相关发明的交叉引用
本申请要求序列号为62/188,852(2015年7月6日提交)的美国临时申请的优先权。
本发明的领域
本发明涉及化合物、组合物和治疗人类免疫缺陷性病毒(hiv)感染的方法。更具体地说，本发明提供了新的hiv的抑制剂、含有这种化合物的药物组合物和使用这些化合物来治疗hiv感染的方法。本发明还涉及制备下文所描述的化合物的方法。
发明背景
人类免疫缺陷性病毒(hiv)已经被确定为获得性免疫缺损综合征(aids)的病原体，aids是不治之症，其特征在于：免疫系统遭到破坏，并且不能抗击危及生命的机会感染。近来的统计表明，在世界范围内，大约三千五百三十万人感染了该病毒(unaids∶reportontheglobalhiv/aidsepidemic，2013)。除了已经感染大量个体之外，该病毒还在继续扩散。据估计，从2013年开始，在这一年之中，新的感染接近三百四十万人。在同一年，与hiv和aids相关的死亡人数达到大约一百六十万人。
对于hiv感染的个体的现行疗法由批准的抗逆转录病毒药剂的联用药组成。目前批准了超过二十四种药物用于hiv感染，这些药物可以是单一药剂形式，或固定剂量的联用药形式，或单一片剂方案，后面的两种形式包含2-4种批准的药剂。这些药剂属于许多不同的类别，它们靶向病毒酶，或在病毒复制循环期间靶向病毒蛋白的功能。由此，药剂被分为核苷逆转录酶抑制剂(nrti)、非核苷逆转录酶抑制剂(nnrti)、蛋白酶抑制剂(pi)、整合酶抑制剂(ini)或进入抑制剂(一个是马拉维若(maraviroc)，它靶向宿主的ccr5蛋白，另一个是恩夫韦地，它是靶向病毒gp160蛋白的gp41域的肽)。另外，没有抗病毒活性的药物动力学增强剂，即，gileadsciences,inc.的可比西他(cobicistat)，商品名称tybost™(可比西他(cobicistat))片剂，最近被批准可以与可受益于强化的某些抗逆转录病毒药剂(arv)联用。
在美国(这里广泛地进行联合治疗)，hiv相关的死亡数量已急剧下降(palella,f.j.;delany,k.m.;moorman,a.c.;loveless,m.o.;furher,j.;satten,g.a.;aschman,d.j.;holmberg,s.d.n.engl.j.med.1998,338,853-860)。
令人遗憾的是，并不是所有患者对于这种疗法具有响应性，这种疗法对于大量患者来说是失败的。事实上，最初的研究表明，抑制性联用药中的至少一种药物对于大约30-50%的患者最终是无效的。在大多数情况下，治疗失败由出现病毒抗性引起。病毒抗性又是由如下引起：hiv-1在感染期间的复制速率与相对高的、与病毒聚合酶相关的病毒突变率又及hiv感染个体在服用他们的处方药物时缺乏坚持性。很明显，还需要新的抗病毒剂，优选，这种抗病毒剂针对已经耐受目前获批准的药物的病毒具有活性。与许多目前获批准的药物相比，其它重要因素包括：提高的安全性，以及更方便的给药方案。
已经公开了抑制hiv复制的化合物。参见，例如，下列专利申请∶wo2007131350、wo2009062285、wo2009062288、wo2009062289、wo2009062308、wo2010130034、wo2010130842、wo2011015641、wo2011076765、wo2012033735、wo2013123148、wo2013134113、wo2014164467、wo2014159959和wo2015126726。
现在，本领域需要的是新的和用于治疗hiv的其它化合物。另外，这些化合物可应需要提供药物使用的优点，例如，在它们的作用机理、结合性、抑制效果、靶向选择性、溶解度、安全性或生物利用率中的一或多个方面的优点。还需要使用这些化合物的新的制剂和治疗方法。
本发明概述
本发明包括式i的化合物，包括其可药用盐，以及药物组合物和它们在抑制hiv和治疗被hiv或aids感染的患者中的用途。
借助于本发明，现在可能提供新的并且可用于治疗hiv的化合物。另外，所述化合物可以提供用于药物用途的优点，例如，在它们的作用机理、结合性、抑制效果、靶向选择性、溶解度、安全性或生物利用率一或多种方面的优点。
本发明还提供了含有本发明化合物(包括其可药用盐)和可药用载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。
另外，本发明提供了治疗hiv感染的方法，所述方法包括：给予患者治疗有效量的本发明的化合物。
另外，本发明提供了抑制hiv整合酶的方法。
按照本发明，还提供了制备本发明化合物的方法。
本发明涉及这些，以及下文所描述的其它重要方面。
发明描述
除非另外说明，否则，这些术语具有下列含义。
“烷基”是指由1至10个碳组成的直链或支链饱和烃，优选1至6个碳。
“烯基”是指由2至10个碳组成并含有至少一个双键的直链或支链烃基，并且任选被0-3个卤素或烷氧基取代。
“炔基”是指由2至10个碳(优选2至6个碳)组成、包含至少一个三键的直链或支链烃基，并且任选被0-3个卤素或烷氧基取代。
“芳基”是指由1-3个环组成的碳环基团，所述环可以是稠合和/或键合的，并且其中至少一个环或环的组合是芳香性的。非芳香碳环部分(如果存在的话)由c3至c7烃基组成。芳基的例子包括但不局限于：茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基和环丙基苯基。芳基可以通过基团中任何可取代的碳原子与母体结构相连接。
“芳烷基”是与1至2个芳基连接的c1-c5烷基，并且通过烷基部分与母体结构连接。实例包括但不局限于：-(ch2)nph(n=1-5)、-ch(ch3)ph、-ch(ph)2。
“芳氧基”是通过氧与母体结构连接的芳基。
“环烷基”是指由3至7个碳组成的单环系统。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代至全卤代的所有卤代异构体。
“杂芳基”是下面所定义的杂环基团的子集，并且由1-3个环组成，其中至少一个环或环的组合是芳香性的，并且所述芳香基包含至少一个选自氧、氮或硫的原子。
“杂环基或杂环”是指由碳和至少一个独立地选自氧、氮和硫的其它原子组成的1-3个环的环基团。环可以是桥接、稠合和/或键合的环，直接连接或螺连接，任选具有一个芳香族的环或其组合。实例包括但不局限于：氮杂吲哚、氮杂吲哚啉、氮杂环丁烷、苯并咪唑、苯并二氧戊环、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁唑、咔唑、色满、二卤代苯并二氧戊环、二氢苯并呋喃、二氢-苯并[1,4]噁嗪、1,3-二氢苯并[c]噻吩2,2-二氧化物、2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物、3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、2,3-二氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶和它的区域异构体变体、6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和它的区域异构体变体、呋喃基苯基、咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、异喹啉、异喹啉酮、异噻唑烷1,1-二氧化物、吗啉、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、噁二唑-苯基、噁唑、苯基氮杂环丁烷(phenylaztidine)、苯基吲唑、苯基哌啶、苯基哌嗪、苯基噁唑、苯基吡咯烷、哌啶、吡啶、吡啶基苯基、吡啶基吡咯烷、嘧啶、嘧啶基苯基、吡唑(pyrrazole)-苯基、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、1h-吡唑并[4,3-c]吡啶和它的区域异构体、吡咯、5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪、7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶和它的区域异构体变体、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶、四氢喹啉、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、1,2,5-硫杂二唑烷1,1-二氧化物、噻吩、噻吩基苯基、三唑或三唑酮。除非另外具体列出，否则，杂环基团可以通过基团中的产生稳定化合物的任何合适的原子与母体结构相连接。
应当理解，所提到的杂环实例的子集包括区域异构体。例如，“氮杂吲哚”是指任何下列区域异构体∶1h-吡咯并[2,3-b]吡啶、1h-吡咯并[2,3-c]吡啶、1h-吡咯并[3,2-c]吡啶和1h-吡咯并[3,2-b]吡啶。另外，“区域异构体变体”，例如，在“5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和它的区域异构体变体”中，还包括7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪、1h-吡咯并[2,3-d]哒嗪、5h-吡咯并[3,2-c]哒嗪和5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶。类似地，6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和它的区域异构体变体包括6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶和6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-c]哒嗪。还应该理解，缺少“区域异构体变体”符号不以任何方式使权利要求范围仅仅局限于所提到的例子。
“杂环烷基”是通过c1-c5烷基与母体结构连接的杂环基部分。实例包括但不局限于：-(ch2)n-rz或-ch(ch3)-(rz)，其中n=1-5，且rz选自苯并咪唑、咪唑、吲唑、异噁唑、苯基-吡唑、吡啶、喹啉、噻唑、三唑、三唑酮、噁二唑。
