z:512[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.66和7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.43(m,3H),5.76和7.72(s,1H),4.46(m,3H),3.89(s,3H),3.59和3.56(s,3H),3.30(m,1H),3.04(m,1H),2.80(m,1H),2.49和2.47(s,3H),2.27(m,2H),1.96(m,1H),1.75(m,1H),1.59(m,1H),1.14(m,2H)。

步骤2:2-(1-(2,4-二氯-3-((5-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((5-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(140mg,0.27mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((5-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(122mg,88%)。LC/MS(方法g):Rt=1.56min;MS m/z:498[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(宽,1H),7.66和7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.42(m,3H),5.76和5.72(s,1H),4.47(m,3H),3.89和3.88(s,3H),3.28(m,1H),3.05(m,1H),2.78(m,1H),2.49和2.47(s,3H),2.14(m,2H),1.93(m,1H),1.77(m,1H),1.62(m,1H),1.14(m,2H)。

实例EZ:(2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例CJ步骤1相似的程序,从4,6-二氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(1.08g,3.31mmol)(制备71)和叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(900mg,3.27mmol)(制备#33,步骤B)来制备叔丁基2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(870mg,44%)。LC/MS(方法j):Rt=2.70min;MS m/z:658[M-H]-+CH3COOH;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.99(s,1H),7.87(m,2H),7.73(m,1H),7.54(m,5H),6.97(s,1H),6.76(s,1H),6.67(s,1H),1.54(s,9H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(1g,1.76mmol)来制备2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(565mg,60%)。LC/MS(方法j):Rt=2.30min;MS m/z:526[M-H]-1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.68(宽,1H),8.14(m,1H),8.02(m,2H),7.80(m,2H),7.69(m,3H),7.55(m,1H),5.71(m,1H),4.57(m,2H)。

步骤3:2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤3相似的程序,从2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(465mg,0.9mmol)来制备2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(416mg,53%)。LC/MS(方法i):Rt=2.42min;MS m/z:386[M-H]-

步骤4:甲基2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(342mg,0.87mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(268mg,73%)。LC/MS(方法i):Rt=2.85min;MS m/z:416[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.80(d,J=8.9Hz,1H),7.73(d,J=8.9Hz,1H),7.67(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),7.13(d,J=1.7Hz,1H),5.52(m,1H),4.47(m,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H)。

步骤5:2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(265mg,0.63mmol)来制备2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(165mg,51%)。LC/MS(方法i):Rt=2.53min;MS m/z:402[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.68(宽,1H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.67(m,1H),7.14(d,J=1.7Hz,1H),5.53(m,1H),4.46(s,2H),3.88(s,3H)。

步骤6:(2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(80mg,0.16mmol)和吗啉(27.7mg,0.32mmol)来制备(2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(39mg,52%)。LC/MS(方法g):Rt=1.96min;MS m/z:471[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.66(m,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=1.5Hz,1H),5.55(m,1H),4.43(m,2H),3.87(s,3H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.20(m,2H)。

实例FA:2-(1-(2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(63mg,0.12mmol)(实例EZ,步骤5)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(96mg,0.5mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(32mg,47%)。LC/MS(方法i):Rt=2.69min;MS m/z:541[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.66(m,2H),7.44和7.37(d,J=8.3Hz,1H),7.13(m,1H),5.52(m,1H),4.44(m,3H),3.87和3.86(s,3H),3.59和3.56(s,3H),3.23(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.25(m,2H),1.86(m,1H),1.77(m,1H),1.59(m,1H),1.14(m,2H)。

步骤2:2-(1-(2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(30mg,0.055mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((4,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(17mg,57%)。LC/MS(方法g):Rt=1.87min;MS m/z:527[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.13(宽,1H),7.66(m,2H),7.44和7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.13(m,1H),5.53(m,1H),4.44(m,3H),3.87和3.86(s,3H),3.24(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.15(m,2H),1.93(m,1H),1.77(m,1H),1.61(m,1H),1.14(m,2H)。

实例FB:2-((2,4-二氯-5-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)吡啶-3-基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

步骤1:乙基4,6-二氯-5-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)烟酸酯

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(5-氰基-2-碘-3-甲基苯基)苯磺酰胺(7.91g,19.8mmol)(制备#18)和乙基4,6-二氯-5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)烟酸酯(6.53g,23.82mmol)(制备#38)来制备乙基4,6-二氯-5-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)烟酸酯(4.46g,41%)。LC/MS(方法i):Rt=2.40min;MS m/z:544[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.70(s,1H),8.24(s,1H),7.89(m,2H),7.71(m,1H),7.56(m,3H),7.07(s,1H),6.93(s,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),2.45(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤2:乙基4,6-二氯-5-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯

使用与实例Z步骤2相似的程序,从乙基4,6-二氯-5-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)烟酸酯(4.46g,8.19mmol)来制备乙基4,6-二氯-5-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯(3.6g,83%)。LC/MS(方法i):Rt=2.71min;MS m/z:528[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.84(s,1H),8.35(s,1H),8.05(m,2H),7.78(m,1H),7.68(m,2H),7.48(m,1H),6.34(s,1H),4.62(s,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),2.33(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。

步骤3:4,6-二氯-5-((6-氰基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸

使用与实例A步骤3相似的程序,从乙基4,6-二氯-5-((6-氰基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯(3.55g,6.73mmol)来制备4,6-二氯-5-((6-氰基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸(3.1g,100%)。LC/MS(方法i):Rt=1.85min;MS m/z:360[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.67(s,1H),8.63(s,1H),7.63(s,1H),7.09(s,1H),6.08(s,1H),4.47(s,2H),2.39(s,3H)。

步骤4:甲基4,6-二氯-5-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从4,6-二氯-5-((6-氰基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸(3.1g,8.61mmol)来制备甲基4,6-二氯-5-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯(1.05g,31%)。LC/MS(方法i):Rt=2.35min;MS m/z:388[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.84(s,1H),7.93(s,1H),7.12(s,1H),5.87(s,1H),4.50(s,2H),3.92(s,3H),3.91(ds,3H),2.34(s,3H)。

步骤5:4,6-二氯-5-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基4,6-二氯-5-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯(1.05g,2.7mmol)来制备4,6-二氯-5-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸(870mg,86%)。LC/MS(方法i):Rt=1.87min;MS m/z:374[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.74(s,1H),7.92(s,1H),7.12(s,1H),5.84(s,1H),4.49(s,2H),3.91(s,3H),2.34(s,3H)。

步骤6:2-((2,4-二氯-5-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)吡啶-3-基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例A步骤6相似的程序,从4,6-二氯-5-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸(100mg,0.27mmol)和2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(49mg,0.35mmol)来制备2-((2,4-二氯-5-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)吡啶-3-基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(20mg,15%)。LC/MS(方法g):Rt=1.60min;MS m/z:497[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.48(s,1H),7.92(s,1H),7.12(s,1H),5.86(m,1H),4.47(m,2H),3.90(s,3H),3.75(m,4H),3.48(m,2H),3.24(m,2H),2.35(s,3H),1.74(m,2H),1.56(m,4H)。

实例FC:2-((2,4-二氯-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈

使用与实例A步骤6相似的程序,从4,6-二氯-5-((6-氰基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸(100mg,0.27mmol)和4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(49mg,0.35mmol)(实例FB,步骤5)来制备2-((2,4-二氯-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)甲基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(54mg,38%)。LC/MS(方法g):Rt=1.56min;MS m/z:497[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.51和8.44(s,1H),7.92(s,1H),7.12(s,1H),5.88和5.83(s,1H),4.46(m,7H),3.90(s,3H),3.43(m,1H),3.07(m,1H),2.71(m,2H),2.35和2.33(s,3H),1.91(m,1H),1.69(m,1H),1.54(m,1H),1.02(m,2H)。

实例FD:2-(1-(2,4-二氯-3-((6-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-(羟基(6-甲氧基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例CJ步骤1相似的程序,从6-甲氧基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(857mg,2.84mmol)(制备72)和叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(939mg,3.41mmol)(制备#33,步骤B)来制备叔丁基2,4-二氯-3-(羟基(6-甲氧基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(732mg,45%)。LC/MS(方法i):Rt=2.71min;MS m/z:634[M-H]-+CH3COOH;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.90(m,2H),7.67(m,1H),7.57(m,4H),7.31(m,1H),7.01(m,1H),6.71(m,1H),6.53(s,1H),6.46(m,1H),3.78(s,3H),2.30(s,3H),1.54(s,9H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((6-甲氧基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-(羟基(6-甲氧基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(730mg,1.27mmol)来制备2,4-二氯-3-((6-甲氧基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(638mg,100%)。LC/MS(方法i):Rt=2.44min;MS m/z:504[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.65(宽,1H),7.92(m,2H),7.75(m,2H),7.66(m,3H),7.47(m 1H),6.71(m,1H),5.67(s,1H),4.56(s,2H),3.81(s,3H),2.20(s,3H)。

步骤3:2,4-二氯-3-((6-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤3相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-甲氧基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(55mg,1.1mmol)来制备2,4-二氯-3-((6-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸,并以粗品用于下个步骤。LC/MS(方法i):Rt=2.11min;MS m/z:364[M+H]+

步骤4:甲基2,4-二氯-3-((6-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从粗2,4-二氯-3-((6-甲氧基-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸来制备甲基2,4-二氯-3-((6-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(500mg,100%)。LC/MS(方法i):Rt=2.53min;MS m/z:392[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),6.81(m,1H),6.43(m,1H),5.41(m,1H),4.40(s,2H),3.88(s,3H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),2.22(s,3H)。

步骤5:2,4-二氯-3-((6-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(509mg,1.3mmol)来制备2,4-二氯-3-((6-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(305mg,62%)。LC/MS(方法i):Rt=2.20min;MS m/z:378[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.59(宽,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),6.81(d,J=2.0Hz,1H),6.43(m,1H),5.42(m,1H),4.39(s,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),2.23(s,3H)。

步骤6:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((6-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.26mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(102mg,0.53mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((6-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(83mg,61%)。LC/MS(方法i):Rt=2.37min;MS m/z:517[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.64和7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.41和7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.81(s,1H),6.43(m,1H),5.42和5.39(s,1H),4.41(m,3H),3.77(s,6H),3.59和3.57(s,3H),3.27(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.28(m,2H),2.22和2.21(s,3H),1.86-2.05(m,1H),1.75(m,1H),1.58(m,1H),1.17(m,2H)。

步骤7:2-(1-(2,4-二氯-3-((6-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((6-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(80mg,0.15mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((6-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(55mg,68%)。LC/MS(方法i):Rt=2.13min;MS m/z:503[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.08(s,1H),7.64和7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.41和7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.80(s,1H),6.43(s,1H),5.43和5.40(s,1H),4.36(m,3H),3.77(s,6H),3.27(m,1H),3.04(m,1H),2.80(m,1H),2.21和2.21(s,3H),2.14(m,2H),1.95(m,1H),1.79(m,1H),1.61(m,1H),1.16(m,2H)。

实例FE:2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-((4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯

在氩气下并在-78℃下冷却,向叔丁基2,4-二氯苯甲酸酯(125mg,0.507mmol)(制备#33,步骤A)在THF(1.5ml)中的溶液中逐滴添加二异丙基酰胺锂(0.230mL,0.461mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时,并然后添加在THF(1.5ml)中的4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(113mg,0.461mmol)(制备#73)溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用NaHCO3饱和溶液淬灭,并用EtOAc萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥,过滤,并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在环己烷中5%-20%EtOAc洗脱)进行纯化,以给出叔丁基2,4-二氯-3-((4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(156mg,69%)。LC/MS(方法i):Rt=2.76min;MS m/z:492[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.83(s,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.15(dd,J=10.7,0.7Hz,1H),6.73(d,J=5.4Hz,1H),6.59(d,J=5.6Hz,1H),6.13(s,1H),3.90(s,3H),1.55(s,9H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-((4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(50mg,0.1mmol)来制备2,4-二氯-3-((4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(43mg,100%)。LC/MS(方法i):Rt=2.43min;MS m/z:420[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.50(宽,1H),7.83(s,1H),7.77(d,J=8.9Hz,1H),7.68(d,J=8.9Hz,1H),7.12(dd,J=10.4,0.7Hz,1H),5.69(d,J=0.7Hz,1H),4.51(s,2H),3.97(s,3H)。

步骤3:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A1相似的程序,从2,4-二氯-3-((4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(60mg,0.14mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(41mg,0.21mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(48mg,60%)。LC/MS(方法i):Rt=2.58min;MS m/z:559[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.83(s,1H),7.66和7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.45和7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.12(d,J=10.2Hz,1H),5.72和5.68(s,1H),4.47(m,3H),3.97(s,3H),3.59和3.56(s,3H),3.27(m,1H),3.05(m,1H),2.81(m,1H),2.26(m,2H),1.95(m,1H),1.75(m,1H),1.56(m,1H),1.15(m,2H)。

步骤4:2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(46mg,0.08mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(40mg,86%)。LC/MS(方法g):Rt=1.83min;MS m/z:545[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.14(宽,1H),7.82(s,1H),7.66和7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.45和7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.12(d,J=10.3Hz,1H),5.72和5.68(s,1H),4.47(m,3H),3.97和3.96(s,3H),3.24(m,1H),3.04(m,1H),2.80(m,1H),2.15(m,2H),1.93(m,1H),1.79(m,1H),1.60(m,1H),1.14(m,2H)。

表FE.使用如描述在实例FE步骤3和步骤4中相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-((4-氟-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(实例FE,步骤2)制备以下实例。

