作为人类免疫缺陷病毒复制抑制剂的吡啶‑3‑基乙酸衍生物的制作方法

文档序号:13985075

本申请要求2015年7月9日提交的美国临时申请序列号No. 62/190,338的权益。

发明领域

本发明涉及用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。更具体地,本发明提供HIV的新型抑制剂、包含此类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HIV感染的方法。本发明还涉及用于制备后文所述的化合物的方法。

发明背景

已经证实人类免疫缺陷病毒(HIV)为获得性免疫缺陷综合症的病原体,获得性免疫缺陷综合症(AIDS)为特征在于免疫系统破坏并且不能避免生命威胁机会性感染的绝症。近期的数据表明世界上预计3530万人感染了所述病毒(UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, 2013)。除了很多个体已经感染之外,病毒还继续扩散。从2013年的评估表明只在这一年就有接近340万新感染患者。在同一年就有大约160万与HIV和AIDS相关的死者。

目前用于HIV感染的个体的疗法包括获批的抗逆转录病毒药物的组合。目前超过24种药物获批用于HIV感染,作为单一药剂或作为固定计量组合或单一片剂疗法,后两种包含2-4种获批药剂。这些药剂属于一定量的不同类型,靶向病毒酶或病毒蛋白在病毒复制循环期间的功能。因此,药剂分类成核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶抑制剂(INI)、或进入抑制剂(一种是马拉维诺(maraviroc),靶向宿主CCR5蛋白,而另一种是恩夫韦地(enfuvirtide),为靶向病毒gp160蛋白的gp41区域的肽)。另外,以商标名TYBOST™ (cobicistat)片剂获自Gilead Sciences, Inc.的没有抗病毒活性的药代动力学增强子最近获批与可以获益于激发(boosting)的某些抗逆转录病毒药剂(ARV)组合使用。

在美国,在组合疗法广泛使用的情况下,与HIV相关的死者数量已经显著降低(Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860)。

不幸的是,并非全部患者都有响应并且大量患者不适用这种疗法。实际上,初始研究表明,大约30-50%的患者最终不适用抑制组合中的至少一种药物。在大多数情况下治疗不适用由病毒耐药性的出现所致。而病毒耐药性由HIV-1在与病毒聚合酶相关的相对高的病毒突变率组合的感染期间的复制速率和HIV-感染的个体在采用他们的处方药物中缺乏依从性所致。很明显,需要新型抗病毒药剂,优选具有对抗对目前获批的药物有耐药性的病毒的活性。其他重要的要素包括改善的安全性和比很多目前获批药物更方便的给药方案。

已经公开了抑制HIV复制的化合物。例如,参见以下专利申请:WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959和WO2015126726。

目前本领域需要新型和可用于治疗HIV的另外的化合物。另外,可能期望这些化合物提供例如关于一个或多个它们的作用机制(结合、抑制效果、靶选择性、溶解性、安全特征或生物利用度)的药物使用的益处。还需要新型制剂和使用这些化合物的治疗方法。

发明概述

本发明涉及式I化合物,包括其药学上可接受的盐,以及药物组合物,和它们在抑制HIV和治疗被HIV或AIDS感染的那些中的用途。

对于本发明,目前能够提供新型并可用于治疗HIV的化合物。另外,所述化合物可以提供例如关于一个或多个它们的作用机制(结合、抑制效果、靶选择性、溶解性、安全特征或生物利用度)的药物使用的益处。

本发明还提供包含本发明化合物,包括其药学上可接受的盐,和药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。

另外,本发明提供治疗HIV感染的方法,包括给予患者治疗有效量的本发明的化合物。

另外,本发明提供用于抑制HIV整合酶的方法。

根据本发明还提供用于制备本发明化合物的方法。

本发明涉及这些,以及后文所述的其他重要目的。

发明描述

除非另外具体描述,否则这些术语具有以下含义。

“烷基”是指包括1至10个碳,优选1至6个碳的直链或支链饱和烃。

“烯基”是指包括2至10个碳具有至少一个双键并任选被0-3个卤素或烷氧基取代的直链或支链烷基。

“炔基”是指包括2至10个碳,优选2至6个碳,含至少一个三键并任选被0-3个卤素或烷氧基取代的直链或支链烷基。

“芳基”是指包含1-3个稠合和/或键合的环并且其至少一个或其组合为芳族的碳环。非芳族碳环部分,在存在的情况下,包含C3至C7烷基。芳基的实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢化萘基和环丙基苯基。芳基可以通过基团中任何可取代的碳原子连接至母体结构。

“芳基烷基”为连接至1至2个芳基并通过烷基连接至母体结构的C1-C5烷基。实例包括但不限于-(CH2)nPh,其中n = 1-5、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2

“芳氧基”是指通过氧连接至母体结构的芳基。

“环烷基”是指包含3至7个碳的单环环系。

“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代至全卤代的所有卤代异构体。

“杂芳基”为下文定义的杂环基的子集,并包括1-3个环,其中其至少一个或其组合为芳基并且芳基包含至少一个选自氧、氮或硫的原子。

“杂环基或杂环”是指1-3个包含碳和至少一个独立地选自氧、氮和硫的其他原子的环的环基。所述环可以为通过直接或螺连接而桥联、稠合和/或键合,条件是其一个或其组合为芳族。实例包括但不限于氮杂吲哚、氮杂吲哚啉、氮杂环丁烷、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁唑、咔唑、色满、二卤代苯并二氧杂环戊烯、二氢苯并呋喃、二氢-苯并[1,4]噁嗪、1,3-二氢苯并[c]噻吩2,2-二氧化物、2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶和其位置异构变体、6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和其位置异构变体、呋喃基苯基、咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、异喹啉、异喹啉酮、异噻唑烷1,1-二氧化物、吗啉、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、噁二唑-苯基、噁唑、苯基氮杂环丁烷、苯基吲唑、苯基哌啶、苯基哌嗪、苯基噁唑、苯基吡咯烷、哌啶、吡啶、吡啶基苯基、吡啶基吡咯烷、嘧啶、嘧啶基苯基、吡唑-苯基、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶和其位置异构变体、吡咯、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和其位置异构变体、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶、四氢喹啉、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物、噻吩、噻吩基苯基、三唑、或三唑酮。除非另外具体叙述,否则杂环基可以通过基团中任何合适的原子连接至母体结构,导致获得稳定化合物。

理解为所述杂环实例的子集包括位置异构体。例如,“氮杂吲哚”是指任何下文的位置异构体:1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、和1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。此外,所述“位置异构变体”,例如“5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和其位置异构变体”还包括7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪、1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪、5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪和5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。类似地,6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和其位置异构变体包括6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪。还理解为不含“位置异构变体”并非以任何方式将权利要求范围仅限定至所述实施例。

“杂环烷基”为通过C1-C5烷基连接至母体结构的杂环基团。实例包括但不限于-(CH2)n-RZ或-CH(CH3)-(RZ),其中n = 1-5并且RZ选自苯并咪唑、咪唑、吲唑、异噁唑、苯基-吡唑、吡啶、喹啉、噻唑、三唑、三唑酮、噁二唑。

具有烃基的术语(例如烷氧基)包括烃部分具有指定数量碳原子的直链和支链异构体。

键合和位置键合关系为有机化学从业者所理解的稳定的那些。

括号和多括号术语意欲向本领域技术人员说明键合关系。例如,术语例如((R)烷基)是指进一步被取代基R所取代的烷基取代基。

通过化学牵引在多环体系(例如双环体系)上的不同位置成键所示例的取代基意欲键合至其中所述取代基被牵引成附加物的环。括号和多括号术语意欲向本领域技术人员表明键合关系。例如,术语例如((R)烷基)是指被取代基R进一步取代的烷基取代基。

涉及式I化合物与至少一种抗HIV药剂的给药的“组合”、“联合给药”、“同时”和类似术语是指组分为AIDS和HIV感染领域中从业者所理解的组合抗逆转录病毒疗法或高活性抗逆转录病毒疗法(“HAART”)的一部分。

“治疗有效”是指如AIDS和HIV感染领域中从业者所理解的对患者提供益处所需要的药剂的量。一般而言,治疗的目的为病毒负荷的抑制、免疫功能的恢复和保留、改善的生命品质和HIV相关的发病率和死亡率的降低。

“患者”是指被HIV病毒感染的人。

如AIDS和HIV感染领域中从业者所理解地使用“治疗”、“疗法”、“方案”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”和相关术语。

本文中没有具体描述的那些术语应该具有本领域通常理解和接受的含义。

本发明包括化合物的全部药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐为其中反离子没有有效帮助化合物的生理活性或毒性并因此充当药理学等价物的那些。这些盐可以根据使用商购试剂的常规有机技术制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、和xinofoate。一些阳离子盐形式包括铵盐、铝盐、benzathine、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺盐、4-苯基环己胺盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。

本发明的一些化合物以立体异构体形式存在。本发明包括化合物的全部立体异构形式,包括对映异构体和非对映异构体。制备和分离立体异构体的方法为本领域已知的。本发明包括化合物的全部互变异构形式。本发明包括阿托异构体和旋转异构体。

本发明意欲包括发生在本发明化合物中的全部原子同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。以一般实例而非限制形式,氢同位素包括氘和氚。碳同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物一般能够通过本领域技术人员已知的常规技术制备或通过类似于本文中所述那些的方法用合适的同位素标记的试剂代替所用的其他非标记的试剂制备。此类化合物可以具有多种潜在用途,例如作为测定生物活性中的标准和试剂。在稳定同位素的情况下,此类化合物可以具有有利地改变生物、药理学或药代动力学性质的潜能。

在本发明的一个方面,提供式I化合物:

其中:

R1选自氢或烷基;

R2选自苯基、吡啶基、或嘧啶基,并被0-1个选自如下的取代基所取代:R6、R7、R8和R9,并还被0-3个选自如下的取代基所取代:氰基、卤素、烷基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烯基、环烷基、氰基环烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、甲酰基、羧基和CH3CONHNHCO-;

R3选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基,并被0-3个选自如下的取代基所取代:氰基、卤素、烷基、卤代烷基、氰基烷基、环烷基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、苯基、或苄基;

R4选自烷基或卤代烷基;

R5为烷基;

R6选自CONR10R11或(CONR10R11)烷基;

R7选自Ar2、(Ar2)烷基、(Ar2)羟基烷基、(Ar2)烯基或(Ar2)烷基羰基;

R8选自烷硫基、(Ar1)烷硫基、烷基磺酰基、(Ar1)烷基磺酰基、((Ar1)烷基)(烷氧基羰基N=)S、((Ar1)烷基)(烷氧基羰基N=)(O)S或SONR12R13

R9为NR14R15

R10选自氢、烷基、环烷基、(Ar1)烷基、(Ar1)卤代烷基、((Ar1)CO)烷基、((Ar1)CH2CO)烷基;

R11选自氢或烷基;

或NR10R11合起来选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基;

R12选自氢、烷基或环烷基;

R13选自氢、烷基或环烷基;

或NR12R13合起来选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基;

R14选自氢、烷基、(Ar1)烷基、(Ar1)羟基烷基、(Ar1)烷基羰基或苄氧基羰基;

R15选自氢、烷基、羟基烷基、(Ar1)烷基或烷基羰基;

Ar1选自苯基或吡啶基并被0-3个选自如下的取代基所取代:卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基和烷氧基羰基;和

Ar2选自苯基或萘基并被0-3个选自如下的取代基所取代:卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、苯基、和吡啶基;或Ar2选自噁唑基、噻唑基、咪唑基、或四唑基,并被0-2个选自如下的取代基所取代:卤素、(Ar1)和(Ar1)烷基;

或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个方面,R2选自苯基、吡啶基、或嘧啶基,并被1个R6取代基所取代并还被0-3个选自如下的取代基所取代:氰基、卤素、烷基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烯基、环烷基、氰基环烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、甲酰基、羧基和CH3CONHNHCO-。

在本发明的一个方面,R2选自苯基、吡啶基、或嘧啶基,并被1个R7取代基所取代并还被0-3个选自如下的取代基所取代:氰基、卤素、烷基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烯基、环烷基、氰基环烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、甲酰基、羧基和CH3CONHNHCO-。

在本发明的一个方面,R2选自苯基、吡啶基、或嘧啶基,并被1个R8取代基所取代并还被0-3个选自如下的取代基所取代:氰基、卤素、烷基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烯基、环烷基、氰基环烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、甲酰基、羧基和CH3CONHNHCO-。

在本发明的一个方面,R2选自苯基、吡啶基、或嘧啶基,并被1个R9取代基所取代并还被0-3个选自如下的取代基所取代:氰基、卤素、烷基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烯基、环烷基、氰基环烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、甲酰基、羧基和CH3CONHNHCO-。

在本发明的一个方面,R3为在4-位被2个选自如下的取代基偕二取代的哌啶基:氰基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、CON(R6)(R7)、苯基、苄基或(烷基)噁二唑基。

在本发明的一个方面,R10选自氢、烷基、环烷基、(Ar1)烷基、(Ar1)卤代烷基、((Ar1)CO)烷基、((Ar1)CH2CO)烷基;R11选自氢或烷基。

在本发明的一个方面,NR10R11合起来选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基。

在本发明的一个方面,R12和R13选自氢、烷基、或环烷基。

在本发明的一个方面,NR12R13合起来选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基。

在本发明的一个方面,Ar2选自苯基或萘基并被0-3个选自如下的取代基所取代:卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、苯基、和吡啶基。

在本发明的一个方面,Ar2选自噁唑基、噻唑基、咪唑基、或四唑基,并被0-2个选自如下的取代基所取代:卤素、(Ar1)和(Ar1)烷基。

对于特定的式I化合物,取代基(包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、Ar1和Ar2)变量的任何实例的范围都可以与任何其他取代基变量的实例的范围相互独立地使用。因此,本发明包括不同方面的组合。

在本发明的一个方面,提供可用于治疗HIV感染的组合物,其包含治疗量的式I化合物和药学上可接受的载体。在本发明的一个方面,所述组合物还包含治疗有效量的可用于治疗AIDS或HIV感染的至少一种其他药剂和药学上可接受的载体,所述其他药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV萌芽或成熟抑制剂、和HIV整合酶抑制剂。在本发明的一个方面,其他药剂为度鲁特韦。

在本发明的一个方面,提供用于治疗HIV感染的方法,包括给予需要其的患者治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的一个方面,所述方法还包括给予治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其他药剂,所述其他药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV萌芽或成熟抑制剂、和HIV整合酶抑制剂。在本发明的一个方面,所述其他药剂为度鲁特韦。在本发明的一个方面,在式I化合物之前、与其同时或在其后对患者给予所述其他药剂。

根据本发明的优选化合物包括以下化合物:

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟-3-甲基苄基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苄基)噻唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苄基)噁唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苯基)噁唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4'-丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-异丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-乙基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-苄基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(萘-1-基)苯基)吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-异丁基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-戊基苯基)吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(异戊硫基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-氨基甲酰基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(1-氰基环丙基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(哌啶-1-基)苯基)吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-羟基丙基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(3,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-(2-乙酰基肼羰基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-异丙基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(3,4-二氟苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(3,4-二甲基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(苄基氨基甲酰基)-4-(5-(叔丁氧基(羧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸;

(S)-2-(5-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(5-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(氰基甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(2-氰基乙烯基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)丙酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)-1-羟基丙基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)丙基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-((3,5-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(2S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-(丙-2-叉基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-苄基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基 哌啶-1-基)-5-(4-((2-乙氧基-4,6-二氟苄基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-4-(5-(叔丁氧基(羧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(5-(4-氨基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((乙氧基羰基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(4-氟苯基)乙酰胺基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)(2-(4-氟苯基)-1-羟基乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(N-(4-氟苯乙基)乙酰胺基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)(甲基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)(2-羟基乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)硫基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)磺酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((E)-N-(叔丁氧基羰基)-S-(4-氟苯乙基)亚磺酰亚胺酰基(sulfinimidoyl))苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-2-(4-氟苯基)乙基磺酰亚胺酰基(sulfonimidoyl))苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(羟基甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲酰基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙烯基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙基)-苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸和/或(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(4-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(1-(4-氟苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸和/或(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(2-(4-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;和

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)乙酸;和

其药学上可接受的盐。

本文中所述的本发明化合物通常作为药物组合物给药。这些组合物包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体并可以包含常规赋形剂和/或稀释剂。治疗有效量为提供有意义的患者益处所需的量。药学上可接受的载体为具有可接受的安全特征的那些常规已知载体。组合物包含全部常规固体和液体形式,包括胶囊剂、片剂、锭剂和粉末剂、以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂。使用可用的配制技术和通常用于组合物的赋形剂(例如结合剂和润湿剂)和载体(例如水和醇)制备组合物。参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)。