带有烃部分的术语(例如，烷氧基)包括具有指定数目碳原子的烃部分的直链和支链异构体。
键合与位置键合关系是有机化学从业者所理解的稳定的那些键合。
括弧和多个括弧的术语是为了使本领域技术人员弄清楚键合关系。例如，术语((r)烷基)是指进一步被取代基r取代的烷基取代基。
在多环系统(例如，双环系统)的可变位置上键合的取代基（通过化学绘画举例说明的）意味着与画出的悬挂它们的环键接。括弧和多个括弧的术语是为了使本领域技术人员弄清楚键合关系。例如，术语((r)烷基)是指进一步被取代基r取代的烷基取代基。
关于给予式i的化合物与至少一种抗hiv药剂，“联合”、“共同给药”、“同时”和类似的术语是指所述组分是联合抗逆转录病毒疗法或高效抗逆转录病毒疗法(“haart”)的一部分，aids和hiv感染领域的从业者能够理解这一点。
“治疗有效量”是指为患者提供益处所要求的药剂数量，aids和hiv感染领域的从业者能够理解。通常，治疗的目的是抑制病毒载量、恢复和保护免疫功能、改善生活品质以及降低hiv相关的病状和致死率。
“患者”是指感染上hiv病毒的人。
“治疗”、“疗法”、“方案”、“hiv感染”、“arc”、“aids”和相关的术语按照aids和hiv感染领域的从业者所理解的那样来使用。
本文没有具体列出的那些术语具有该领域通常所理解和接受的含义。
本发明包括所述化合物的所有可药用盐形式。可药用盐是反离子不会显著地影响化合物的生理活性或毒性并因此起到药理学等效物作用的那些盐。可以按照常规有机技术，使用商业购买的试剂来制备这些盐。一些阴离子型盐形式包括：乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐(glucouronate)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苯乍生、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨基丁三醇和锌盐。
一些本发明的化合物存在立体异构形式。本发明包括所述化合物的所有立体异构形式，包括对映异构体和非对映异构体。制备和分离立体异构体的方法在本领域是已知的方法。本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。
本发明意图包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。作为普通实例并且不限于这些实例，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13c和14c。通常可以利用本领域技术人员已知的传统技术，或类似于本文所描述的工艺，使用恰当的同位素标记的试剂来代替其它情况所使用的非标记的试剂，制备同位素标记的本发明化合物。这种化合物可以具有各种潜在用途，例如，在测定生物活性过程中作为标准和试剂。在稳定同位素的情况下，这种化合物可以具有有利地改变生物的、药理学或药物动力学性能的潜力。
按照本发明的一个方面，提供了式i的化合物∶
其中∶
r1选自氢或烷基；
r2选自((r6o)cr9r10)苯基、((r6s)cr9r10)苯基或(((r6)(r7)n)cr9r10)苯基；
r3选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代；
r4选自烷基或卤代烷基；
r5是烷基；
r6选自烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(r8)c1-3-烷基或(ar1)c0-3-烷基；
r7选自氢、烷基、(呋喃基)烷基、烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、(苯氧基)甲基羰基、烷氧羰基、苄氧羰基、(r8)羰基、(ar2)羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或均三甲苯磺酰基；
或n(r6)(r7)合起来是四氢异喹啉基；
r8选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基；
r9选自氢或烷基；
r10选自氢或烷基；
或r9和r10与它们相连接的碳合起来是环烷基；
ar1是被0-3个选自下列的取代基取代的单环杂芳基或苯基：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基和烷氧羰基；和
ar2选自苯基、呋喃基或噻吩基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、和卤代烷氧基的取代基取代；
或其可药用盐。
对于具体的式i化合物，任何情况下的变量取代基的范围，包括r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、ar1和ar2，可以独立于任何其它情况下的变量取代基的范围来使用。因此，本发明包括不同方面的组合形式。
在本发明的一个方面，r1是烷基；r2是(((r6)(r7)n)cr9r10)苯基；r3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基；r9是氢；r10是氢；和ar1是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基和烷氧羰基的取代基取代的苯基。
在本发明的一个方面，r6是(ar1)c1-3-烷基；和
r8是氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
在本发明的一个方面，r2是((r6o)cr9r10苯基或((r6s)cr9r10)苯基。
在本发明的一个方面，r2是(((r6)(r7)n)cr9r10)苯基。
在本发明的一个方面，r6是(ar1)c0-3-烷基；
r7是氢、烷基、(呋喃基)烷基、烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、(苯氧基)甲基羰基、烷氧羰基、苄氧羰基、(r8)羰基、(ar2)羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或均三甲苯磺酰基；和
r9和r10是氢。
在本发明的一个方面，r9和r10是氢。
在本发明的一个方面，提供了式i的化合物∶
其中∶
r1选自氢或烷基；
r2选自((r6o)cr9r10)苯基或((r6s)cr9r10)苯基；
r3选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代；
r4选自烷基或卤代烷基；
r5是烷基；
r6选自烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(r8)c1-3-烷基或(ar1)c0-3-烷基；
r7选自氢、烷基、(呋喃基)烷基、烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、(苯氧基)甲基羰基、烷氧羰基、苄氧羰基、(r8)羰基、(ar2)羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或均三甲苯磺酰基；
或n(r6)(r7)合起来是四氢异喹啉基；
r8选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基；
r9选自氢或烷基；
r10选自氢或烷基；
或r9和r10与它们相连接的碳合起来是环烷基；
ar1是被0-3个选自下列的取代基取代的单环杂芳基或苯基：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基和烷氧羰基；和
ar2选自苯基、呋喃基或噻吩基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、和卤代烷氧基的取代基取代；
或其可药用盐。
在本发明的一个方面，提供了式i的化合物∶
其中∶
r1选自氢或烷基；
r2是(((r6)(r7)n)cr9r10)苯基；
r3选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基取代；
r4选自烷基或卤代烷基；
r5是烷基；
r6是(ar1)c0-3-烷基；
r7是氢、烷基、(呋喃基)烷基、烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、(苯氧基)甲基羰基、烷氧羰基、苄氧羰基、(r8)羰基、(ar2)羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或均三甲苯磺酰基；和
r9和r10是氢。
r8选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基；
r9选自氢或烷基；
r10选自氢或烷基；
或r9和r10与它们相连接的碳合起来是环烷基；
ar1是被0-3个选自下列的取代基取代的单环杂芳基或苯基：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基和烷氧羰基；和
ar2选自苯基、呋喃基或噻吩基，并且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、和卤代烷氧基的取代基取代；
或其可药用盐。
在本发明的一个方面，提供了用于治疗hiv感染的组合物，其包含治疗数量的式i的化合物和可药用载体。在本发明的一个方面，所述组合物进一步包含治疗有效量的至少一种用于治疗aids或hiv感染的其它药剂和可药用载体，所述其它药剂选自核苷hiv逆转录酶抑制剂、非核苷hiv逆转录酶抑制剂、hiv蛋白酶抑制剂、hiv融合抑制剂、hiv连接抑制剂、ccr5抑制剂、cxcr4抑制剂、hiv芽殖或成熟抑制剂和hiv整合酶抑制剂。在本发明的一个方面，所述其它药剂是度鲁特韦(dolutegravir)。
