本发明是关于经取代的1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮抗菌化合物、含有其医药组合物及该等化合物制造用于治疗细菌感染的药剂的用途。该等化合物是有效抵抗各种人类及兽医学病原体、尤其革兰氏(Gram)阴性好氧及厌氧细菌的有用抗微生物剂。本发明化合物可视情况依序或同时与一或多种有效抵抗细菌感染的治疗剂组合采用。
先前技术
抗生素的广泛使用已对微生物施加选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性机制。现代医学及社会-经济行为因产生病原体微生物在(例如)人工关节中缓慢生长的情形及因支持(例如)免疫受损患者中的长期宿主贮存而加剧抗性出现的问题。
在医院环境中，愈来愈多数量的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、肠杆菌科(Enterobacteriacea)(例如克雷伯氏肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa))(主要感染源)的菌株正变得对多种药物具有抗性且由此难以(若并非不可能)治疗。革兰氏阴性有机体尤其如此，其中该情形正变得令人担忧，此乃因几十年来一直未批准新颖药剂且研发渠道似乎空缺。
因此，在医学上亟需针对革兰氏阴性抗性细菌、尤其第三代头孢菌素(cephalosporin)-及碳青霉烯(carbapenem)抗性克雷伯氏肺炎杆菌及多药物抗性绿脓杆菌及鲍氏不动杆菌的新抗菌化合物。解决对已确立种类抗生素的交叉抗性问题的一种方式是抑制新基本靶。就此而言，LpxC(其是脂多糖(革兰氏阴性细菌的外膜的主要组分)的生物合成中的酶)已受到一定关注且最近已公开若干与LpxC抑制剂相关的专利申请案。
举例而言，WO 2011/045703、WO 2011/073845、WO 2012/120397、WO 2012/137094、WO 2012/137099、WO 2013/170165及WO 2015/066413阐述具有结合单环芳香族或杂芳香族环系统的N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺侧链的抗菌化合物。
此外，WO 2013/170165尤其阐述式(A0)抗菌化合物：
其中A是经取代烷基，其中至少一种取代基是羟基，或A是经取代环烷基，其中至少一种取代基是羟基或羟基烷基；G是包括至少一个碳-碳双键或三键及/或苯基环的基团；D代表选自以下的基团：
Q是O或NR，其中R是H或未经取代的(C1-C3)烷基；R1及R2独立地选自由H及经取代或未经取代的(C1-C3)烷基组成的群，或R1及R2与其所附接的碳原子一起形成未经取代的(C3-C4)环烷基或未经取代的4-6元杂环基团；且R3是选自由以下组成的群：氢、经取代或未经取代的(C1-C3)烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的杂芳基及经取代或未经取代的杂芳基烷基。
在WO 2015/036964中，已报导通式(A1)的抗菌2H-吲唑衍生物：
其中
R1是H或卤素；R2是(C3-C4)炔基氧基或基团M；R3是H或卤素；M是如下所示的基团MA及MB中的一者：
其中A是键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；R1A代表H或卤素；R2A代表H、烷氧基或卤素；R3A代表H、烷氧基、羟基烷氧基、硫代烷氧基、三氟甲氧基、氨基、二烷基氨基、羟基烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-(二烷基氨基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基烷氧基、吗啉-4-基烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；且R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基烷基、氨基烷基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基或4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基。
在WO 2015/091741中，已报导通式(A2)的抗菌1H-吲唑衍生物：
其中
X代表N或CH；
R1代表H或卤素；
R2代表(C3-C4)炔基氧基或基团M；
R3代表H或卤素；
M是如下所示的基团MA及MB中的一者：
其中A代表键、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；
R1A代表H或卤素；
R2A代表H、(C1-C3)烷氧基或卤素；
R3A代表H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫代烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、2-羟基乙酰胺基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟基乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；且
R1B代表3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基或反式-2-羟甲基-环丙-1-基。
在WO 2015/132228中，已报导通式(A3)的抗菌1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮衍生物：
其中R1是基团M；M是如下所示的基团MA、MB及MC中的一者：
其中A是键、CH＝CH或C≡C；U是N或CH；V是N或CH；R1A是H或卤素；R2A是H、(C1-C3)烷氧基或卤素；R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、二羟基(C3-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫代烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、1-羟基-2,2-二氟乙基、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基、2-羟基-1-氧代乙基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、甲基磺酰氨基甲基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰胺基、(氨甲酰基氧基)甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-(羟甲基)-环丁-1-基、1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基、(1-叔丁基氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、4-氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基、[4-N-(C1-C3)烷基哌嗪-1-基](C1-C3)烷基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基、[1,2,3]三唑-2-基、3-[羟基(C2-C3)烷基]-2-氧代-咪唑烷-1-基、(1s,3r)-(1-羟基-3-(羟甲基)环丁基)甲基、(4-羟基哌啶基)甲基或(4-氨基哌啶基)甲基；且R1B是3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、羟基(C1-C3)烷基、1,2-二羟基乙基、氨基(C1-C3)烷基、(二甲基氨基)甲基、甲基磺酰氨基甲基、1-氨基环丙基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-(氨甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基)-环丙-1-基、1-((膦酰基氧基)甲基)-环丙-1-基、1-((((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)氧基甲基)-环丙-1-基、1-((((膦酰基氧基)甲氧基)羰基)氨基)-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、2-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、1-甲基-2-羟甲基-环丙-1-基、2-羟甲基-2-甲基环丙-1-基、(1R*,2S*,3s*)-1,2-双-(羟甲基)-环丙-3-基、1-(羟甲基)环丁-1-基、3-氨基-氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、1-(2-羟基乙酰基)-氮杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基、4-羟基-四氢-2H-吡喃-4-基、5-氨基-四氢-2H-吡喃-2-基、3-羟基氧杂环丁-3-基甲基、1-环丁基-2-羟乙基或1-(氧杂环丁-3-基)-氮杂环丁-3-基。