实例FF:2-(1-(2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例CJ步骤1相似的程序,从6-(二氟甲氧基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(1.2g,3.6mmol)(制备#ZZ-24)和叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(1g,3.97mmol)(制备#33,步骤B)来制备叔丁基2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(807mg,36%)。LC/MS(方法i):Rt=2.77min;MS m/z:670[M-H]-+CH3COOH;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.88(m,2H),7.68(m,1H),7.56(m,5H),7.23(t,J=73Hz,1H),6.98(m,2H),6.69(s,1H),6.58(s,1H),2.37(s,3H),1.54(s,9H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(655mg,1mmol)来制备2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(666mg,100%)。LC/MS(方法j):Rt=1.92min;MS m/z:540[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.6(宽,1H),7.94(m,2H),7.76(m,3H),7.66(m,3H),7.24(t,J=74.3Hz,1H),6.94(s,1H),5.80(s,1H),4.58(s,2H),2.26(s,3H)。

步骤3:2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤3相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(616mg,1.1mmol)来制备2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(456mg,100%)。将该粗品用于下个步骤中而未经纯化。LC/MS(方法j):Rt=1.53min;MS m/z:400[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=11.05(s,1H),7.45(s,2H),7.21(m,1H),6.99(t,J=75.1Hz,1H),6.85(s,1H),6.51(s,1H),5.73(s,1H),4.31(s,2H),2.24(s,3H)。

步骤4:甲基2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(456mg,1.1mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(350mg,72%)。LC/MS(方法j):Rt=2.10min;MS m/z:428[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.78(d,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.14(s,1H),7.11(t,J=75Hz,1H),6.64(s,1H),5.53(s,1H),4.44(s,2H),3.88(s,3H),3.81(s,3H),2.28(s,3H)。

步骤5:2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(349mg,0.8mmol)来制备2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(319mg,94%)。LC/MS(方法j):Rt=1.62min;MS m/z:414[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.14(s,1H),7.11(t,J=75Hz,1H),6.64(s,1H),5.54(s,1H),4.42(s,2H),3.81(s,3H),2.29(s,3H)。

步骤6:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.24mmol)和甲基2-(哌啶-4-基)乙酸酯盐酸盐(51.4mg,0.26mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(123mg,92%)。LC/MS(方法j):Rt=1.89min;MS m/z:553[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.65(m,1H),7.74和7.36(d,J=7.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.11(t,J=75Hz,1H),6.64(s,1H),5.54和5.51(s,1H),4.42(m,3H),3.80(s,3H),3.59和3.56(s,3H),3.24(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.27(m,5H),1.95(m,1H),1.75(m,1H),1.58(m,1H),1.15(m,2H)。

步骤7:2-(1-(2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(120mg,0.22mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(98mg,83%)。LC/MS(方法g):Rt=1.72min;MS m/z:539[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.07(宽,1H),7.65和7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.42和7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.13(s,1H),7.11(t,J=75Hz,1H),6.64(s,1H),5.54和5.51(s,1H),4.43(m,3H),3.80(s,3H),3.25(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.29和2.28(s,3H),2.14(m,2H),1.93(m,1H),1.77(m,1H),1.61(m,1H),1.15(m,2H)。

表FF.使用如描述在实例FF步骤6和步骤7中相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-((6-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(实例FF,步骤5)制备以下实例。

实例FG:2-(1-(4,6-二氯-5-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基4,6-二氯-5-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(7.06g,16mmol)(制备#16)和叔丁基4,6-二氯-5-(1-羟基丙-2-炔-1-基)烟酸酯(5.8g,19.2mmol)(制备60)来制备叔丁基4,6-二氯-5-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯(5.45g,55%)。LC/MS(方法i):Rt=2.77min;MS m/z:615[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.63(s,1H),8.08(s,1H),7.78(m,2H),7.69(m,1H),7.58(m,2H),7.45(s,1H),7.07(s,1H),6.90(m,2H),2.49(s,3H),1.56(s,9H)。

步骤2:叔丁基4,6-二氯-5-(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酸酯

使用与实例AD步骤2相似的程序,从叔丁基4,6-二氯-5-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸酯(5.4g,8.77mmol)来制备叔丁基4,6-二氯-5-(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酸酯(3.84g,71%)。LC/MS(方法i):Rt=2.91min;MS m/z:613[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.97(s,1H),8.33(m,1H),8.12(m,3H),7.80(m,1H),7.71(m,2H),7.59(s,1H),2.58(s,3H),1.57(s,9H)。

步骤3:4,6-二氯-5-(4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酸

向叔丁基4,6-二氯-5-(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酸酯(3.74g,6.1mmol)在THF(75ml)中的溶液中添加氢氧化钠(30.5mL,30.5mmol),并将该混合物在室温下搅拌20小时并且在50℃下搅拌6小时。将该反应混合物部分地蒸发并然后添加HCl 1M。将形成的沉淀物过滤,以给出4,6-二氯-5-(4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酸(3.25g,59%)。将其在下个步骤中使用粗品。LC/MS(方法i):Rt=201min;MS m/z:417[M+H]+

步骤4:甲基4,6-二氯-5-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从4,6-二氯-5-(4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酸(3.25g,7.79mmol)来制备甲基4,6-二氯-5-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酸酯(850mg,24%)。LC/MS(方法j):Rt=2.06min;MS m/z:445[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.03(s,1H),7.96(s,1H),7.53(s,1H),7.25(s,1H),4.24(s,3H),3.94(s,3H),2.52(s,3H)。

步骤5:4,6-二氯-5-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基4,6-二氯-5-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酸酯(0.85g,1.9mmol)来制备4,6-二氯-5-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酸(780mg,95%)。LC/MS(方法i):Rt=2.20min;MS m/z:431[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=14.22(宽,1H),9.00(s,1H),7.96(s,1H),7.51(s,1H),7.24(s,1H),4.24(s,3H),2.53(s,3H)。

步骤6:2-(1-(4,6-二氯-5-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤6,随后实例A步骤5相似的程序,从4,6-二氯-5-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酸(100mg,0.23mmol)来制备2-(1-(4,6-二氯-5-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸(59mg,46%)。LC/MS(方法g):Rt=1.81min;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.66(m,1H),7.96(s,1H),7.55(m,1H),7.24(s,1H),4.46(m,1H),4.23(s,3H),3.74(m,1H),3.11(m,1H),2.85(m,1H),2.53(s,3H),2.19(m,1H),2.13(m,1H),1.96(m,1H),1.80(m,1H),1.66(m,1H),0.18(m,2H)。

实例FH:2-(1-(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸(90mg,0.21mmol)(实例BE,步骤5)来制备甲基2-(1-(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(89mg,74%)。LC/MS(方法j):Rt=1.85min;MS m/z:556[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.76(s,1H),7.71(s,1H),7.07(s,1H),5.79(s,1H),4.48(s,3H),3.92(s,3H),3.58(s,3H),3.25(m,1H),3.07(m,1H),2.85(m,1H),2.37(s,3H),2.28(m,2H),1.99(m,1H),1.76(m,1H),1.63(m,1H),1.17(m,2H)。

步骤2:2-(1-(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(85mg,0.15mmol)来制备2-(1-(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(60mg,70%)。LC/MS(方法g):Rt=1.76min;MS m/z:542[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(宽,1H),8.76(s,1H),7.72(s,1H),7.07(s,1H),5.79(s,1H),4.48(m,3H),3.92(s,3H),3.26(m,1H),3.08(m,1H),2.84(m,1H),2.37(s,3H),2.17(m,2H),1.95(m,1H),1.78(m,1H),1.62(m,1H),1.14(m,2H)。

实例FI:2-(1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(2-碘-5-(三氟甲氧基)苯基)苯磺酰胺(2.2g,4.96mmol)(制备75)和甲基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(1.54g,5.96mmol)(制备#1)来制备甲基2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(2.32g,80%)。LC/MS(方法i):Rt=2.39min;MS m/z:632[M-H]-+CH3COOH;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.93(m,3H),7.68(m,3H),7.60(m,3H),7.29(m,1H),7.05(m,1H),6.67(m,2H),3.87(s,3H)。

步骤2:甲基2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤2相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(2.3g,4mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(2.25g,98%)。LC/MS(方法i):Rt=2.68min;MS m/z:558[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=8.04(s,1H),7.96(m,2H),7.82(m,1H),7.76(m,1H),7.69(m,3H),7.57(m,1H),7.28(m,1H),5.91(m,1H),4.61(m 2H),3.87(s,3H)。

步骤3:甲基2,4-二氯-3-((6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤3相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(2.6g,4.6mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.4g,60%)。LC/MS(方法i):Rt=2.38min;MS m/z:418[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.30(s,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),7.28(m,1H),6.92(m,1H),5.89(s,1H),4.45(s,2H),3.87(s,3H)。

步骤4:甲基2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.35g,3.23mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.1g,54%)。LC/MS(方法j):Rt=1.79min;MS m/z:432[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),6.94(m,1H),5.59(s,1H),4.46(s,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H)。

步骤5:2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1g,3.3mmol)来制备2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(990mg,100%)。LC/MS(方法i):Rt=2.47min;MS m/z:418[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=13.64(宽,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),6.94(m,1H),5.60(m,1H),4.45(s,2H),3.86(s,3H)。

步骤6:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(150mg,0.36mmol)和甲基2-(哌啶-4-基)乙酸酯盐酸盐(83mg,0.43mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(180mg,88%)。LC/MS(方法i):Rt=2.64min;MS m/z:557[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.64和7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(m,1.5H),7.36(d,J=8.3Hz,0.5H),6.94(m,1H),5.63和6.60(s,1H),4.42(m,3H),3.85(s,3H),3.59和3.56(s,3H),3.28(m,1H),3.05(m,1H),2.80(m,1H),2.29(m,2H),1.97(m,1H),1.73(m,1H),1.59(m,1H),1.16(m,2H)。

步骤7:2-(1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(170mg,0.30mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(150mg,88%)。LC/MS(方法g):Rt=1.83min;MS m/z:543[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.64和7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.44(m,1.5H),7.36(d,J=8.4Hz,0.5H),6.4(m,1H),5.63和5.61(s,1H),4.44(m,3H),3.85(s,3H),3.27(m,1H),3.04(m,1H),2.80(m,1H),2.17(m,2H),1.93(m,1H),1.78(m,1H),1.62(m,1H),1.14(m,2H)。

表FI.使用描述在实例FI步骤6和步骤7中相同的程序用适当的胺,从2,4-二氯-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(实例FI,步骤5)制备以下实例。

实例FJ:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮

步骤1:甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(3-碘-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯磺酰胺(1.5g,3.4mmol)(制备#39)和甲基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(1.0g,4mmol)(制备#1)来制备甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.16g,60%)。LC/MS(方法i):Rt=2.46min;MS m/z:573[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.17(s,1H),7.85(m,2H),7.72(m,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.60(m,2H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.01(s,2H),6.62(m,1H),3.86(s,3H),2.69(s,3H)。

步骤2:甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例Z步骤2相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(946mg,1.6mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(644mg,58%)。LC/MS(方法i):Rt=2.79min;MS m/z:557[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.32(s,1H),8.05(m 2H),7.80(m,2H),7.70(m,3H),6.20(s,1H),4.57(s,2H),3.86(s,3H),2.57(s,3H)。

步骤3:甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤3相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(644mg,1.15mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(471mg,98%)。LC/MS(方法i):Rt=2.30min;MS m/z:417[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=11.95(宽,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.61(s,1H),6.13(m,1H),4.52(s,2H),3.88(s,3H),2.58(s,3H)。

步骤4:甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(468mg,1.12mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(500mg,100%)。LC/MS(方法i):Rt=2.42min;MS m/z:431[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.92(s,1H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),5.86(s,1H),4.52(s,2H),3.96(s,3H),3.88(s,3H),2.54(s,3H)。

步骤5:2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(484mg,1.12mmol)来制备2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(350mg,75%)。LC/MS(方法i):Rt=2.03min;MS m/z:417[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.92(s,1H),7.65(m,2H),5.84(s,1H),4.49(s,2H),3.96(s,3H),2.53(s,3H)。

步骤6:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(80mg,0.19mmol)和1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(41mg,0.29mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮(64mg,59%)。LC/MS(方法g):Rt=1.39min;MS m/z:541[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.92(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),5.86(s,1H),4.48(m,6H),3.96(s,3H),3.67(m,2H),3.43(m,1H),3.21(m,2H),2.54(s,3H),2.33(m,2H),2.23(m,2H)。

实例FK:N-(2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-基)乙酰胺

步骤1:甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-6-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤1相似的程序,从M-(2-溴-3-甲基-5-硝基苯基)苯磺酰胺(600mg,1.6mmol)(制备76)和甲基2,4-二氯-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(544mg,2.1mmol)(制备#1)来制备甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-6-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(559mg,63%)。LC/MS(方法i):Rt=2.49min;MS m/z:531[M+H]+-H2O;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.71(m,1H),8.01(m,1H),7.81(m,2H),7.70(m,2H),7.50(m,3H),6.99(m,2H),6.82(m,1H),3.86(s,3H),2.50(s,3H)。

步骤2:甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤3相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-6-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.1g,2.0mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(506mg,61%)。LC/MS(方法i):Rt=2.26min;MS m/z:409[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.88(m,1H),8.16(m,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.67(m,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),6.82(m,2H),6.14(s,1H),3.86(s,3H),2.45(s,3H)。

步骤3:甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤2相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(493mg,1.2mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(130mg,27%)。LC/MS(方法i):Rt=2.52min;MS m/z:393[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.84(s,1H),8.11(m,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.67(m,1H),6.08(m,1H),4.54(s,2H),3.87(s,3H),2.44(s,3H)。

步骤4:甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(152mg,0.4mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(161mg,100%)。LC/MS(方法i):Rt=2.59min;MS m/z:407[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.70(s,1H),5.76(s,1H),4.54(s,2H),3.98(s,3H),3.88(s,3H),2.39(s,3H)。

步骤5:2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(161mg,0.39mmol)来制备2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(145mg,93%)。LC/MS(方法i):Rt=2.24min;MS m/z:393[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.68(br.,1H),8.35(m,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.71(m,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),5.76(s,1H),4.53(s,2H),3.98(s,3H),2.39(s,3H)。

步骤6:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(145mg,0.36mmol)和吗啉(38.6mg,0.44mmol)来制备(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(217mg,100%)。LC/MS(方法i):Rt=2.27min;MS m/z:462[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35(s,1H),7.70(m,2H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),5.79(m,1H),4.50(m,2H),3.98(s,3H),3.65(s,4H),3.55(m,2H),3.18(m,2H),2.39(s,3H)。