以剂量单位常规配制的固体组合物和提供约1至1000微克(“mg”)的活性成分/剂量的组合物是典型的。剂量的一些实例为1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg和1000 mg。通常,其他抗逆转录病毒药剂以类似于临床使用的那种类型的药剂的单位范围存在。典型地,这为大约0.25-1000 mg/单位。

液体组合物通常为剂量单位范围。一般而言,所述液体组合物为约1-100毫克/毫升(“mg/mL”)的单位剂量范围。剂量的一些实例为1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL和100 mg/mL。一般而言,其他抗逆转录病毒药剂以类似于临床上使用的类型的药剂的单位范围存在。典型地,这为大约1-100 mg/单位。

本发明包括全部常规的给药模式;优选口服和肠胃外方法。一般而言,给药方案类似于临床上使用的其他抗逆转录病毒药剂。典型地,日剂量为每日约1-100毫克/千克 (“mg/kg”)体重。一般而言,较多地需要口服化合物,较少地需要肠胃外给药化合物。然而,特定的给药方案通过医师使用有效医学判断确定。

期望本发明化合物具有对抗HIV的活性。因此,本发明的另一方面为用于治疗人类患者的HIV感染的方法,包括给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。

本发明还涉及其中以联合疗法给予化合物的方法。即所述化合物可以与可用于治疗AIDS和HIV感染的其他药剂联合但分开使用。也可以组合疗法使用所述化合物,其中所述化合物和一种或多种其他药剂一起物理地在固定剂量的组合(FDC)中。这些药剂中的一些包括HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV细胞融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、萌芽和成熟抑制剂、HIV衣壳抑制剂、抗感染剂和免疫调制剂,例如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、抗体等。在这些组合方法中,式I化合物每日一般以约1-100 mg/kg体重的日剂量与其他药剂联合给予。其他药剂一般以治疗可用的量给药。然而,特定的给药方案由医师使用有效的医学判断确定。

核苷HIV逆转录酶抑制剂的实例包括阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。

非核苷HIV逆转录酶抑制剂的实例包括地拉夫定、依法韦仑、依曲韦林(etrivirine)、奈韦拉平和利匹韦林。

HIV蛋白酶抑制剂的实例包括安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。

HIV融合抑制剂的实例为恩夫韦地或T-1249。

HIV进入抑制剂的实例为马拉维诺。

HIV整合酶抑制剂的实例包括度鲁特韦、埃替拉韦或雷特格韦。

HIV附着抑制剂的实例为fostemsavir。

HIV成熟抑制剂的实例为具有以下结构的BMS-955176:

因此,如上所述,本文中预期的是式I化合物与可用于治疗AIDS的一种或多种药剂的组合。例如,可以有效地给予本发明化合物,无论在暴露前和/或暴露后的时期,与有效量的AIDS抗病毒药、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗(如下文非限制表格中的那些)组合:

抗病毒药

药物名称 厂商 适应症

利匹韦林 Tibotec HIV感染、AIDS、ARC

(非核苷逆转录酶抑制剂)

COMPLERA® Gilead HIV感染、AIDS、

ARC;与恩曲他滨、

利匹韦林和

富马酸替诺福韦二吡呋酯的组合

097 Hoechst/Bayer HIV感染、

AIDS、ARC

(非核苷逆转录酶(RT)抑制剂)

安普那韦 Glaxo Wellcome HIV感染、

141 W94 AIDS、ARC

GW 141 (蛋白酶抑制剂)

阿巴卡韦 (1592U89) Glaxo Wellcome HIV感染、

GW 1592 AIDS、ARC

(RT抑制剂)

乙酰吗喃 Carrington Labs ARC

(Irving, TX)

阿昔洛韦 Burroughs Wellcome HIV感染、AIDS、

ARC

AD-439 Tanox Biosystems HIV感染、AIDS、

ARC

AD-519 Tanox Biosystems HIV感染、AIDS、

ARC

阿德福韦酯 Gilead Sciences HIV感染

AL-721 Ethigen ARC、PGL

(Los Angeles, CA) HIV阳性、AIDS

α干扰素 Glaxo Wellcome 卡波济氏肉瘤

HIV,与Retrovir组合

袢霉素 Adria Laboratories ARC

LM 427 (Dublin,OH)

Erbamont

(Stamford,CT)

中和pH不稳定 Advanced Biotherapy AIDS、ARC

α异常干扰素的抗体 Concepts

(Rockville,MD)

AR177 Aronex Pharm HIV感染、AIDS、

ARC

β-氟-ddA Nat'l Cancer Institute AIDS相关疾病

CI-1012 Warner-Lambert HIV-1感染

西多福韦 Gilead Science CMV视网膜炎、

疱疹、乳头瘤病毒

硫酸凝胶多糖 AJI Pharma USA HIV感染

巨细胞病毒 MedImmune CMV视网膜炎

免疫球蛋白

赛美维 Syntex 视力威胁

更昔洛韦 CMV

外周CMV

视网膜炎

地瑞纳韦 Tibotec- J & J HIV感染、AIDS,ARC

(蛋白酶抑制剂)

地拉夫定 Pharmacia-Upjohn HIV感染、

AIDS、ARC

(RT抑制剂)

硫酸葡聚糖 Ueno Fine Chem. AIDS、ARC、HIV

Ind. Ltd. (Osaka, 阳性

Japan) 无症状

ddC Hoffman-La Roche HIV感染、AIDS、

双脱氧胞苷 ARC

ddI Bristol-Myers Squibb HIV感染、AIDS、

双脱氧肌苷 ARC;

与AZT/d4T组合

DMP-450 AVID HIV感染、

(Camden, NJ) AIDS、ARC

(蛋白酶抑制剂)

依法韦仑 Bristol Myers Squibb HIV感染、

(DMP 266, SUSTIVA®) AIDS、ARC

(-)6-氯-4-(S)- (非核苷RT

环丙基乙炔基- 抑制剂)

4(S)-三氟-

甲基-1,4-二氢-

2H-3,1-苯并噁嗪-

2-酮, STOCRINE

EL10 Elan Corp, PLC HIV感染

(Gainesville, GA)

依曲韦林 Tibotec/ J & J HIV感染、AIDS、ARC

(非核苷逆转录酶抑制剂)

泛昔洛韦 Smith Kline 带状疱疹、

单纯性疱疹

GS 840 Gilead HIV感染、

AIDS、ARC

(逆转录酶抑制剂)

HBY097 Hoechst Marion HIV感染、

Roussel AIDS、ARC

(非核苷逆转录酶抑制剂)

金丝桃素 VIMRx Pharm. HIV感染、AIDS、

ARC

重组人类 Triton Biosciences AIDS、卡波济氏肉瘤、

干扰素β (Almeda, CA) ARC

干扰素α-n3 Interferon Sciences ARC、AIDS

茚地那韦 Merck HIV感染、AIDS、

ARC、无症状

HIV阳性,还与

AZT/ddI/ddC组合

ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals CMV 视网膜炎

KNI-272 Nat'l Cancer Institute HIV相关疾病

拉米夫定, 3TC Glaxo Wellcome HIV感染、

AIDS、ARC

(逆转录酶抑制剂);

还与AZT组合

洛布卡韦 Bristol-Myers Squibb CMV感染

奈非那韦 Agouron HIV感染、

Pharmaceuticals AIDS、ARC

(蛋白酶抑制剂)

奈韦拉平 Boeheringer HIV感染、

Ingleheim AIDS、ARC

(RT抑制剂)

Novapren Novaferon Labs,Inc. HIV抑制剂

(Akron,OH)

肽T Peninsula Labs AIDS

八肽 (Belmont, CA)

序列

膦甲酸三钠 Astra Pharm. CMV 视网膜炎、HIV感染、

Products, Inc. 其他CMV感染

PNU-140690 Pharmacia Upjohn HIV感染、

AIDS、ARC

(蛋白酶抑制剂)

普罗布考 Vyrex HIV感染、AIDS

RBC-CD4 Sheffield Med. HIV感染、

Tech (Houston, TX) AIDS、ARC

利托那韦 Abbott HIV感染、

AIDS、ARC

(蛋白酶抑制剂)

沙奎那韦 Hoffmann- HIV感染、

LaRoche AIDS、ARC

(蛋白酶抑制剂)

司他夫定;d4T Bristol-Myers Squibb HIV感染、AIDS、

二脱氢脱氧- ARC

胸苷

替拉那韦 Boehringer Ingelheim HIV感染、AIDS、ARC

(蛋白酶抑制剂)

伐昔洛韦 Glaxo Wellcome Genital HSV & CMV

感染

病毒唑 Viratek/ICN 无症状HIV

利巴韦林 (Costa Mesa, CA) 阳性、LAS、ARC

VX-478 Vertex HIV感染、AIDS、

ARC

扎西他滨 Hoffmann-LaRoche HIV感染、AIDS、

ARC,与AZT组合

齐多夫定;AZT Glaxo Wellcome HIV感染、AIDS、

ARC、卡波济氏肉瘤

与其他疗法组合

富马酸替诺福韦二吡呋酯, Gilead HIV感染、

(VIREAD®) AIDS

(逆转录酶抑制剂)

EMTRIVA® Gilead HIV感染、

(恩曲他滨) (FTC) AIDS

(逆转录酶抑制剂)

COMBIVIR® GSK HIV感染、

AIDS

(逆转录酶抑制剂)

琥珀酸阿巴卡韦 GSK HIV感染、

(或ZIAGEN®) AIDS

(逆转录酶抑制剂)

REYATAZ® Bristol-Myers Squibb HIV感染

(或阿扎那韦) AIDs

蛋白酶抑制剂

FUZEON® Roche / Trimeris HIV感染

(恩夫韦地或T-20) AIDs,病毒融合抑制剂

LEXIVA® GSK/Vertex HIV感染

(或福沙那韦钙) AIDs,病毒蛋白酶抑制剂

SELZENTRY™

马拉维诺;(UK 427857) Pfizer HIV感染

AIDs (CCR5拮抗剂,研发中)

TRIZIVIR® GSK HIV感染

AIDs (三药物组合)

Sch-417690 (Vicriviroc) Schering-Plough HIV感染

AIDs (CCR5拮抗剂,研发中)

TAK-652 Takeda HIV感染

AIDs (CCR5拮抗剂,研发中)

GSK 873140 GSK/ONO HIV感染

(ONO-4128) AIDs (CCR5拮抗剂,研发中)

整合酶抑制剂 Merck HIV感染

MK-0518 AIDs

雷特格韦

TRUVADA® Gilead 富马酸替诺福韦二吡呋酯

(VIREAD®)与EMTRIVA®

(恩曲他滨)组合

整合酶抑制剂 Gilead/Japan Tobacco HIV感染

GS917/JTK-303 AIDs

埃替格韦 研发中

三药组合 Gilead/Bristol-Myers Squibb 富马酸替诺福韦二吡呋酯

ATRIPLA® (VIREAD®)、EMTRIVA®

(恩曲他滨)和

SUSTIVA® (依法薇抡)组合

FESTINAVIR® Oncolys BioPharma HIV感染

AIDs

研发中

CMX-157 Chimerix HIV感染

核苷替诺福韦的脂质缀合物 AIDs

GSK1349572 GSK HIV感染

整合酶抑制剂 AIDs

TIVICAY®

度鲁特韦

免疫调节剂

药物名称 厂商 适应症

AS-101 Wyeth-Ayerst AIDS

溴匹立明 Pharmacia Upjohn Advanced AIDS

乙酰吗喃 Carrington Labs,Inc. AIDS、ARC

(Irving,TX)

CL246,738 Wyeth AIDS,卡波济氏肉瘤

Lederle Labs

FP-21399 Fuki ImmunoPharm 阻断HIV与CD4+细胞融合

γ干扰素 Genentech ARC,

与TNF (肿瘤

坏死因子)组合

粒细胞 Genetics Institute AIDS

巨噬细胞集落 Sandoz

刺激因子

粒细胞 Hoechst-Roussel AIDS

巨噬细胞集落 Immunex

刺激因子

粒细胞 Schering-Plough AIDS,

巨噬细胞集落 与AZT组合

刺激因子

HIV核心微粒 Rorer 血清阳性HIV

免疫刺激剂

IL-2 Cetus AIDS,

白细胞介素-2 与AZT组合

IL-2 Hoffman-LaRoche AIDS、ARC、HIV,

白细胞介素-2 Immunex 与AZT组合

IL-2 Chiron AIDS、

白细胞介素-2 CD4细胞数量增加

(阿地白介素)

免疫球蛋白 Cutter Biological 小儿AIDS,

静脉内 (Berkeley, CA) 与AZT组合

(人类)

IMREG-1 Imreg AIDS、 卡波济氏肉瘤、

(New Orleans, LA) ARC、PGL

IMREG-2 Imreg AIDS、卡波济氏肉瘤、

(New Orleans, LA) ARC、PGL

依木巯乙基 Merieux Institute AIDS、ARC

二硫代氨基甲酸酯

α-2 Schering Plough 卡波济氏肉瘤、

干扰素 与AZT组合,AIDS

蛋氨酸- TNI Pharmaceutical AIDS、ARC

脑啡肽 (Chicago, IL)

MTP-PE Ciba-Geigy Corp. 卡波济氏肉瘤

胞壁(酰)三肽

粒细胞 Amgen AIDS,

集落刺激因子 与AZT组合

Remune Immune Response 免疫治疗

Corp.

rCD4 Genentech AIDS、ARC

重组

可溶性人类CD4

rCD4-IgG AIDS、ARC

杂合体

重组 Biogen AIDS、ARC

可溶性人类CD4

干扰素 Hoffman-La Roche 卡波济氏肉瘤

α 2a AIDS、ARC,

与AZT组合

SK&F106528 Smith Kline HIV感染

可溶性T4

胸腺五肽 Immunobiology HIV感染

Research Institute

(Annandale, NJ)

肿瘤坏死因子; Genentech ARC,

TNF 与γ干扰素组合

抗感染剂

药物名称 厂商 适应症

克林霉素与伯氨喹 Pharmacia Upjohn PCP

氟康唑 Pfizer 隐球菌性脑膜炎

念珠菌病

锭剂 Squibb Corp. 口腔念珠菌病的预防

制霉菌素锭剂

二氟甲基鸟氨酸 Merrell Dow PCP

依洛尼塞

羟乙磺酸喷他脒 LyphoMed PCP治疗

(IM & IV) (Rosemont, IL)

甲氧苄氨嘧啶 抗菌剂

甲氧苄氨嘧啶/sulfa 抗菌剂

吡曲克辛 Burroughs Wellcome PCP治疗

用于吸入的 Fisons Corporation PCP预防

羟乙磺酸喷他脒

螺旋霉素 Rhone-Poulenc Cryptosporidial

Diarrhea

伊曲康唑- Janssen-Pharm. 组织胞浆菌病;

R51211 隐球菌性脑膜炎

三甲曲沙 Warner-Lambert PCP

道诺霉素 NeXstar, Sequus 卡波济氏肉瘤

重组人类 Ortho Pharm. Corp. 与AZT疗法相关的

重度贫血红细胞生成素

重组人类 Serono AIDS相关的消瘦、

生长激素 恶病质

醋酸甲地孕酮 Bristol-Myers Squibb 与AIDS相关的

厌食症的治疗

睾酮 Alza, Smith Kline AIDS相关的消瘦

完全肠内 Norwich Eaton 与AIDS相关的腹泻和

营养 Pharmaceuticals 吸收不良。

合成方法

本发明化合物可以通过本领域已知的各种方法制备,包括下文方案和具体实施方案部分中的那些。在合成方案中示出的结构编号和可变的编号与在权利要求书或说明书剩余部分中的结构或可变编号相区别,并且不应该混淆。方案中的变量仅意在示例如何制备本发明的一些化合物。公开内容不限于上文示例的实施例并且实施例应该在全部方面理解为示例而非限制的,涉及所附的权利要求而非前述的实施例,并且在权利要求的等价物的含义和范围内的全部变化因此意欲包括在内。

方案和实施例中使用的缩写一般按照本领域中使用的惯例。在说明书和实施例中使用的化学缩写定义如下:“KHMDS”是指双(三甲基甲硅烷基)氨基钾;"DMF" 是指N,N-二甲基甲酰胺;“HATU”是指O-(t-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐;“MeOH”是指甲醇;“Ar”是指芳基;"TFA"是指三氟乙酸;“DMSO”是指二甲基亚砜;“h”是指小时;“rt”是指室温或保留时间(上下文中会指明);“min”是指分钟;"EtOAc"是指乙酸乙酯;"THF"是指四氢呋喃;“Et2O”是指二乙醚;"DMAP"是指4-二甲基氨基吡啶;“DCE”是指1,2-二氯乙烷;“ACN”是指乙腈;“DME”是指1,2-二甲氧基乙烷;“HOBt”是指1-羟基苯并三唑水合物;和“DIEA”是指二异丙基乙胺。