在WO 2015/173329中，已报导通式(A4)的抗菌喹唑啉-4(3H)-酮衍生物：
其中R1是H或卤素；R2是基团M；R3是H或卤素；M是如下所示的基团MA及MB中的一者：
其中A代表键或C≡C；R1A是H或卤素；R2A是H、(C1-C3)烷氧基或卤素；R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、1,2-二羟基乙基、二(C1-C3)烷基氨基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-((二甲基甘氨酰基)氧基)甲基-环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、吗啉-4-基-(C1-C2)烷基或吗啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且R1B是羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、[二(C1-C3)烷基氨基]-(C1-C3)烷基、1,2-二羟基丙-3-基、1-氨基-环丙-1-基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-((膦酰基氧基)甲基)环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-氨基甲基-环丙-1-基、1-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-1-甲基-环丙-1-基、2-氟-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-2-甲基-环丙-1-基、1-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、反式-2-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、1-(羟甲基)环丁-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)环戊基或3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基。
在WO 2016/079688中，已报导通式(A5)的抗菌苯并噻唑衍生物：
其中
R1是基团M，其中M是如下所示的基团MA及MB中的一者：
其中A代表键或C≡C；
R1A是H或卤素；
R2A是H或卤素；且
R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、二羟基(C2-C4)烷基、2-羟基乙酰胺基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(C1-C3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基或1-氨基环丙-1-基；
且其中R1B是羟基(C1-C4)烷基、二羟基(C2-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C3)烷基、1-氨基-环丙-1-基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-氨基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-1-甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-2-甲基-环丙-1-基、顺式-1-氟-2-(羟甲基)环丙-1-基、顺式-2-氟-2-(羟甲基)环丙-1-基、2-(1,2-二羟基乙基)-环丙-1-基、1-(羟甲基)-环丁烷-1-基、顺式-3-(羟甲基)-1-羟基-环丁烷-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基氧杂环丁-3-基-(C1-C3)烷基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟甲基-氧杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟甲基双环[1,1,1]戊烷-1-基、4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基、(3R,6S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-6-基、哌啶-4-基、1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基或1-甘氨酰基氮杂环丁-3-基；
及其盐。
另外，在Montgomery等人，J.Med.Chem.(2012),55(4),1662-1670中，揭示其他LpxC抑制剂，尤其是式(A6)化合物：
技术实现要素：
本发明提供经取代的1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮新抗菌化合物，亦即本文所阐述的式I化合物。
本发明的各个实施例呈现于下文中：
1)本发明是关于式I化合物：
其中
M是如下所示的基团MA、MB及MC中的一者：
其中
R1A代表氢或氟；
R3A代表3-氟氮杂环丁-3-基、3-氟-1-甲基-氮杂环丁-3-基、1-乙酰基-3-羟基氮杂环丁-3-基、3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基、(3-氟氮杂环丁-1-基)甲基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基、(5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基、(4-羟基-3-氟哌啶-1-基)甲基、(4-氨基-3-氟哌啶-1-基)甲基、(4-羟基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基、(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基、(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基、2-吗啉基-1-羟乙基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基氧基甲基、(4-羟基哌啶-1-基)羰基氧基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基氧基甲基、N-(2-羟乙基)-N-(甲基)氨甲酰基氧基甲基、1-羟基-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基、氮杂环丁-3-基氧基羰基氨基甲基或(N-甲基氮杂环丁-3-基)氧基羰基氨基甲基；
R1B代表反式-2-(1,2-二羟基乙基)环丙-1-基、1-(甲基氨基)环丙-1-基、1-(二甲基氨基)环丙-1-基、2-(二甲基氨基甲基)环丙-1-基、1-((3-羟基氮杂环丁基)-1-羰基氧基甲基)环丙-1-基、2-(吗啉基甲基)环丙-1-基、1-((4-甲基哌嗪基)-1-羰基氧基甲基)环丙-1-基、4-氟吡咯烷-2-基、(2-氧代噁唑烷-3-基)甲基、1-(3-羟基氮杂环丁烷)-1-羰基氧基甲基、(4-羟基哌啶-1-基)羰基氧基甲基、1-(4-甲基哌嗪)-1-羰基氧基甲基或N-甲基氮杂环丁-3-基)氧基羰基氨基甲基，或R1B代表基团Q，Q是如下所示的基团QA、QB及QC中的一者：
其中
XA1代表H、甲基-d、甲基-d2、(C1-C4)烷基、乙酰基、ω-(C2-C3)卤代烷基、ω-羟基(C2-C3)烷基、2,3-二羟基丙-1-基、3-羟基-2-(羟甲基)丙-1-基、氧杂环丁-3-基、硫杂环丁-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁-3-基、(C3-C6)环烷基、3-羟基环丁-1-基、四氢吡喃-4-基或(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基，
XA21及XA22各自独立地代表H、(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基或羟基(C1-C3)烷基，且
XA3代表H、(C1-C3)烷基或卤素，
限制条件是若XA1代表氧杂环丁-3-基，则XA21、XA22及XA3至少中的一者并不代表H；
XB1代表H、(C1-C4)烷基、ω-羟基(C2-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁-3-基或四氢吡喃-4-基，
XB21及XB22各自独立地代表H、(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基或羟基(C1-C3)烷基，且
XB4代表H、卤素、羟基或(C1-C3)烷基；
XC1代表H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、ω-羟基(C2-C3)烷基、氧杂环丁-3-基或四氢吡喃-4-基，
XC2代表H、(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基或羟基(C1-C3)烷基，