在本发明的一个方面，提供了治疗hiv感染的方法，所述方法包括：给予需要这种方法的患者治疗有效量的式i的化合物，或其可药用盐。在本发明的一个方面，所述方法进一步包括：给予治疗有效量的至少一种用于治疗aids或hiv感染的其它药剂，所述其它药剂选自：核苷hiv逆转录酶抑制剂、非核苷hiv逆转录酶抑制剂、hiv蛋白酶抑制剂、hiv融合抑制剂、hiv连接抑制剂、ccr5抑制剂、cxcr4抑制剂、hiv芽殖或成熟抑制剂以及hiv整合酶抑制剂。在本发明的一个方面，所述其它药剂是度鲁特韦(dolutegravir)。在本发明的一个方面，在给予患者式i化合物之前、同时或之后给予所述其它药剂。
优选的按照本发明的化合物包括下列化合物∶
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟-3-甲基苄基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸；
(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苯乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(((3,3-二甲基丁基)氨基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-甲氧基苯乙基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((2-甲氧基苯乙基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)(甲氧基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(((3,4-二氯苄基)氨基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(((2-环己基乙基)氨基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(5-(4-((苄基氨基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(((4-氯苄基)氨基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(((4-甲基苄基)氨基)甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(((环己基甲基)氨基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-(甲氧羰基)苄基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-4-(((4-(5-(叔丁氧基(羧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苄基)氨基)甲基)苯甲酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)环戊烷甲酰胺)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)丙酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)异丁酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)乙酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)新戊酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((2-氟-n-(4-氟苄基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((4-氟-n-(4-氟苄基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)-2-苯氧基乙酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(5-(4-((((苄氧基)羰基)(4-氟苄基)氨基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)(甲氧羰基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((乙氧羰基)(4-氟苄基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)甲基磺酰氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)吡咯烷-1-甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)苯基磺酰氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)环丙甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((3-氟-n-(4-氟苄基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)环丁烷甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)-2-甲基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-((n-(4-氟苄基)-2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(羟甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(叔丁氧基甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-氯-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)氧基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)硫代)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；和
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；和
其可药用盐。
本文所描述的本发明化合物可以典型地以药物组合物形式给予。这些组合物由治疗有效量的式i化合物或它的可药用盐以及可药用载体组成，并且可以包含常规赋形剂和/或稀释剂。治疗有效量是为患者提供有效益处所需要的数量。可药用载体是那些具有可接受的安全性的通常已知的载体。组合物包括所有常规固体和液体形式，包括胶囊剂、片剂、锭剂和粉剂，以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂。使用合适的制剂技术，以及通常用于组合物的赋形剂(例如，粘合和润湿剂)和载体(例如，水和醇类)，制备组合物。参见，例如，remington’spharmaceuticalsciences,17thedition,mackpublishingcompany,easton,pa(1985)。
通常以剂量单位形式配制的固体组合物，以及每个剂量提供大约1至1000毫克(“mg”)活性组分的组合物，是典型的组合物。一些剂量的例子是1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。通常，存在其它抗逆转录病毒药剂，其单位范围与临床上使用的药剂类别相似。典型地，大约为0.25-1000mg/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。通常，液体组合物在每毫升大约1-100毫克(“mg/ml”)的单位剂量范围内。剂量的一些例子是1mg/ml、10mg/ml、25mg/ml、50mg/ml和100mg/ml。通常，存在其它抗逆转录病毒药剂，其单位范围与临床上使用的药剂类别相似。典型地，剂量为大约1-100mg/ml。
本发明包括所有的常规给药模式；优选口服和肠胃外方法。通常，给药方案与临床上使用的其它抗逆转录病毒药剂的给药方案相似。典型地，日剂量为每天每千克体重(“mg/kg”)给予大约1-100毫克。通常，更多的化合物需要口服给药，肠胃外给予的化合物比较少。然而，将由医生使用可靠的医学判断，以确定具体的给药方案。
本发明的化合物如所期望地针对hiv具有活性。相应地，本发明的另一个方面是治疗人类患者的hiv感染的方法，所述方法包括：给予治疗有效量的式i的化合物，或其可药用盐，以及可药用载体、赋形剂和/或稀释剂。
本发明还包括以联合疗法形式给予所述化合物的方法。也就是说，所述化合物可以与治疗aids和hiv感染所使用的其它药剂联合使用，但与其它药剂分开。所述化合物还可以在联合疗法中使用，其中所述化合物与一或多种其它药剂以固定剂量联用药(fdc)形式物理性地结合在一起。这些药剂中的一些药剂包括：hiv连接抑制剂、ccr5抑制剂、cxcr4抑制剂、hiv细胞融合抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv核苷逆转录酶抑制剂、hiv非核苷逆转录酶抑制剂、hiv蛋白酶抑制剂、芽殖和成熟抑制剂、hiv衣壳(capsid)抑制剂、抗感染剂和免疫调节剂，例如，pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、抗体，等等。在这些联合方法中，通常给予每天日剂量为大约1-100mg/kg体重的式i化合物并结合其它药剂。通常给予治疗使用数量的其它药剂。然而，将由医生使用可靠的医学判断，以确定具体的给药方案。
核苷hiv逆转录酶抑制剂的例子包括：阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨（emtricitabine）、拉夫米定、双脱氧胸苷、泰诺福韦、扎西他滨和叠氮胸苷。
非核苷hiv逆转录酶抑制剂的例子包括：地拉韦啶、依法韦恩茨、依曲韦林(etrivirine)、内维拉平和利匹韦林(rilpivirine)。