本文中使用的某些其他缩写定义如下:“1 x”是指一次,“2 x”是指两次,“3 x”是指三次,"℃"是指摄氏度,“eq”是指一个或多个当量,“g”是指一克或多克;“mg”是指一毫克或多毫克,“L”是指一升或多升,“μL”是指一微升或多微升,“N”是指标准(normal),“M”是指摩尔,“mmol”是指一毫摩尔或多毫摩尔,“atm”是指大气压,“psi”是指磅/平方英寸,“conc.”是指浓缩,“sat”或“sat’d”是指饱和,“MW”是指分子量,“mp”是指熔点,“ee”是指对映体过量,“MS”或“Mass Spec”是指质谱,“ESI”是指电喷雾电离质谱,“HR”是指高分辨率,“HRMS”是指高分辨率质谱,“LCMS”是指液相色谱-质谱联用,“HPLC”是指高压液相色谱,“RP HPLC”是指反相HPLC,“TLC”或“tlc”是指薄层色谱,“NMR”是指核磁共振谱,“1H”是指质子,“δ”是指delta,“s”是指单峰,“d”是指双峰,“t”是指三峰,“q”是指四重峰,“m”是指多重峰,“br”是指宽峰,“Hz”是指赫兹和“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学命名。

可以根据方案I从适当取代的杂环I-1合成一些化合物,化合物I-1和I-6商购或通过本领域熟知的反应合成。采用溴处理化合物I-1提供二溴中间体I-2,其通过与POCl3反应转化成氯吡啶I-3。中间体I-3使用本领域技术人员熟知的条件方便地转化成酮酯I-5,包括I-3与格氏试剂在催化的溴化亚酮(I)二甲基硫化物络合物的存在下然后2-氯-2-氧代乙酸烷基酯反应。胺1-5与中间体1-6在有机碱例如Hunig碱的存在下的偶联提供中间体I-7。手性路易斯酸例如I-8参与的采用儿茶酚硼烷进行的酮酯I-7的还原提供手性醇I-9。通过熟知条件包括但不限于乙酸叔丁酯和高氯酸进行的醇I-9叔丁基化提供中间体I-10。中间体I-10使用本领域熟知的条件包括但不限于中间体I-10与R6B(OR)2之间的Suzuki偶联方便地转化成中间体I-11。本领域熟知的硼酸酯或硼酸偶联试剂可商购或通过本领域技术人员熟知的反应制备。通过使用本领域技术人员熟知的条件进行的中间体I-11的水解提供羧酸 I-12。

方案I

使用本领域熟知的条件包括但不限于中间体I-10和II-1之间的Suzuki偶联使中间体I-10方便地转化成中间体II-2。在II-2中的保护基的断裂提供羧酸II-3。通过使用本领域技术人员熟知的条件包括但不限于HATU参与的酰胺形成反应,II-3与合适的胺II-4的偶联提供II-5。通过使用文献中熟知的条件进行的中间体II-5的水解提供羧酸II-5。

方案II

使用本领域技术人员熟知的条件包括但不限于HATU/DIEA使羧酸IV-3与氨基甲基酮III-1偶联以提供酰胺III-2。通过与伯吉斯试剂或劳森试剂反应使酰胺中间体III-2转化成噁唑或噻唑III-3。通过使用文献中熟知的条件进行的中间体III-3的水解提供羧酸III-4。

方案III

通过本领域技术人员熟知的方法使用所述的合适的溶剂体系通过在硅胶柱上的正向柱层析法纯化本文中所述的化合物。在Sunfire Prep C18 ODB柱(5 μm; 19或30 X 100 mm)或Waters Xbridge柱(5 μM; 19或30 X 100 mm)上通过使用以下流动相,这个实验部分中所述的制备型HPLC纯化进行梯度洗脱:流动相A:含10 mM NH4OAc 的9:1 H2O/乙腈和流动相B : A:含10 mM NH4OAc 的9:1乙腈/H2O;或流动相A:含0.1% TFA 的9:1 H2O/乙腈和流动相B : A:含0.1% TFA的9:1 乙腈/H2O;或流动相A:含20 mM NH4OAc的水和流动相B:含20 mM NH4OAc的95:5 MeOH/H2O。

3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇:用2,6-二甲基吡啶-4-醇 (100 g, 812 mmol)、CH2Cl2 (1000 mL)和MeOH (120 mL)装载配备机械搅拌器、加料漏斗和冷凝器的3-颈R.B-烧瓶。向所得浅棕色或黄褐色溶液中添加t-BuNH2 (176 ml, 1665 mmol),在保持在5-10℃ (冰水)的水浴中冷却并经70 min滴加Br2 (84 ml, 1624 mmol)。在滴加完成之后,除去冷浴并在室温下搅拌1.5 h。然后,过滤浅橙色浆液并用乙醚(250 mL)洗涤滤饼并干燥以提供白色固体形式的3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇氢溴酸盐(280.75 g, 776 mmol, 96 %收率),其不经进一步纯化即用于接下来的步骤。

替代方法:经60 min通过加料漏斗添加溴(72.8 mL, 1.4 mol)至2,6-二甲基吡啶-4-醇(87 g, 706 mmol)和4-甲基吗啉(156 mL, 1.4 mol)在二氯甲烷(1 L)和甲醇(100 mL)中的机械搅拌的冷(冰水浴)溶液,然后在室温下搅拌2 h。基于LCMS监测添加额外的溴(约15 mL)。过滤产物,用乙醚洗涤并在真空下干燥以提供3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇(176.8 g, 88%)。

3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基-吡啶:将三乙胺(28.8 mL, 206 mmol)添加至3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇(58 g, 206 mmol)和三氯氧磷(57.7 mL, 619 mmol)在氯仿(450 mL)中的氮气吹扫的溶液并在室温下搅拌1 h,然后在80℃下搅拌3 h。从加热除去反应并立即在低真空下;然后在高真空下浓缩。外观为奶油色固体,其与甲苯(2x100 mL) 共沸;用冰(200 g)处理10 min并用NaHCO3 (粉末)和1N NaOH溶液小心中和,并用DCM (2 X 400 mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层,浓缩,获得米黄色固体,其用己烷洗涤并在高真空下干燥,以提供3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基-吡啶 52.74 g (85.1%)。己烷的浓缩提供3.5 g较不纯的产物。

2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯:在-30℃下经5 min向3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶 (14.94 g, 49.9 mmol)和Cu(I)Br Me2S (0.513 g, 2.495 mmol)在THF (50 mL)中的搅拌混合物中滴加2M iPrMgCl/THF (26.2 ml, 52.4 mmol)。然后,经30 min 将所得浆液温热至-10℃并搅拌30 min。通过套管将均匀的棕色反应混合物快速转移至保持在-30℃下的2-氯-2-氧代乙酸乙酯(6.14 ml, 54.9 mmol, 通过N2鼓泡通过溶液脱气5 min)在THF (50 mL)中的溶液。搅拌所得反应混合物(1.5 h)同时温热至0℃。然后,溶入Et2O (200 mL)中,用1:1饱和Na2CO3/1M NH4Cl (3 x 50 mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩以提供棕色粘性油。使用2.5、5和7.5% EtOAc/Hex进行的快速层析法提供白色固体形式的2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(14.37 g, 44.8 mmol, 90 %收率)。

2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯:在室温下向4,4-二甲基哌啶(1.245 g, 11.00 mmol)和DIEA (3.49 ml, 20.00 mmol)在无水CH3CN (40 mL)中的溶液添加2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(3.21 g, 10 mmol)。将所得混合物置于预热油浴中(80℃)。在22 h之后,浓缩反应混合物并通过快速层析法使用各1升的2.5、5、7.5和10% EtOAc/Hex纯化残余物以提供黄色固体形式的2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(2.846 g, 7.16 mmol, 71.6 %收率)。

(S)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯: 在-35℃下经10 min向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(2.25 g, 5.66 mmol)和(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(0.314 g, 1.133 mmol)在甲苯(30 mL)中的搅拌的黄色溶液中滴加50%儿茶酚硼烷(1.819 ml, 8.49 mmol)。经1h将反应混合物缓慢温热至-15℃,然后在-15℃下放置2 h。然后,用EtOAc (100 mL)稀释,通过剧烈搅拌用饱和Na2CO3 (4 x 25 mL)洗涤并分离各层。干燥有机层(MgSO4)、过滤、浓缩并通过快速层析法使用10、20和25% EtOAc/Hex纯化以提供被约10% of (S)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯污染的期望的(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯(2.2596 g, 5.66 mmol, 100 %收率)。不经进一步纯化即在接下来的步骤中使用。

(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯: 通过鼓泡通过反应混合物(10 min) 采用异丁烯气体将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯(2.45 g, 6.14 mmol)和70% HClO4 (1.054 ml, 12.27 mmol)在CH2Cl2 (100 mL)中的搅拌的冰冷黄色混合物饱和。在2 h之后,除去冷浴并在室温下搅拌浑浊的反应混合物22 h。LCMS在这个点示出4:1产物比sm。因此,在室温下用异丁烯饱和(5 min)并再搅拌24 h。然后,用饱和Na2CO3 (30 mL)中和,分离有机层并用CH2Cl2 (25 mL)萃取水层。干燥合并的有机层(MgSO4)、过滤、浓缩并通过快速层析法使用5、10、15、20和40% EtOAc/hex纯化以提供黄色油形式的(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(2.3074 g, 5.07 mmol, 83 %收率):

457.4. 和淡黄色糊形式的(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯(0.3 g, 0.751 mmol, 12.24 %收率):LCMS (M+H) = 401.3。

2-氯-2-氧代乙酸异丙酯:经15 min将丙-2-醇(38.2 mL, 499 mmol)滴加至草酰氯的冷(0℃)氮气吹扫的溶液(101 g, 799 mmol),该反应在室温下搅拌2.5 h。然后,固定回流冷凝器并施加微真空约1 h直到除去HCl气体(通过NaHCO3的饱和溶液捕获HCl)。除去回流冷凝器并将烧瓶与短程蒸馏头一起固定。通过在低真空下蒸馏除去过量的试剂(油浴加热至65℃),然后升温至85 - 95℃并蒸馏产物(注:丢弃约5 mL的第一级分)以提供2-氯-2-氧代乙酸异丙酯52.62 g (70 %)。

2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯:经20 min将2M异丙基氯化镁的溶液(84 mL, 168 mmol)滴加至3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶 (48 g, 160 mmol)和溴化亚铜(I)-二甲基硫化物络合物(1.65 g, 8.02 mmol)在THF (240 mL)中的冷(-70℃)氮气吹扫的溶液,然后经60 min将其温热至-10℃。通过套管将反应混合物转移至保持在- 60℃的含2-氯-2-氧化乙酸异丙酯(26.6 g, 176 mmol)/THF (160 mL)的1 L RB-烧瓶中,再搅拌该反应2.5 h,同时使其温热至- 10℃。在用10% NH4Cl溶液(80 mL)/乙醚(320 mL)的混合物稀释之后淬灭该反应。用160 mL的饱和NaHCO3/10% NH4Cl溶液(1:1)、盐水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。将粗产物装填(DCM溶液)至330 g ISCO硅胶柱,并使用Isolera层析工作站梯度稀释(5 - 20% EtOAc/己烷)以提供2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯40.38 g (76%)。

2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙:向2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯(7.2 g, 21.52 mmol)和DIEA (4.13 mL, 23.67 mmol)在无水乙腈(15 mL)中的搅拌溶液中添加4,4-二甲基哌啶(2.68 g, 23.67 mmol)/乙腈(15 mL)。在75℃下将所得溶液置于预热油浴中。在加热(75-78℃)24 h之后, 将温度升高至85℃持续24 h。添加另一部分乙腈(3 mL)中的DIEA (3.5 mL, 20.04 mmol)和4,4-二甲基哌啶(0.27g, 2.4 mmol)并在85℃下加热一天。用乙醚(100 mL)稀释反应混合物,用水(100 mL)、盐水(50 mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩并通过ISCO 120 g柱(EtOAc/hex:0至20%)纯化以提供2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯(6.8 g, 16.53 mmol, 77 %收率。

(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯:在-50℃下经5 min向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯(7.7 g, 18.72 mmol)和(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷 (7.5 mL, 7.50 mmol)在无水甲苯(100 mL)中的黄色溶液中滴加50%儿茶酚硼烷/甲苯(6 mL, 28.0 mmol)。然后,经1 h将反应混合物缓慢温热至-30℃并置于冰箱(-20℃)中持续3天。然后用EtOAc (100 mL)和20 mL的1M Na2CO3稀释反应混合物,并剧烈搅拌30 min。分离水层并通过每次剧烈搅拌15 min用饱和Na2CO3 (2 x 25 mL)洗涤有机层,然后干燥(MgSO4),过滤并浓缩以提供浅紫色糊形式的粗产物,其使用0至40% EtOAc/hex通过快速层析法纯化以提供无色稠糊形式的(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(6.7 g, 15.72 mmol, 84 %收率)。

(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:通过鼓泡通过反应混合物(10 min)用异丁烯气体使(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(6.7 g, 16.21 mmol)和70% HClO4 (2.2 mL, 25.6 mmol)在二氯甲烷(400 mL)中的搅拌的冰冷黄色混合物饱和。将反应混合物浑浊密封在密封管中,在室温下搅拌24 h。在-10℃浴中再次冷却反应混合物,用另外的异丁烯鼓泡(约15 min)。反应混合物在这个点变成澄清溶液。将管密封并在室温下搅拌16 h。LCM在这个点示出不完全反应。因此,将反应混合物冷却至-30℃并用异丁烯鼓泡(约15 min)。在24 h之后,用饱和Na2CO3 (20 mL)中和反应混合物,分离有机层并用CH2Cl2(25 mL)萃取水层。干燥合并的有机层(MgSO4),过滤,浓缩并在ISCO 120 g柱(EtOAc/hex: 0至40%)上纯化以提供粘性油形式的(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(5.43 g, 9.83 mmol, 60.7 %收率)。

(S)-4-(5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸苄酯:通过用N2鼓泡通过反应混合物将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(1.41 g, 3.10 mmol)、(4-((苄氧基)羰基)苯基)硼酸 (1.189 g, 4.64 mmol)和2M Na2CO3 (3.87 ml, 7.74 mmol)在DMF (40 mL)中的混合物脱气10 min。然后,添加Pd(Ph3P)4 (0.250 g, 0.217 mmol),脱气5 min并在110℃下加热3 h。冷却该反应混合物,用乙醚(100 mL)稀释,用水(4 x 25 mL)、盐水(25 mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩并通过快速层析法使用10、20和30%EtOAc/Hex纯化以提供白色泡沫形式的(S)-4-(5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸苄酯(0.8927 g, 1.491 mmol, 48.2 %收率)。

没有分辨哌啶的4H。LCMS (M+H) = 587.6。

(S)-4-(5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸:将 (S)-4-(5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸苄酯(0.891 g, 1.519 mmol)和10% Pd/C (0.162 g, 0.152 mmol)在EtOAc (50 mL)中的混合物排空并释放至H2三次并置于气球H2气氛下18 h。然后,通过硅藻土塞过滤并浓缩以提供白色固体形式的(S)-4-(5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸 (0.70 g, 1.409 mmol, 93 %收率)。

实施例1

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟-3-甲基苄基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:在室温下向(S)-4-(5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸 (0.025 g, 0.050 mmol)、(4-氟-3-甲基苯基)甲胺 (0.014 g, 0.101 mmol)和DIEA (0.035 ml, 0.201 mmol)在DMF (2 mL)中的搅拌溶液一次性添加HATU (0.038 g, 0.101 mmol)。在4 h之后,反应混合物溶入乙醚(25 mL)中,用水(2 x 5 mL)、盐水(5 mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩以提供黄色糊形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟-3-甲基苄基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯,其不经纯化即用于接下来的步骤。LCMS (M+H) = 618.5。

在回流下加热上文的粗酯和1M NaOH (0.503 ml, 0.503 mmol)在MeOH (1 mL)中的溶液4 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟-3-甲基苄基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0203 g, 0.033 mmol, 65.0 %收率)。