XC3代表H、卤素(尤其氟)、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基、羟基(C1-C3)烷基，且
XC4代表H、(C1-C3)烷基、卤素或羟基；
R1C代表氢或氟；
R3C代表如前文所定义的基团Q；且
R1代表H、PO3H2、SO3H、膦酰基氧基甲基或下文所代表的基团L：
其中R2代表(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、[二(C1-C4)烷基氨基](C1-C4)烷基、膦酰基氧基(C1-C4)烷基、膦酰基氧基甲氧基、2-(膦酰基氧基-(C1-C4)烷基)-苯基、(2-(膦酰基氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基(尤其2-(2-(膦酰基氧基)-苯基)-乙基)或[2-(膦酰基氧基-(C1-C4)烷基)-苯基]-(C1-C4)烷基；
且是关于式I化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
应理解，片段-CO-NH-O-R1中的基团-O-R1(其中R1不为H)代表-CO-NH-OH基团的前药。特定而言：
前药基团(二(C1-C4)烷基氨基)-(C1-C3)烷基-羰基氧基(出现于R2代表[二(C1-C4)烷基氨基](C1-C4)烷基)时)尤其是指二甲基氨基乙酰氧基；
前药基团[2-(膦酰基氧基-(C1-C4)烷基)-苯基]-羰基氧基(出现于R2代表2-(膦酰基氧基-(C1-C4)烷基)-苯基时)尤其是指下文所代表基团中的一者：
前药基团[(2-膦酰基氧基-苯基)-(C1-C4)烷基]-羰基氧基(出现于R2代表(2-(膦酰基氧基)-苯基)-(C1-C4)烷基时)尤其是指下文所代表基团中的一者：
实施方式
下列段落提供本发明化合物中各化学部分的定义，且除非另有明确阐述的定义提供更宽或更窄的定义，否则意欲在整个说明书及权利要求范围中统一应用。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。其较佳地是指氟或氯，且更佳地是指氟。
术语“甲基-d”(单独或组合使用)是指一个氢原子已由氘(2H)原子代替的甲基。
术语“甲基-d2”(单独或组合使用)是指两个氢原子已由氘(2H)原子代替的甲基。
术语“烷基”(单独或组合使用)是指含有一至四个碳原子的直链或具支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各自是整数)是指含有x至y个碳原子的直链或具支链烷基。举例而言，(C1-C3)烷基含有一至三个碳原子。烷基的代表性实例包含甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基及叔丁基。较佳者是甲基及乙基。最佳者是甲基。
术语“卤代烷基”是指如前文所定义含有一至三个碳原子且其中一或多个(且可能所有)氢原子已由卤素原子代替的烷基。术语“(Cx-y)卤代烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的卤代烷基。在一子实施例中，“ω-(C2-C3)卤代烷基”是指一个、二个或三个末端氢原子已由卤素原子代替的具有二个或三个碳原子的烷基。卤代烷基的代表性实例尤其包含ω-(C2)氟烷基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。如在取代基R1B的定义中所使用的较佳ω-(C2)氟烷基是2-氟乙基及2,2,2-三氟乙基，尤其是2-氟乙基。
术语“羟基烷基”(单独或组合使用)是指如前文所定义一个氢原子已由羟基代替的烷基。术语“羟基(Cx-Cy)烷基”(x及y各自是整数)是指如所定义含有x至y个碳原子的羟基烷基。举例而言，羟基(C1-C3)烷基是如前文所定义含有来自一至三个碳原子的羟基烷基。羟基烷基的代表性实例是羟基(C1-C3)烷基，例如羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基及3-羟丙基。较佳者是羟甲基及2-羟乙基。最佳者是羟甲基。如针对取代基R1B所使用的“ω-羟基(C2-C4)烷基”是一个末端氢原子已经羟基代替的含有二至四个碳原子的直链烷基。ω-羟基(C2-C3)烷基的实例是2-羟乙基、3-羟丙基及4-羟丁基。如在取代基R1B的定义中所使用的较佳ω-羟基(C2-C3)烷基是2-羟乙基及3-羟丙基。最佳者是2-羟乙基。
术语“烷基氨基”(单独或组合使用)是指两个氢原子中的一者已由如前文所定义的烷基代替的胺基。术语“(Cx-Cy)烷基氨基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义烷基含有x至y个碳原子的烷基氨基。举例而言，(C1-C4)烷基氨基是如前文所定义烷基含有一至四个碳原子的烷基氨基。烷基氨基的代表性实例包含甲基氨基、乙基氨基及异丙基-氨基。较佳者是甲基氨基及乙基氨基。最佳者是甲基氨基。
术语“二烷基氨基”(单独或组合使用)是指每一氢原子已由如前文所定义的烷基代替的氨基，其中该等烷基可相同或不同。术语“二(Cx-Cy)烷基氨基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义每一烷基独立地含有x至y个碳原子的二烷基氨基。举例而言，二(C1-C4)烷基氨基是如前文所定义每一烷基独立地含有一至四个碳原子的二烷基氨基。二烷基氨基的代表性实例包含二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基-氨基及N-异丙基-N-甲基-氨基。较佳者是二甲基氨基及二乙基氨基。最佳者是二甲基氨基。
术语“(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基”是指如前文所定义一个氢原子已由如前文所定义的(C1-C4)烷基氨基代替的含有一至四个碳原子的烷基。(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基的代表性实例包含甲基氨基甲基、2-甲基氨基-乙基、3-甲基氨基-丙基、4-甲基氨基-丁基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基-乙基、3-乙基氨基-丙基、4-乙基氨基-丁基、正丙基氨基甲基、2-(正丙基氨基)-乙基及3-(正丙基氨基)-丙基；较佳者是甲基氨基甲基、2-甲基氨基-乙基及3-甲基氨基-丙基；最佳者是甲基氨基甲基。
术语“[二(C1-C4)烷基氨基]-(C1-C4)烷基”是指如前文所定义一个氢原子已由如前文所定义的二(C1-C4)烷基氨基代替的含有一至四个碳原子的烷基。[二(C1-C4)烷基氨基]-(C1-C4)烷基的代表性实例包含二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、4-(二甲基氨基)-丁基、二乙基氨基甲基、2-(二乙基氨基)-乙基、3-(二乙基氨基)-丙基、4-(二乙基氨基)-丁基、二(正丙基)氨基甲基、2-(二(正丙基)氨基)-乙基及3-(二(正丙基)氨基)-丙基；较佳者是二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)-乙基及3-(二甲基氨基)-丙基；最佳者是二甲基氨基甲基。
术语“环烷基”(单独或组合使用)是指含有三至六个碳原子的饱和单环烃。术语“(Cx-Cy)环烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的环烷基。举例而言，(C3-C4)环烷基含有三至四个碳原子。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基及环己基。(C3-C4)环烷基的实例是环丙基及环丁基，尤其是环丙基。
术语“环烷基-烷基”(单独或组合使用)是指如前文所定义一个氢原子已由如前文所定义的环烷基代替的烷基。术语“(Cw-Cx)环烷基(Cy-Cz)烷基”(w、x、y及z各自是整数)是指如所定义其烷基含有y至z个碳原子且环烷基含有w至x个碳原子的环烷基-烷基。举例而言，(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基是如前文所定义其中烷基含有1至3个碳原子且环烷基含有3至6个碳原子的环烷基-烷基。环烷基-烷基的代表性实例是(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基，例如(环丙基)甲基、(环丁基)甲基、(环戊基)甲基、(环己基)甲基、2-环丙基-乙基、2-环丁基-乙基及3-环丙基-丙基。较佳者是(环丙基)甲基及2-环丙基-乙基。最佳者是(环丙基)甲基。
术语“喹啉酮抗性”在本文中使用时是指如下细菌菌株：环丙沙星(ciprofloxacin)抵抗该细菌菌株的最小抑制浓度(该最小抑制浓度是利用阐述于“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”，认可标准，第7版，临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA,(2006)中的标准方法测得)为至少16mg/L。