步骤7:(3-((6-氨基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮

使用与制备#18步骤C相似的程序,从(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(217mg,0.5mmol)来制备(3-((6-氨基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮(91mg,45%)。LC/MS(方法i):Rt=1.51min;MS m/z:432[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),6.32(s,1H),6.15(s,1H),5.30(s,1H),4.64(m,2H),4.31(m,2H),3.65(m,4H),3.63(s,3H),3.54(m,2H),3.20(m,2H),2.13(s,3H)。

步骤8:N-(2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-基)乙酰胺

向(3-((6-氨基-1,4-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2,4-二氯苯基)(吗啉代)甲酮(91mg,0.21mmol)在DCM(2ml)中的溶液中添加乙酰氯(0.016mL,0.232mmol)和三乙胺(0.053mL,0.379mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水并将该混合物用DCM萃取两次。将有机层在硫酸镁上干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在EtOAc中10%的DCM洗脱)进行纯化,以给出N-(2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-基)乙酰胺(57mg,54%)。LC/MS(方法g):Rt=1.34min;MS m/z:474[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ9.76(s,1H),7.69(s,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),6.80(s,1H),5.46(s,1H),4.41(d,J=16.3Hz,1H),4.36(d,J=16.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.17(m,2H),2.24(s,3H),2.03(s,3H)。

实例FL:2-(1-(2-氯-4-环丙基-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2-氯-4-环丙基-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例A步骤1相似的程序,从N-(2-碘-5-(三氟甲氧基)苯基)苯磺酰胺(1.26g,2.8mmol)(制备75)和叔丁基2-氯-4-环丙基-3-(1-羟基丙-2-炔-1-基)苯甲酸酯(1.05g,3.42mmol)(制备58)来制备叔丁基2-氯-4-环丙基-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(786mg,38%)。LC/MS(方法j):Rt=2.65min;MSm/z:680[M-H]-+CH3COOH;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.04(m,2H),7.92(s,1H),7.65(m,4H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.26(m,2H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.60ppm(d,J=5.6Hz,1H),6.52(s,1H),2.68(m,1H),1.53(s,9H),0.80(m,4H)。

步骤2:2-氯-4-环丙基-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤2相似的程序,从叔丁基2-氯-4-环丙基-3-(羟基(1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(250mg,0.4mmol)来制备2-氯-4-环丙基-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(223mg,81%)。LC/MS(方法j):Rt=2.17min;MS m/z:548[M-H]-;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.29(m,1H),8.06(s,1H),7.96(m,2H),7.77(m,1H),7.66(m,3H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.25(m,1H),7.14(d,J=8.6Hz,1H),5.83(s,1H),4.62(s,2H),1.69(m,1H),0.68(m,4H)。

步骤3:2-氯-4-环丙基-3-((6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤3相似的程序,从2-氯-4-环丙基-3-((1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(220mg,0.4mmol)来制备2-氯-4-环丙基-3-((6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(164mg,100%)。LC/MS(方法.j):Rt=1.77min;MS m/z:410[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.29(s,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),6.88(m,1H),5.83(s,1H),4.50(s,2H),1.99(s,1H),0.90(m,2H),0.69(m,2H)。

步骤4:甲基2-氯-4-环丙基-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从2-氯-4-环丙基-3-((6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(131mg,0.32mmol)来制备甲基2-氯-4-环丙基-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(100mg,57%)。LC/MS(方法j):Rt=2.37min;MS m/z:438[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.93(m,1H),5.56(s,1H),4.50(s,2H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),1.94(m,1H),0.91(m,2H),0.71(m,2H)。

步骤5:2-氯-4-环丙基-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-氯-4-环丙基-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(98mg,0.22mmol)来制备2-氯-4-环丙基-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(77mg,81%)。LC/MS(方法j):Rt=1.90min;MS m/z:424[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.34(宽,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.10(d,J=8.1Hz,1H),6.91(m,1H),5.57(s,1H),4.48(s,2H),3.87(s,3H),1.92(s,1H),0.89(m,2H),0.69(m,2H)。

步骤6:甲基2-(1-(2-氯-4-环丙基-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2-氯-4-环丙基-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(75mg,0.18mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(38mg,0.19mmol)来制备甲基2-(1-(2-氯-4-环丙基-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(80mg,80%)。LC/MS(方法j):Rt=2.15min;MS m/z:563[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.51(s,1H),7.43和7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.17(m,2H),6.92(m,1H),5.59和5.56(s,1H),4.46(m,3H),3.86(s,3H),3.59和3.56(s,3H),3.24(m,1H),3.01(m,1H),2.79(m,1H),2.25(m,2H),1.90(m,2H),174(m,1H),1.58(m,1H),1.14(m,2H),0.87(m,2H),0.67(m,2H)。

步骤7:2-(1-(2-氯-4-环丙基-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2-氯-4-环丙基-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(80mg,0.14mmol)来制备2-(1-(2-氯-4-环丙基-3-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(66mg,84%)。LC/MS(方法g):Rt=1.83min;MS m/z:549[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.21(m,1H),7.51(s,1H),7.43和7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.25和7.18(d,J=8.6Hz,1H),7.11(m,1H),6.92(m,1H),5.59和5.57(s,1H),4.46(m,3H),3.86(s,3H),3.26(m,1H),3.01(m,1H),2.77(m,1H),2.17(m,1H),2.11(m,1H),1.90(m,2H),1.76(m,1H),1.62(m,1H),1.12(m,2H),0.88(m,2H),0.67(m,2H)。

实例FM:2-(1-(2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例CJ步骤1相似的程序,从6-环丙基-4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(135mg,0.43mmol)(制备77)和叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(177mg,0.64mmol)(制备#33,步骤B)来制备叔丁基2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(180mg,71%)。LC/MS(方法j):Rt=2.48min;MS m/z:572[M+H]+-H2O;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.89(m,2H),7.69(m,1H),7.56(m,5H),6.99(m,1H),6.79(m,1H),6.61(m,1H),6.56(s,1H),2.09(m,1H),1.54(s,9H),1.01(m,2H),0.70(m,2H)。

步骤2:2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(羟基)甲基)苯甲酸酯(920mg,1.2mmol)来制备2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(700mg,100%)。LC/MS(方法j):Rt=2.09min;MS m/z:516[M-H]-;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=13.64(宽,1H),7.96(m,2H),7.78(m,2H),7.68(m,4H),6.78(m,1H),5.68(s,1H),4.57(s,2H),2.12(m,1H),1.03(m,2H),0.73(m,2H)。

步骤3:2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤3相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(697mg,1.3mmol)来制备2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(620mg,69%)。LC/MS(方法j):Rt=1.59min;MS m/z:378[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ=13.60(宽,1H),11.17(s,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.44(m,1H),5.73(m,1H),4.42(m,2H),1.97(m,1H),0.91(m,2H),0.63(m,2H)。

步骤4:甲基2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(618mg,1.6mmol)来制备甲基2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(219mg,33%)。LC/MS(方法j):Rt=2.26min;MS m/z:406[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.50(m,1H),5.42(s,1H),4.42(s,2H),3.88(s,3H),3.81(s,3H),2.01(m,1H),0.94(m,2H),0.71(m,2H)。

步骤5:2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(263mg,0.64mmol)来制备2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(145mg,57%)。LC/MS(方法j):Rt=1.78min;MS m/z:392[M+H]+

步骤6:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(71mg,0.18mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(70mg,0.36mmol)来制备甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(81mg,84%)。LC/MS(方法i):Rt=2.63min;MS m/z:531[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.64和7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.42和7.35(d,J=8.3Hz,1H),7.04(s,1H),6.49(m,1H),5.44(m,1H),4.41(m,3H),3.81(s,3H),3.59和3.56(s,3H),3.27(m,1H),3.05(m,1H),2.78(m,1H),2.26(m,2H),1.99(m,2H),1.75(m,1H),1.59(m,1H),1.17(m,2H),0.94(m,2H),0.70(m,2H)。

步骤7:2-(1-(2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-(1-(2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(79mg,0.15mmol)来制备2-(1-(2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(41mg,53%)。LC/MS(方法g):Rt=1.83min;MS m/z:517[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=12.10(s,1H),7.64和7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.42和7.35(d,J=8.1Hz,1H),7.04(s,1H),6.49(s,1H),5.45(m,1H),4.42(m,3H),3.81(s,3H),3.26(m,1H),3.04(m,1H),2.80(m,1H),2.15(m,2H),1.97(m,2H),1.77(m,1H),1.61(m,1H),1.14(m,2H),0.93(m,2H),0.70(m,2H)。

实例FN:1-(2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

步骤1:甲基1-(2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸(70mg,0.18mmol)(实例FM,步骤5)和甲基哌啶-4-乙酸酯盐酸盐(64mg,0.36mmol)来制备甲基1-(2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯(74mg,80%)。LC/MS(方法.j):Rt=1.98min;MS m/z:517[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.45和7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.04(s,1H),6.50(m,1H),5.45(m,1H),4.38(m,3H),3.81(m,3H),3.62和3.59(s,3H),3.28(m,1H),3.13(m,1H),2.97(m,1H),2.68(m,1H),1.98(m,2H),1.77(m,1H),1.52(m,2H),0.93(m,2H),0.71(m,2H)。

步骤2:1-(2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基1-(2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯(72mg,0.13mmol)来制备1-(2,4-二氯-3-((6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(34mg,48%)。LC/MS(方法g):Rt=1.81min;MS m/z:503[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.33(宽,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.44和7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.04(s,1H),6.50(m,1H),5.45(m,1H),4.38(m,3H),3.81(s,3H),3.25(m,1H),3.08(m,1H),2.98(m,1H),2.54(m,1H),2.01(m,1H),1.92(m,1H),1.78(m,1H),1.49(m,2H),0.94(m,2H),0.71(m,2H)。

实例FO:2-[[2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基]-N,N,1,4-四甲基-吲哚-6-甲酰胺

步骤1:2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲酸

向2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲腈(实例AA-35)在乙二醇(600μl,10.76mmol)中的悬浮液中添加3M氢氧化钾溶液(400μl,1.20mmol),并将该反应混合物在微波照射下在130℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物用水稀释,并用DCM洗涤两次。将水性层用1M HCl溶液酸化,用DCM萃取,经硫酸镁干燥,过滤并蒸发。分离呈白色粉末的2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲酸(16mg,53.4%)。LC/MS(方法i):Rt=1.90min;MS m/z:461[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.47(宽,1H),7.92(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.40(s,1H),5.64(m,1H),4.46(m,2H),3.89(s,3H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.18(m,2H),2.33(m,3H)。

步骤2:2-[[2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基]-N,N,1,4-四甲基-吲哚-6-甲酰胺

使用与实例A步骤6相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲酸(50mg,0.11mmol)来制备2-[[2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基]-N,N,1,4-四甲基-吲哚-6-甲酰胺(29mg,55%)。LC/MS(方法g):Rt=1.42min;MS m/z:488[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.35(s,1H),6.81(s,1H),5.58(s,1H),4.43(m,2H),3.85(s,3H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.12-3.26(m,2H),2.98(s,6H),2.30(s,3H)。

实例FP:2-[[2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基]-N,1,4-三甲基-吲哚-6-甲酰胺

使用与实例A1相似的程序,从2-(2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苄基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-6-甲酸(50mg,0.11mmol)(实例FO,步骤1)和甲胺(0.217μL,0.43mmol)来制备2-[[2,6-二氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基]-N,1,4-三甲基-吲哚-6-甲酰胺(35mg,68%)。LC/MS(方法g):Rt=1.32min;MS m/z:474[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.26(m,1H),7.82(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.31(m,1H),5.59(s,1H),4.44(m,2H),3.87(s,3H),3.65(m,4H),3.54(m,2H),3.19(m,2H),2.80(d,J=4.4Hz,3H),2.32(s,3H)。

实例FQ:1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

步骤1:2-溴-1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯

将1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯(40.65g,170mmol)(Combi-blocks)和H2SO4(203ml)的黄色两相的溶液在冰浴中冷却,并一次性添加硝酸钾(20.63g,204mmol),保持温度<25℃。将冰浴去除并将温度维持在20℃和25℃之间。在1.53、时之后,LC/MS显示完全反应。将该溶液在冰浴中冷却,经10分钟添加水(400ml),保持温度<30℃。将水性层用MTBE萃取(2x 100mL),将水性层用盐水洗涤(2x 50mL)。将萃取物合并并经Na2SO4干燥,过滤并将溶剂去除,以产生2-溴-1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(45.1g,159mmol,93%产率),未经进一步纯化而使用。LC/MS(方法i)Rt=1.73min.;MS m/z:282.13&283.95(M-H)-;粗1H NMR显示5∶1比率的异构体。

步骤2:苄基2-氰基-2-(2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸酯

将2-溴-1-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(86.6g,305mmol)、DMF(178mL)、苄基氰基乙酸酯(46.7mL,305mmol)和碳酸钾(93g,671mmol)的混合物加热至80℃。在90分钟之后,通过添加水/冰(800mL)将溶液冷却至<20℃,随后在<25℃下小心地添加2N HCl(534mL,1067mmol)。将该粗产物在酸性水相和EtOAc(4x 150mL)之间分配。将有机萃取物合并,用水(3x 200ml)和盐水(200mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并将溶剂在真空中去除以产生在静置时固化的深色胶。在逐滴添加庚烷(200mL)之前,将固体用MTBE(100ml)研磨15分钟。将固体收集并用1:2MTBE/庚烷(2x 50mL)洗涤,最后Et2O(2x 20ml)洗涤,并干燥以产生苄基2-氰基-2-(2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸酯(71g,184mmol,60.3%)的褐色粉末固体。LC/MS(方法i)Rt=1.73min.;MS m/z:377.31(M-H)-