实施例2

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:在室温下向(S)-4-(5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸 (0.024 g, 0.048 mmol)、2-(4-氟苯基)乙胺(0.013 g, 0.097 mmol)和DIEA (0.034 ml, 0.193 mmol)在DMF (2 mL)中的搅拌溶液一次性添加HATU (0.037 g, 0.097 mmol)。在搅拌过夜(15 h)之后,反应混合物溶入乙醚(25 mL)中,用水(2 x 5 mL)、盐水(5 mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩以提供黄色糊形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯,其不经纯化即用于接下来的步骤。LCMS (M+H) = 618.6。

在回流下加热上文的粗酯和1M NaOH (0.483 ml, 0.483 mmol)在MeOH (1 mL)中的溶液18 h。然后冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0186 g, 0.030 mmol, 62.7 %收率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((3-(4-氟苯基)-2-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:在室温下向(S)-4-(5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸 (0.099 g, 0.2 mmol)、1-氨基-3-(4-氟苯基)丙-2-酮 HCl (0.061 g, 0.300 mmol)和HATU (0.114 g, 0.300 mmol)在DMF (5 mL)中的搅拌溶液一次性添加DIEA (0.105 ml, 0.600 mmol)。在2 h之后,用乙醚(50 mL)稀释,用水(3 x 5 mL)、盐水(5 mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩并通过快速层析法使用1:1和2:1 EtOAc/Hex纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((3-(4-氟苯基)-2-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.105 g, 0.163 mmol, 81 %收率)。LCMS (M+H) = 646.5。

实施例3

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苄基)噻唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:在75℃ 下加热(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((3-(4-氟苯基)-2-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.056 g, 0.087 mmol)和劳森试剂(0.042 g, 0.104 mmol)在无水甲苯(3 mL)中的混合物24 h。然后,冷却并除去溶剂以提供黄色糊形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苄基)噻唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯,其不经纯化即用于接下来的步骤。LCMS (M+H) = 644.5。

在回流下加热上文粗产物和1M LiOH (0.867 ml, 0.867 mmol)在EtOH (2 mL)中的溶液24 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苄基)噻唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0227 g, 0.037 mmol, 42.5 %收率)。

没有分辨哌啶的4H。LCMS (M+H) = 616.45。

实施例4

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苄基)噁唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((3-(4-氟苯基)-2-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.048 g, 0.074 mmol)和伯吉斯试剂(0.027 g, 0.111 mmol)在THF (1.5 mL)中的溶液密封在微波小瓶中并置于预热至115℃的油浴中。在2 h之后,冷却反应混合物,浓缩并不经纯化即使用粗 (S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苄基)噁唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯在接下来的步骤。LCMS (M+H) = 628.5。

在回流下搅拌上文粗酯和2M LiOH (0.372 ml, 0.743 mmol)在1:1 MeOH/EtOH (3 mL)中的溶液5 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苄基)噁唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0307 g, 0.051 mmol, 68.9 %收率)。

没有分辨哌啶的4H。LCMS (M+H) = 600.5。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:在室温下向(S)-4-(5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸 (0.099 g, 0.2 mmol)、2-氨基-1-(4-氟苯基)乙酮 HCl (0.057 g, 0.300 mmol)和HATU (0.114 g, 0.300 mmol)在DMF (5 mL)中的搅拌溶液一次性添加DIEA (0.105 ml, 0.600 mmol)。在2 h之后,用乙醚(50 mL)稀释反应混合物,用水(3 x 5 mL)、盐水(5 mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩并通过快速层析法使用1:1和3:1 EtOAc/Hex纯化以提供浅黄色固体形式的 (S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.121 g, 0.192 mmol, 96 %收率)。

实施例5

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苯基)噁唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:在115℃ 下将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.051 g, 0.081 mmol)和伯吉斯试剂(0.038 g, 0.161 mmol)在THF (1.5 mL)中的溶液置于预热油浴中。在2 h之后,冷却该反应混合物,浓缩并将粗(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苯基)噁唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯不经纯化即用于接下来的步骤。LCMS (M+H) = 614.5。

向上文粗 (S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯在9:1 EtOH/H2O (2 mL)中的溶液添加LiOH (0.019 g, 0.807 mmol)并在回流下加热4 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化,合并含该化合物的各级分,浓缩以提供白色固体,将其溶于水/CH3CN,用0.1 mL的1M HCl处理并冷冻以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苯基)噁唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 HCl盐(0.042 g, 0.068 mmol, 84 %收率)。

哌啶的4H缺失。LCMS (M+H) = 586.5。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:在80℃ 下加热(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.07 g, 0.111 mmol)和劳森试剂(0.067 g, 0.166 mmol)在无水甲苯(4 mL)中的混合物6.5 h并浓缩以提供残余物,其通过制备型-HPLC纯化以提供灰白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0593 g, 0.094 mmol, 85 %收率)。

没有分辨哌啶的4H。

LCMS (M+H) = 630.5。

实施例6

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0448 g, 0.071 mmol)和LiOH (0.017 g, 0.711 mmol)在9:1 EtOH/H2O (2 mL)中的溶液回流3 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0382 g, 0.063 mmol, 89 %收率)。

哌啶的4H缺失。LCMS (M+H) = 602.5。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯基吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.031 g, 0.068 mmol)、苯基硼酸 (0.012 g, 0.102 mmol)和2M Na2CO3(0.085 ml, 0.170 mmol)在DMF (2 mL)中的混合物脱气10 min。然后,添加Pd(Ph3P)4(7.87 mg, 6.81 µmol),脱气5 min并置于预热至100℃的油浴中。在110℃下2 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供浅黄色糊形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0185 g, 0.041 mmol, 60.0 %收率)。

没有分辨哌啶的4H。

LCMS (M+H) = 453.5。

实施例7

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯基吡啶-3-基)乙:将 (S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0185 g, 0.041 mmol)和LiOH (9.79 mg, 0.409 mmol)在9:1 EtOH/H2O (2 mL)中的混合物回流3 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-苯基吡啶-3-基)乙酸 (0.0143 g, 0.034 mmol, 82 %收率)。

哌啶的4H缺失。LCMS (M+H) = 425.5。

(S)-2-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0372 g, 0.082 mmol)、[1,1'-联苯]-4-基硼酸 (0.024 g, 0.123 mmol)和2M Na2CO3 (0.102 ml, 0.204 mmol)在DMF (2 mL)中的混合物脱气10 min。然后,添加Pd(Ph3P)4 (9.44 mg, 8.17 µmol),脱气5 min并在100℃下置于预热油浴中。在110℃下2 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0273 g, 0.052 mmol, 63.2 %收率)。

实施例8

(S)-2-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:将(S)-2-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0245 g, 0.046 mmol)和LiOH (0.011 g, 0.463 mmol)在9:1 EtOH/H2O (2 mL)中的混合物回流3.5 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 (0.0212 g, 0.042 mmol, 91 %收率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4'-丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0466 g, 0.102 mmol)、(4'-丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)硼酸 (0.039 g, 0.153 mmol)和2M Na2CO3 (0.128 ml, 0.256 mmol)在DMF (2 mL)中的混合物脱气10 min。然后,添加Pd(Ph3P)4 (0.012 g, 10.23 µmol),脱气5 min并在110℃下置于预热油浴中。在2 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4'-丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0354 g, 0.060 mmol, 59.0 %收率)。

实施例9

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4'-丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)吡啶-3-基)乙酸:(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4'-丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0336 g, 0.057 mmol)和LiOH (0.014 g, 0.573 mmol)在9:1 EtOH/H2O (2 mL)中的混合物回流3 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4'-丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)吡啶-3-基)乙酸 (0.0312 g, 0.056 mmol, 98 %收率)。

哌啶的2H缺失。LCMS (M+H) = 559.4。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-异丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.047 g, 0.103 mmol)、(4'-异丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)硼酸 (0.040 g, 0.155 mmol)和2M Na2CO3 (0.129 ml, 0.258 mmol)在DMF (2 mL)中的混合物脱气10 min。然后,添加Pd(Ph3P)4 (0.012 g, 10.32 µmol),脱气5 min并在110℃下置于预热油浴中。在2 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-异丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0365 g, 0.062 mmol, 60.3 %收率)。

实施例10

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-异丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-异丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0345 g, 0.059 mmol)和LiOH (0.014 g, 0.588 mmol)在9:1 EtOH/H2O (2 mL)中的混合物回流3 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供灰白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-异丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.032 g, 0.057 mmol, 97 %收率)。

没有分辨哌啶的一个质子。LCMS (M+H) = 559.4。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0427 g, 0.094 mmol)、(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)硼酸 (0.033 g, 0.141 mmol)和2M Na2CO3 (0.117 ml, 0.234 mmol)在DMF (2 mL)中的混合物脱气10 min。然后,添加Pd(Ph3P)4 (10.83 mg, 9.38 µmol),脱气5 min并在110℃下置于预热油浴中。在2 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0295 g, 0.052 mmol, 55.9 %收率)。

实施例11

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.028 g, 0.050 mmol)和LiOH (0.012 g, 0.497 mmol)在9:1 EtOH/H2O (2 mL)中的混合物回流3 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.026 g, 0.049 mmol, 98 %收率)。

没有分辨哌啶的一个质子。

LCMS (M+H) = 535.3。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-乙基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0381 g, 0.084 mmol)、(4'-乙基-[1,1'-联苯]-4-基)硼酸 (0.028 g, 0.125 mmol)和2M Na2CO3 (0.105 ml, 0.209 mmol)在DMF (2 mL)中的混合物回流10 min。然后,添加Pd(Ph3P)4 (9.67 mg, 8.37 µmol),脱气5 min并在110℃下置于预热油浴中。在2 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-乙基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0276 g, 0.050 mmol, 59.3 %收率)。

没有分辨哌啶的一个质子。LCMS (M+H) = 557.4。

实施例12

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-乙基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-乙基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.025 g, 0.045 mmol)和LiOH (10.75 mg, 0.449 mmol)在9:1 EtOH/H2O (2 mL)中的混合物回流3 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供浅黄色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-乙基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0233 g, 0.044 mmol, 98 %收率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.042 g, 0.092 mmol)、(4-(吡啶-2-基)苯基)硼酸 (0.028 g, 0.138 mmol)和2M Na2CO3 (0.115 ml, 0.231 mmol)在DMF (2 mL)中的混合物脱气10 min。然后,添加Pd(Ph3P)4 (10.66 mg, 9.22 µmol),脱气5 min并在110℃下置于预热油浴中。在2 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0244 g, 0.046 mmol, 49.9 %收率)。

实施例13

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.023 g, 0.043 mmol)和LiOH (10.40 mg, 0.434 mmol)在9:1 EtOH/H2O (2 mL)中的混合物回流3 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-基)乙酸 (0.0199 g, 0.040 mmol, 91 %收率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0399 g, 0.088 mmol)、(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)硼酸 (0.028 g, 0.131 mmol)和2M Na2CO3 (0.110 ml, 0.219 mmol)在DMF (2 mL)中的混合物脱气10 min。然后,添加Pd(Ph3P)4 (10.12 mg, 8.76 µmol),脱气5 min并在110℃下置于预热油浴中。在2 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0315 g, 0.058 mmol, 65.8 %收率)。

实施例14

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0293 g, 0.054 mmol)和LiOH (0.013 g, 0.536 mmol)在9:1 EtOH/H2O (2 mL)中的混合物回流3 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0258 g, 0.050 mmol, 93 %收率)。

(S)-2-(5-(4-苄基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0392 g, 0.086 mmol)、(4-苄基苯基)硼酸 (0.027 g, 0.129 mmol)和2M Na2CO3 (0.108 ml, 0.215 mmol)在DMF (2 mL)中的混合物脱气10 min。然后,添加Pd(Ph3P)4 (9.95 mg, 8.61 µmol),脱气5 min并在110℃下置于预热油浴中。在2 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供无色糊形式的(S)-2-(5-(4-苄基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0256 g, 0.047 mmol, 54.8 %收率)。

实施例15

(S)-2-(5-(4-苄基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:将(S)-2-(5-(4-苄基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0254 g, 0.047 mmol)和LiOH (0.011 g, 0.468 mmol)在9:1 EtOH/H2O (2 mL)中的混合物回流3 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(5-(4-苄基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 (0.0217 g, 0.042 mmol, 90 %收率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.02 g, 0.044 mmol)、(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)硼酸 (0.020 g, 0.088 mmol)和2M Na2CO3 (0.055 ml, 0.110 mmol)在DMF (1.5 mL)中的混合物脱气3 min。然后,将Pd(Ph3P)4 (5.07 mg, 4.39 µmol)脱气1 min并在90℃下置于预热油浴中。在5 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供无色糊形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0074 g, 0.013 mmol, 30.2 %收率)。LCMS (M+H) = 559.4。

实施例16

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:在90℃ 下加热(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0074 g, 0.013 mmol)和1M NaOH (0.132 ml, 0.132 mmol)在EtOH (1.5 mL)中的溶液6 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0065 g, 0.012 mmol, 92 %收率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.02 g, 0.044 mmol)、(3'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)硼酸 (0.019 g, 0.088 mmol)和2M Na2CO3 (0.055 ml, 0.110 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物脱气3 min. 然后,将Pd(Ph3P)4 (5.07 mg, 4.39 µmol)脱气1 min并在90℃下置于预热油浴中。在9 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供棕色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0128 g, 0.024 mmol, 53.7 %收率)。LCMS(M+H) = 543.4。

实施例17

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0128 g, 0.024 mmol)和1M NaOH (0.236 ml, 0.236 mmol)在EtOH (1 mL)中的溶液回流6 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(3'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)吡啶-3-基)乙酸 (0.0078 g, 0.015 mmol, 64.3 %收率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(萘-1-基)苯基)吡啶-3-基乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.02 g, 0.044 mmol)、(4-(萘-1-基)苯基)硼酸 (0.022 g, 0.088 mmol)和2M Na2CO3 (0.055 ml, 0.110 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物脱气3 min。然后,将Pd(Ph3P)4 (5.07 mg, 4.39 µmol)脱气1 min并在90℃下置于预热油浴中。在9 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供棕色糊形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(萘-1-基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0128 g, 0.022 mmol, 50.4 %收率)。LCMS(M+H) = 579.4。

实施例18

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(萘-1-基)苯基)吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(萘-1-基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0128 g, 0.022 mmol)和1M NaOH (0.221 ml, 0.221 mmol)在EtOH (1 mL)中的溶液回流6 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(萘-1-基)苯基)吡啶-3-基)乙酸 (0.0099 g, 0.018 mmol, 81 %收率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.02 g, 0.044 mmol), (3-氟-4-甲基苯基)硼酸 (0.014 g, 0.088 mmol)和2M Na2CO3 (0.055 ml, 0.110 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物脱气3 min。然后,将Pd(Ph3P)4 (5.07 mg, 4.39 µmol)脱气1 min并在90℃下置于预热油浴中。在9 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供棕色糊形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0105 g, 0.022 mmol, 49.3 %收率)。LCMS (M+H) = 485.3。

实施例19

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.01015 g, 0.021 mmol)和1M NaOH (0.209 ml, 0.209 mmol)在EtOH (1 mL)中的溶液回流6 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0085 g, 0.019 mmol, 89 %收率)并作为约1:1阿托异构体混合物。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-异丁基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.02 g, 0.044 mmol)、(4-异丁基苯基)硼酸 (0.016 g, 0.088 mmol)和2M Na2CO3 (0.055 ml, 0.110 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物脱气3 min。然后,将Pd(Ph3P)4 (5.07 mg, 4.39 µmol)脱气1 min并在90℃下置于预热油浴中。在9 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供棕色糊形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-异丁基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0132 g, 0.026 mmol, 59.1 %收率)。LCMS (M+H) = 509.4。

实施例20

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-异丁基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-异丁基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯 (0.0132 g, 0.026 mmol)和1M NaOH (0.259 ml, 0.259 mmol)在EtOH (1 mL)中的溶液回流6 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-异丁基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0108 g, 0.022 mmol, 87 %收率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.02 g, 0.044 mmol)、(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)硼酸 (0.020 g, 0.088 mmol)和2M Na2CO3 (0.055 ml, 0.110 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物脱气3 min。然后,将Pd(Ph3P)4 (5.07 mg, 4.39 µmol)脱气1 min并在90℃下置于预热油浴中。在9 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供棕色糊形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0128 g, 0.023 mmol, 52.2 %收率)。LCMS(M+H) = 559.4。