术语“碳青霉烯抗性”在本文中使用时是指如下细菌菌株：亚胺培南(imipenem)抵抗该细菌菌株的最小抑制浓度(该最小抑制浓度是利用阐述于“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”，认可标准，第7版，临床和实验室标准协会(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA,(2006)中的标准方法测得)为至少16mg/L。
术语“多药物抗性”在本文中使用时是指如下细菌菌株：至少三种选自三个不同抗生素种类的抗生素化合物在其各别临床折点处具有抵抗该细菌菌株的最小抑制浓度(MIC)，其中该三个不同抗生素种类是选自青霉素(penicillin)、青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的组合、头孢菌素、碳青霉烯、单酰胺菌素(monobactam)、氟-喹诺酮、氨基醣苷、膦酸、四环素及多黏菌素b(polymixin)。临床折点是根据由临床和实验室标准协会(Wayne,PA,USA)公开的最新可用列表来定义。因此，临床折点是在给定时间下细菌可视为易感或抵抗相应抗生素或抗生素组合的治疗的MIC值。
术语“医药上可接受的盐”是指保留有标的化合物的期望生物活性且展现最小不期望毒理学效应的盐。该等盐包含无机或有机酸及/或碱加成盐，此将根据标的化合物中碱性及/或酸性基团的存在而定。参考文献参见(例如)「Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编辑),Wiley-VCH(2008)及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Wouters及Luc Quéré(编辑),RSC Publishing(2012)。
在本文中，由波形线打断的键展示所绘示基团附接至分子的其余部分的点。举例而言，下文所绘示的基团
(其中R1A代表H且R3A代表1-(3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)是4-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)苯基)乙炔基。
另外，本文所用的术语“室温”是指25℃的温度。
除非涉及温度使用时，否则置于数值“X”之前的术语“约”在本申请案中是指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，且较佳地是指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在特定温度情形下，置于温度“Y”之前的术语“约”在本申请案中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，且较佳地是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。
2)本发明特定而言是关于实施例1)的式I化合物，其亦是式ICE化合物：
其中
M是如下所示的基团MA、MB及MC中的一者：
其中
R1A代表氢或氟；
R3A代表3-氟氮杂环丁-3-基、3-氟-1-甲基-氮杂环丁-3-基、1-乙酰基-3-羟基氮杂环丁-3-基、3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基、(3-氟氮杂环丁-1-基)甲基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基、(5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基、(4-羟基-3-氟哌啶-1-基)甲基、(4-氨基-3-氟哌啶-1-基)甲基、(4-羟基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基、(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基、(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基、2-吗啉基-1-羟乙基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基氧基甲基、(4-羟基哌啶-1-基)羰基氧基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基氧基甲基、N-(2-羟乙基)-N-(甲基)氨甲酰基氧基甲基、1-羟基-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基、氮杂环丁-3-基氧基羰基氨基甲基或(N-甲基氮杂环丁-3-基)氧基羰基氨基甲基；
R1B代表反式-2-(1,2-二羟基乙基)环丙-1-基、1-(甲基氨基)环丙-1-基、1-(二甲基氨基)环丙-1-基、2-(二甲基氨基甲基)环丙-1-基、1-((3-羟基氮杂环丁基)-1-羰基氧基甲基)环丙-1-基、2-(吗啉基甲基)环丙-1-基、1-((4-甲基哌嗪基)-1-羰基氧基甲基)环丙-1-基、4-氟吡咯烷-2-基、(2-氧代噁唑烷-3-基)甲基、1-(3-羟基氮杂环丁烷)-1-羰基氧基甲基、(4-羟基哌啶-1-基)羰基氧基甲基、1-(4-甲基哌嗪)-1-羰基氧基甲基或N-甲基氮杂环丁-3-基)氧基羰基氨基甲基，或R1B代表基团Q，Q是如下所示的基团QA、QB及QC中的一者：
其中
XA1代表H、甲基-d、甲基-d2、(C1-C4)烷基、乙酰基、ω-(C2-C3)卤代烷基、ω-羟基(C2-C3)烷基、2,3-二羟基丙-1-基、3-羟基-2-(羟甲基)丙-1-基、氧杂环丁-3-基、硫杂环丁-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁-3-基、(C3-C6)环烷基、3-羟基环丁-1-基、四氢吡喃-4-基或(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基，
XA21及XA22各自独立地代表H、(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基或羟基(C1-C3)烷基，且
XA3代表H、(C1-C3)烷基或卤素，
限制条件是若XA1代表氧杂环丁-3-基，则XA21、XA22及XA3至少中的一者并不代表H；
XB1代表H、(C1-C4)烷基或氧杂环丁-3-基，
XB21及XB22各自代表H，且
XB4代表H、卤素或羟基；
XC1代表H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、ω-羟基(C2-C3)烷基或氧杂环丁-3-基，
XC2代表H或羟基(C1-C3)烷基，
XC3代表H或羟基且
XC4代表H、(C1-C3)烷基或卤素；
R1C代表氢或氟且
R3C代表下文所代表的基团QA及QB中的一者：
其中
XA1代表(C1-C4)烷基或ω-羟基(C2-C3)烷基，且
XA21、XA22及XA3各自代表H；
XB1代表(C1-C4)烷基，
XB21及XB22各自代表H，且
XB4代表H；
且是关于式ICE化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
3)本发明特定而言是关于实施例1)或2)的式I化合物，其亦是式ICEP化合物：
其中
M是如下所示的基团MA及MB中的一者：
其中
R1A代表氢或氟；
R3A代表3-氟氮杂环丁-3-基、3-氟-1-甲基-氮杂环丁-3-基、1-乙酰基-3-羟基氮杂环丁-3-基、3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基、(3-氟氮杂环丁-1-基)甲基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基、(5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基、(4-羟基-3-氟哌啶-1-基)甲基、(4-氨基-3-氟哌啶-1-基)甲基、(4-羟基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基、(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基、(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基、2-吗啉基-1-羟乙基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基氧基甲基、(4-羟基哌啶-1-基)羰基氧基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基氧基甲基、N-(2-羟乙基)-N-(甲基)氨甲酰基氧基甲基、1-羟基-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基、氮杂环丁-3-基氧基羰基氨基甲基或(N-甲基氮杂环丁-3-基)氧基羰基氨基甲基；
R1B代表反式-2-(1,2-二羟基乙基)环丙-1-基、1-(甲基氨基)环丙-1-基、1-(二甲基氨基)环丙-1-基、2-(二甲基氨基甲基)环丙-1-基、1-((3-羟基氮杂环丁基)-1-羰基氧基甲基)环丙-1-基、2-(吗啉基甲基)环丙-1-基、1-((4-甲基哌嗪基)-1-羰基氧基甲基)环丙-1-基、4-氟吡咯烷-2-基、(2-氧代噁唑烷-3-基)甲基、1-(3-羟基氮杂环丁烷)-1-羰基氧基甲基、(4-羟基哌啶-1-基)羰基氧基甲基、1-(4-甲基哌嗪)-1-羰基氧基甲基或N-甲基氮杂环丁-3-基)氧基羰基氨基甲基，或R1B代表基团Q，Q是如下所示的基团QA及QB中的一者：