hiv蛋白酶抑制剂的例子包括：安普那韦、阿扎那韦(atazanavir)、达芦那韦(darunavir)、佛萨普那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那维和替拉那韦(tipranavir)。
hiv融合抑制剂的例子是恩夫韦地或t-1249。
hiv进入抑制剂的例子是马拉维若(maraviroc)。
hiv整合酶抑制剂的例子包括：度鲁特韦(dolutegravir)、埃替拉韦(elvitegravir)或雷特格韦(raltegravir)。
hiv连接抑制剂的例子是fostemsavir。
hiv成熟抑制剂的例子是bms-955176，其具有下列结构∶
由此，正如上面列出的那样，本文包括式i的化合物以及一或多种治疗aids使用的药剂的联合。例如，无论在照射前（pre-exposure）和/或照射后（post-exposure）的周期内，可以有效地给予本发明的化合物与有效量的aids抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗的联合，例如，下面非限制性表中的那些药剂∶
抗病毒剂
免疫调节剂
抗感染药
合成方法
可以利用本领域已知的各种方法，包括下列反应路线和具体实施方案部分中的方法，制备本发明的化合物。合成反应路线中所示的结构编号和变量编号不同于权利要求或说明书其余部分的结构或变量编号，但应该不会混淆。反应路线中的变量仅仅说明如何制备一些本发明的化合物。本公开内容不局限于上述说明性例子，应该认为这些实施例在各方面都是说明性的实施例，没有限制性，应该依据附加的权利要求，而不是上述实施例，并因此包括在该权利要求的等效含义和范围内的所有变化。
反应路线和实施例中使用的缩写通常按照本领域使用的惯例。本说明书和实施例使用的化学缩写定义如下∶“khmds”：二(三甲基甲硅烷基)氨基钾；“dmf”：n,n-二甲基甲酰胺；“hatu”：o-(叔氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐，“meoh”：甲醇；“ar”：芳基；“tfa”：三氟乙酸，“dmso”：二甲亚砜；“h”：小时；“rt”室温或保留时间(上下文将会确定)；“min”：分钟；“etoac”：乙酸乙酯；“thf”：四氢呋喃；“et2o”：乙醚；“dmap”：4-二甲基氨基吡啶；“dce”：1,2-二氯乙烷；“acn”：乙腈；“dme”：1,2-二甲氧基乙烷；“hobt”：1-羟基苯并三唑水合物；“diea”：二异丙基乙胺。
本文使用的某些其它缩写定义如下∶“1x”：一次，“2x”：两次，“3x”：三次，“℃”：摄氏温度，“eq”：当量，“g”：克，“mg”：毫克，“l”：升，“ml”：毫升，“μl”微升，“n”：当量(normal)，“m”：摩尔，“mmol”：毫摩尔，“atm”：大气压，“psi”：磅/平方英寸，“conc.”：浓度，“sat”或“sat'd”：饱和，“mw.”：分子量，“mp”：熔点，“ee”：对映体过量，“ms”或“massspec”：质谱，“esi”：电喷射离子化质谱，“hr”：高分辨，“hrms”：高分辩质谱，“lcms”：液相色谱质谱，“hplc”：高压液相色谱，“rphplc”：反相hplc，“tlc”或“tlc”：薄层色谱，“nmr”：核磁共振谱，“1h”：质子，“d”：“δ”指δ(delta)，“s”：单峰，“d”：双峰，“t”：三重峰，“q”：四重峰，“m”：多重峰，“br”：宽峰，“hz”：赫兹，“α”、“β”、“r”、“s”、“e”和“z”是本领域技术人员所熟知的立体化学名称。
按照反应路线i，可以由适当取代的杂环i-1合成一些化合物。化合物i-1和i-6是商购的化合物，或可以通过本领域众所周知的反应来合成。用溴处理化合物i-1，提供二溴中间体i-2，其与pocl3反应，转变为氯吡啶i-3。使用本领域技术人员众所周知的条件，中间体i-3可以方便地转变为酮酯i-5，包括：在催化的溴化亚铜(i)-二甲硫醚复合物的存在下i-3与格氏试剂反应，而后与2-氯-2-氧代乙酸烷基酯i-4反应。在有机碱的存在下，例如，hunig's碱，胺1-6与中间体1-5偶合，提供中间体i-7。手性路易斯酸(例如，i-8)介导的酮酯i-7的还原反应(使用儿茶酚硼烷)，提供手性醇i-9。利用众所周知的条件，包括但不局限于：异丁烯和高氯酸，醇中间体i-9的叔丁化作用，得到中间体i-10。使用本领域众所周知的条件，包括但不局限于：在中间体i-10和r6b(or)2之间进行suzuki偶合，中间体i-10可以方便地转变为中间体i-11。本领域众所周知的硼酸酯或硼酸偶合试剂可以商购，或可以通过本领域技术人员众所周知的反应来制备。使用本领域技术人员众所周知的条件，中间体i-11的水解，提供羧酸i-12。
使用本领域众所周知的条件，包括但不局限于：在中间体i-10和硼酸衍生物ii-1之间进行suzuki偶合，中间体i-10可方便地转变为中间体ii-2。硼酸衍生物ii-1在本领域是众所周知的，并且是可商购的产品，或可以通过本领域技术人员众所周知的反应来制备。使用本领域技术人员熟知的还原烷基化条件，包括但不局限于nacnbh4/zncl2，醛ii-2和胺ii-3偶合，提供中间体ii-4。使用文献众所周知的条件，中间体ii-4的水解，提供羧酸ii-5。
利用本领域技术人员熟知的那些方法，通过正相硅胶柱色谱，使用所描述的合适的溶剂系统，将本文所描述的化合物纯化。在sunfireprepc18odb柱(5μm；19或30x100mm)或watersxbridge柱(5μm；19或30x100mm)上，进行这个实验部分中提到的制备hplc纯化，进行梯度洗脱，使用下列流动相∶流动相a∶9:1的水/乙腈，含有10mmnh4oac，和流动相b∶a∶9:1的乙腈/水，含有10mmnh4oac；或流动相a∶9:1的水/乙腈，含有0.1%tfa，和流动相b∶a∶9:1的乙腈/水，含有0.1%tfa；或流动相a∶水，含有20mmnh4oac，和流动相b∶95:5的meoh/水，含有20mmnh4oac。
3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇∶
向配备有机械搅拌器、加料漏斗和冷凝器的3颈r.b(圆底)-烧瓶中加入2,6-二甲基吡啶-4-醇(100g，812mmol)、ch2cl2(1000ml)和meoh(120ml)。向得到的浅棕色或褐色溶液中加入tert-bunh2(176ml，1665mmol)，在保持在5-10℃之间的水浴(冰-水)中冷却，并用70分钟逐滴加入br2(84ml，1624mmol)。加入完成之后，除去冷却浴，并在室温下搅拌1.5小时。然后，过滤淡橙色浆液，将滤饼用乙醚(250ml)洗涤，并干燥，得到3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇氢溴酸盐(280.75g，776mmol，产率96%)的白色固体，其不用进一步纯化，在下一步中直接使用。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.08(br.s.,1h),2.41(s,6h)。lcms(m+h)=281.9。
另一个方法∶
通过加料漏斗，用60分钟将溴(72.8ml，1.4mol)加入到机械搅拌的冷却(冰-水浴)的2,6-二甲基吡啶-4-醇(87g，706mmol)和4-甲基吗啉(156ml，1.4mol)的二氯甲烷(1l)和甲醇(100ml)溶液中，而后在室温下搅拌2小时。基于lcms监测，加入额外的溴(～15ml)。滤出产物，用乙醚洗涤，并真空干燥，得到3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇(176.8g，88%)。
3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基-吡啶∶
将三乙胺(28.8ml，206mmol)加入到氮气吹扫的3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇(58g，206mmol)和三氯氧磷(57.7ml，619mmol)的氯仿(450ml)溶液中，并在室温下搅拌1小时，然后在80℃下搅拌3小时。将反应停止加热，并立即在真空下浓缩；然后在高真空下浓缩。外观是奶油色固体，将它与甲苯(2x100ml)共沸；用冰(200g)处理10分钟，小心地用nahco3(粉末)和1nnaoh溶液中和，并用dcm(2x400ml)提取。将合并的有机层干燥(mgso4)，浓缩，获得米色固体，用己烷洗涤，在高真空下干燥，得到3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基-吡啶(52.74g，85.1%)。浓缩己烷，得到3.5g纯度较差的产物。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ2.59(s,6h)。lcms(m+h)=300.0。
2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯∶
在-30℃，用5分钟向搅拌的3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶(14.94g，49.9mmol)和cu(i)brme2s(0.513g，2.495mmol)的thf(50ml)混合物中逐滴加入2miprmgcl/thf(26.2ml，52.4mmol)。然后，用30分钟将得到的浆液升温至-10℃，并搅拌30分钟。通过小管，将均相的褐色反应混合物快速地转移到保持在-30℃的2-氯-2-氧代乙酸乙酯(6.14ml，54.9mmol，向该溶液中鼓入氮气，脱气5分钟)的thf(50ml)溶液中。将得到的反应混合物搅拌(1.5小时)，同时升温至0℃。然后，吸收在et2o(200ml)中，用1:1的饱和na2co3/1mnh4cl(3x50ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤，浓缩，得到褐色粘性油。进行快速色谱，使用2.5、5和7.5%的etoac/己烷，得到2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(14.37g，44.8mmol，产率90%)的白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.42(q,j=7.0hz,2h),2.76(s,3h),2.46(s,3h),1.41(t,j=7.2hz,3h)。lcms(m+h)=322.1。