实施例21

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0128 g, 0.023 mmol)和1M NaOH (0.229 ml, 0.229 mmol)在EtOH (1 mL)中的溶液回流6 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0091 g, 0.017 mmol, 74.9 %收率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-戊基苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.02 g, 0.044 mmol)、(4-戊基苯基)硼酸 (0.017 g, 0.088 mmol)和2M Na2CO3 (0.055 ml, 0.110 mmol)的混合物脱气2 min。向其添加Pd(Ph3P)4(5.07 mg, 4.39 µmol),脱气1 min并在90℃下置于预热油浴中。在8 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供棕色糊形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-戊基苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0127 g, 0.024 mmol, 55.3 %收率)。LCMS (M+H) = 523.5。

实施例22

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-戊基苯基)吡啶-3-基)乙酸:在回流下加热(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-戊基苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0127 g, 0.024 mmol)和1M NaOH (0.243 ml, 0.243 mmol)在EtOH (1 mL)中的溶液6 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-戊基苯基)吡啶-3-基)乙酸 (0.01 g, 0.020 mmol, 83 %收率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(异戊硫基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.02 g, 0.044 mmol)、(4-(异戊硫基)苯基)硼酸 (0.020 g, 0.088 mmol)和2M Na2CO3 (0.055 ml, 0.110 mmol)的混合物脱气2 min。向其添加Pd(Ph3P)4 (5.07 mg, 4.39 µmol),脱气1 min并在90℃下置于预热油浴中。在8 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供棕色糊形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(异戊硫基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0144 g, 0.026 mmol, 59.1 %收率)。LCMS (M+H) = 555.5。

实施例23

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(异戊硫基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:在回流下加热(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(异戊硫基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0144 g, 0.026 mmol)和1M NaOH (0.260 ml, 0.260 mmol)在EtOH (1 mL)中的溶液6 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(异戊硫基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0092 g, 0.017 mmol, 67.3 %收率)。

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.02 g, 0.044 mmol)、(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)硼酸 (0.022 g, 0.088 mmol)和2M Na2CO3 (0.055 ml, 0.110 mmol)的混合物脱气2 min。向其添加Pd(Ph3P)4 (5.07 mg, 4.39 µmol),脱气1 min并在90℃下置于预热油浴中。在8 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0136 g, 0.023 mmol, 52.9 %收率)。LCMS (M+H) = 586.5。

实施例24

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:在回流下加热(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0136 g, 0.023 mmol)和1M NaOH (0.232 ml, 0.232 mmol)在EtOH (1 mL)中的溶液6 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 (0.0116 g, 0.021 mmol, 90 %收率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-氰基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.02 g, 0.044 mmol)、(4-氰基苯基)硼酸 (0.013 g, 0.088 mmol)和2M Na2CO3 (0.055 ml, 0.110 mmol)的混合物脱气2 min。向其添加Pd(Ph3P)4 (5.07 mg, 4.39 µmol),脱气1 min并在90℃下置于预热油浴中。在8 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供浅棕色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-氰基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.012 g, 0.025 mmol, 57.2 %收率)。LCMS (M+H) = 478.4。

实施例25

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-氨基甲酰基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:在75℃ 下加热(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-氰基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.012 g, 0.025 mmol)和1M NaOH (0.126 ml, 0.126 mmol)在MeOH (1 mL)中的溶液6 h。LCMS在这个点示出没有期望产物。因此,添加另外的1M NaOH (0.126 ml, 0.126 mmol)并在75℃下再加热8 h 。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-氨基甲酰基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0084 g, 0.018 mmol, 71.5 %收率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(氰基甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.02 g, 0.044 mmol)、(4-(氰基甲基)苯基)硼酸 (0.014 g, 0.088 mmol)和2M Na2CO3 (0.055 ml, 0.110 mmol)的混合物脱气2 min。向其添加Pd(Ph3P)4 (5.07 mg, 4.39 µmol),脱气1 min并在90℃下置于预热油浴中。在8 h之后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供棕色糊形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(氰基甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0098 g, 0.020 mmol, 45.4 %收率)。LCMS (M+H) = 492.5。

实施例26

(S)-2-(5-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:在75℃下加热(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(氰基甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0098 g, 0.020 mmol)和1M NaOH (0.100 ml, 0.100 mmol)在MeOH (1 mL)中的溶液6 h。LCMS在这个点示出没有期望产物。因此,添加另外的1M NaOH (0.100 ml, 0.100 mmol)并在75℃下加热6 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(5-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 (0.0021 g, 4.36 µmol, 21.88 %收率)。

根据本文中概述的一般程序制备以下实施例。

一般程序:向(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯或异丙酯(1 eq.)、芳基硼酸或酯(1 - 5 eq.)和Cs2CO3 (2 - 10 eq.)在1,4-二氧六环和水(体积比20 : 1至1 : 1)的混合物添加Pd(PPh3)4 (0.01 - 1 eq.)。用氮气冲洗该混合物,然后在50 - 150℃下加热1至48小时。用水稀释该混合物,然后用EtOAc萃取。合并有机层,用盐水洗涤并浓缩以提供粗产物,其采用MeOH / H2O或THF/H2O (20 : 1至1 : 1)稀释,然后添加NaOH (0.1 - 5 eq.)。在50 - 150℃下加热该混合物1至48小时。在真空下除去全部溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以提供期望产物。

(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:将NaOH (1 mL, 1N)添加至(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(50 mg)在THF (5 mL)和水(1 mL)中的溶液。在80℃下加热该反应混合物3小时。用1N HCl (10 mL)中和该混合物并用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。在真空下浓缩有机层以提供(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸,将其原样使用。LCMS (M+H): 427.0。

用于制备实施例XX-YY的一般程序:向(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 (1 - 5 eq., 芳基硼酸或酯(1 - 5 eq.)和Cs2CO3 (2 - 3 eq.)在1,4-二氧六环和水(体积比20 : 1至1 : 1)中的混合物添加Pd(PPh3)4 (0.01 - 1 eq.)。采用氮气冲洗该混合物,然后在50 - 100℃下加热1至8小时。采用水稀释该混合物,然后用EtOAc萃取。合并有机层,采用盐水洗涤,浓缩并通过制备型HPLC纯化残余物以提供期望产物。

3-(4-氟苯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-1-酮:用N2吹扫1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮 (300 mg, 0.977 mmol)、双联频哪醇基二硼(372 mg, 1.465 mmol)和KOAc (288 mg, 2.93 mmol)在1,4-二氧六环 (10 mL)中的混合物15 min。然后,添加1,1-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II) CH2Cl2络合物(39.9 mg, 0.049 mmol),再吹扫5 min并在90℃下加热16 h。然后,冷却,用乙酸乙酯(50 mL)稀释,用水(2 X 25 mL)、盐水(25 mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩以提供棕色糊,其通过快速层析法 (5-40% EtOAc/己烷)纯化以提供灰白色固体形式的3-(4-氟苯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-1-酮 (250 mg, 0.706 mmol, 72.3 %收率)。

(4-(3-(4-氟苯基)丙酰基)苯基)硼酸:向3-(4-氟苯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-1-酮 (150 mg, 0.423 mmol)在丙酮(4 mL)/水(2.000 mL)中的溶液添加NaIO4 (453 mg, 2.117 mmol)和NH4OAc (163 mg, 2.117 mmol),在室温下搅拌所得混合物16 h。然后,添加1N HCl (1 mL)并搅拌该混合物1 h。然后,用EtOAc (50 mL)稀释该混合物并用盐水(10 mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩以提供白色固体形式的(4-(3-(4-氟苯基)丙酰基)苯基)硼酸 (90 mg, 0.331 mmol, 78 %收率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)丙酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(100 mg, 0.213 mmol)、(4-(3-(4-氟苯基)丙酰基)-苯基)硼酸 (116 mg, 0.426 mmol)和2M Na2CO3 (0.266 mL, 0.533 mmol)在1,4-二氧六环 (4 mL)中的混合物脱气10 min。然后,添加Pd(Ph3P)4 (12.31 mg, 10.65 µmol),脱气5 min并在90℃下置于预热油浴中。 在16 h之后,冷却,用乙醚(50 mL)稀释,用水(10 mL)、盐水(25mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩并通过快速层析法使用 (5-40% EtOAc/Hex纯化以提供白色泡沫形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)丙酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯(80 mg, 0.130 mmol, 60.9 %收率)。

实施例50

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)丙酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:在85℃ 下加热(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)丙酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯(10 mg, 0.016 mmol)和1N NaOH (0.081 mL, 0.081 mmol)在乙醇(1 mL)中的溶液16 h。然后,冷却混合物并通过制备型HPLC纯化以提供(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)丙酰基)-苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (3.2 mg, 5.57 µmol, 34.3 %收率)。

实施例51

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)-1-羟基丙基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)丙酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯(60 mg, 0.097 mmol)在甲醇(2 mL)中的溶液添加NaBH4 (3.68 mg, 0.097 mmol),在室温下搅拌所得混合物1 h。然后浓缩混合物并再溶解在EtOH (2 mL)中并在85℃下采用1N NaOH (0.973 mL, 0.973 mmol)处理16 h。然后,冷却混合物并通过制备型HPLC纯化以提供非对映异构体的不可分离混合物形式的(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)-1-羟基丙基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (13 mg, 0.021 mmol, 22.01 %收率)。

没有分辨哌啶的4H。LCMS (M+H) = 577.7。

(4-(3-(4-氟苯基)丙基)苯基)硼酸:向(4-(3-(4-氟苯基)丙酰基)苯基)硼酸 (100 mg, 0.368 mmol)在TFA (1 mL)中的溶液添加Et3SiH (0.235 mL, 1.470 mmol),在室温下搅拌所得混合物3 h。然后浓缩混合物并通过Biotage (50-100% EtOAc/己烷)纯化以提供白色固体形式的(4-(3-(4-氟苯基)丙基)苯基)硼酸 (40 mg, 0.155 mmol, 42.2 %收率)。

实施例52

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)丙基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(40 mg, 0.085 mmol)、(4-(3-(4-氟苯基)丙基)苯基)-硼酸 (33.0 mg, 0.128 mmol)和2M Na2CO3 (0.107 mL, 0.213 mmol)在1,4-二氧六环 (2 mL)中的混合物脱气10 min。然后,添加Pd(Ph3P)4 (9.85 mg, 8.52 µmol),脱气5 min并在90℃下置于预热油浴中。在3 h之后,冷却,过滤并通过制备型HPLC纯化以提供期望的酯;(M+H) = 603.8。然后,在80℃下采用1N NaOH (0.852 mL, 0.852 mmol)/EtOH (2 mL)处理酯5 h。然后,冷却混合物并通过制备型HPLC纯化以提供白色泡沫形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(3-(4-氟苯基)-丙基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (4.8 mg, 8.56 µmol, 10.05 %收率)。

2-(5-溴-4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙:在室温下向3,5-二甲基哌啶(1.1 g, 9.86 mmol)和DIEA (3.1 mL, 18 mmol)在无水CH3CN (40 mL)中的溶液添加2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯(3.0 g, 8.87 mmol)。将所得混合物置于预热油浴(80℃)中并搅拌24 h;冷却,浓缩并装填 (DCM)至120 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5 - 15% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的2-(5-溴-4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 756 mg (20%)。在10-100% B (MeOH/水/TFA)梯度运行15 min的Waters-Atlantis柱(30 x 100 mm S5)上对产物样品施以制备型HPLC,获得两个带。主异构体。

(S)-2-(5-溴-4-((3,5-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯:在-60℃下将1.7 mL的苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(426 mg, 3.56 mmol)添加至2-(5-溴-4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯(975 mg, 2.37 mmol)和0.7 mL的(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(197 mg, 0.7 mmol)在甲苯(28 mL)中的氮气吹扫的溶液,并使其温热至-15℃,然后置于冰箱中过夜。用1M Na2CO3淬灭该反应,用EtOAc稀释,并搅拌30 min。用饱和Na2CO3溶液、盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4). 将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-30% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-4-((3,5-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯 720 mg (58%)。

(S)-2-(5-溴-4-((3,5-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将异丁烯气体鼓泡至(S)-2-(5-溴-4-((3,5-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(710 mg, 1.7 mmol)和0.17 mL的70% HClO4在DCM (25 mL)中的氮气吹扫的冷却的(0℃)溶液持续20 min。使该反应混合物温热至室温并在压力密封的容器中搅拌24 h。然后,用DCM稀释该反应,用1M Na2CO3溶液洗涤并经MgSO4干燥。将粗产物装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱 (0-12% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-4-((3,5-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 373 mg (46%)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-苯基乙酰胺基)苯基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯:将Tetrakis (45.3 mg, 0.021 mmol)添加至(S)-2-(5-溴-4-((3,5-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(92 mg, 0.196 mmol)、(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)硼酸 (55 mg, 0.216 mmol)和磷酸三钾(312 mg, 1.5 mmol)在二氧六环 (3 mL)和水(0.6 mL)中的氩气吹扫和脱气的溶液并在90℃下在螺旋帽压力容器中搅拌4 h。将该反应冷却,用EtOAc稀释,用盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至24 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-75% EtOAc/己烷)以提供(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-苯基乙酰胺基)苯基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯 45 mg (38%)。

实施例53

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-((3,5-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:将0.1 mL的1M氢氧化钠(4 mg, 0.1 mmol)添加至 (S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(2-苯基乙酰胺基)苯基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯(30 mg, 0.05 mmol)在乙醇(1.0 mL)中的溶液并在90℃下搅拌24 h。用1N HCl溶液中和该反应混合物,用EtOAc萃取,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗物质 (XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM 乙酸铵的5:95乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经15分钟25-95% B,然后保持在100% B 下5分钟;流量:20 mL/min。获得非对映异构体混合物形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-((3,5-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 19 mg (67%)。

2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙:在室温下向4-(三氟甲基)哌啶HCl 盐(1.7 g, 8.97 mmol)和DIEA (3.13 mL, 17.9 mmol)在无水CH3CN (15 mL)中的溶液添加2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (3.0 g, 8.97 mmol)。将所得混合物置于预热油浴(80℃)中并搅拌24 h;冷却,用乙醚稀释,用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5 - 20% EtOAc/己烷)以提供2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 2.9 g (71%)。

2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙:在-60℃下将1.4 mL的苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(797 mg, 6.65 mmol)添加至2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (2 g, 4.43 mmol)和0.89 mL的(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(246 mg, 0.89 mmol)在甲苯(40 mL)中的氮气吹扫的溶液并使其温热至-15℃,然后置于冰箱中过夜。用1M Na2CO3淬灭该反应,用EtOAc稀释,并搅拌30 min。用饱和Na2CO3溶液、盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱 (0-30% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯 2.04 g (100%)。

(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将异丁烯气体鼓泡至2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-羟基乙酸酯(1.9 g, 4.19 mmol)和0.4 mL的70% HClO4在DCM (20 mL)中的氮气吹扫的冷却的(0℃)溶液持续20 min。使该反应混合物温热至室温并在压力密封的容器中搅拌18 h,之后将其再次冷却,并添加另外的0.4 mL的70% HClO4,并在室温下搅拌该反应24 h。然后,用DCM稀释该反应,用1M Na2CO3溶液洗涤,并经MgSO4干燥。 将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-12% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 1.9 g (90%)。

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将Tetrakis (34 mg, 0.029 mmol)添加至(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(150 mg, 0.294 mmol)、(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)硼酸 (83 mg, 0.324 mmol)和磷酸三钾(469 mg, 2.208 mmol)在二氧六环 (2 ml)和水(0.4 ml)中的氩气脱气的溶液,在80℃下搅拌16 h并在螺旋帽压力容器中搅拌。使该反应冷却,用EtOAc稀释,并采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-70% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 165 mg (87%)。

实施例54

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:将0.23 mL的1M 氢氧化钠(9.3 mg, 0.23 mmol)添加至(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(50 mg, 0.078 mmol)在乙醇(1 mL)中的溶液并在90℃下搅拌24 h。添加另外的0.23 mL氢氧化钠并继续该反应24 h。用1N HCl溶液中和该反应混合物,用EtOAc萃取,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗物质 (XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经15分钟25-65%,然后保持在100% B 5分钟;流量:20 mL/min。获得非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 16 mg (35%)。

2-(5-溴-4-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙:在室温下向3-环丙基吡咯烷(250 mg, 2.25 mmol)和DIEA (1.178 mL, 6.74 mmol)在无水CH3CN (15 mL)中的溶液添加2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (752 mg, 2.25 mmol)。将所得混合物置于预热油浴(80℃)并搅拌18 h,然后冷却,浓缩并装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5 - 35% EtOAc/己烷)以提供2-(5-溴-4-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 745 mg (81%)。