其中
XA1代表H、甲基-d、甲基-d2、(C1-C4)烷基、乙酰基、ω-(C2-C3)卤代烷基、ω-羟基(C2-C3)烷基、2,3-二羟基丙-1-基、3-羟基-2-(羟甲基)丙-1-基、氧杂环丁-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁-3-基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基，
XA21及XA22各自代表H，且
XA3代表H、(C1-C3)烷基或卤素，
限制条件是若XA1代表氧杂环丁-3-基，则XA3并不代表H；
XB1代表H、(C1-C4)烷基或氧杂环丁-3-基，
XB21及XB22各自代表H，且
XB4代表H、卤素或羟基；
且是关于式ICEP化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
4)实施例1)或2)的一特定子实施例是关于如实施例1)或2)中所定义R1代表H的式I化合物。
5)实施例1)或2)的另一子实施例是关于如实施例1)或2)中所定义R1并不代表H的式I化合物。
6)根据本发明的一主要实施例，如实施例1)至5)中所定义的式I化合物将使得M是基团MA。
7)实施例6)的一子实施例是关于如实施例6)中所定义R1A代表氢的式I化合物。
8)实施例6)的另一子实施例是关于如实施例6)中所定义R1A代表氟的式I化合物。
9)根据实施例6)至8)的一个变体，如实施例6)至8)中所定义的式I化合物将使得R3A代表3-氟氮杂环丁-3-基、3-氟-1-甲基-氮杂环丁-3-基、1-乙酰基-3-羟基氮杂环丁-3-基或3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基。
10)根据实施例6)至8)的另一变体，如实施例6)至8)中所定义的式I化合物将使得R3A代表(3-氟氮杂环丁-1-基)甲基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基、(5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基、(4-羟基-3-氟哌啶-1-基)甲基、(4-氨基-3-氟哌啶-1-基)甲基、(4-羟基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基、(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基、(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基或(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基。
11)根据实施例6)至8)的又一变体，如实施例6)至8)中所定义的式I化合物将使得R3A代表2-吗啉基-1-羟乙基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基氧基甲基、(4-羟基哌啶-1-基)羰基氧基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基氧基甲基、N-(2-羟乙基)-N-(甲基)氨甲酰基氧基甲基、1-羟基-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基、氮杂环丁-3-基氧基羰基氨基甲基或(N-甲基氮杂环丁-3-基)氧基羰基氨基甲基。
12)根据本发明的另一主要实施例，如实施例1)至5)中所定义的式I化合物将使得M是基团MB。
13)根据实施例12)的一变体，如实施例12)中所定义的式I化合物将使得R1B代表反式-2-(1,2-二羟基乙基)环丙-1-基、1-(甲基氨基)环丙-1-基、1-(二甲基氨基)环丙-1-基、2-(二甲基氨基甲基)环丙-1-基、1-((3-羟基氮杂环丁基)-1-羰基氧基甲基)环丙-1-基、2-(吗啉基甲基)环丙-1-基、1-((4-甲基哌嗪基)-1-羰基氧基甲基)环丙-1-基或4-氟吡咯烷-2-基。
14)根据实施例12)的另一变体，如实施例12)中所定义的式I化合物将使得R1B代表(2-氧代噁唑烷-3-基)甲基、1-(3-羟基氮杂环丁烷)-1-羰基氧基甲基、(4-羟基哌啶-1-基)羰基氧基甲基、1-(4-甲基哌嗪)-1-羰基氧基甲基或N-甲基氮杂环丁-3-基)氧基羰基氨基甲基。
15)根据实施例12)的又一变体，如实施例12)中所定义的式I化合物将使得R1B代表基团Q，Q是基团QA、QB及QC中的一者。
16)较佳地，如实施例15)中所定义的式I化合物将使得R1B代表基团QA及QB中的一者。
17)根据实施例16)的一子实施例，如实施例16)中所定义的式I化合物将使得R1B代表基团QA。
18)较佳地，如实施例17)中所定义的式I化合物将使得R1B代表基团QA，其中：
XA1代表甲基-d、甲基-d2、(C1-C4)烷基、ω-(C2-C3)卤代烷基、ω-羟基(C2-C3)烷基、2,3-二羟基丙-1-基、3-羟基-2-(羟甲基)丙-1-基、氧杂环丁-3-基、硫杂环丁-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁-3-基、(C3-C6)环烷基、3-羟基环丁-1-基、四氢吡喃-4-基或(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基；
XA21及XA22各自代表H；且
XA3代表H或卤素，限制条件是若XA1代表氧杂环丁-3-基，则XA3代表卤素。
19)更佳地，如实施例17)中所定义的式I化合物将使得R1B代表基团QA，其中：
XA1代表甲基-d、甲基-d2、(C1-C4)烷基、ω-(C2-C3)卤代烷基、ω-羟基(C2-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、3-羟基环丁-1-基或(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基；
XA21及XA22各自代表H；且
XA3代表H或氟。
20)甚至更佳地，如实施例17)中所定义的式I化合物将使得R1B代表基团QA，其中：
XA1代表甲基、甲基-d、甲基-d2、2-氟-乙基、2-羟基-乙基、环丙-1-基、3-羟基-丙-1-基或3-羟基环丁-1-基；
XA21及XA22各自代表H；且
XA3代表H。
21)其他较佳化合物是如实施例17)中所定义使得R1B代表基团QA的式I化合物，其中：
XA1代表(C3-C6)环烷基、3-羟基环丁-1-基或四氢吡喃-4-基；
XA21及XA22各自代表H；且
XA3代表H。
22)更佳地，如实施例21)中所定义的式I化合物应使得R1B代表基团QA，其中：
XA1代表环丙-1-基、3-羟基环丁-1-基或环己-1-基；
XA21及XA22各自代表H；且
XA3代表H。
23)其他较佳化合物是如实施例17)中所定义使得R1B代表基团QA的式I化合物，其中：
XA1代表(C1-C4)烷基，
XA21及XA22中的一者代表(C1-C4)烷基或(C1-C3)卤代烷基且另一者代表H；且
XA3代表H或氟。
24)更佳地，如实施例23)中所定义的式I化合物应使得R1B代表基团QA，其中：
XA1代表甲基或乙基(尤其甲基)；
XA21及XA22中的一者代表甲基或氟甲基且另一者代表H；且
XA3代表H。
25)根据实施例16)的其他子实施例，如实施例16)中所定义的式I化合物将使得R1B代表基团QB。
26)较佳地，如实施例25)中所定义的式I化合物将使得R1B代表基团QB，其中：
XB1代表H、(C1-C4)烷基、ω-羟基(C2-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁-3-基或四氢吡喃-4-基；
XB21及XB22各自代表H；且
XB4代表H、卤素、羟基或(C1-C3)烷基。
27)更佳地，如实施例25)中所定义的式I化合物将使得R1B代表基团QB，其中：
XB1代表(C1-C3)烷基或氧杂环丁-3-基；
XB21及XB22各自代表H；且
XB4代表H、卤素或羟基。
28)甚至更佳地，如实施例25)中所定义的式I化合物将使得R1B代表基团QB，其中：
XB1代表甲基；
XB21及XB22各自代表H；且
XB4代表H或氟。
29)根据实施例15)的另一子实施例，如实施例15)中所定义的式I化合物将使得R1B代表基团QC。
30)较佳地，如实施例29)中所定义的式I化合物将使得XC1代表(C1-C4)烷基且XC2代表羟基(C1-C3)烷基。
31)更佳地，如实施例29)中所定义的式I化合物将使得XC1代表甲基且XC2代表羟基(C1-C3)烷基(且尤其使得XC1代表甲基，XC2代表羟基(C1-C3)烷基，XC3及XC4各自代表H)。
32)根据本发明的另一主要实施例，如实施例1)、2)、4)或5)中所定义的式I化合物将使得M是基团MC。
33)较佳地，如实施例32)中所定义的式I化合物将使得R3C代表基团QA及QB中的一者。
34)根据实施例33)的一子实施例，如实施例33)中所定义的式I化合物将使得R3C代表基团QA。
35)较佳地，如实施例34)中所定义的式I化合物将使得R3C代表基团QA，其中：
XA1代表甲基-d、甲基-d2、(C1-C4)烷基、ω-(C2-C3)卤代烷基、ω-羟基(C2-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、3-羟基环丁-1-基或(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基；