2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯∶
在室温下，向4,4-二甲基哌啶(1.245g，11.00mmol)和diea(3.49ml，20.00mmol)的无水ch3cn(40ml)溶液中加入2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(3.21g，10mmol)。将得到的混合物放置在预先加热的油浴(80℃)中。22小时之后，浓缩该反应混合物，并将残余物用快速色谱纯化，使用各自1升(lit)的2.5、5、7.5和10%的etoac/己烷，得到2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(2.846g，7.16mmol，产率71.6%)的黄色固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ4.37(q,j=7.1hz,2h),3.67-2.75(br.s.,4h),2.71(s,3h),2.44(s,3h),1.42(t,j=7.1hz,3h),1.38(t,j=5.6hz,4h),1.00(s,6h)。lcms(m+h)=399.4。
(s)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基醋酸乙酯∶
在-35℃，用10分钟向搅拌的2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(2.25g，5.66mmol)和(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷(oxazaborole)(0.314g，1.133mmol)的甲苯(30ml)黄色溶液中逐滴加入50%儿茶酚硼烷(1.819ml，8.49mmol)。将该反应混合物用1小时慢慢地升温至-15℃，而后在-15℃下放置2小时。然后，用etoac(100ml)稀释，通过剧烈搅拌，用饱和na2co3(4x25ml)洗涤，并分离水层。干燥(mgso4)有机层，过滤，浓缩，并用快速色谱纯化，使用10、20和25%的etoac/己烷，得到目标(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基醋酸乙酯(2.2596g，5.66mmol，产率100%)，其被大约10%的(s)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基醋酸乙酯污染。产物不用进一步纯化，在下一步中直接使用。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ5.71(d,j=7.3hz,1h),5.54(d,j=7.4hz,1h),4.29(dq,j=10.8,7.1hz,1h),4.16(dq,j=10.8,7.1hz,1h),3.94-3.83(m,2h),2.71(d,j=11.9hz,1h),2.67(s,3h),2.59(s,3h),2.54(d,j=12.0hz,1h),1.71(td,j=12.7,4.7hz,1h),1.62(td,j=13.0,4.7hz,1h),1.42(dd,j=13.1,2.2hz,1h),1.37(dd,j=12.9,2.4hz,1h),1.25(t,j=7.1hz,3h),1.09(s,3h),1.04(s,3h)。lcms(m+h)=401.3。
(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯∶
通过向反应混合物中鼓入异丁烯气体(10分钟)，将搅拌的、冰冷的(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基醋酸乙酯(2.45g，6.14mmol)和70%hclo4(1.054ml，12.27mmol)在ch2cl2(100ml)中的黄色混合物饱和。2小时之后，除去冷浴，并将该混浊的反应混合物在室温下搅拌22小时。此时的lcms显示产物与起始材料(sm)的比例为4:1。所以，在室温下用异丁烯饱和(5分钟)，并再搅拌24小时。然后，用饱和na2co3(30ml)中和，分离有机层，并用ch2cl2(25ml)提取水层。将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤，浓缩，用快速色谱纯化，使用5、10、15、20和40%的etoac/己烷，得到(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(2.3074g，5.07mmol，产率83%)的黄色油：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.19(br.s.,1h),4.17-4.24(m,1h),4.08-4.14(m,1h),4.04(dt,j=2.5,12.1hz,1h),3.51(dt,j=2.5,12.1hz,1h),2.85-2.91(m,1h),2.64(s,3h),2.57-2.62(m,1h),2.55(s,3h),1.55-1.66(m,2h),1.41-1.46(m,1h),1.32-1.37(m,1h),1.21(s,9h),1.20(t,j=7.2hz,2h),1.08(s,3h),1.03(s,3h)..lcms(m+h)=457.4。以及(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基醋酸乙酯(0.3g，0.751mmol，产率12.24%)的浅黄色糊状物∶lcms(m+h)=401.3。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲酰基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯∶
将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.505g，1.109mmol)、(4-甲酰基苯基)硼酸(0.333g，2.218mmol)和2mna2co3(1.663ml，3.33mmol)在dmf(10ml)中的混合物脱气10分钟。然后，加入pd(ph3p)4(0.064g，0.055mmol)，脱气5分钟，并放入预先加热的油浴(110℃)中。2小时之后，冷却，用乙醚(50ml)稀释，用水(4x10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤，浓缩，用快速色谱纯化，使用20、30和40%的etoac/己烷，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲酰基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.426g，0.886mmol，产率80%)的类白色固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.13(s,1h),8.00(dt,j=1.4,8.6hz,2h),7.49-7.53(m,1h),7.38(dd,j=1.3,7.6hz,1h),6.03(s,1h),4.24-4.31(m,1h),4.16-4.24(m,1h),3.26(d,j=12.0hz,1h),2.85(t,j=12.1hz,1h),2.63(s,3h),2.26-2.33(m,1h),2.19(s,3h),1.94(t,j=11.4hz,1h),1.56(dt,j=3.6,12.9hz,1h),1.32-1.42(m,1h),1.28(t,j=7.1hz,3h),1.21(s,9h),1.02-1.08(m,1h),0.90(br.s.,3h),0.60(s,3h)。lcms(m+h)=481.3。
实施例1
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟-3-甲基苄基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
在室温下，向搅拌的(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲酰基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.062g，0.052mmol)和(4-氟-3-甲基苯基)甲胺(0.043g，0.310mmol)的meoh(5ml)溶液中立即(atonce)加入zncl2(7.03mg，0.052mmol)和nacnbh4(6.49mg，0.103mmol)在meoh(1ml)中的混合物。2小时之后，用etoac(25ml)稀释，用水(2x5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤，浓缩，得到粗品(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟-3-甲基苄基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯，其不用纯化，在下一步中直接使用。lcms(m+h)=604.5。