步骤3:4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚

在1.7L Part氢化器中,将苄基2-氰基-2-(2-甲基-6-硝基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸酯(63.5g,168mmol)、EtOH(490mL)、水(49mL)、乙酸(49ml)添加至5%Pd/C(wet JM#9)(21.51g,101mmol),并在70psi和50℃下摇动23小时。将该混合物冷却至室温并在真空中在50℃下过滤浓缩,用EtOAc(200ml)和水(200mL)稀释。将水性曾分离并用EtOAc萃取(2x50mL)。将原始的EtOAC和萃取物合并,用2N HCl(2x 80ml)、随后10%水性Na2S2O3(2x 100mL)、饱和水性NaHCO3(3x 150ml)和盐水(2x 50mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并将溶剂蒸馏,以产生紫色液体(该液体静置固化)的4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(38g,191mmol,100%产率)。未经进一步纯化而使用。LC/MS(方法i)Rt=1.58min.;MS m/z:198.23(M-H)-

步骤4:叔丁基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酸酯

将4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(14.4g,72.3mmol)在DCM(75ml)中的溶液冷却至<5℃,并添加叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(21.88g,80mmol)(制备#33,步骤B)、三乙基硅烷(34.6mL,217mmol)和2,2,2-TFA(8.36mL,108mmol)添加,保持温度<5℃。在2小时之后,将反应混合物倾倒进MTBE(200ml)和饱和NaHCO3(200mL)的搅拌溶液中。在30分钟之后,分离有机层,用盐水洗涤并在真空中浓缩,以提供呈油状的叔丁基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酸酯。将粗产物未经进一步纯化而使用。

步骤5:2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酸

向粗叔丁基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酸酯(33g,72.0mmol)在DMF(100ml)中的溶液中添加碘甲烷(4.95mL,79mmol),随后添加2-甲基丙-2-醇钠(7.61g,79mmol)在DMF(50ml)中的溶液,同时维持约25℃-30℃的温度。在4h之后,将反应混合物用MTBE(200ml)和NH4Cl(100mL)稀释。将有机层分离,用水(100ml)和盐水(100mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在真空中浓缩。将该粗酯溶解在1,4-二噁烷(240ml)和6N氯化氢(120mL,720mmol)的溶液中。将该反应混合物加热至85℃。在48小时之后,将反应混合物冷却至室温并添加MTBE(200ml)。将有机层分离,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在真空中浓缩。将粗材料悬浮在ACN(100ml)中,短暂地加热至70℃,冷却至室温并过滤。固体含有产物和无机盐(在DMSO或MeOH中不溶)。将这些固体s溶解在EtOAc(200ml)并用水洗涤(100ml)和盐水(100mL),经Na2SO4干燥,过滤并在真空中浓缩。将这些固体悬浮在ACN(100ml)中,伴随搅拌加热至70℃。在2小时之后,将该混合物冷却至室温并过滤,以提供呈黄褐色固体的2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酸(20g,48.1mmol,66.7%)。LC/MS(方法i)Rt=2.18min.;MS m/z:414(M-H)-

步骤6:1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

向2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酸(20g,48.1mmol)在THF(200ml)中的匀浆中添加2-(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸酯(V)(20.10g,52.9mmol),随后添加三乙胺(26.8mL,192mmol)。在10分钟之后,一次性添加乙基哌啶-4-乙酸酯盐酸(10.24g,52.9mmol)。在2小时之后,LC/MS显示反应完全(黄色几乎均匀的溶液)。将该混合物用MTBE(300ml)稀释并用1N HCl(50mL x 3)、1N NaOH(50mL x 3)、饱和NH4Cl(50ml)和盐水(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在真空中浓缩至黄色油。将该油溶解在MTBE(200ml)中,并添加脱色炭(15g)。在30分钟的搅拌之后,将该混合物过滤,并在真空中浓缩至泡沫。向该酯在1,4-二噁烷(200ml)中的溶液中添加2N氢氧化钠(96mL,192mmol)。将该反应混合物加热至75℃。添加MeOH直至均匀的。在1小时之后,水解完成。将该溶液冷却至室温,添加MTBE(500ml)并用5N HCl将pH调节至1。将有机层分离,用水(2x 100mL)、盐水(100mL)洗涤,经Na2SO4干燥过滤并在真空中浓缩至黄色固体。将这些固体悬浮在ACN中,并搅拌约18小时。在15小时之后,将这些固体通过过滤收集用ACN冲洗(2x 10mL)。在干燥30分钟之后,将这些固体转移至小瓶中并在真空烘箱中在55℃下干燥约18小时,以提供呈白色固体的1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(24.5g,46.5mmol,97%产率)。LC/MS(方法i)Rt=2.52min.;MS m/z:525(M-H)-

实例FR:2-(1-(3,5-二氯-4-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:3,5-二氯-4-(二乙氧基甲基)吡啶1-氧化物

向3,5-二氯异吡啶甲醛(50g,284mmol)在EtOH(500ml)中的溶液中添加三乙氧基甲烷(47.3mL,284mmol),随后添加硫酸(1.514mL,28.4mmol)。将该反应混合物加热至75℃。在4小时之后,将该反应混合物冷却至室温,在真空中部分地浓缩,并且固体开始沉淀。将这些固体通过过滤收集并在真空中干燥,以提供呈灰白色固体的3,5-二氯-4-(二乙氧基甲基)吡啶(41g,164mmol,57.7%)。将滤液在真空中部分地浓缩至约100mL,并在冰浴中冷却。在30分钟添加之后,将这些固体通过过滤收集,用冰冷的EtOH冲洗,并在真空中干燥,以提供呈灰白色固体的3,5-二氯-4-(二乙氧基甲基)吡啶(20.2g,81mmol,28.4%产率)。将两批产物合并。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),5.89(s,1H),3.73(dq,J=9.7,7.1Hz,2H),3.50(dq,J=9.7,7.0Hz,2H),1.13(t,J=7.0Hz,6H)。

步骤2:3,5-二氯-4-(二乙氧基甲基)吡啶1-氧化物

向3,5-二氯-4-(二乙氧基甲基)吡啶(41g,164mmol)在DCM(200ml)中的溶液中添加3-氯苯过甲酸(44.1g,197mmol)。在2天之后,将该反应混合物用Et2O(约300ml)稀释并用2N NaOH(2x 300mL)、盐水(100mL)洗涤,经Na2SO4干燥过滤并在真空中浓缩。将所得固体悬浆在庚烷(约40mL)中。在30分钟的搅拌之后,将这些固体通过过滤收集并在真空中干燥,以提供呈黄褐色固体3,5-二氯-4-(二乙氧基甲基)吡啶1-氧化物(34.5g,130mmol,79%)。LC/MS(方法i)Rt=1.70min.;MS m/z:266(M+H)+

步骤3:3,5-二氯-4-(羟基甲基)吡啶甲酸酯

向3,5-二氯-4-(二乙氧基甲基)吡啶1-氧化物(67g,252mmol)在ACN(140ml)中的溶液中添加三乙胺(70.2mL,504mmol),随后添加三甲基硅烷甲腈(101mL,755mmol)。将该反应混合物用氮冲洗。在10分钟之后,该反应混合物装有回流冷凝器和气囊。将该反应混合物加热至80℃。在15小时之后,将该反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将该混合物用2N氢氧化钠(629mL,1259mmol)和二噁烷(约60mL)稀释。将该反应混合物加热至80℃。在15小时之后,将反应混合物冷却至室温,用EtOAc(约600ml)稀释,并将该反应混合物的pH用浓缩的HCl调节至1。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并在真空中浓缩。伴随搅拌将这些固体悬浮在庚烷(约100ml)中。在2小时之后,将这些固体通过过滤收集以提供3,5-二氯-4-(二乙氧基甲基)吡啶甲酸。将乙醛酸悬浮在6N HCl(500ml)和1,4-二噁烷(约50mL)中。在2小时之后,LC/MS显示形成乙醛和明显的固体。将固体溶解在EtOAc(600mL)中。将酸性水性层用EtOAc萃取(3x 200mL)。将所有有机物合并,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在浓缩中使用庚烷交换溶剂在真空中浓缩。将所得固体通过过滤收集,以提供呈黄褐色固体的3,5-二氯-4-甲酰基吡啶甲酸(47g,214mmol,85%产率)。LC/MS(方法i)Rt=0.40min.;MS m/z:218(M-H)-

步骤4:3,5-二氯-4-(羟基甲基)吡啶甲酸酯

向3,5-二氯-4-甲酰基吡啶甲酸(51.6g,235mmol)在EtOH(500ml)中的溶液中小心地添加四氢化硼酸钠(18.63g,493mmol),在添加过程中保持温度在35℃附近。在短暂地添加之后形成沉淀。在2小时之后,在室温下缓慢地添加MTBE(150ml)。在30分钟之后,将这些固体通过过滤收集用MTBE冲洗并在真空中在50℃下干燥,以获得粗3,5-二氯-4-(羟基甲基)吡啶甲酸钠(70g),将其在下个步骤中使用而未经进一步纯化。1H NMR(DMSO,d6):δ8.30(s,1H);4.64(s,2H)。

步骤5:3,5-二氯-4-(氯甲基)吡啶甲酸

向3,5-二氯-4-(羟基甲基)吡啶甲酸(70g,236mmol)在DCM(150ml)中的匀浆中添加二氯化硫(69.0mL,946mmol)。在15小时之后,小心地添加水(5ml),然后添加EtOAc(200ml),以控制剧烈地鼓泡。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并在真空中浓缩至灰白色固体的3,5-二氯-4-(氯甲基)吡啶甲酸(50.7g,211mmol,89%)。LC/MS(方法i)Rt=0.30min.;MSm/z:240(M-H)-

步骤6:3,5-二氯-4-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)甲基吡啶

向3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(38g,178mmol)(制备#43)在THF(400ml)中的溶液中添加氢化钠(15.68g,392mmol)。在15分钟之后,添加3,5-二氯-4-(氯甲基)吡啶甲酸(42.9g,178mmol)在DMF(100ml)。在15小时之后,该反应混合物固化。将该反应混合物用MTBE(600ml)和水(600ml)稀释。水性层的pH用5N HCl调节至1。将有机层分离,用盐水(300ml)洗涤,经Na2SO4干燥过滤并在真空中浓缩。将来自ACN的产物浓缩若干次,然后悬浮在ACN(200ml)中搅拌过夜。收集固体,用ACN(20ml)冲洗并在真空中干燥,以提供呈黄褐色固体的3,5-二氯-4-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡啶甲酸(35.2g,84mmol,47.3%产率)。LC/MS(方法i)Rt=1.20min.;MS m/z:417(M-H)-

步骤7:甲基2-(1-(3,5-二氯-4-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

向3,5-二氯-4-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡啶甲酸(30g,71.9mmol)在EtOAc(200mL)、DMF(20ml)中的匀浆中添加甲基2-(哌啶-4-基)乙酸酯盐酸(15.32g,79mmol),随后添加2-(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸酯(V)(30.1g,79mmol)。缓慢地添加三乙胺(35.1mL,252mmol),维持温度在20℃-25℃。在30分钟之后,添加MTBE(100mL)和水(200ml)。将有机层分离,用1N HCl(100mL x 3)、饱和Na2CO3(100mL x 2)、饱和NH4Cl(100ml)和盐水(50ml)洗涤,并在真空中浓缩。将粗产物经由快速柱色谱使用DCM/MTBE(5%-10%)作为洗脱液在330g x 2SiO2柱上进行纯化,以提供呈黄色油的甲基2-(1-(3,5-二氯-4-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(35g,62.9mmol,87%产率)。LC/MS(方法i)Rt=2.00min.;MS m/z:556(M+H)+

步骤8:2-(1-(3,5-二氯-4-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

向甲基2-(1-(3,5-二氯-4-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(40g,71.9mmol)在THF(300ml)中的溶液中添加氢氧化钠(71.9mL,144mmol)的1M溶液。将该反应混合物加热至45℃-50℃,并添加MeOH直至得到均匀的反应混合物。在3小时之后,将该反应混合物冷却至室温并在真空中部分地浓缩,去除接近200mL的溶剂。添加MTBE(300ml)和2N HCl(100ml)。将有机层分离,用水(100mL x2)、盐水(100mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在真空中浓缩,用ACN交换溶剂。在三次浓缩循环之后,添加ACN(400ml)并将所得悬浮液加热至50℃。在1小时之后,伴随搅拌将悬浮液缓慢地冷却至室温。在15小时之后,将这些固体通过过滤收集,在真空烘箱中在55℃下干燥,以提供呈白色固体的2-(1-(3,5-二氯-4-((3,7-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(30.5g,56.2mmol,78%)。LC/MS(方法i)Rt=1.68min.;MS m/z:540(M-H)-

实例FS:1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

步骤1:4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮

将填充有CHCl3(1.25L)的烧瓶冷却至0℃。添加2,2,2-三氟乙酸酐(0.141L,1012mmol),随后添加3-甲基丁-2-烯酰氯(0.094L,843mmol)。逐滴添加三乙胺(0.259L,1856mmol)使得内部温度维持在低于10℃。在添加之后,将该混合物在0℃下搅拌1小时并然后缓慢地温至室温并搅拌过夜。将该反应混合物用水(1L)、饱和NaHCO3(1L)、水/盐水(1:1,500mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸(1.25L)中。添加NH4OAc(130g,1687mmol)。将该反应装置用气泡加帽,并将该混合物在115℃下加热过夜。在20小时之后,将该反应混合物冷却至40℃并在真空中浓缩。伴随搅拌将该糖浆倾倒在水(大约2L)上。在1小时之后,将这些固体通过过滤收集以提供呈黄褐色固体的4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(101g,570mmol,67.6%)。LC/MS(方法i)Rt=1.59min.;MS m/z:178(M+H)+;1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.79(s,1H),6.70(s,1H),2.34(s,3H)。