XA21及XA22各自代表H；且
XA3代表H或氟。
36)更佳地，如实施例34)中所定义的式I化合物将使得R3C代表H或氟且R3C代表基团QA，其中：
XA1代表甲基；
XA21及XA22各自代表H；且
XA3代表H。
37)根据实施例33)的另一子实施例，如实施例33)中所定义的式I化合物将使得R3C代表基团QB。
38)较佳地，如实施例37)中所定义的式I化合物将使得R3C代表基团QB，其中：
XB1代表(C1-C3)烷基或氧杂环丁-3-基；
XB21及XB22各自代表H；且
XB4代表H、卤素或羟基。
39)在一较佳实施例中，实施例1)或3)的式I化合物将使得：
M是基团MA，其中R1A代表氢或氟且R3A代表3-氟氮杂环丁-3-基、3-氟-1-甲基-氮杂环丁-3-基、1-乙酰基-3-羟基氮杂环丁-3-基、3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基、(3-氟氮杂环丁-1-基)甲基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基、(5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基、(4-羟基-3-氟哌啶-1-基)甲基、(4-氨基-3-氟哌啶-1-基)甲基、(4-羟基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基、(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基、(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基、2-吗啉基-1-羟乙基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基氧基甲基、(4-羟基哌啶-1-基)羰基氧基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基氧基甲基、N-(2-羟乙基)-N-(甲基)氨甲酰基氧基甲基、1-羟基-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基、氮杂环丁-3-基氧基羰基氨基甲基或(N-甲基氮杂环丁-3-基)氧基羰基氨基甲基；或
M是基团MB，其中R1B代表反式-2-(1,2-二羟基乙基)环丙-1-基、1-(甲基氨基)环丙-1-基、1-(二甲基氨基)环丙-1-基、2-(二甲基氨基甲基)环丙-1-基、1-((3-羟基氮杂环丁基)-1-羰基氧基甲基)环丙-1-基、2-(吗啉基甲基)环丙-1-基、1-((4-甲基哌嗪基)-1-羰基氧基甲基)环丙-1-基、4-氟吡咯烷-2-基、(2-氧代噁唑烷-3-基)甲基、1-(3-羟基氮杂环丁烷)-1-羰基氧基甲基、(4-羟基哌啶-1-基)羰基氧基甲基、1-(4-甲基哌嗪)-1-羰基氧基甲基或N-甲基氮杂环丁-3-基)氧基羰基氨基甲基；或
M是基团MB，其中R1B代表基团QA，其中XA1代表H、甲基-d、甲基-d2、(C1-C4)烷基、乙酰基、ω-(C2-C3)卤代烷基、ω-羟基(C2-C3)烷基、2,3-二羟基丙-1-基、3-羟基-2-(羟甲基)丙-1-基、氧杂环丁-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁-3-基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基，XA21及XA22各自代表H且XA3代表H、(C1-C3)烷基或卤素，限制条件是若XA1代表氧杂环丁-3-基，则XA3代表卤素；或
M是基团MB，其中R1B代表基团QB，其中XB1代表H、(C1-C4)烷基或氧杂环丁-3-基，XB21及XB22各自代表H，且XB4代表H、卤素或羟基。
40)在一更佳实施例中，实施例1)或3)的式I化合物将使得：
M是基团MA，其中R1A代表氢或氟且R3A代表3-氟氮杂环丁-3-基、3-氟-1-甲基-氮杂环丁-3-基、3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基、(3-氟氮杂环丁-1-基)甲基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基、(4-羟基-3-氟哌啶-1-基)甲基、(4-氨基-3-氟哌啶-1-基)甲基、(4-羟基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基、(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基、(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基、2-吗啉基-1-羟乙基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基氧基甲基、(4-羟基哌啶-1-基)羰基氧基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基氧基甲基、N-(2-羟乙基)-N-(甲基)氨甲酰基氧基甲基或氮杂环丁-3-基氧基羰基氨基甲基；或
M是基团MB，其中R1B代表反式-2-(1,2-二羟基乙基)环丙-1-基、1-(甲基氨基)环丙-1-基、1-(二甲基氨基)环丙-1-基、1-((3-羟基氮杂环丁基)-1-羰基氧基甲基)环丙-1-基、2-(吗啉基甲基)环丙-1-基、1-(3-羟基氮杂环丁烷)-1-羰基氧基甲基、(4-羟基哌啶-1-基)羰基氧基甲基或1-(4-甲基哌嗪)-1-羰基氧基甲基；或
M是基团MB，其中R1B代表基团QA，其中XA1代表H、甲基-d、甲基-d2、(C1-C4)烷基、ω-(C2-C3)卤代烷基、ω-羟基(C2-C3)烷基、2,3-二羟基丙-1-基、3-羟基-2-(羟甲基)丙-1-基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基，XA21及XA22各自代表H，且XA3代表H或氟；或
M是基团MB，其中R1B代表基团QB，其中XB1代表H、(C1-C4)烷基或氧杂环丁-3-基，XB21及XB22各自代表H，且XB4代表H或卤素。
41)在一甚至更佳实施例中，实施例1)或3)的式I化合物将使得：
M是基团MA，其中R1A代表氢或氟且R3A代表3-氟-1-甲基-氮杂环丁-3-基、3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基、(3-氟氮杂环丁-1-基)甲基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基、(4-羟基-3-氟哌啶-1-基)甲基、(4-羟基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基、(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基氧基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基氧基甲基、N-(2-羟乙基)-N-(甲基)氨甲酰基氧基甲基或氮杂环丁-3-基氧基羰基氨基甲基；或
M是基团MB，其中R1B代表反式-2-(1,2-二羟基乙基)环丙-1-基、1-(甲基氨基)环丙-1-基、1-(二甲基氨基)环丙-1-基、2-(吗啉基甲基)环丙-1-基或1-(3-羟基氮杂环丁烷)-1-羰基氧基甲基；或
M是基团MB，其中R1B代表基团QA，其中XA1代表H、甲基-d、甲基-d2、(C1-C4)烷基、ω-(C2-C3)卤代烷基、ω-羟基(C2-C3)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基，XA21及XA22各自代表H，且XA3代表H；或
M是基团MB，其中R1B代表基团QB，其中XB1代表H或(C1-C3)烷基，XB21及XB22各自代表H，且XB4代表H或氟。
42)根据实施例41)的一种变体，实施例41)化合物将使得M是基团MA，R1A代表氢或氟且R3A代表3-氟-1-甲基-氮杂环丁-3-基、3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基、(3-氟氮杂环丁-1-基)甲基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基、(4-羟基-3-氟哌啶-1-基)甲基、(4-羟基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基、(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基氧基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基氧基甲基、N-(2-羟乙基)-N-(甲基)氨甲酰基氧基甲基或氮杂环丁-3-基氧基羰基氨基甲基。
43)根据实施例41)的另一变体，实施例41)化合物将使得M是基团MB，其中R1B代表反式-2-(1,2-二羟基乙基)环丙-1-基、1-(甲基氨基)环丙-1-基、1-(二甲基氨基)环丙-1-基、2-(吗啉基甲基)环丙-1-基或1-(3-羟基氮杂环丁烷)-1-羰基氧基甲基。