将上面粗品酯和lioh(0.012g，0.516mmol)的9:1etoh/水(2ml)溶液在回流下加热3.5小时。然后，冷却，用制备hplc纯化，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟-3-甲基苄基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸•nh4oac(0.0225g，0.034mmol，产率66.8%)的白色固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.44(t,j=8.5hz,2h),7.26(dd,j=1.6,7.7hz,1h),7.19(dd,j=1.7,7.3hz,1h),7.11-7.16(m,2h),6.99(t,j=8.5hz,1h),5.96(br.s.,1h),3.92(s,2h),3.79(s,2h),2.71-2.97(m,9h),2.67(s,3h),2.30(d,j=1.6hz,3h),2.23(s,3h),2.10(s,3h),1.26-1.35(m,4h),1.25(s,9h),0.74(br.s.,6h)。lcms(m+h)=576.5。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯∶
将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.02g，0.044mmol)、(4-(吗啉代甲基)苯基)硼酸(0.019g，0.088mmol)和2mna2co3(0.055ml，0.110mmol)在dmf(1ml)中的混合物脱气3分钟。然后，加入pd(ph3p)4(5.07mg，4.39µmol)，脱气1分钟，并放入预先加热的油浴(90℃)中。9小时之后，冷却，用制备hplc纯化，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0114g，0.021mmol，产率47.0%)的褐色固体。lcms(m+h)=552.5。
实施例2
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸∶
将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.0114g，0.021mmol)和1mnaoh(0.207ml，0.207mmol)的etoh(1ml)溶液回流6小时。然后，冷却，并用制备hplc纯化，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-(吗啉代甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸(0.0095g，0.018mmol，产率88%)的固体。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.43(d,j=7.7hz,1h),7.38(d,j=7.7hz,1h),7.29(d,j=7.7hz,1h),7.11(d,j=7.3hz,1h),5.87(br.s.,1h),3.60-3.49(m,6h),3.22(d,j=12.1hz,1h),2.79(t,j=11.9hz,1h),2.45(s,3h),2.37(br.s.,4h),2.17(d,j=11.4hz,1h),2.07(s,3h),1.82(t,j=11.9hz,1h),1.52-1.42(m,1h),1.19-1.14(m,1h),1.13(s,9h),0.96(d,j=11.7hz,1h),0.83(s,3h),0.52(s,3h)。lcms(m+h)=524.20。
(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯∶
向5mlrb(圆底)烧瓶中加入(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲酰基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.02g，0.042mmol)、n-(4-氟苄基)-1-(四氢呋喃-2-基)甲胺、hcl(0.020g，0.083mmol)、nacnbh4(5.23mg，0.083mmol)和zncl2(2.84mg，0.021mmol)，并加入meoh(1ml)和一滴et3n。将得到的清澈反应混合物在室温下搅拌24小时。此时，lcms显示反应完成。用etoac(25ml)稀释，用饱和na2co3(5ml)、水(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤，浓缩，得到(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯的糊状物，其不用纯化，在下一步中直接使用。lcms(m+h)=674.8。
实施例3
(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
将(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.028g，0.042mmol)和1mnaoh(0.210ml，0.210mmol)的etoh溶液回流8小时。然后，冷却，并用制备hplc纯化，得到(2s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(0.0177g，0.027mmol，产率65.3%)的固体和非对映异构体的混合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.48-7.34(m,4h),7.29-7.25(m,1h),7.13(t,j=8.6hz,2h),7.09(t,j=5.9hz,1h),5.75(s,1h),4.01(quin,j=6.1hz,1h),3.75(dd,j=13.6,5.5hz,1h),3.66(s,1h),3.62-3.55(m,2h),3.52(dd,j=13.9,4.8hz,1h),3.44-3.37(m,1h),2.81-2.73(m,1h),2.53-2.40(m,2h),2.44(s,3h),2.19-2.12(m,1h),2.05(s,1.5h),2.04(s,1.5h),1.88-1.78(m,2h),1.75-1.64(m,2h),1.50-1.33(m,2h),1.24(d,j=8.4hz,1h),1.11(s,9h),0.86(br.s.,1h),0.77(br.s.,3h),0.42(br.s.,3h)。哌啶上的2h没有解析。lcms(m+h)=646.25。
由(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯合成(s)-2-(5-(4-(n-取代的氨甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸∶
步骤1∶
一般方法∶
将zncl2(0.5eq)和nacnbh3(2eq)加入到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲酰基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(1eq)和胺(1eq)的甲醇溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。利用制备hplc系统，分离目标酯。
步骤2∶
一般方法∶
将naoh(3eq)加入到步骤1所获得的酯(1eq)的etoh或meoh和水(体积比：1:1)溶液中。将该反应在85℃下加热1-2小时。利用制备hplc系统，分离目标酸。
实施例7的1hnmr：
1hnmr(500mhz,cd3od)δ7.78-7.26(m,8h),5.70(s,1h),4.45(m,4h),2.84-2.78(m,10h),2.61(s,3h),1.37-1.25(m,13h),0.84(s,6h)。
合成(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-(甲氧羰基)苄基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸以及(s)-4-(((4-(5-(叔丁氧基(羧基)甲基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)苄基)氨基)甲基)苯甲酸∶
步骤1∶
将zncl2(1.79mg)和nachbh3(3.29mg)加入到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-甲酰基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(12.6mg)和4-(氨甲基)苄腈(3.46mg)的甲醇(2ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌48小时，而后用制备hplc分离产物。lcmsms(m+h):597.3。
步骤2∶
将naoh(3.02mg)加入到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(((4-氰苄基)氨基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(15mg)的甲醇(2ml)和水(0.2ml)溶液中。将该反应混合物在85℃下加热1小时，而后用制备hplc分离产物。
合成(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)取代的氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
步骤1∶
一般方法∶
将ipr2net(2eq)和亲电试剂(1eq)加入到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(1eq)的thf溶液中。将该反应在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到粗品，其可以原样使用，或用制备hplc分离。
步骤2∶
一般方法∶