步骤2:2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶

将装有短程蒸馏头的50mL梨形烧瓶用4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(20g,113mmol)填充。向该烧瓶中添加苯基膦酰二氢(19.21mL,135mmol)。将该反应混合物加热至160℃。在3小时之后将该反应混合物上的压力缓慢地减少至100mBar。在约120℃-130℃的温度开始蒸馏。当蒸馏明显地减慢时,将反应混合物上的压力减少至80mBar,并将浴温升高至170℃。在3小时之后,停止蒸馏,提供2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶(12g,61.4mmol,54.3%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.73(s,1H),2.43(s,3H)。

步骤3:叔丁基(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯

将填充有2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶(35.12g,180mmol)、叔丁基氨基甲酸酯(42.1g,359mmol)、Pd2(dba)3(4.11g,4.49mmol)、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-二苯基]-2-基)膦(x-phos)(4.28g,8.98mmol)和碳酸铯(205g,629mmol)的烧瓶排空,并在添加脱气的1,4-二噁烷(350mL)之前用N2填充(重复3次)。然后将该混合物在80℃下加热2小时并然后冷却至室温。将该反应混合物在水(300ml)和EtOAc(300mL)之间分配。将水性层进一步用EtOAc萃取(2x 100mL)。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥以给出深红色油。在以下反应中使用粗品。

步骤4:4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

将叔丁基(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(49.6g,180mmol)和氯化氢(4M在1,4-二噁烷中)(597mL,2388mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂在减压下去除。将残余物悬浮在EtOAc中在并过滤。将滤液用EtOAc稀释。将有机层用6N HCl萃取(3x 50mL)。将水性层用DCM洗涤(4x 100mL)。将水性层的pH用添加Na2CO3调节至pH 8。通过过滤收集嫩黄色固体,用水洗涤。然后将该固体溶解在DCM中,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至几乎干燥。将这些固体用石油醚研磨。通过过滤收集固体,用石油醚洗涤并风干,以给出呈淡黄色固体的4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27.73g,157mmol,88%)。LC/MS(方法i)Rt=2.55min.;MS m/z:177(M+H)+

步骤5:3,5-二溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

将在ACN(250ml)中的4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(31.45g,179mmol)和NBS(66.7g,375mmol)的混合物在70℃下加热2小时。添加大于500mL水。将固体通过过滤收集,用水洗涤并风干5分钟。将固体溶解在DCM中,用水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至几乎干燥。将这些固体用庚烷研磨。通过过滤收集固体,用庚烷洗涤并干燥以给出呈浅黄色固体的3,5-二溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(56.99g,171mmol,96%)。LC/MS(方法i)Rt=2.55min.;MS m/z:333(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.90(s,2H),2.53(s,3H)。

步骤6:3-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在-78℃下,向3,5-二溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(56.98g,171mmol)在THF(570ml)中的浅橙色溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M,在己烷中)(68.3mL,171mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌15分钟。在-78℃下继续搅拌另外的30分钟。逐滴添加第二部分的丁基锂(2.5M,在己烷中)(20.48mL,51.2mmol)。在30分钟之后,逐滴添加第三部分的丁基锂(2.5M,在己烷中)(13.65mL,34.1mmol)。LC/MS在15min之后显示将该反应完全。将该反应烧瓶转移至冰水浴中。迅速地添加20mL水并允许该反应温至室温。将该反应混合物在饱和NH4Cl(300ml)和EtOAc(300mL)之间分配。将有机层用NaHCO3(300mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至几乎干燥。将这些固体用庚烷研磨。将固体通过过滤收集,用庚烷洗涤,以给出呈灰白色固体的3-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(38.87g,145mmol,85%)。LC/MS(方法i)Rt=2.29min.;MS m/z:255(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.96(s,1H),6.74(s,2H),2.32(s,3H)。

步骤7:(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在添加320mL脱气的1,4-二噁烷/H2O(4∶1)之前,将填充有3-溴-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(38.26g,143mmol)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(56.5g,285mmol)、二乙酰氧基钯(0.960g,4.28mmol)、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-二苯基]-2-基)膦(XPhos)(4.28g,8.98mmol)和碳酸铯(116g,356mmol)的烧瓶用N2脱气15分钟。将该混合物在80℃下加热2小时然后冷却至室温。将该反应混合物在EtOAc(200ml)和水(200mL)之间分配。将水性层进一步用EtOAc萃取(2x 50mL)。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将这些固体用庚烷稀释,过滤,用庚烷洗涤以给出灰白色固体(1.45g),将其丢弃。将滤液再次浓缩至干燥以给出稠的黑色油,该其在在室温下放置过夜。观察到显著的固体形成。将这些固体再次用庚烷稀释,超声处理并过滤,用庚烷洗涤以给出浅棕色固体。通过LC/MS、1H NMR,15.20g 95%纯度。将滤液浓缩至干燥以给出黑色油,将其通过快速色谱法(0-25%EtOAc/庚烷,经30分钟;Redi-Sep柱,330g,309nm)进行纯化。将级分浓缩至几乎干燥。将固体通过过滤收集,用少量的庚烷洗涤并干燥以给出浅黄色固体的第二批产物(12.69g)。将两批合并以给出(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27.89g,113mmol,79%)。LC/MS(方法i)Rt=1.48min.;MSm/z:247(M+H)+

步骤8:4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

将(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27.89g,113mmol)和乙酸(130ml)的混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温。将沉淀物通过过滤收集,用ACN洗涤并干燥以给出第一批产物。将滤液浓缩至约50mL。将固体通过过滤收集,用ACN洗涤并干燥以给出第二批产物。滤液中任然具有一些产物。将固体悬浮在约250mL EtOAc中,加热至回流以溶解然后旋转蒸发以去除大多数溶剂。添加庚烷并将悬浮液过滤并干燥以给出呈灰白色固体的产物。将该三批产物合并以给出4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(19.77g,99mmol,88%)。LC/MS(方法i)Rt=1.30min.;MS m/z:201(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13-11.98(br,1H),7.67(t,J=3.1Hz,1H),7.34(d,J=1.0Hz,1H),6.63(dd,J=3.5,1.9Hz,1H),2.59(s,3H)。

步骤9:4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在N2下,在0℃下,向氢化钠(60%,在矿物油中)(4.35g,109mmol)在DMF(40ml)中的悬浮液中添加4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(19.77g,99mmol)的溶液。在添加之后,将冰水浴去除并将该混合物在室温下搅拌30分钟,然后将其冷却至0℃。逐滴添加苯磺酰氯(13.27mL,104mmol)。在添加之后,允许该反应温至室温并搅拌1小时。将该反应用添加100mL饱和NH4Cl溶液,随后通过添加350mL水淬灭。将固体通过过滤收集,用水洗涤并在真空烘箱中在70℃下经周末干燥,以给出灰白色固体。将固体溶解在EtOAc中,通过70g硅胶过滤,并用EtOAc洗涤。将滤液经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将这些固体用EtOAc/庚烷研磨,以给出呈白色固体的4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28.52g,84mmol,85%)。LC/MS(方法i):Rt=1.84min.;MS m/z:341(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15-8.07(m,3H),7.75-7.67(m,1H),7.64-7.56(m,3H),7.03(d,J=4.1Hz,1H),2.57(s,3H)。

步骤10:叔丁基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

在N2下,将4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3g,8.82mmol)在THF(45ml)中的无色溶液冷却至-78℃。逐滴添加LDA(1.0M,在THF/己烷中)(10.58mL,10.58mmol)(内部温度<-70℃)(在添加结束时,溶液转化为深橙色)。将该混合物在-78℃下搅拌0.5h。逐滴添加叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(2.91g,10.58mmol)在THF(8ml)中的溶液(维持内部温度低于-70℃)(溶液保持红橙色)。将该混合物在-78℃下搅拌1h。将该反应用饱和NH4Cl(50ml)淬灭并用EtOAc萃取(2x 50mL)。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将这些固体通过快速色谱法(0-25%EtOAc/庚烷,经30min并然后保持在25%EtOAc/庚烷;Silicycle柱,200g,278nm)进行纯化,以给出呈白色固体的叔丁基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(4.59g,7.46mmol,85%)。LC/MS(方法i)Rt=2.18min.;MS m/z:615(M+H)+

步骤11:2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸

向叔丁基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(2.0571g,3.34mmol)在CHCl3(20ml)中的溶液中添加SOCl2(2.440mL,33.4mmol)。将该混合物在60℃下加热过夜。添加另外的SOCl2(2.440mL,33.4mmol),将该混合物在60℃下加热另外的24小时。在减压下去除溶剂。将残余物在和EtOAc(100ml)和饱和NaHCO3(100mL)之间分配。将有机层浓缩至干燥以给出白色泡沫。TLC(25%EtOAc/庚烷)表明一个主峰。将中间体溶解在乙酸(45mL)中。添加锌(1.093g,16.71mmol)。将该混合物在室温下搅拌0.5小时,过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩至干燥。将残余物在EtOAc(20ml)和1N HCl(20mL)之间分配。将有机层用饱和NaHCO3(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥以给出白色泡沫。向以上泡沫中添加DCM(12ml),随后添加TFA(4mL)。将该黄色溶液在室温下搅拌4小时。将挥发物在减压下去除。将残余物在EtOAc(50ml)和饱和NH4Cl(50mL)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥以给出白色泡沫,经其在下个步骤中使用而未经进一步纯化。

步骤12:2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

向2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(1.816g,3.34mmol)在ACN(54ml)中的溶液中添加碳酸铯(3.27g,10.03mmol),随后添加硫酸二甲酯(0.634mL,6.68mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时并然后在40℃下加热过夜。将该反应混合物在EtOAc(20ml)和水(20mL)之间分配。将水性层进一步用EtOAc萃取(20mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将该粗产物通过快速色谱法(0-50%EtOAc/庚烷,经30min;Redi-Sep柱,120g,254nm)进行纯化。将主峰浓缩至干燥,以给出呈浅黄色胶的甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.15g,2.063mmol,61.8%)。LC/MS(方法i)Rt=1.49min.;MS m/z:557(M+H)+

步骤13:2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

将填充有甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.15g,2.063mmol)的烧瓶用N2冲洗15min。添加THF(23ml)以形成黄色溶液。添加TBAF(3.09mL,3.09mmol)。将该混合物在50℃下加热过夜。在减压下去除溶剂。将残余物溶解在EtOAc(20mL),用饱和NaHCO3(2x 10mL)、盐水(10mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将该粗产物通过快速色谱法(0-25%EtOAc/庚烷经30min;Redi-Sep柱,80g,284nm)进行纯化,以给出呈白色固体的甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(662.7mg,1.588mmol,77%)。LC/MS(方法i)Rt=2.01min.;MS m/z:417(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.28(d,J=0.8Hz,1H),5.93(dd,J=2.1,1.1Hz,1H),4.49(s,2H),3.86(s,3H),2.45(s,3H)。

步骤14:甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯

向甲基2,4-二氯-3-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(662mg,1.587mmol)在ACN(50ml)中的溶液中添加碳酸铯(1551mg,4.76mmol),随后添加硫酸二甲酯(0.301mL,3.17mmol)。将该混合物在室温下搅拌经周末(在约30min的搅拌的之后转化为稠的悬浮液)。将该反应用水(20ml)淬灭并用EtOAc萃取(20mL)。将有机层用盐水洗涤(3x 10mL),经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将这些固体用Et2O/庚烷研磨。将固体通过过滤收集,用庚烷洗涤,干燥以给出呈白色固体的甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(632.8mg,1.467mmol,92%)。LC/MS(方法i)Rt=2.19min.;MS m/z:431(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=0.8Hz,1H),5.80-5.75(m,1H),4.54(s,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),2.44(d,J=0.7Hz,3H)。

步骤15:2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸

向甲基2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(632.8mg,1.467mmol)在THF(12ml)中的黄色溶液添加氢氧化锂水合物(123mg,2.93mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂。将该溶液用水(10mL)稀释,并将pH用1N HCl调节至2-3。形成凝胶样沉淀物。将固体通过过滤收集,用水洗涤并在真空烘箱中在60℃下干燥过夜,以给出2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(389mg,64%产率)。LC/MS(方法i)Rt=1.42min.;MS m/z:417(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63(s,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),5.77(s,1H),4.52(s,2H),3.92(s,3H),2.44(s,3H)。

步骤16:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮

将2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸(120mg,0.288mmol)悬浮在EtOAc(2.4mL)。向该悬浮液中添加乙基哌啶-4-乙酸酯(66.5μl,0.431mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(95μl,0.546mmol)。在冰浴中将该悬浮液冷却至0-5℃,并逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(308μl,0.518mmol)逐滴(添加T3P,转化为几乎澄清溶液)。将该反应混合物在0-5℃下搅拌2小时。将该混合物倾倒进分液漏斗中,用1M HCl(3x 20mL)、1M NaOH(3x 20ml)洗涤,然后经硫酸钠干燥,通过硅胶垫过滤,用EtOAc冲洗。将滤液浓缩至干燥,以给出呈泡沫的乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯(160mg,100%)。LC/MS(方法i)Rt=2.11min.;MS m/z:556(M+H)+

步骤17:1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸

将在THF(3mL)和水(1.000mL)中的乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯(160mg,0.288mmol)和氢氧化锂水合物(12.07mg,0.288mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。将这些层在EtOAc(10mL)、ACN(2ml)和1NHCl(10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤(3x 5mL)然后经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将这些固体用ACN研磨。将固体通过过滤收集,用H2O洗涤并干燥以给出呈白色固体的1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(118.7mg,0.220mmol,77%产率)。LC/MS(方法i)Rt=2.41min.;MS m/z:528(M+H)+

实例FT:(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)甲酮

以与实例FS步骤16相似的方式制备(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯基)(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)甲酮。LC/MS(方法i)Rt=3.01min.;MS m/z:542(M+H)+

实例FT-1:2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

以与实例FS步骤16相似的方式制备2-(1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸。LC/MS(方法i)Rt=2.48min.;MS m/z:542(M+H)+

实例FT-3:乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯

以与实例FS步骤16相似的方式制备乙基1-(2,4-二氯-3-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯。LC/MS(方法i)Rt=2.41min.;MS m/z:528(M+H)+