(2S)-2-(5-溴-4-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯:将苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(0.66 mL, 2.68 mmol; 50%在甲苯中的溶液)添加至冷却至-50℃ 的2-(5-溴-4-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (730 mg, 1.78 mmol)和0.6 mL的1M (R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(148 mg, 0.54 mmol)在甲苯(18 mL)中的氮气吹扫的溶液。使该反应缓慢温热至-15℃并置于冰箱中持续18 h,然后用1M Na2CO3 (5 mL)淬灭并搅拌20 min。用盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4). 将粗产物装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-50% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(2S)-2-(5-溴-4-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯 540 mg (74%);主异构体。

(2S)-2-(5-溴-4-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将异丁烯气体鼓泡至 (2S)-2-(5-溴-4-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(525 mg, 1.28 mmol)和0.15 mL的70% HClO4在DCM (10 mL)中的氮气吹扫的冷却的(0℃)溶液中持续20 min。使该反应混合物温热至室温并在压力密封的容器中搅拌18 h,用DCM稀释,用1M Na2CO3溶液洗涤,并经MgSO4干燥。将粗产物装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-35% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的 (2S)-2-(5-溴-4-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 264 mg (44%)。

(2S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将Tetrakis (61.8 mg, 0.053 mmol)添加至(2S)-2-(5-溴-4-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(125 mg, 0.27 mmol)、(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)硼酸 (75 mg, 0.29 mmol)和磷酸三钾(397 mg, 1.9 mmol)在1,4-二氧六环 (3.5 mL)和水(0.9 mL)中的氮气吹扫和脱气的溶液。在90℃下在螺旋帽压力小瓶中搅拌该反应混合物4 h,冷却,用EtOAc稀释,用盐水洗涤有机层并干燥(Na2CO3)。将粗产物装填(DCM)至24 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-65% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(2S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 53 mg (33%):

实施例55

(2S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:将0.35 mL的1M氢氧化钠 (14.13 mg, 0.35 mmol)添加至(2S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(52.8 mg, 0.088 mmol)在乙醇(2 mL)中的溶液并在90℃下搅拌18 h。用1N HCl溶液中和该反应混合物,用EtOAc萃取,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗物质(XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经15分钟25-65% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。获得非对映异构体混合物形式的(2S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 38.8 mg (79%)。

2-(5-溴-4-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯:在室温下向4-乙基-4-甲基哌啶(0.760 g, 5.98 mmol)和DIEA (2.1 mL, 11.9 mmol)在无水CH3CN (15 mL)中的溶液添加2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (2.0 g, 5.98 mmol)。将所得混合物置于预热油浴(80℃)并搅拌24 h;冷却,用乙醚稀释,用水、盐水洗涤,并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5 - 15% EtOAc/己烷)以提供2-(5-溴-4-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 2.51 g (99%)。

(S)-2-(5-溴-4-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯:在-60℃下将2.2 mL苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(1.23 g, 10.4 mmol)添加至2-(5-溴-4-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (2.2 g, 5.17 mmol)和2.1 mL的(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(570 mg, 2.1 mmol)在甲苯(50 mL)中的氮气吹扫的溶液并使其温热至-15℃,然后置于冰箱中过夜。用1M Na2CO3淬灭该反应,用EtOAc稀释并搅拌30 min。用饱和Na2CO3溶液、盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-50% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-4-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯 2.2 g (100%)。

(S)-2-(5-溴-4-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将异丁烯气体鼓泡至(S)-2-(5-溴-4-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(1.9 g, 4.19 mmol)和0.6 mL的70% HClO4在DCM (15 mL)中的氮气吹扫的冷却的(0℃)溶液持续20 min。使该反应混合物温热至室温并在压力密封的容器中搅拌18 h,之后将其再次冷却,并在0℃下再添加0.4 mL的70% HClO4,并在室温下搅拌该反应24 h。用DCM稀释该反应,用1M Na2CO3溶液洗涤,并经MgSO4g干燥。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-12% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-4-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 1.67 g (64%)。

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将Tetrakis (71 mg, 0.062 mmol)添加至(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(150 mg, 0.31 mmol)、(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)硼酸 (87 mg, 0.34 mmol)和磷酸三钾(494 mg, 2.3 mmol)在二氧六环 (2 mL)和水(1.25 mL)中的氮气吹扫并脱气的溶液并在80℃下在螺旋帽压力容器中搅拌16 h。使该反应冷却,用EtOAc稀释,并用盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4). 将粗产物装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(25-75% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 160 mg (84%)。

实施例56

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:将1.96 mL的1M氢氧化钠 (79 mg, 1.96 mmol)添加至(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(134 mg, 0.22 mmol)在乙醇(2 mL)中的溶液并在85℃下搅拌24 h。用1N HCl溶液中和该反应混合物,用EtOAc萃取,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗物质(XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经15分钟35-75% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。获得非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 67.5 mg (54%)。

2-(5-溴-4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯:在室温下向3,3-二甲基氮杂环丁烷, HCl (1.0 g, 8.22 mmol)和DIEA (4.3 mL, 24.7 mmol)在无水CH3CN (40 mL)中的溶液添加2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (2.75 g, 8.2 mmol)。将所得混合物置于预热油浴(80℃)并搅拌24 h;浓缩,并装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5 - 35% EtOAc/己烷)以提供2-(5-溴-4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 1.6 g (50.8%)。

(S)-2-(5-溴-4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯:在-60℃下将1.5 mL的苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(751 mg, 6.26 mmol)添加至2-(5-溴-4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (1.6 g, 4.17 mmol)和1.25 mL的(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(347 mg, 1.25 mmol)在甲苯(40 mL)中的氮气吹扫的溶液并使其温热至-15℃,然后置于冰箱中过夜。用1M Na2CO3 (15 mL)淬灭该反应,用EtOAc稀释,并搅拌20 min。用盐水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-35% EtOAc/己烷)以提供(S)-2-(5-溴-4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯 987 mg (61%)。

(S)-2-(5-溴-4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将异丁烯气体鼓泡至(S)-2-(5-溴-4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(970 mg, 2.5 mmol)和0.5 mL的70% HClO4在DCM (20 mL)中的氮气吹扫的冷却的(0℃)溶液持续20 min。使该反应混合物温热至室温并在压力密封的容器中搅拌18 h,用DCM稀释,用1M Na2CO3溶液洗涤,并经MgSO4干燥。将粗产物装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-35% EtOAc/己烷)以提供(S)-2-(5-溴-4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 578 mg (52%)。

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将Tetrakis (57.6 mg, 0.05 mmol)添加至 (S)-2-(5-溴-4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 (110 mg, 0.25 mmol)、(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)硼酸 (69.9 mg, 0.274 mmol)和碳酸钠(185 mg, 1.74 mmol)在二氧六环 (3 mL)和水(0.6 mL)中的氮气吹扫并脱气的溶液并在90℃下在螺旋帽压力容器中搅拌4 h。使该反应冷却,用EtOAc稀释,并用盐水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。将粗产物装填(DCM)至24 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-65% EtOAc/己烷)以提供(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 33 mg (23%)。UPLC (M+H) = 572.5。

实施例57

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:将0.2 mL的1M氢氧化钠 (7.84 mg, 0.19 mmol)添加至(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(28 mg, 0.05 mmol)在乙醇(1 mL)中的溶液并在90℃下搅拌18 h。用1N HCl溶液中和该反应混合物,用EtOAc萃取,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗物质(XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 MeOH: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 MeOH: 水;梯度:经15分钟50-100% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。获得(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 19 mg (73%)。

2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶 -3-基)-2-氧代乙酸异丙酯:在室温下向4-甲基哌啶(593 mg, 5.98 mmol)和DIEA (2.1 mL, 12 mmol)在无水CH3CN (15 mL)中的溶液添加2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (2.0 g, 5.98 mmol)。将所得混合物置于预热油浴(80℃)并搅拌24 h;冷却,用乙醚稀释,用水、盐水洗涤,并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5 - 35% EtOAc/己烷)以提供2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 1.99 g (84%)。

(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙:在-60℃下将2.0 mL的苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(2.3 g, 9.56 mmol)添加至2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (1.9 g, 4.78 mmol)和1.9 mL的(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(530 mg, 1.9 mmol)在甲苯(45 mL)中的氮气吹扫的溶液并使其温热至-15℃,然后置于冰箱中过夜。用1M Na2CO3淬灭该反应,用EtOAc稀释,并搅拌30 min。用饱和Na2CO3溶液、盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-30% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯 1.9 g (100%)。

(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将异丁烯气体鼓泡至(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(2.25 g, 5.63 mmol)和0.53 mL的70% HClO4 在DCM (30 mL)中的氮气吹扫的冷却的(0℃)溶液持续20 min。使该反应混合物温热至室温并在压力密封的容器中搅拌72 h。然后,用DCM稀释该反应,用1M Na2CO3溶液洗涤,并经MgSO4干燥。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-12% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 1.82 g (71%)。

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将Tetrakis (76 mg, 0.066 mmol)添加至(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(150 mg, 0.329 mmol)、(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)硼酸 (92 mg, 0.362 mmol)、磷酸三钾(524 mg, 2.47 mmol)在二氧六环 (2 ml)和水(0.5 ml) 中的氩气脱气的溶液,在80℃下在螺旋帽压力容器中搅拌16 h。使该反应冷却,用EtOAc稀释,并用盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-60% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 163 mg (85%)。

实施例58

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:将0.51 mL的1M氢氧化钠 (20.5 mg, 0.51 mmol)添加至(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(50 mg, 0.09 mmol)在乙醇(1 mL)中的溶液并在90℃下搅拌24 h。添加另外的0.51 mL氢氧化钠并继续该反应24 h。用1N HCl溶液中和该反应混合物,用EtOAc萃取,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗物质(XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经15分钟25-65% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。获得非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 19.4 mg (42%)。

2-(5-溴-4-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯:在室温下向3-异丙基氮杂环丁烷, HCl盐 (1.0 g, 7.37 mmol)和DIEA (3.8 mL, 22.1 mmol)在无水CH3CN (35 mL)中的溶液添加2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (2.47 g, 7.38 mmol)。将所得混合物置于预热油浴(80℃)并搅拌24 h;浓缩,并装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5 - 35% EtOAc/己烷)以提供2-(5-溴-4-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 895 mg (30.5%)。

(S)-2-(5-溴-4-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯:在-60℃下将0.7 mL的苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(396 mg, 3.3 mmol)添加至2-(5-溴-4-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (875 mg, 2.2 mmol)和0.66 mL的(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(183 mg, 0.66 mmol)在甲苯(20 mL)中的氮气吹扫的溶液并使其温热至-15℃,然后置于冰箱中过夜。用1M Na2CO3 (5 mL)淬灭该反应,用EtOAc稀释,并搅拌20 min。用盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-35% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-4-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯 621 mg (71%)。

(S)-2-(5-溴-4-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将异丁烯气体鼓泡至2-(5-溴-4-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(601 mg, 1.5 mmol)和0.5 mL的70% HClO4在DCM (12 mL)中的氮气吹扫的冷却的(0℃)溶液持续20 min。使该反应混合物温热至室温并在压力密封的容器中搅拌18 h,用DCM稀释,用1M Na2CO3溶液洗涤,并经MgSO4干燥。将粗产物装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-50% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-4-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯621 mg (90%)。

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将Tetrakis (38.1 mg, 0.033 mmol)添加至 (S)-2-(5-溴-4-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(150 mg, 0.33 mmol)、(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)硼酸 (92 mg, 0.36 mmol)和碳酸钠(209 mg, 1.98 mmol)在二氧六环 (4.5 mL)和水(0.9 mL)中的氮气吹扫和脱气的溶液,并在90℃下在螺旋帽压力容器中搅拌4 h。使该反应冷却,用EtOAc稀释,并用盐水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。将粗产物装填(DCM)至24 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-75% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯170 mg (88%)。

实施例59

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:将1.0 mL的1M氢氧化钠 (41 mg, 1.0 mmol)添加至(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(150 mg, 0.256 mmol)在乙醇(3 mL)中的溶液并在90℃下搅拌18 h。用1N HCl溶液中和该反应混合物,用EtOAc萃取,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗物质(XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经15分钟20-60% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。获得非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 80 mg (58%)。

2-(5-溴-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯:在室温下向4-甲氧基-4-甲基哌啶, HCl (1.0 g, 6.04 mmol)和DIEA (4.2 mL, 24.5 mmol)在无水CH3CN (30 mL)中的溶液添加2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (3.4 g, 6.04 mmol)。将所得混合物置于预热油浴(80℃)并搅拌24 h;冷却,用乙醚稀释,用水、盐水洗涤,并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5 - 35% EtOAc/己烷)以提供2-(5-溴-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 1.57 g (61%)。

(S)-2-(5-溴-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯:在-60℃下将1.55 mL的苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(870 mg, 7.25 mmol)添加至2-(5-溴-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (1.55 g, 3.63 mmol)和1.45 mL of (R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(402 mg, 1.45 mmol)在甲苯(30 mL)中的氮气吹扫的溶液并使其温热至-15℃,然后置于冰箱中过夜。采用1M Na2CO3淬灭该反应,用EtOAc稀释,并搅拌30 min。采用饱和Na2CO3 溶液、盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-30% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)- 2-(5-溴-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯 1.48 g (95%)。

(S)-2-(5-溴-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将异丁烯气体鼓泡至(S)-2-(5-溴-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(1.45 g, 3.38 mmol)和0.32 mL的70% HClO4在DCM (30 mL)中的氮气吹扫的冷却的(0℃)溶液持续20 min。使该反应混合物温热至室温并在压力密封的容器中搅拌48 h。然后用DCM稀释该反应,用1M Na2CO3溶液洗涤,并经MgSO4干燥。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-30% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 1.35 g (82%)。

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将Tetrakis (143 mg, 0.124 mmol)添加至 (S)-2-(5-溴-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(300 mg, 0.618 mmol)、(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)硼酸 (173 mg, 0.68 mmol)、磷酸三钾(984 mg, 4.63 mmol)在二氧六环 (4 ml)和水(0.8 ml)中的氩气脱气的溶液,在90℃下在螺旋帽压力容器中搅拌16 h。使该反应冷却,用EtOAc稀释,并用盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-50% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 316 mg (83%)。

实施例60

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:将氢氧化钾(227 mg, 4.0 mmol)添加至(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(248 mg, 0.40 mmol)在乙醇(4 mL)中的溶液并在90℃下搅拌6 h。用1N HCl溶液中和该反应混合物,用EtOAc萃取,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗物质(XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经15分钟25-65% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。获得(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 48 mg (21%)并回收起始物,二者都为非对映异构体混合物形式。

2-(5-溴-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯:在室温下向4-甲基哌啶-4-甲腈, HCl盐 (1.0 g, 6.22 mmol)和DIEA (4.4 mL, 24.9 mmol)在无水CH3CN (30 mL)中的溶液添加2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (2.1 g, 6.22 mmol)。将所得混合物置于预热油浴(80℃)并搅拌72 h;冷却,用乙醚稀释,用水、盐水洗涤,并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5 - 35% EtOAc/己烷)以提供2-(5-溴-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 1.0 g (38%)。

(S)-2-(5-溴-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯:在-60℃下将1.55 mL的苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(443 mg, 3.69 mmol)添加至2-(5-溴-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (780 mg, 1.85 mmol)和0.74 mL的(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(205 mg, 0.74 mmol)在甲苯(18 mL)中的氮气吹扫的溶液并使其温热至-15℃然后置于冰箱中过夜。用1M Na2CO3淬灭该反应,用EtOAc稀释,并搅拌30 min。用饱和Na2CO3溶液、盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-30% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯 674 mg (86%)。

(S)-2-(5-溴-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将异丁烯气体鼓泡至(S)-2-(5-溴-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(670 mg, 1.58 mmol)和0.15 mL的70% HClO4在DCM (15 mL)中的氮气吹扫的冷却的(0℃)溶液持续 20 min。使该反应混合物温热至室温并在压力密封的容器中搅拌48 h。然后用DCM稀释该反应,用1M Na2CO3溶液洗涤,并经MgSO4干燥。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-50% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 651 mg (86%)。

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将Tetrakis (144 mg, 0.125 mmol)添加至 (S)-2-(5-溴-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(300 mg, 0.624 mmol)、(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)硼酸 (175 mg, 0.687 mmol)、磷酸三钾(994 mg, 4.68 mmol)在二氧六环 (4 ml)和水(0.8 ml)中的氩气脱气的溶液,并在90℃下在螺旋帽压力容器中搅拌16 h。使该反应冷却,用EtOAc稀释,并用盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-100% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 351 mg (92%)。

实施例61

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:将氢氧化钾(272 mg, 4.9 mmol)添加至(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(296 mg, 0.49 mmol)在乙醇(4 mL)中的溶液并在90℃下搅拌6 h。用1N HCl溶液中和该反应混合物,用EtOAc萃取,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗物质(XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经15分钟20-60% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。获得非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 183 mg (67%)。