将naoh(3eq)加入到步骤1所获得的酯(1eq)的etoh或meoh和水(体积比：1:1)溶液中。将该反应在85℃下加热1-2小时。利用制备hplc系统，分离目标酸。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯∶
将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0313g，0.069mmol)、(4-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)硼酸(0.031g，0.103mmol)和2mna2co3(0.086ml，0.172mmol)在dmf(2ml)中的混合物脱气10分钟。然后，加入pd(ph3p)4(7.94mg，6.87µmol)，脱气5分钟，并放入预先加热的油浴(110℃)中。2小时之后，冷却，并用制备hplc纯化，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.025g，0.040mmol，产率58.0%)的白色固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.50-7.55(m,2h),7.40-7.45(m,1h),7.33(dd,j=1.5,7.8hz,1h),7.24-7.28(m,2h),7.22(dd,j=1.5,7.8hz,1h),7.16-7.20(m,1h),6.07(s,1h),5.22(s,2h),4.27(qd,j=7.1,10.7hz,1h),4.18(qd,j=7.1,10.7hz,1h),3.21(d,j=11.2hz,1h),2.86(t,j=12.0hz,1h),2.62(s,3h),2.24-2.31(m,1h),2.21(s,3h),1.97(t,j=11.5hz,1h),1.50-1.57(m,1h),1.32-1.39(m,1h),1.27(t,j=7.1hz,3h),1.21(s,9h),1.14-1.20(m,1h),1.04(d,j=12.8hz,1h),0.89(s,3h),0.56(s,3h)。lcms(m+h)=627.4。
实施例48
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸∶
将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.023g，0.037mmol)和lioh(8.79mg，0.367mmol)在9:1的etoh/水(2ml)中的混合物回流3小时。然后，冷却，并纯化，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸(0.0196g，0.033mmol，产率89%)的固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.53(t,j=5.8hz,2h),7.39-7.45(m,1h),7.29-7.33(m,1h),7.24-7.28(m,2h),7.15-7.21(m,2h),5.82(br.s.,1h),5.21(s,2h),2.73(s,3h),2.25(s,3h),1.25-1.41(m,4h),1.23(s,9h),0.84(m,6h)。哌啶上的4h没有解析。lcms(m+h)=599.47。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(叔丁氧基甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯∶
将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0475g，0.104mmol)、(4-(叔丁氧基甲基)苯基)硼酸(0.033g，0.156mmol)和2mna2co3(0.130ml，0.261mmol)在dmf(2ml)中的混合物脱气10分钟。然后，加入pd(ph3p)4(0.012g，10.43µmol)，脱气5分钟，并放入预先加热的油浴(110℃)中。2小时之后，冷却，并用制备hplc纯化，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(叔丁氧基甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.021g，0.039mmol，产率37.4%)的白色固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.40-7.45(m,2h),7.23(dd,j=1.6,7.9hz,1h),7.11-7.15(dd,j=1.6,7.9hz,1h),6.08(s,1h),4.56(s,2h),4.26(qd,j=7.1,10.7hz,1h),4.18(qd,j=7.1,10.7hz,1h),3.20(d,j=12.0hz,1h),2.88(t,j=12.0hz,1h),2.61(s,3h),2.26(d,j=11.8hz,1h),2.19(s,3h),2.00(t,j=11.6hz,1h),1.55(dt,j=4.0,12.5hz,1h),1.32-1.39(m,1h),1.34(s,9h),1.26(t,j=7.1hz,3h),1.21(s,9h),1.16-1.20(m,1h),1.05(d,j=12.5hz,1h),0.89(s,3h),0.62(s,3h)。lcms(m+h)=539.5。
实施例49
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(叔丁氧基甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(叔丁氧基甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.021g，0.039mmol)和lioh(9.33mg，0.390mmol)在9:1的etoh/水(2ml)中的混合物回流3小时。然后，冷却，并用制备hplc纯化，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-(叔丁氧基甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸(0.0172g，0.034mmol，产率86%)的浅棕色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(t,j=7.2hz,2h),7.20(d,j=7.8hz,1h),7.04(d,j=7.8hz,1h),5.65(br.s.,1h),4.54(s,2h),2.81(s,3h),2.26(s,3h),1.32(s,9h),1.22-1.30(m,4h),1.20(s,9h),0.75(br.s.,6h)。哌啶上的4h没有解析。lcms(m+h)=511.4。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-氯-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯∶
将(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.0423g，0.093mmol)、(4-((4-氯-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)硼酸(0.039g，0.139mmol)和2mna2co3(0.116ml，0.232mmol)在dmf(2ml)中的混合物脱气10分钟。然后，加入pd(ph3p)4(10.73mg，9.29µmol)，脱气5分钟，并放入预先加热的油浴(110℃)中。2小时之后，冷却，并用制备hplc纯化，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-氯-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.033g，0.054mmol，产率58.5%)的白色固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.47-7.52(m,2h),7.29-7.32(m,1h),7.24(d,j=8.8hz,1h),7.18-7.22(m,1h),6.91(d,j=2.5hz,1h),6.76-6.79(m,1h),6.07(s,1h),5.14(s,2h),4.23-4.31(m,1h),4.18(qd,j=7.1,10.9hz,1h),3.20(d,j=12.3hz,1h),2.85(t,j=12.1hz,1h),2.62(s,3h),2.37(s,3h),2.27(d,j=11.4hz,1h),2.21(s,3h),1.97(t,j=11.4hz,1h),1.50-1.59(m,1h),1.31-1.38(m,1h),1.27(t,j=7.1hz,3h),1.21(s,9h),1.15-1.20(m,1h),1.04(d,j=12.9hz,1h),0.90(s,3h),0.58(s,3h)。lcms(m+h)=607.4。
实施例50
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-氯-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