实例FU:2-(1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酸酯

在0℃下,向叔丁基2,4-二氯-3-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲酸酯(4.73g,7.69mmol)(实例FS,步骤10)在CH2Cl2(50ml)中的澄清溶液中一次性添加戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane)(3.59g,8.45mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2小时,然后用DCM(50mL)稀释,用5%NaS2O3(30ml)和饱和NaHCO3(30mL)、盐水(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥,以给出呈白色泡沫的叔丁基2,4-二氯-3-(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酸酯(4.7g,100%)。LC/MS(方法i)Rt=2.28min.;MS m/z:613(M+H)+

步骤2:叔丁基2,4-二氯-3-(4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酸酯

将填充有叔丁基2,4-二氯-3-(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酸酯(4.71g,7.68mmol)的烧瓶用N2脱气的15分钟。添加THF(25ml)以形成浅黄色溶液。添加氟化四丁基铵(1.0M在THF)(7.68mL,7.68mmol)以形成棕色溶液。将该混合物在50℃下加热过夜。添加另外的氟化四丁基铵(1.0M在THF中)(7.68mL,7.68mmol),并将溶液在50℃下加热6小时。在减压下去除溶剂。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中,过滤以去除不溶解的固体,然后用饱和NaHCO3(2x 50mL)、盐水(2x 50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将这些固体载溶解于THF(25mL)中。添加氟化四丁基铵(4.99mL,4.99mmol)。将该混合物在50℃下加热4h。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中,用饱和NaHCO3(2x 50mL)、盐水(2x 50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将这些固体通过硅胶垫进行纯化,用40%EtOAc/庚烷洗脱。将含有产物的级分浓缩至干燥,以给出叔丁基2,4-二氯-3-(4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酸酯(3.7127g,7.84mmol,102%)。LC/MS(方法i)Rt=2.16min.;MS m/z:473(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.30(s,1H),2.61(s,3H),1.55(s,9H)。

步骤3:叔丁基2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酸酯

向叔丁基2,4-二氯-3-(4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酸酯(3.71g,7.84mmol)在ACN(148ml)中的黄色溶液中添加碳酸铯(7.66g,23.52mmol),随后添加硫酸二甲酯(1.487mL,15.68mmol)。将该混合物在室温下搅拌约60小时。伴随搅拌,将该溶液倾倒进300mL水中。固体通过过滤收集,用水洗涤并干燥,以给出呈浅棕色固体的叔丁基2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酸酯(3.4g,89%)。LC/MS(方法i)Rt=2.39min.;MS m/z:487(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=0.9Hz,1H),7.35(s,1H),4.18(s,3H),2.61(d,J=0.8Hz,3H),1.55(s,9H)。

步骤4:2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酸

向叔丁基2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酸酯(3.4g,6.98mmol)在CH2Cl2(17ml)中的黄色溶液中添加TFA(16.13mL,209mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在减压下去除溶剂。向该残余物中添加醚。将该溶液超声处理直至开始形成固体,并将所得悬浮液在室温下搅拌10分钟。通过过滤收集固体,用醚洗涤并干燥,以给出呈白色固体的2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酸(2.1816g,72%)。LC/MS(方法i)Rt=1.39min.;MS m/z:431(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.76(s,1H),8.00(d,J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=1.1Hz,1H),7.31(s,1H),4.18(s,3H),2.61(s,3H)。

步骤5:乙基2-(1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

将2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酸(150mg,0.348mmol)悬浮在EtOAc(2.319mL)中。向该悬浮液中添加乙基2-(哌啶-4-基)乙酸酯(89mg,0.522mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.115mL,0.661mmol)。在冰浴中将该悬浮液冷却至0-5℃,并逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(0.372mL,0.626mmol)。将该反应混合物在0-5℃下搅拌2小时。添加1M HCl(4ml),并将水性混合物用EtOAc萃取(3x 4mL),将有机层浓缩至干燥并通过快速色谱法(0-75%EtOAc/庚烷经30分钟;Redi-Sep柱,24g,311nm)进行纯化。将级分浓缩至干燥,以给出呈澄清油的乙基2-(1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(0.196g,0.335mmol,96%)。LC/MS(方法i)Rt=2.16min.;MS m/z:584(M+H)+

步骤6:2-(1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

在THF(3ml)和水(1.000ml)中的乙基2-(1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(0.196g,0.335mmol)和氢氧化锂水合物(0.014g,0.335mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂。添加水(10ml)和HCl(1N,2ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将该悬浮液过滤并干燥,以给出呈灰白色固体的2-(1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(0.162g,0.291mmol,87%)。LC/MS(方法i)Rt=2.52min.;MS m/z:556(M+H)+

实例FV:1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-甲腈

以与实例FU步骤5相似的方式制备1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-甲腈。LC/MS(方法i)Rt=2.71min.;MS m/z:523(M+H)+

实例FW:(2,6-二氯-3-((3S,4S)-4-羟基-3-甲基哌啶-1-羰基)苯基)(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲酮和(2,6-二氯-3-((3R,4R)-4-羟基-3-甲基哌啶-1-羰基)苯基)(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲酮

以与实例FU步骤5相似的方式制备(2,6-二氯-3-((3S,4S)-4-羟基-3-甲基哌啶-1-羰基)苯基)(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲酮和(2,6-二氯-3-((3R,4R)-4-羟基-3-甲基哌啶-1-羰基)苯基)(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲酮。LC/MS(方法i)Rt=2.71min.;MS m/z:523(M+H)+

实例FX:(3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸

以与实例FU步骤6相似的方式制备(3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸。LC/MS(方法i)Rt=2.49min.;MS m/z:556(M+H)+

实例FY:(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯基)(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)甲酮

以与实例FU步骤5相似的方式制备(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯基)(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)甲酮。LC/MS(方法i)Rt=2.99min.;MS m/z:556(M+H)+

实例FZ:(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮

以与实例FU步骤5相似的方式制备(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮。LC/MS(方法i)Rt=2.49min.;MS m/z:514(M+H)+

实例GA:2-((3R,4S)-1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸;2-((3S,4R)-1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸;2-((3S,4S)-1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸;2-((3R,4R)-1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸

以与实例FU步骤6相似的方式制备2-((3R,4S)-1-(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯甲酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸。LC/MS(方法i)Rt=2.53min.;MS m/z:570(M+H)+。最终产物的所有四种异构体可以通过手性色谱法(手性方法p)分离或者从如在制备83-84中列举的手性起始材料制备。

实例GB:(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯基)(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲酮

以与实例FU步骤5相似的方式制备(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯基)(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲酮。LC/MS(方法i)Rt=2.53min.;MS m/z:576(M+H)+

实例GC:2-((3S,4R)-1-(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基4,6-二氯-5-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯

在-78℃下,在氮下,向4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(29g,85mmol)(实例FS,步骤9)在THF(290ml)中的溶液中逐滴添加在THF(42.6mL,85mmol)中的2M二异丙基酰胺锂(转化为微红色橙色溶液,维持内部温度低于-70℃)。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。逐滴添加叔丁基4,6-二氯-5-甲酰基烟酸酯(25.9g,94mmol)(实例DO,步骤12)在THF(145ml)中的溶液(内部温度维持低于-75℃)。将该混合物在-78℃下搅拌持续1h。将该反应通过添加饱和NH4Cl(120mL)进行淬灭。将THF溶剂在真空中去除,并将水性层用水(200ml)稀释,并将产物在EtOAc(3x 100ml)和水性层之间分配。将萃取物合并并用水(3x 70mL)、盐水(100ml)洗涤,并然后经Na2SO4干燥,过滤,并将溶剂在真空中去除至干燥,以给出黄褐色胶/泡沫68g(溶剂潮湿)。将该泡沫用戊烷研磨(3x 150mL),逐渐地得到胶/固体。将该悬浮液超声处理以产生精细粉末,冷却至约15℃,并收集固体并用戊烷洗涤(3x 80ml)并在在真空中干燥,以给出灰白色固体的粗产物42g。将固体与戊烷(200mL)搅拌,过滤并干燥以产生21.5g。将固体与醚(20ml)搅拌10分钟,伴随搅拌并逐滴添加30℃-60℃石油醚(20ml)。收集固体并用30℃-60℃石油醚洗涤(2x 30ml)并干燥,以产生白色固体的叔丁基4,6-二氯-5-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯(17.7g,28.7mmol,33.7%)。LC/MS(方法i)Rt=2.09min.;MS m/z:616(M+H)+

步骤2:叔丁基4,6-二氯-5-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯

向叔丁基4,6-二氯-5-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯(7.9g,12.82mmol)在CHCl3(49.4ml)中的溶液中添加二氯化硫(4.68mL,64.1mmol)。将该混合物在60℃下加热过夜。将该反应混合物在减压下浓缩以给出浅黄色泡沫。将其溶解在乙酸(26.0mL)中。将锌(4.19g,64.1mmol)与乙酸搅拌10分钟并过滤,然后添加至该反应混合物中。在1.5小时之后,将该反应过滤经垫过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液浓缩并经由analogix(120g柱;0-20%EtOAc/庚烷经10柱体积)进行纯化。收集干净级分并浓缩,以给出叔丁基4,6-二氯-5-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯(3.1g,5.16mmol,40.3%)。LC/MS(方法i)Rt=2.29min.;MS m/z:600,601,602(M+H)+

步骤3:叔丁基4,6-二氯-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯

向叔丁基4,6-二氯-5-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯(3g,5.00mmol)在THF(50.0ml)中的溶液中添加氟化四丁基铵(5.50mL,5.50mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌约4小时。将该反应混合物浓缩并经由analogix(80g柱;0-25%EtOAC/庚烷经7个柱体积)进行纯化,以给出叔丁基4,6-二氯-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯(1.83g,3.98mmol,80%)。LC/MS(方法i)Rt=2.10min.;MS m/z:460,461,462(M+H)+

步骤4:叔丁基4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯

将小瓶用叔丁基4,6-二氯-5-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯(1.48g,3.22mmol)和ACN(1.00ml)填充,随后添加碳酸铯(3.14g,9.65mmol)和硫酸二甲酯(0.768mL,8.04mmol)。将该混合物在室温下搅拌约60小时。将该混合物在减压下浓缩。将残余物在水(50ml)和EtOAC(60mL)之间分配。将有机层经MgSO4干燥,过滤并浓缩。将该粗材料经由Analogix(0-30%EtOAC/DCM;40g Silicycle SiliaSep硅胶柱)进行纯化。将收集的级分浓缩并悬浮在醚中并过滤以给出白色固体。将该材料在真空烘箱中在约60℃下干燥,以给出叔丁基4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯(1.35g,2.85mmol,89%)。LC/MS(方法i)Rt=2.25min.;MS m/z:474,475,476(M+H)+

步骤5:4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸

向叔丁基4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸酯(1.127g,2.376mmol)在CH2Cl2(3ml)中的黄色溶液中添加TFA(6.04mL,78mmol)。将该混合物在室温下搅拌约5小时。将该混合物在减压下浓缩并溶解在DCM中。添加饱和碳酸氢钠溶液,形成白色沉淀物将其经由过滤收集并用水洗涤。将沉淀物在真空烘箱中在约60℃下干燥过夜,以给出4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸(820mg,1.961mmol,83%产率)。LC/MS(方法i)Rt=1.15min.;MS m/z:418,419,420(M+H)+

步骤6:乙基2-((3R,4S)-1-(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸酯

将小瓶用在EtOAc(2mL)中的4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酸(162mg,0.387mmol)和乙基2-((3R,4S)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸酯盐酸(150mg,0.581mmol)填充。添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.203mL,1.162mmol),随后逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(T3P)(0.530mL,0.891mmol)。将该反应搅拌过夜。添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(0.230mL,0.387mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.101mL,0.581mmol),并搅拌3小时。将该反应温至约40℃。在2小时之后,添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(0.230mL,0.387mmol)并将该反应在约40℃下搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAC(10ml)稀释,并用1N HCl(10ml)洗涤,然后用NaHCO3(10mL)溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥,过滤并浓缩,并经由analogix(12g柱,10%-80%EtOAc/Hept)进行纯化,以给出乙基2-((3R,4S)-1-(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸酯(152mg,0.260mmol,67.0%产率)LC/MS(方法i)Rt=2.01min.;MS m/z:585,586,587(M+H)+

步骤7:2-((3R,4S)-1-(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸

向乙基2-((3R,4S)-1-(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸酯(151mg,0.258mmol)在THF(4mL):水(0.800ml)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(16.24mg,0.387mmol),并将该反应在约35℃下搅拌过夜。将该混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在水(5ml)中,并将水性层用DCM(5mL)萃取。形成乳剂。将全部混合物用1N HCl将pH酸化至约1-2。添加更多DCM,搅拌并允许放置约1h。将有机层分离。将水性层用5%MeoH/DCM洗涤。将有机层合并,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。将该粗产物通过RP-HPLC进行纯化。将获得的级分浓缩至60%原始体积,并经由过滤将所得固体收集在真空中在约60℃下并干燥过夜,以给出2-((3R,4S)-1-(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸(102mg,0.183mmol,70.9%产率)。LC/MS(方法i)Rt=2.36min.;MS m/z:557,558,559(M+H)+

实例GD:(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯基)(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲酮

以与实例GC步骤7相似的方式制备2-((3S,4R)-1-(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)烟酰基)-3-甲基哌啶-4-基)乙酸(130mg,0.233mmol,59.6%产率)。LC/MS(方法i)Rt=2.36min.;MS m/z:557,558,559(M+H)+

实例GE:(2,4-二氯-3-(1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基)苯基)(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲酮

以与实例GC步骤6相似的方式制备(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(110mg,0.195mmol,78%产率)。LC/MS(方法i)Rt=2.47min.;MS m/z:564,565,566(M+H)+

实例GF:(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮

以与实例GC步骤6相似的方式制备(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(102.7mg,0.207mmol,75%产率)。LC/MS(方法i)Rt=2.52min.;MS m/z:487(M+H)+