2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯:在室温下向4-苯基哌啶 (1.25 g, 7.75 mmol)和DIEA (4.1 mL, 23.3 mmol)在无水CH3CN (40 mL)中的溶液添加2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (2.59 g, 7.75 mmol)。将所得混合物置于预热油浴(80℃)并搅拌24 h;浓缩,并装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5 - 35% EtOAc/己烷)以提供2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 2.63 g (74%)。

(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙:在-60℃下将2.2 mL的苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(1.22 g, 10.2 mmol)添加至2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (2.6 g, 5.66 mmol)和1.7 mL的(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(471 mg, 1.7 mmol)在甲苯(50 mL)中的氮气吹扫的溶液并使其温热至-15℃然后置于冰箱中过夜。用1M Na2CO3 (15 mL)淬灭该反应,用EtOAc稀释,并搅拌20 min。用盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-45% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯 2.0 g (71%)。

(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将异丁烯气体鼓泡至(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(1.95 g, 1.5 mmol)和0.6 mL的70% HClO4在DCM (25 mL)中的氮气吹扫的冷却的(0℃)溶液持续20 min。使该反应混合物温热至室温并在压力密封的容器中搅拌18 h,用DCM稀释,用1M Na2CO3溶液洗涤,并经MgSO4干燥。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-50% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 970 mg (44.4 %)。

2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将Tetrakis(33.5 mg, 0.029 mmol)添加至(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(150 mg, 0.29 mmol)、(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)硼酸 (81.3 mg, 0.32 mmol)和碳酸钠(184 mg, 1.74 mmol)在二氧六环 (4.5 mL)和水(0.9 mL)中的氮气吹扫和脱气的溶液并在90℃下在螺旋帽压力容器中搅拌4 h。使该反应冷却,用EtOAc稀释,并用盐水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。将粗产物装填(DCM)至24 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-65% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 80 mg (44%)。

实施例62

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:将氢氧化钾(65 mg, 1.16 mmol)添加至(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(75 mg, 0.11 mmol)在乙醇(3 mL)中的溶液并在90℃下搅拌3 h。用1N HCl溶液中和该反应混合物,用EtOAc萃取,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗物质(XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经15分钟35-75% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。获得非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 65.6 mg (93%)。

2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(丙-2-叉基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯:在室温下向4-(丙-2-叉基)哌啶 (500 mg, 3.99 mmol)和DIEA (2.1 mL, 11.98 mmol)在无水CH3CN (30 mL)中的溶液添加2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (1.48 g, 3.99 mmol)。将所得混合物置于预热油浴(80℃)并搅拌24 h;冷却,用乙醚稀释,用水、盐水洗涤,并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0 - 35% EtOAc/己烷)以提供2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(丙-2-叉基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 1.04 g (61.8%)。

(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(丙-2-叉基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯:在-60℃下将1.0 mL的苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(567 mg, 4.72 mmol)添加至2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(丙-2-叉基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (1.0 g, 2.36 mmol)和0.95 mL的(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(262 mg, 0.95 mmol)在甲苯(20 mL)中的氮气吹扫的溶液并使其温热至-15℃然后置于冰箱中过夜。采用1M Na2CO3淬灭该反应,用EtOAc稀释,并搅拌30 min。采用饱和Na2CO3溶液、盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-60% EtOAc/己烷)以提供(S)- 2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(丙-2-叉基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯 1.0 g (100%)。

(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(丙-2-叉基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将异丁烯气体鼓泡至 (S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(丙-2-叉基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(1.0 g, 2.3 mmol)和0.30 mL的70% HClO4在DCM (30 mL)中的氮气吹扫的冷却的(0℃)溶液持续20 min。使该反应混合物温热至室温并在压力密封的容器中搅拌48 h。然后用DCM稀释该反应,用1M Na2CO3溶液洗涤,并经MgSO4干燥。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-50% EtOAc/己烷)以提供(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(丙-2-叉基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯1.0 g (67%)。

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-(丙-2-叉基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将palladium tetrakis (122 mg, 0.11 mmol)添加至(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(4-(丙-2-叉基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(255 mg, 0.53 mmol)、(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)硼酸 (149 mg, 0.583 mmol)和磷酸三钾(843 mg, 3.97 mmol)在二氧六环 (4 mL)和水(0.8 mL)中的氩气吹扫和脱气的溶液并在90℃下在螺旋帽压力容器中搅拌16 h。使该反应冷却,用EtOAc稀释,并用盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-70% EtOAc/己烷)以提供(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-(丙-2-叉基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 276 mg (85%)。

实施例63

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-(丙-2-叉基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:将氢氧化钾(73 mg, 1.31 mmol)添加至(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-(丙-2-叉基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(80 mg, 0.131 mmol)在乙醇(2 mL)中的溶液并在90℃下搅拌6 h。用1N HCl溶液中和该反应混合物,用EtOAc萃取,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗物质(XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经15分钟25-65% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。获得(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-(丙-2-叉基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 50.5 mg (65%)。

2-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-5-溴-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯:在室温下向4-苄基哌啶 (0.80 g, 4.56 mmol)和DIEA (2.4 mL, 13.7 mmol)在无水CH3CN (30 mL)中的溶液添加2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (1.7 g, 4.56 mmol)。将所得混合物置于预热油浴(80℃)并搅拌18 h;冷却,用乙醚稀释,用水、盐水洗涤,并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0 - 25% EtOAc/己烷)以提供2-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-5-溴-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 1.48 g (68%)。

(S)-2-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-5-溴-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙:在-60℃ 下将1.3 mL的苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(709 mg, 5.91 mmol)添加至2-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-5-溴-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (1.4 g, 2.96 mmol)和1.2 mL的(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(328 mg, 1.18 mmol)在甲苯(30 mL)中的氮气吹扫的溶液并使其温热至-15℃,然后置于冰箱中过夜。用1M Na2CO3淬灭该反应,用EtOAc稀释,并搅拌30 min。用饱和Na2CO3溶液、盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-50% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物的形式的(S)-2-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-5-溴-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯1.4 g (100%)。

(S)-2-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-5-溴-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将异丁烯气体鼓泡至(S)-2-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-5-溴-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(1.35 g, 2.84 mmol)和0.27 mL的70% HClO4在DCM (25 mL)中的氮气吹扫的冷却的(0℃)溶液持续20 min。使该反应混合物温热至室温并在压力密封的容器中搅拌48 h。然后用DCM稀释该反应,用1M Na2CO3溶液洗涤,并经MgSO4干燥。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-25% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-5-溴-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 1.27 g (84%)。

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-苄基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将palladium tetrakis (122 mg, 0.11 mmol)添加至(S)-2-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-5-溴-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(267 mg, 0.502 mmol)、(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)硼酸 (148 mg, 0.582 mmol)和磷酸三钾(842 mg, 3.97 mmol)在二氧六环 (4 mL)和水(0.8 mL)中的氩气吹扫和脱气的溶液并在90℃下在螺旋帽压力容器中搅拌16 h。使该反应冷却,用EtOAc稀释,并用盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-70% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-苄基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 282.6 mg (81%)。

实施例64

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-苄基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:将氢氧化钾(85 mg, 1.51 mmol)添加至(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-苄基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(100 mg, 0.151 mmol)在乙醇(4 mL)中的溶液并在90℃下搅拌12 h。用1N HCl溶液中和该反应混合物,用EtOAc萃取,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗物质(XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经15分钟40-80% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。获得非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-苄基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 68.4 mg (73%)。

2-(5-溴-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙:在室温下向4-氟-4-甲基哌啶, HCl盐 (0.50 g, 3.25 mmol)和DIEA (2.3 mL, 13.0 mmol)在无水CH3CN (30 mL)中的溶液添加2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (1.2 g, 3.25 mmol)。将所得混合物置于预热油浴(80℃)并搅拌24 h;冷却,用乙醚稀释,用水、盐水洗涤,并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0 - 25% EtOAc/己烷)以提供2-(5-溴-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 678 mg (50%)。

(S)-2-(5-溴-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯:在-60℃下将0.67 mL的苯并[d][1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(751 mg, 3.13 mmol)添加至2-(5-溴-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯 (650 mg, 1.57 mmol)和0.63 mL的(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(174 mg, 0.63 mmol)在甲苯(15 mL)中的氮气吹扫的溶液并使其温热至-15℃,然后置于冰箱中过夜。用1M Na2CO3淬灭该反应,用EtOAc稀释,并搅拌30 min。采用饱和Na2CO3溶液、盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-50% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯 620 mg (95%)。

(S)-2-(5-溴-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将异丁烯气体鼓泡至 (S)-2-(5-溴-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯 (600 mg, 1.44 mmol)和0.14 mL的70% HClO4在DCM (15 mL)中的氮气吹扫的冷却的(0℃)溶液持续20 min。使该反应混合物温热至室温并搅拌5天。用DCM稀释该反应,用1M Na2CO3溶液洗涤,并经MgSO4干燥。将粗产物装填(DCM)至80 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-25% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-溴-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 529 mg (78%)。

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯:将palladium tetrakis (102 mg, 0.088 mmol)添加至 (S)-2-(5-溴-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(209 mg, 0.442 mmol)、(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)硼酸 (124 mg, 0.486 mmol)和磷酸三钾(702 mg, 3.31 mmol)在二氧六环 (4 mL)和水(0.8 mL)中的氩气吹扫和脱气的溶液并在90℃下在螺旋帽压力容器中搅拌16 h。使该反应冷却,用EtOAc稀释,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。将粗产物装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(0-75% EtOAc/己烷)以提供非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯 201 mg (75.3%)。

实施例65

(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸:将氢氧化钾(162 mg, 2.90 mmol)添加至(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(175 mg, 0.29 mmol)在乙醇(3 mL)中的溶液并在90℃下搅拌4 h。用1N HCl溶液中和该反应混合物,用EtOAc萃取,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗物质(XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经15分钟20-60% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。获得非对映异构体混合物形式的(S)-2-(5-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)-4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 142 mg (87%)。

(S)-4-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸:将palladium tetrakis (118 mg, 0.102 mmol)添加至 (S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(320 mg, 0.68 mmol), 4-羧基苯硼酸 (124 mg, 0.75 mmol)和碳酸钠(433 mg, 4.09 mmol)在1,4-二氧六环 (3 mL)和水(0.6 mL)中的氮气吹扫和脱气的溶液。在90℃下在螺旋帽压力容器中搅拌该反应混合物4 h,冷却,采用1M HCl溶液调节至pH = 2,并采用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并干燥(Na2CO3)。将粗产物装填(DCM)至24 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-30% MeOH/EtOAc)粗产物。通过在制备型HPLC上在WATERS-Atlantis柱 30 x 100 mm S5上运行25 min梯度(10-100%B; MeOH/水/TFA)进行第二次纯化并提供(S)-4-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸 167 mg (48%):

将PyBOP (238 mg, 0.458 mmol)添加至(S)-4-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸 (167 mg, 0.327 mmol)、吡啶-2-基甲胺 (0.050 mL, 0.491 mmol)和 Hunig氏碱(0.171 mL, 0.981 mmol)在DMF (5 mL)中的氮气吹扫的溶液并在24℃下搅拌3 h。采用EtOAc稀释该反应混物并采用饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤,并干燥(Na2SO4). )。将粗产物装填(DCM)至40 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(5-65% MeOH/EtOAc)以提供(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯 150 mg (76%)。

实施例66

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)乙酸:将氢氧化钾(56 mg, 1.00 mmol)添加至(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基)苯基) 吡啶-3-基)乙酸异丙酯(60 mg, 0.10 mmol)在乙醇(4 mL)中的溶液并在90℃下搅拌6.5 h。用1N HCl溶液中和该反应混合物,用EtOAc萃取,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗物质(XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经30分钟15-55% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)乙酸 50 mg (89%)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯:将PyBOP (51.0 mg, 0.098 mmol)添加至 (S)-4-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸 (25 mg, 0.049 mmol)、(2,4,6-三氟苯基)甲胺 (15.78 mg, 0.098 mmol)和Hunig氏碱(0.026 mL, 0.147 mmol)在DMF (1 mL)中的氮气吹扫的溶液并在24℃下搅拌3 h。采用EtOAc稀释该反应混合物并采用饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤,并干燥(Na2SO4). )。将粗产物装填(DCM)至12 g ISCO硅胶柱并使用Isolera层析工作站梯度洗脱(15-100% EtOAc/Hex)以提供(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯 20 mg (63%)。

实施例67

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((2-乙氧基-4,6-二氟苄基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:将氢氧化钾(17 mg, 0.31 mmol)添加至(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯(20 mg, 0.031 mmol)在乙醇(1 mL)中的溶液并在90℃下搅拌18 h。用1N HCl溶液中和该反应混合物,用EtOAc萃取,采用盐水洗涤有机层,并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗物质(XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经30分钟45-85% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基 哌啶-1-基)-5-(4-((2-乙氧基-4,6-二氟苄基)氨基甲酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 8.4 mg (44%)。

实施例68

(S)-4-(5-(叔丁氧基(羧基甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸:将氢氧化钾(198 mg, 3.52 mmol)添加至(S)-4-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸 (180 mg, 0.35 mmol)在乙醇(4 mL)中的溶液并在90℃下搅拌4 h,并在70℃下搅拌16 h。用水(15 mL)稀释该反应混合物并用乙醚洗涤,并用1N HCl酸化水层 (pH = 3),用EtOAc萃取。注:然后用盐水稀释水层并再次萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)。获得(S)-4-(5-(叔丁氧基(羧基) 甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸 99 mg (60%)。不经进一步纯化即使用该物质,但一部分粗物质出于表征目的纯化:HPLC (XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经15分钟10-50% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。

实施例69

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)乙酸:将PyBOP (26.7 mg, 0.051 mmol)添加至(S)-4-(5-(叔丁氧基(羧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸 (40 mg, 0.049 mmol)、(2,4,6-三氟苯基)甲胺 (8.3 mg, 0.051 mmol)和Hunig氏碱(0.075 mL, 0.427 mmol)在DMF (1 mL)中的氮气吹扫的溶液并在24℃下搅拌1 h。添加另外的1 eqv的试剂,继续该反应2 h并直接注入制备型HPLC上在WATERS-Atlantis柱(30 x 100 mm S5)运行25 min 10-100% B梯度 (MeOH/水/TFA) (2次注射)。在17.5 min时洗脱的第一峰包括单偶联产物,在19 min时洗脱的第二峰为双偶联产物。将第一峰进一步送入制备型HPLC (XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经20分钟20-80% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。获得作为第一洗脱峰的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)乙酸5.7 mg (11%)。

(S)-2-(5-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.47 g, 1.032 mmol)、(4-(((苄氧基)羰基)氨基)苯基) 硼酸 (0.559 g, 2.064 mmol)和2M Na2CO3 (1.548 ml, 3.10 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物脱气10 min。然后,添加Pd(Ph3P)4 (0.060 g, 0.052 mmol),脱气5 min并置于预热至90℃的油浴中。在8 h之后,冷却,用乙醚 (75 mL)稀释,用水(4 x 10 mL)、盐水(10 mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩并通过快速层析法使用EtOAc/Hex纯化黄色残余物以提供被约10%的des-溴吡啶衍生物污染的浅黄色固体形式的(S)-2-(5-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.4394 g, 0.730 mmol, 70.8 %收率)。

实施例70和71

将(S)-2-(5-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.139 g, 0.208 mmol)和1M NaOH (0.624 ml, 0.624 mmol)在EtOH (4 mL)中的混合物回流4 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供实施例1和2。

实施例70: (S)-2-(5-(4-氨基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 (0.037 g, 0.084 mmol, 40.5 %收率),白色固体。

实施例71: (S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((乙氧基羰基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0144 g, 0.028 mmol, 13.54 %收率),白色固体。

实施例72

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(4-氟苯基)乙酰胺基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:在室温下向(S)-2-(5-(4-氨基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 (0.025 g, 0.057 mmol)和DIEA (0.020 ml, 0.114 mmol)在CH2Cl2 (3 mL)中的搅拌溶液添加2-(4-氟苯基)乙酰氯 (9.36 µl, 0.068 mmol)。在1 h之后,浓缩并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(4-氟苯基)乙酰胺基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0209 g, 0.036 mmol, 63.8 %收率)。

哌啶的2H缺失。LCMS (M+H) = 576.4。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:在室温下向(S)-2-(5-(4-氨基苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.233 g, 0.498 mmol)和2-(4-氟苯基)乙醛(0.069 g, 0.498 mmol)在MeOH (5 mL)中的搅拌溶液一次性添加NaCNBH4 (0.063 g, 0.996 mmol)和ZnCl2 (0.068 g, 0.498 mmol)。在24 h之后,用乙醚(50 mL)稀释,用饱和Na2CO3 (10 mL)、水(2 x 5 mL)、盐水(5 mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式并被具有M + H = 728.7杂质污染的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯。