将(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-氯-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.03g，0.049mmol)和lioh(0.012g，0.494mmol)在9:1的etoh/水(2ml)中的混合物回流3小时。然后，冷却，并用制备hplc纯化，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-氯-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸•0.33nh4oac(0.026g，0.043mmol，产率87%)的白色固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.51(d,j=8.2hz,2h),7.28-7.32(m,1h),7.24(d,j=8.8hz,1h),7.11-7.15(m,1h),6.90(d,j=2.7hz,1h),6.76(dd,j=3.0,8.7hz,1h),5.72(br.s.,1h),5.13(s,2h),2.79(s,3h),2.36(s,3h),2.29(s,3h),1.24-1.37(m,4h),1.23(s,9h),0.74(br.s.,6h)。哌啶上的4h没有解析。lcms(m+h)=579.4。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(羟甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯∶
在氮气氛中，将pd(pph3)4(0.051g)和k2co3(0.121g)加入到(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.200g)和(4-(羟甲基)苯基)硼酸(0.073g)的二噁烷(6ml)和水(0.7ml)溶液中，密封，并在110℃下加热4小时。冷却后，真空除去溶剂，得到残余物，用制备hplc纯化残余物，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(羟甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯。lcms(m+h):483.4。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯∶
在0℃，将nah(3.98mg)加入到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(羟甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.040g)的thf(1.5ml)溶液中。将该反应在室温下搅拌1小时，然后加入4-甲基苯-1-磺酰氯(0.024g)。将得到的混合物在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂之后，粗品在下面的反应中原样使用。lcms(m+h):637.4。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)氧基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯∶
将nah(0.377mg)加入到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.010g)和(4-氟苯基)甲醇(3.96mg)的thf(1ml)溶液中。将该反应在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂之后，粗品在下面的反应中原样使用。lcms(m+h):591.4。
实施例51
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)氧基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
将naoh(2.031mg)加入到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)氧基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.010g)的甲醇(0.5ml)和水(0.5ml)溶液中。将该反应在室温下搅拌20小时。然后，真空除去溶剂，得到残余物，用制备hplc纯化残余物，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)氧基)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸。lcms(m+h):563.4。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)硫代)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯∶
将(4-氟苯基)甲硫醇(6.70mg)和nah(1.507mg)加入到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.020g)的thf(1ml)溶液中。将该反应在室温下搅拌1小时，然后用1nhcl(5ml)和冰淬灭该反应。用etoac(4x5ml)提取水溶液。用mgso4干燥合并的有机层。过滤后，真空浓缩该溶液，得到残余物，用制备hplc纯化残余物，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)硫代)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯。lcms(m+h):607.4。
实施例52
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)硫代)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
将naoh(4.94mg)加入到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)硫代)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.025g)的甲醇(1ml)和水(0.5ml)溶液中。将该反应在室温下搅拌16小时。然后，真空除去溶剂，得到残余物，用制备hplc纯化残余物，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(4-(((4-氟苄基)硫代)甲基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸。lcms(m+h):579.3。
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙基酯∶
将pd(pph3)4(8.37mg)和cs2co3(0.047g)加入到(s)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙基酯(0.034g)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.030g)的二噁烷(1ml)和水(0.3ml)溶液中，密封，并在105℃下加热3小时。冷却后，真空除去溶剂，得到残余物，用制备hplc纯化残余物，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙基酯。lcms(m+h):612.5。
实施例53
(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸∶
将naoh(0.018g)加入到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙基酯(0.028g)的甲醇(1.2ml)和水(0.3ml)溶液中，密封，并在80℃下加热3小时。冷却后，真空除去溶剂，得到残余物，用制备hplc纯化残余物，得到(s)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸。lcms(m+h):570.4。
生物学方法
抑制hiv复制∶
构建重组体nl-rluc原病毒克隆体，其中用renilla荧光素酶基因代替nl4-3的nef基因片段。这种病毒是完全感染性的病毒，并且可以在细胞培养物中进行多次复制循环。另外，荧光素报告基因为对病毒生长的程度的定量化提供了简单易行的方法，并因此可以对试验化合物的抗病毒活性进行定量化。质粒pnlrluc包含原病毒nlrlucdna，其在pvuii位点克隆到puc18上。通过用质粒pnlrluc转染293t细胞，制备nl-rluc病毒。使用invitrogen(carlsbad，ca)的lipofectamineplus试剂盒，按照生产商的说明，进行转染，并将产生的病毒滴定在mt-2细胞中。对于敏感性分析，在化合物的存在下，滴定的病毒用于感染mt-2细胞，培养5天之后，处理细胞，并通过表达的荧光素酶数量来定量病毒生长。试验培养基是补充有10%热失活的胎牛血清(fbs)、100单位/ml青霉素g/100单位/ml链霉素、10mmhepes缓冲液(ph7.55)和2mml-谷氨酰胺的rpmi1640。至少2个实验的结果用于计算ec50值。使用promega(madison，wi)的dualluciferase试剂盒，定量荧光素酶。通过在化合物的系列稀释物的存在下进行培养，测定病毒对于化合物的敏感性。使用中值效应方程式的指数形式，计算50%有效浓度(ec50)，其中(fa)=1/[1+(ed50/药物浓度)m](johnsonva,byingtonrt.infectivityassay.intechniquesinhivresearch.ed.aldovinia,walkerbd.71-76.newyork:stocktonpress.1990)。结果示于表1中。活性等于a是指：化合物的ec50≤100nm，而b和c表示化合物的ec50在100nm和1μm之间(b)，或>1μm(c)。
表1
nd∶没有测定。
对于本领域技术人员来说，很明显，本公开不局限于上述说明性的实施例，并且在不背离本公开实质特性的条件下，其可以通过其它具体形式来具体实施。因此，期望在各方面都认为这些实施例是说明性的和非限制性的，参照是针对附加的权利要求作出的，而不是对上述实施例，且由此在权利要求的等效含义和范围内的所有变化都被包括在其中。