实例GG:(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲酮

以与实例GC步骤6相似的方式制备(4,6-二氯-5-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲酮(35mg,10%产率)。LC/MS(方法i)Rt=1.59min.;MS m/z:563,565,567(M+H)+

实例GH:(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮

步骤1:3,5-二氯-2-(吗啉-4-羰基)异吡啶甲醛

向3,5-二氯-4-甲酰基吡啶甲酸(1.2g,5.45mmol)(实例FR,步骤4)和2-(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸酯(V)(2.281g,6.00mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加吗啉(1.045mL,12.00mmol)。在15小时之后,将该反应混合物在EtOAc(10ml)和NaHCO3(10mL)之间分配。将有机层分离,在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(EtOAc/DCM)进行纯化,以给出呈稠的油的3,5-二氯-2-(吗啉-4-羰基)异吡啶甲醛(900mg,3.11mmol,57.1%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.81(s,1H),3.51(t,J=4.8Hz,4H),3.16(t,J=4.8Hz,4H)。

步骤2:(3,5-二氯-4-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮

在N2下,将4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(900mg,2.64mmol)(实例DO,步骤10)在THF(15ml)中无色溶液的冷却至-78℃。逐滴添加LDA(1.0M在THF/己烷)(3.17mL,3.17mmol)(保持内部温度<-75℃)。将该混合物在-78℃下搅拌1小时。逐滴添加3,5-二氯-2-(吗啉-4-羰基)异吡啶甲醛(918mg,3.17mmol)在THF(8ml)中的溶液(维持内部温度低于-75℃)。将该混合物在-78℃下搅拌1小时。将该溶液用饱和NH4Cl(20mL)淬灭。将水性层用EtOAc萃取(2x 30mL)。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将固体通过快速色谱法(25%-75%EtOAc/庚烷,经30min;Silicycle柱,40g,282nm)进行纯化,以给出呈白色固体的(3,5-二氯-4-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(1.18g,1.875mmol,70.9%产率)。LC/MS(方法i)Rt=2.63min.;MS m/z:573(M+H)+

步骤3:(3,5-二氯-4-(氯(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮

向(3,5-二氯-4-(羟基(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(300mg,0.477mmol)在CHCl3(3ml)中的澄清溶液中添加SOCl2(0.174mL,2.383mmol)。将该混合物在60℃下加热过夜。在减压下去除溶剂。将残余物在EtOAc(20ml)和饱和NaHCO3(20mL)之间分配。将有机层浓缩至干燥并通过快速色谱法(经30min 0-75%EtOAc/庚烷;Redi-Sep柱,24g,280nm)进行纯化,以给出呈白色固体的(3,5-二氯-4-(氯(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(200.3mg,0.309mmol,64.9%产率)。LC/MS(方法i)Rt=1.99min.;MS m/z:647(M+H)+

步骤4:(3,5-二氯-4-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮

向(3,5-二氯-4-(氯(4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(200mg,0.309mmol)在AcOH(2ml)中的溶液中添加锌(101mg,1.543mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时,然后过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩至干燥。将残余物在EtOAc(20ml)和饱和NaHCO3(20mL)之间分配。将水性层用EtOAc萃取(1x 10mL)。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥,以给出呈白色泡沫的(3,5-二氯-4-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(176.6mg,0.248mmol,80%产率)。LC/MS(方法i)Rt=1.90min.;MS m/z:613(M+H)+

步骤5:(3,5-二氯-4-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮

在N2下,向(3,5-二氯-4-((4-甲基-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(176mg,0.247mmol)在THF(3ml)中的浅黄色溶液中添加TBAF(1.0M在THF)(0.370mL,0.370mmol)。将该混合物在50℃下加热4小时。在减压下去除溶剂。通过快速色谱法(经30min 0-75%EtOAc/庚烷;Redi-Sep柱,24g,285nm)进行纯化,以给出呈白色固体的(3,5-二氯-4-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(139.1mg,0.294mmol,119%产率)。LC/MS(方法i)Rt=1.48min.;MS m/z:473(M+H)+

步骤6:(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮

将小瓶用(3,5-二氯-4-((4-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(139mg,0.294mmol)和碳酸铯(239mg,0.734mmol)填充,然后在添加ACN(2mL)之前用N2冲洗10min。将该溶液用N2冲洗另外的5分钟。添加硫酸二甲酯(0.042mL,0.441mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将该溶液过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩至干燥并通过快速色谱法(经30min 0-75%EtOAc/庚烷;Redi-Sep柱,24g,283nm)进行纯化。将其在Interchim RP-系统上用在水/ACN中的20%-95%0.1%HCO2H进一步纯化。将含有产物的级分浓缩以去除挥发物冻干,以给出呈灰白色粉末的(3,5-二氯-4-((1,4-二甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(103mg,0.207mmol,84%产率)。LC/MS(方法i)Rt=2.56min.;MS m/z:487(M+H)+

实例GI:2-(1-(2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-(羟基(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯

在反应小瓶中,将添加在THF(THF)(20ml)中的2.0M二异丙基酰胺锂在THF/庚烷/乙基苯(5.18mL,10.36mmol),以给出无色溶液。将该溶液在干冰/丙酮浴中冷却至约-65℃。添加叔丁基2,4-二氯苯甲酸酯(2.56g,10.36mmol)(制备#33,步骤A)在THF(THF)(15ml)中的溶液,并将该混合物搅拌2小时。在添加时,该溶液变深。在分离的反应小瓶中,添加在THF(THF)(20ml)中的1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲醛(2.10g,8.64mmol)(制备#52,步骤N)以给出黄色溶液,并将该混合物冷却至约-78℃。经由注射器逐滴添加阴离子溶液,保持温度<-65℃。在约-65℃下搅拌5分钟。LC/MS显示约30%转化。制备并添加另外的阴离子(1.2当量)。在5分钟之后,几乎消耗所有起始材料。添加1.0M柠檬酸(100ml),并用MTBE(100mL)萃取。用盐水(50ml)洗涤,并经硫酸镁干燥。将该粗产物用庚烷(50mL)研磨。将这些固体通过过滤去除,并允许庚烷层静置。过滤掉另外的沉淀物,这些沉淀物经周末形成。在真空中去除庚烷溶剂以给出5.27g的粗油。使用120g Redi-Sep硅胶柱,使用以下梯度:A:庚烷;B:EtOAc;经30min,0%B至60%B,在Intelliflash 280系统上对粗材料进行色谱分析,给出叔丁基2,4-二氯-3-(羟基(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(2.072g,49%产率)。LC/MS(方法i)LC/MS(方法i)Rt=2.17min.;MS m/z:490.0(M+H)+

步骤2:叔丁基2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯

在圆底烧瓶中,添加在DCM(10ml)和THF(10.00ml)中的叔丁基2,4-二氯-3-(羟基(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)苯甲酸酯(1.03g,2.101mmol)以给出黄色溶液。添加二氧化锰(1.826g,21.01mmol)并将该混合物在环境温度下搅拌。将该混合物放置反应过周末。将无机层过滤掉,并添加另外的二氧化锰(1.826g,21.01mmol)。在6小时之后,消耗所有起始材料。将该溶液通过垫过滤,用DCM洗涤。溶剂在真空中去除以给出1.020g的粗产物,将其直接在下个步骤中使用而未经进一步纯化。LC/MS(方法i)Rt=2.33min.;MS m/z:488.18(M+H)+

步骤3:2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸

在圆底烧瓶中,添加在二噁烷(20ml)中的叔丁基2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸酯(1.020g,2.089mmol)以给出无色溶液。添加5N盐酸(2.089mL,10.44mmol),并将该混合物在85℃下加热过夜。通过LC/MS显示所有起始材料转化为产物。将该溶液冷却至环境温度。添加MBTE(40ml)和水(20ml)。将这些层分离,并将有机层用水洗涤(2x 10mL),经硫酸镁干燥,并将溶剂在真空中去除,以给出呈固体的2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸(0.908g,95%产率),将其在下个步骤中使用而未经进一步纯化。LC/MS(方法i)LC/MS(方法i)Rt=1.32min.;MS m/z:432.12(M+H)+;MS m/z:430.22(M-H)-

步骤4:甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

在圆底烧瓶中,添加在EtOAc(15ml)中的2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酸(1.411g,3.26mmol)以给出黄色溶液。添加甲基2-(哌啶-4-基)乙酸酯和盐酸(0.696g,3.59mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(3ml)。将该溶液搅拌15分钟。添加HATU(1.366g,3.59mmol),随后逐滴添加另外的三乙胺(1.593mL,11.43mmol),保持温度<25℃。在1小时之后,添加MBTE(40ml)和水(15ml)。将这些层分离并将有机层用1N HCl(3x 15mL)、饱和水性碳酸氢钠(2x 15mL)、饱和水性氯化铵(15ml)和盐水(15ml)洗涤,然后经硫酸镁干燥并将溶剂在真空中去除以给出1.72g的粗材料。使用120g Silicycle SiliaSep硅胶柱,使用以下梯度:A:庚烷;B:EtOAc;经30min,10%B至100%B,在Intelliflash 280系统上对粗材料进行色谱分析。将溶剂在真空中从级分3-8中去除以给出甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(1.724g,91%产率)。LC/MS(方法i)Rt=1.99min.;MS m/z:571.17(M+H)+

步骤5:2-(1-(2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

在圆底烧瓶中,添加在THF(THF)(30ml)和水(10.0ml)中的甲基2-(1-(2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(1.59g,2.78mmol)以给出无色溶液。添加氢氧化锂(0.133g,5.57mmol),并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。浓缩反应混合物并添加水(10mL)。用1N HCl酸化至pH约为3。给出聚集沉淀。过滤,用水洗涤。将残余物溶解在DCM中。分离出水并经硫酸镁干燥。将溶剂在真空中,在60℃下干燥。经周末冻干(从水/ACN中)。给出2-(1-(2,4-二氯-3-(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(0.993g,63%产率)。LC/MS(方法i)Rt=1.69min.;MS m/z:557.20,559.19(M+H)+;MS m/z:555.20,557.22(M-H)-

实例GJ:2-(1-(4,6-二氯-5-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:4,6-二氯-5-(羟基(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸

在0℃下,向二异丙基胺(2.461mL,17.27mmol)在THF(20ml)中的溶液中添加丁基锂(6.91mL,17.27mmol)在己烷中的2.5M溶液。在20分钟之后,将该混合物冷却至-75℃,并缓慢地添加4,6-二氯烟酸(1.658g,8.64mmol)在THF(25ml)中的溶,温度<65℃。在30分钟之后,缓慢地添加1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲醛(1.05g,4.32mmol)(制备#52,步骤n)在THF(5ml)中的溶液,温度<70℃。在30min之后,添加1N HCl(30ml)并将该反应混合物温至室温。添加MTBE/EtOAc(1∶1,50ml)和水(30ml)。将有机层分离,用盐水(30mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,添加TEA(10ml)并将该混合物在真空中浓缩,以提供粗4,6-二氯-5-(羟基(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸(1.8g),将其未经进一步纯化而使用。

步骤2:甲基2-(1-(4,6-二氯-5-(羟基(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

向4,6-二氯-5-(羟基(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酸(1.8g,4.14mmol)在EtOAc(EtOAc)(9ml)和二甲基甲酰胺(DMF)(9.00ml)中的溶液中添加甲基2-(哌啶-4-基)乙酸酯盐酸(1.682g,8.69mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸酯(V)(3.30g,8.69mmol)和三乙胺(2.88mL,20.68mmol)。在2h之后,添加1N HCl(20ml)和MTBE(20ml)。将有机层分离,用NaHCO3(20mL)洗涤。添加NH4Cl(40ml),分离有机物,用盐水(20ml)洗涤干燥(Na2SO4),过滤并在真空中浓缩。将该粗产物通过FCC,在SiO2(40g)(EtOAc/Hep)上进行纯化,以提供呈泡沫的甲基2-(1-(4,6-二氯-5-(羟基(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(1.4g,2.437mmol,58.9%产率)。LC/MS(方法i)Rt=1.55min.;MS m/z:574(M+H)+

步骤3:甲基2-(1-(4,6-二氯-5-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

在0℃下,向甲基2-(1-(4,6-二氯-5-(羟基(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(1.4g,2.437mmol)在DCM(DCM)(50ml)中的溶液中添加三乙基硅烷(11.68mL,73.1mmol)和2,2,2-TFA(1.878mL,24.37mmol)。在2h之后,升温至室温。在8h之后,用MTBE(100ml)和2N NaOH(50mL)稀释。分离有机物,用盐水(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在真空中浓缩。FCC SiO2(40g),EtOAc/Hep以提供呈泡沫的甲基2-(1-(4,6-二氯-5-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(800mg,1.433mmol,58.8%产率)。LC/MS(方法i)Rt=1.95min.;MS m/z:556(M+H)+

步骤4:2-(1-(4,6-二氯-5-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸

向甲基2-(1-(4,6-二氯-5-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(1.2g,2.149mmol)在THF(12ml)中的溶液中添加氢氧化钠(4.30mL,4.30mmol)的1N溶液。将该反应混合物加热至45℃并缓慢地添加MeOH直至得到均匀的溶液。在3小时之后,将该反应混合物冷却至室温并添加MTBE:EtOAc(1∶1,30ml)和水(20ml)。将有机层分离,用盐水(20mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在真空中浓缩。将残余物从ACN浓缩若干次(固体形式)。将残余物悬浮在ACN(3ml)中,在60℃下加热,搅拌2小时,并缓慢地冷却至室温并过滤。将滤液在空气流下部分地浓缩,并将所得固体通过过滤收集并与第一批合并的。将这些固体在真空中在50℃下干燥,以获得呈白色固体的2-(1-(4,6-二氯-5-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸(350mg,0.643mmol,29.9%产率)。LC/MS(方法i)Rt=1.61min.;MS m/z:544(M+H)+

实例GK:2-(1-(4,6-二氯-5-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)烟酰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1:甲基2-(1-(3,5-二氯-4-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