44)根据实施例41)的又一变体，实施例41)化合物将使得M是基团MB，其中R1B代表基团QA，其中XA1代表H、甲基-d、甲基-d2、(C1-C4)烷基、ω-(C2-C3)卤代烷基、ω-羟基(C2-C3)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基，XA21及XA22各自代表H，且XA3代表H(尤其使得M是基团MB，其中R1B代表基团QA，其中XA1代表甲基、甲基-d、甲基-d2、2-氟-乙基、2-羟基-乙基、环丙-1-基、3-羟基-丙-1-基或3-羟基环丁-1-基，XA21及XA22各自代表H，且XA3代表H)。
45)根据实施例41)的另一变体，实施例41)化合物将使得M是基团MB，其中R1B代表基团QB，其中XB1代表H或(C1-C3)烷基，XB21及XB22各自代表H，且XB4代表H或氟(尤其使得M是基团MB，其中R1B代表基团QB，其中XB1代表H或甲基，XB21及XB22各自代表H，且XB4代表H或氟)。
46)本发明的另一实施例是关于如实施例1)至45)中任一者中所定义的式I化合物且是关于经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的如实施例1)至45)中任一者中所定义的式I化合物，该等化合物与如实施例1)至45)中任一者中所定义的式I化合物相同，只是一或多个(可能额外)原子已各自经原子序数相同但原子质量与在自然界中通常发现的原子质量不同的原子代替。因此，经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式I化合物及其盐(尤其医药上可接受的盐)在本发明范围内。使用较重同位素2H(氘)取代氢可引起较高的代谢稳定性，从而使得(例如)活体内半衰期延长、剂量需求降低或安全特性改良。在本发明的一变体中，式I化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。可以与下文中所阐述方法类似的方法、但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式来制备经同位素标记的式I化合物。
47)因此，本发明尤其亦是关于实施例46)的下列经同位素标记的化合物：
-(2R)-N-羟基-2-甲基-2-((甲基-d2)磺酰基)-4-(6-((1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；及
-(2R)-N-羟基-4-(6-((1-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-((甲基-d3)磺酰基)丁酰胺；
以及其盐(尤其医药上可接受的盐)。
48)尤佳者是如实施例1)至3)中任一者所定义的下列式I化合物：
-(2R)-N-羟基-4-(6-((4-((1R)-1-羟基-2-吗啉基乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-4-(6-((4-((1S)-1-羟基-2-吗啉基乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((4-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((4-((6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(3R)-4-羟基哌啶-1-甲酸4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苄基酯；
-(2R)-4-(6-((4-(1-乙酰基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-(((1R,2R)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(3R)-4-羟基哌啶-1-甲酸5-(2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯；
-(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代-6-(5-(2-氧代噁唑烷-3-基)戊-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；
-(3R)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苄基酯；
-(3R)-(2-羟乙基)(甲基)氨基甲酸4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苄基酯；
-(2R)-N-羟基-4-(6-((4-((5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((4-(((3S*,4S*)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((4-((4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((4-(3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(3R)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苄基酯；
-(2R)-4-(6-((3-氟氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((4-(3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((1-(二甲基氨基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(3R)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲基酯；
-(3R)-4-甲基哌嗪-1-甲酸(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲基酯；
-(3R)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸5-(2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯；
-(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；
-(3R)-(4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苄基)氨基甲酸氮杂环丁-3-基酯；
-(3R)-(4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苄基)氨基甲酸1-甲基氮杂环丁-3-基酯；
-(2R)-N-羟基-4-(6-((4-(1-羟基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-(((1R,2R)-2-(吗啉基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-(氮杂环丁-3-基丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((1-乙酰基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((1-甲基哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((4-(((3S*,4S*)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((4-(((S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((1-(甲基氨基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(3R)-(5-(2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基)氨基甲酸1-甲基氮杂环丁-3-基酯；
-(2R)-N-羟基-4-(6-(5-(4-羟基哌啶-1-基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-4-(6-((1-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((4-(((3R*,4S*)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-4-(6-((4-((3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-(((1R,2R)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-4-(6-((4-羟基-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-4-(6-((4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((4-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(3R)-4-甲基哌嗪-1-甲酸5-(2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯；