实施例73和 74

将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.09 g, 0.153 mmol)和1M NaOH (1.526 ml, 1.526 mmol)在EtOH (3 mL)中的溶液回流3 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供实施例73和实施例74。

实施例73:白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0574 g, 0.102 mmol, 67.0 %收率)。

哌啶的2H、NH和

CO2H缺失。LCMS (M+H) = 562.6。

实施例74:白色固体形式的(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)(2-(4-氟苯基)-1-羟基乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙 (0.0184 g, 0.026 mmol, 17.23 %收率),试验性地基于HNMR指定的结构。

该化合物从在起始原料中存在的杂质形成。

实施例75

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(N-(4-氟苯乙基)乙酰胺基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:在室温下向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.01 g, 0.018 mmol)和DIEA (0.016 ml, 0.089 mmol)在CH2Cl2 (0.5 mL)中的搅拌溶液添加Ac2O (8.40 µl, 0.089 mmol)。在4 h之后,采用水/乙腈淬灭该反应,浓缩并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(N-(4-氟苯乙基)乙酰胺基)-苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0081 g, 0.013 mmol, 75 %收率)。

实施例76

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)(甲基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:向10 mL RB烧瓶装填(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0247 g, 0.042 mmol)、多聚甲醛(5.03 mg, 0.168 mmol)、NaCNBH4 (5.26 mg, 0.084 mmol)和ZnCl2 (5.71 mg, 0.042 mmol)。向其添加MeOH (2 mL)并在室温下搅拌6.5 h。LCMS在这个点示出N-甲基化反应完成并存在 (S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基-哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)(甲基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(LCMS M(+H) = )。向其添加NaOH (0.419 ml, 0.419 mmol)并回流16 h,冷却,过滤以除去白色固体,并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)(甲基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0141 g, 0.024 mmol, 58.5 %收率)。

实施例77

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)(2-羟基乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:向10 mL RB烧瓶装填(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0222 g, 0.038 mmol)、1,4-二氧六环-2,5-二醇(9.04 mg, 0.075 mmol)、NaCNBH4 (4.73 mg, 0.075 mmol)和ZnCl2 (5.13 mg, 0.038 mmol)。向其添加MeOH (2 mL)并在室温下搅拌10 h。LCMS示出存在期望的N-烷基化产物(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)(2-羟基乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯;LCMS (M+H) = 634.7)。然后,添加NaOH (0.376 ml, 0.376 mmol)并回流6 h,冷却,过滤以除去棕色固体并通过制备型-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)(2-羟基乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0183 g, 0.030 mmol, 80 %收率)。

(4-溴苯基)(4-氟苯乙基)硫烷:经数分钟向4-溴苯硫酚(1.891 g, 10 mmol)、2-(4-氟苯基)乙醇(1.752 g, 12.50 mmol)和Ph3P (3.15 g, 12.00 mmol)在THF (20 mL)中的搅拌的冰冷溶液滴加40% DEAD/甲苯(5.47 ml, 12.00 mmol)。在1 h之后,除去冷浴并在室温搅拌15 h。然后,浓缩该反应混合物,采用己烷研磨所得残余物,过滤并采用10% 乙醚/己烷 (2-升)洗涤滤饼。浓缩滤液并通过快速层析法(硅胶柱3" x 11" )使用4-升己烷和2-升2% EtOAc/Hex纯化以提供无色液体形式并被约7% Ph3P污染的(4-溴苯基)(4-氟苯乙基)硫烷(1.2618 g, 4.05 mmol, 40.5 %收率)。

(4-((4-氟苯乙基)硫基)苯基)硼酸:在-78 C下向(4-溴苯基)(4-氟苯乙基)硫烷(1.25 g, 4.02 mmol)在THF (25 mL)中的搅拌溶液滴加2M n-BuLi/环己烷 (2.51 ml, 5.02 mmol)。在1 h之后,经5 min将硼酸三异丙酯(1.119 ml, 4.82 mmol)添加至黄色反应混合物并在-78℃下搅拌2 h。然后,通过小心添加3M HCl (3.5 mL)淬灭该反应,用水浴代替冷浴,搅拌1 h,用乙醚(100 mL)稀释,分离水层并用水(2 x 20 mL)洗涤有机层。采用乙醚(50 mL)萃取合并的水层并用盐水(20 mL)洗涤合并的乙醚层,干燥(MgSO4),过滤并浓缩以提供粘性油形式的(4-((4-氟苯乙基)硫基)苯基)硼酸 (1.23 g, 4.45 mmol, 111 %收率),其在真空下转变成白色固体。在接下来的步骤中原样使用该物质。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)硫基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.228 g, 0.5 mmol)、(4-((4-氟苯乙基)硫基)苯基)硼酸 (0.207 g, 0.750 mmol)和2M Na2CO3 (0.625 ml, 1.250 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物脱气10 min。然后,添加Pd(Ph3P)4 (0.040 g, 0.035 mmol),脱气5 min并在100℃下置于预热油浴中。在110℃ 下3 h之后,冷却该反应混合物,过滤并通过制备型-HPLC纯化以提供泡沫形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)硫基)苯基) -2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.166 g, 0.274 mmol, 54.7 %收率)。

实施例78

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)硫基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)硫基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.155 g, 0.255 mmol)和1M NaOH (0.766 ml, 0.766 mmol)在EtOH (5 mL)中的混合物回流5 h。然后,冷却,用1M HCl (0.8 mL)中和,浓缩并溶入EtOAc (50 mL)中,用水(5 mL)、盐水(5 mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)硫基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.142 g, 0.245 mmol, 96 %收率)。

实施例79

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)磺酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)硫基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0425 g, 0.073 mmol)在MeOH (2 mL)和水(2 mL)中的溶液添加Oxone (0.135 g, 0.220 mmol)并在室温下搅拌1 h。然后,用水(10 mL)稀释,用CH2Cl2 (2 X 10 mL)萃取,干燥(MgSO4),过滤,浓缩并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)磺酰基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0298 g, 0.049 mmol, 66.4 %收率)。

实施例80

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((E)-N-(叔丁氧基羰基)-S-(4-氟苯乙基)亚磺酰亚胺酰基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:通过将N2鼓泡通过反应混合物将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟苯乙基)硫基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.022 g, 0.038 mmol)和叔丁氧基羰基叠氮化物(tert-butyl carbonazidate) (5.44 mg, 0.038 mmol)在无水CH2Cl2 (1 mL)中的溶液脱气5 min。然后,添加FeCl2 (4.82 mg, 0.038 mmol)并在室温下剧烈搅拌23 h。除去溶剂并将棕色残余物溶解在MeOH中并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式和91%纯度的(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((E)-N-(叔丁氧基羰基)-S-(4-氟苯乙基)亚磺酰亚胺酰基)苯基)-4-(4,4-二甲基-哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0175 g, 0.025 mmol, 66.3 %收率)。

哌啶的两个质子隐藏在

CD3OD峰下。LCMS (M+H) = 694.7。

实施例81

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-2-(4-氟苯基)乙基磺酰亚胺酰基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:在室温下向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((E)-N-(叔丁氧基羰基)-S-(4-氟苯乙基)亚磺酰亚胺酰基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.011 g, 0.016 mmol)在1:1 MeOH/H2O (1 mL)中的搅拌溶液一次性添加Oxone (0.019 g, 0.032 mmol)。在19 h之后,过滤该反应混合物并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体形式的(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-2-(4-氟苯基)乙基-磺酰亚胺酰基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0005 g, 0.704 µmol, 4.44 %收率)。LCMS (M+H) = 710.7。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲酰基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.505 g, 1.109 mmol)、(4-甲酰基苯基)硼酸 (0.333 g, 2.218 mmol)和2M Na2CO3 (1.663 ml, 3.33 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物脱气10 min。然后,添加Pd(Ph3P)4 (0.064 g, 0.055 mmol),脱气5 min并在110℃下置于预热油浴中。在2 h之后,冷却并用乙醚(50 mL)稀释,用水(4 x 10 mL)、盐水(10 mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩并通过快速层析法使用20、30和40% EtOAc/Hex纯化以提供灰白色固体形式的 (S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲酰基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.426 g, 0.886 mmol, 80 %收率)。

实施例82和83

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(羟基甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸和:(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲酰基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲酰基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.1 g, 0.208 mmol)和LiOH (0.025 g, 1.040 mmol)在9:1 EtOH/H2O中的混合物回流3 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化两次以提供实施例82和实施例83。

实施例82:白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(羟基甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸·NH4OAc (0.0432 g, 0.081 mmol, 39.1 %收率)。

未分辨哌啶的2H和OH的

氢。LCMS (M+H) = 455.3。

实施例83:(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲酰基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.0205 g, 0.045 mmol, 21.77 %收率)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙烯基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯:在0℃下向(4-氟苄基)三苯基氯化鏻盐+(0.169 g, 0.416 mmol)在THF (5 mL)中的搅拌白色浆液滴加2M BuLi/hex (0.208 ml, 0.416 mmol)。在10 min之后,除去冷浴并在室温下再搅拌橙色反应混合物30 min。然后,一次性添加固体(S)- 2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲酰基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.1 g, 0.208 mmol)并搅拌1 h。然后,浓缩并通过快速层析法使用10和20% EtOAc/Hex纯化以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙烯基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.097 g, 0.169 mmol, 81 %收率)。1HNMR表明这是异构体的2:1混合物。

实施例84

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙烯基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙烯基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.091 g, 0.159 mmol)和LiOH (0.027 g, 1.112 mmol)在9:1 EtOH/H2O (3 mL)中的混合物回流4 h。然后,冷却并通过制备型-HPLC纯化以提供白色固体和几何异构体的3:1混合物形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙烯基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.079 g, 0.145 mmol, 91 %收率)。LCMS (M+H) = 545.5。

实施例85

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙基)-苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸:将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙烯基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.047 g, 0.086 mmol)和10% Pd/C (9.18 mg, 8.63 µmol)在 1:1 MeOH/EtOAc中的混合物排空并在气球H2气氛下搅拌2 h。然后,通过硅藻土塞过滤并浓缩以提供白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸 (0.042 g, 0.077 mmol, 89 %收率)。

哌啶的2H缺失。LCMS (M+H) = 547.5。

实施例86

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸和/或(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(4-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸

步骤1:向(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(200 mg)、(4-(2H-四唑-5-基)苯基)硼酸 (121 mg)和Cs2CO3 (278 mg)在1,4-二氧六环 (2 mL)和水(0.4 mL)中的混合物添加Pd(PPh3)4 (49.2 mg)。采用氮气冲洗该混合物,然后在85℃下加热6小时。采用水(10 mL)稀释该混合物,然后用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。合并有机层,用盐水洗涤并在真空下浓缩以提供残余物,其通过制备型HPLC纯化以提供(S)-2-(5-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯。LCMS (M+H): 535.4。

步骤2:向(S)-2-(5-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(50 mg)在DMF (2 mL)中的溶液添加K2CO3(25.8 mg)和1-(溴甲基)-4-氟苯(35.4 mg)。在室温下搅拌该混合物持续4小时。采用EtOAc (10 mL)稀释该混合物,用水和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩以提供残余物,其通过制备型HPLC纯化以提供(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯和/或(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(4-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯。LCMS (M+H): 643.4。

步骤3:向在步骤2 (31 mg)/MeOH (1 mL)和THF (1 mL)中获得的产物的溶液添加NaOH (0.482 mL, 1N)。在80℃下搅拌该混合物2小时,然后添加KOH (50 mg)和1 mL的EtOH。在80℃下进一步搅拌该反应4小时,然后通过1N HCl酸化至pH约为4。在真空下除去溶剂以提供残余物,其通过制备型HPLC纯化以提供(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸和/或(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(2-(4-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸。LCMS (M+H): 601.3。

实施例87

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(1-(4-氟苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸和/或(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(2-(4-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸

步骤1:向(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(200 mg)、(4-(2H-四唑-5-基)苯基)硼酸 (121 mg)和Cs2CO3 (278 mg)在1,4-二氧六环 (2 mL)和水(0.4 mL)中的混合物添加Pd(PPh3)4 (49.2 mg)。采用氮气冲洗该混合物,然后在85℃下加热6小时。用水(10 mL)稀释该混合物,然后用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。合并有机层,用盐水洗涤并在真空下浓缩以提供残余物,其通过制备型HPLC纯化以提供(S)-2-(5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯。LCMS (M+H): 535.4。

步骤2:向(S)-2-(5-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(25 mg)在DMF (2 mL)中的溶液添加K2CO3(12.92 mg)和1-(溴甲基)-4-氟苯(17.68 mg)。在室温下搅拌该混合物4小时。用EtOAc (10 mL)稀释该混合物,用水和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩以提供残余物,其通过制备型HPLC纯化以提供(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(1-(4-氟苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯和/或(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(2-(4-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯。LCMS (M+H): 643.4。

步骤3:向在步骤2 获得的产物(24 mg)在MeOH (1 mL)和THF (1 mL)中的溶液添加NaOH (0.373 mL, 1N)。在80℃下搅拌该混合物2小时,然后添加KOH (50 mg)和1 mL的EtOH。在80℃下进一步搅拌该反应4小时,然后通过1N HCl酸化至pH约为4。在真空下除去溶剂以提供残余物,其通过制备型HPLC纯化以提供(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(1-(4-氟苄基)-1H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸和/或(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(3-(2-(4-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸。LCMS (M+H):. 601.3。

实施例88

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)乙酸:将PyBOP (13.33 mg, 0.026 mmol)添加至 (S)-4-(5-(叔丁氧基(羧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酸 (20 mg, 0.043 mmol)、2,2,2-三氟-1-苯基乙胺, HCl盐 (5.42 mg, 0.026 mmol)和Hunig氏碱(0.026 mL, 0.149 mmol)在DMF (1 mL)中的溶液并在24℃下搅拌4 h。将该反应浓缩至1/3体积并添加另外当量的试剂,将温度升至55 oC并搅拌该反应48 h。用EtOAc稀释该反应混合物,用水、盐水洗涤。通过制备型HPLC纯化粗产物 (XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒;流动相A:含10-mM乙酸铵的5:95 乙腈: 水;流动相B:含10-mM乙酸铵的95:5 乙腈: 水;梯度:经20分钟40-85% B,然后保持在100% B下5分钟;流量:20 mL/min。获得(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)乙酸 3 mg (11%)。

生物方法

HIV复制的抑制:构造重组NL-RLuc前病毒克隆,其中用Renilla荧光素酶基因替代来自NL4-3的nef基因的一部分。这个病毒是完全感染性的并且能够经历多个细胞培养中的复制周期。另外,荧光素酶报告基因提供用于定量病毒生长程度和因此测试化合物的抗病毒活性的简易方法。质粒pNLRLuc包含在PvuII位点克隆至pUC18中的前病毒NL-Rluc DNA。通过具有质粒pNLRLuc 的293T 细胞的转染制备NL-RLuc病毒。根据厂商使用来自Invitrogen (Carlsbad, CA)的LipofectAMINE PLUS试剂盒进行转染并且产生的病毒在MT-2细胞中滴定。对于易感性分析,在化合物存在下将滴定的病毒用于感染MT-2细胞,并且在5天孵育之后,处理细胞并通过表达的荧光素酶的量定量病毒生长。分析介质为用10%热灭活的胎牛血清 (FBS)、100单位/ml盘尼西林G/100 单位/ml链霉素、10 mM HEPES缓冲液pH 7.55和2 mM L-谷氨酰胺增补的RPMI 1640。将获自至少2个实验的结果用于计算EC50值。使用来自Promega (Madison, WI)的Dual荧光素酶试剂盒定量荧光素酶。在存在化合物的系列稀释的情况下通过孵育测定病毒对化合物的易感性。通过使用指数形式的中值效果等式计算50%有效浓度(EC50),其中(Fa) = 1/[1+ (ED50/药物浓度)m] (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)。结果示于表1中。等于A的活性是指具有EC50< 100 nM的化合物,而B和C表示具有100 nM至1uM (B)或>1uM (C)的EC50的化合物。

对于本领域技术人员而言,很显然本公开不限于前文示例的实施例,并且其可以在不脱离其本质特征的情况下以其他具体形式表现。因此,期望在所有方面作为示例而非限制来考虑实施例,涉及所附的权利要求,而非前文的实施例,并且在权利要求等价物的含义和范围内的全部变化都因此意在包括在其内。

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