在500mL圆底烧瓶中,添加在THF(53.3ml)中的二异丙基胺(9.12mL,64.0mmol),以给出无色溶液。在冰浴中将该溶液冷却至约0℃。逐滴添加丁基锂(2.5M)(24mL,60.0mmol)和丁基锂(2.0M在环己烷中)(2.00mL,4.00mmol),并将该溶液在0℃下搅拌约7分钟。将该溶液在干冰/丙酮浴中冷却至约-78℃,然后在-78℃下搅拌约15分钟。经由注射器持续约32分钟逐滴添加3,5-二氯吡啶甲酸(6.14g,32.0mmol)(Ark Pharm)在THF(53.3ml)中的溶液(使用另外的10mL THF来冲洗),并将该反应搅拌约10分钟。经由注射器持续约9分钟逐滴添加1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲醛(3.89g,16.00mmol)(制备#52,步骤n)在THF(53.3ml)中的溶液(使用另外的10mL THF来冲洗),并将该反应搅拌约10分钟。将该反应混合物倾倒进加冰(200g)的搅拌饱和NH4Cl(200ml)中,添加EtOAc(400mL)、HCl(1N,20mL)。将该两层分配,将有机层用饱和NH4Cl(2x 100mL)、盐水(2x 100mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,以给出呈橙色油的3,5-二氯-4-(羟基(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸(11g)。将该粗产物如是用于下个步骤中。LC/MS(方法i)Rt=1.03min.;MS m/z:436(M+H)+

步骤2:甲基2-(1-(3,5-二氯-4-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

向3,5-二氯-4-(羟基(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酸(6.96g,16mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(45.0ml)中的橙色溶液中添加甲基2-(哌啶-4-基)乙酸酯盐酸(6.51g,33.6mmol),将该溶液搅拌约10分钟然后通过冰浴冷却。添加2-(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸酯(V)(12.78g,33.6mmol),并将该溶液搅拌约10分钟。然后缓慢地添加三乙胺(11.15mL,80mmol)。去除冰浴。将该溶液在室温下搅拌90分钟。添加EtOAc(400mL)和饱和NaHCO3(250mL)。将有机层用饱和NaHCO3(2x 150ml)和盐水(125ml)洗涤,干燥(经Na2SO4和MgSO4),过滤并在真空中浓缩,以给出12.7g粗品。FCC SiO2(220g)EtOAc/Hep(45%-85%)以提供甲基2-(1-(3,5-二氯-4-(羟基(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(4.748g,8.27mmol,49.1%产率)。LC/MS(方法i)Rt=1.71min.;MS m/z:575(M+H)+

步骤3:甲基2-(1-(3,5-二氯-4-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯

在2L圆底烧瓶中,添加在DCM(450ml)中的甲基2-(1-(3,5-二氯-4-(羟基(1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(4.74g,8.25mmol)以给出淡黄色溶液。在冰浴中将该溶液冷却至约0℃。添加三乙基硅烷(52.7mL,330mmol)。逐滴添加2,2,2-TFA(6.36mL,83mmol)。在1小时之后,去除冰浴并在室温下搅拌。在15小时之后,添加三乙基硅烷(25mL,157mmol),在室温下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩并在硅胶上经由Isco(35%-90%EtOAc/庚烷)进行纯化,以提供甲基2-(1-(3,5-二氯-4-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(1.25g,2.194mmol,26.6%产率)。LC/MS(方法i)Rt=1.89min.;MS m/z:559(M+H)+

步骤4:2-(1-(3,5-二氯-4-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸

在40mL反应小瓶中,添加在MeOH(4.33ml)和水(2.163ml)中的甲基2-(1-(3,5-二氯-4-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸酯(1.25g,2.239mmol)以给出白色悬浮液。添加氢氧化钠(2N)(2.239mL,4.48mmol)、添加THF(2.2ml),加热至70℃持续30分钟,其变为澄清红色溶液。在冰浴中将该溶液冷却至约0℃。逐滴添加氯化氢(0.895mL,4.48mmol)直至pH=1,形成白色胶状悬浮液,过滤,并通过水(5x 10ml)和戊烷(5x 10ml)洗涤以给出淡黄色固体。将该固体添加至12mL MeOH(10mL/g),在加盖的40mL小瓶中加热至100℃持续10分钟,直至淡黄色悬浮液。将该溶液缓慢地冷却至室温,过滤,通过MeOH洗涤(3x 2mL),在漏斗上干燥2小时以给出970mg淡黄色固体,将该固体在真空烘箱中经一晚干燥以给出2-(1-(3,5-二氯-4-((1-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)吡啶甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(0.97g,1.764mmol,79%产率)。LC/MS(方法i)Rt=1.62min.;MS m/z:545(M+H)+

实例GL:2-[1-[2,4-二氯-3-[[1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙酸

步骤1:叔丁基2,4-二氯-3-[[7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酸酯

使用与实例DU步骤1相似的程序,从7-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.540mmol)和叔丁基2,4-二氯-3-甲酰基苯甲酸酯(182mg,0.594mmol)(制备#33,步骤B)获得叔丁基2,4-二氯-3-[[7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酸酯(190mg,71%)。LC/MS(方法i):Rt=2.92min;MS m/z:444[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ=δ11.28(s,1H);7.96(d,J=8.1Hz,1H);7.60(m,2H);7.46(d,J=8.1Hz,1H);7.20(m,1H);6.80(s,1H);4.40(s,2H);1.53(s,9H)

步骤2:叔丁基2,4-二氯-3-[[1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酸酯

使用与实例A步骤4相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-[[7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酸酯(180mg,0.405mmol)和甲基碘(27.9μl,0.446mmol)获得叔丁基2,4-二氯-3-[[1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酸酯(180mg,92%)。LC/MS(方法i):Rt=2.79min;MS m/z:458[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ8.05(d,J=8.1Hz,1H);7.60(s,2H);7.59(d,J=8.1Hz,1H);7.25(m,1H);6.89(s,1H);4.38(s,2H);3.78(s,3H);1.54(s,9H)。

步骤3:2,4-二氯-3-[[1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酸

使用与实例DJ步骤2相似的程序,从叔丁基2,4-二氯-3-[[1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酸酯(170mg,0.371mmol)获得2,4-二氯-3-[[1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酸(150mg,84%)。LC/MS(方法j):Rt=1.85min;MS m/z:402[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ13.5(m宽,1H);8.04(d,J=8.4Hz,1H);7.60(m,3H);7.32(m,1H);6.87(s,1H);4.39(s,2H);3.78(s,3H)。

步骤4:甲基2-[1-[2,4-二氯-3-[[1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从2,4-二氯-3-[[1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酸(140mg,0.348mmol)和甲基2-(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(81mg,0.418mmol)获得甲基2-[1-[2,4-二氯-3-[[1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙酸酯(138mg,71%)。LC/MS(方法j):Rt=2.15min;MS m/z:541[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ8.04(m,1H);7.59(m,2H);7.30and 7.25(d,J=8.4Hz,1H);7.20(m,1H);6.87(m,1H);4.48(m,1H);4.35(m,2H);3.79(s,3H);3.57和3.59(s,3H);3.35(m,1H);3.02(m,1H);2.80(m,1H);2.27(m,2H);1.99(m,1H);1.75(m,1H);1.62(m,1H);1.15(m,2H)。

步骤5:2-[1-[2,4-二氯-3-[[1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-[1-[2,4-二氯-3-[[1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙酸酯(135mg,0.249mmol)获得2-[1-[2,4-二氯-3-[[1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙酸(115mg,84%)。LC/MS(方法g):Rt=1.90min;MS m/z:527[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ12.11(m宽,1H);8.02(m,1H);7.63(m,2H);7.38和7.32(d,J=8.4Hz,1H);7.22(m,1H);6.88(m,1H);4.50(m,1H);4.38(m,2H);3.78(s,3H);3.27(m,1H);3.00(m,1H);2.80(m,1H);2.16(m,2H);1.95(m,1H);1.76(m,1H);1.60(m,1H);1.13(m,2H)。

实例GN:2-[1-[4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸

步骤1:叔丁基5-[[1-(苯磺酰基)-6-环丙基-4-氟-1H-吲哚-2-基]-羟基-甲基]-4,6-二氯-吡啶-3-乙酸酯

使用与实例CJ步骤1相似的程序,从6-环丙基-4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(170mg,0.539mmol)(制备77)和叔丁基4,6-二氯-5-甲酰基-吡啶-3-乙酸酯(223mg,0.809mmol)(实例DO,步骤12)来制备叔丁基5-[[1-(苯磺酰基)-6-环丙基-4-氟-1H-吲哚-2-基]-羟基-甲基]-4,6-二氯-吡啶-3-乙酸酯(105mg,18%)。LC/MS(方法j):Rt=2.31min;MS m/z:591[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ=8.63(s,1H);7.84(d,J=7.79Hz,2H);7.66(m,1H);7.59(m,2H);6.89(m,1H);6.78(m,2H);2.10(m,1H):1.6(s,9H);1.52(m,1H);1.39(s,1H);1.00(m,2H);0.71(m,2H)。

步骤2:5-[[1-(苯磺酰基)-6-环丙基-4-氟-1H-吲哚-2-基]甲基]-4,6-二氯-吡啶-3-甲酸

使用与实例A步骤2相似的程序,从叔丁基5-[[1-(苯磺酰基)-6-环丙基-4-氟-1H-吲哚-2-基]-羟基-甲基]-4,6-二氯-吡啶-3-乙酸酯(200mg,0.338mmol)来制备5-[[1-(苯磺酰基)-6-环丙基-4-氟-1H-吲哚-2-基]甲基]-4,6-二氯-吡啶-3-甲酸(176mg,100%)。LC/MS(方法j):Rt=1.73min;MS m/z:519[M+H]+

步骤3:4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-甲酸

使用与实例A步骤3相似的程序,从5-[[1-(苯磺酰基)-6-环丙基-4-氟-1H-吲哚-2-基]甲基]-4,6-二氯-吡啶-3-甲酸(270mg,0.390mmol)来制备4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-甲酸(165mg,81%)。LC/MS(方法i):Rt=2.04min;无电离作用。

步骤4:甲基4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-乙酸酯

使用与实例P步骤4相似的程序,从4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-甲酸(160mg,0.422mmol)来制备甲基4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-乙酸酯(172mg,100%)。LC/MS(方法i):Rt=2.60min;MS m/z:407[M+H]+

步骤5:4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-甲酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-乙酸酯(200mg,0.491mmol)来制备4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-甲酸(125mg,46%)。LC/MS(方法i):Rt=2.17min;无电离作用。

步骤6:甲基2-[1-[4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯

使用与实例A步骤6相似的程序,从4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-甲酸(120mg,0.305mmol)和甲基(4-哌啶基)乙酸酯盐酸盐(76mg,0.397mmol)来制备甲基2-[1-[4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯(80mg,38%)。

LC/MS(方法i):Rt=2.49min;MS m/z:532[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ=8.44和8.40(s,1H);7.05(s,1H);6.50(d,J=11.7Hz,1H);5.59(d,J=17Hz,1H);4.48(m,1H);4.38(m,2H);3.81(s,3H);3.59(s,3H);3.39(m,1H);3.08(m,1H);2.83(m,1H);2.27(m,1H);2.03(m,3H);1.75(m,1H);1.40(m,1H);1.15(m,2H);0.93(m,2H);0.70(m,2H)。

步骤7:2-[1-[4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸

使用与实例A步骤5相似的程序,从甲基2-[1-[4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸酯(80mg,0.15mmol)来制备2-[1-[4,6-二氯-5-[(6-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-羰基]-4-哌啶基]乙酸(65mg,83%)。LC/MS(方法g):Rt=1.72min;MS m/z:518[M+H]+1H NMR((DMSO-d6,300MHz):δ=12.1(m宽,1H);8.47和8.40(s,1H);7.05(s,1H);6.50(d,J 11.5Hz,1H);5.61和5.56(s,1H);6.38(m,1H);4.35(s,2H);3.80(s,3H);3.39(m,1H);3.05(m,1H);2.84(m,1H);2.15(m,2H);1.99(m,2H);1.78(m,1H);1.60(m,1H);1.18(m,2H);0.90(m,2H);0.65(m,2H)。

生物活性

通过瞬时转录激活测定进行初步筛检。使用经嵌合型人类RORγ-Gal4受体表达质粒和5Gal4 pGL3TK Luc报道质粒转染的Cos-7细胞进行这些基于细胞的测定。通过化学试剂(Jet PEI)进行转染。使经转染的细胞分布在384孔板中,并允许恢复24h。然后去除培养介质,并添加含有待测定的化合物的新鲜培养基(最终浓度从10-4M至310-10M的范围)。在孵育过夜之后,根据制造商的说明书(Promega),通过添加SteadyGlo测量荧光素酶表达。使用在10-5M处的T0901317作为参考。结果表达为与基础水平相比的倍数诱导,或者表达为与作为100%(基础)或0%(T0901317)的参考相比的百分比活性。使用软件测定检测器(Assay Explorer)(MDL)计算剂量效应曲线和IC50

对于不同实例的IC50,使用以下类别在表中报道:

A:IC50<0.1μM;B:0.1μM<IC50<0.5μM;C:0.5μM<IC50<1μM;

D:1μM<IC50<10μM;E:IC50>10μM。

本发明的化合物还在牛皮癣样皮炎的IL-23模型中测试:将18g-22g的雌性C57BL/6小鼠(查尔斯河实验室(Charles River Labs))在无特定病原体条件下饲养在经AAALAC批准的设施中,并提供任意量的食物和水。在麻醉下(异氟烷),在第0天、第1天、第2天及第3天,将动物用1μg重组鼠IL-23注射(耳朵;皮内注射)。在第4天,对动物进行人道安乐死,收集血浆和耳朵样品用于药物暴露和/或模型终点。动物还经由口服强饲法每天接受载体(0.5%羟丙基甲基纤维素/0.02%Tween 80,在水中)或悬浮在载体中的试验化合物,直至研究终止。相对于以>1mg/kg口服给药的载体对照,本发明化合物使耳炎症减少>50%。

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