-(2R)-4-(6-((1-((R)-2,3-二羟基丙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((1-(甲基-d2)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-(((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((1-乙基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((1-(环丙基甲基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-(((1S,2S)-2-((R)-1,2-二羟基乙基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((1-环丙基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代-6-((1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((1-异丙基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((1-(甲基-d)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((1-(2-氟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((1-环丁基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((1-(1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-4-(6-((1-(3-羟丙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((1,3-二甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((3-氟-1-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-4-(6-((1-(3-羟基-2-(羟甲基)丙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；及
-(2R)-N-羟基-4-(6-((1-(3-羟基环丁基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
以及其盐(尤其医药上可接受的盐)。
49)亦较佳者是如实施例1)至2)中所定义的下列式I化合物：
-(2R)-4-(6-((1-环己基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-(((3R)-3-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-(((3S)-3-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((1-环戊基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代-6-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代-6-((1-(硫杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((1-环丙基-3-氟吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((3-氟-1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((3-氟吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((3-乙基-1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-((1,3-二甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-(2-氟-4-((1-甲基氮杂环丁-3-基)乙炔基)苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-(4-((1-甲基氮杂环丁-3-基)乙炔基)苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-磷酸二氢2-(3-((4-(6-((1-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺基)氧基)-3-氧代丙基)苯基酯；
-(2R)-4-(6-(2-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-(2-氟-4-((1-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基)吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-4-(6-((1-((1r,3r)-3-羟基环丁基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-4-(6-((1-((1s,3s)-3-羟基环丁基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-(((2S,3R)-1,2-二甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-(((2R,3S)-1,2-二甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-4-(6-(((3R,5R)-5-(羟甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-4-(6-(((2R,3R)-2-(羟甲基)-1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-4-(6-(((2R,3R)-1,2-二甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-4-(6-(((2S,3S)-2-(羟甲基)-1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-4-(6-(((2S,3S)-2-(氟甲基)-1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(2R)-N-羟基-4-(6-(((3S*,4R*)-4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；及
-(2R)-N-羟基-4-(6-(((3R,5R)-5-(羟甲基)-1-(氧杂环丁-3-基)吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
以及其盐(尤其医药上可接受的盐)。
50)本发明另外是关于选自由实施例48)或实施例49)中所列示化合物组成的群的式I化合物的群(该等化合物群此外对应于实施例4)至45)中的一者)，且是关于该等化合物(及尤其选自由实施例48中所列示化合物组成的群的式I化合物的群，该等化合物群此外对应于实施例4)至45)中的一者以及该等化合物的盐(尤其医药上可接受的盐))的盐(尤其医药上可接受的盐)。本发明此外是关于选自由实施例47)中所列示化合物组成的群的任一个别式I化合物及该个别化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)；本发明亦是关于选自由实施例48)中所列示化合物组成的群的任一个别式I化合物及该个别化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)；同样，本发明是关于选自由中实施例49)所列示化合物组成的群的任一个别式I化合物及该个别化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
本发明(亦即上文实施例1)至50)中的一者)的式I化合物展现尤其抵抗革兰氏阴性有机体的抗菌活性且由此适宜于治疗哺乳动物、尤其人类中的细菌感染。该等化合物亦可用于兽医学应用，例如治疗家畜及伴侣动物中的感染。其可另外构成用于保存无机及有机材料(尤其所有类型的有机材料，例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸张及木材)的物质。
其可由此用于治疗或预防藉由发酵性或非发酵性革兰氏阴性细菌引起的感染性病症、尤其由易感及多药物抗性革兰氏阴性细菌引起者。该等革兰氏阴性细菌的实例包括不动杆菌属(Acinetobacter spp.)(例如鲍氏不动杆菌或溶血性不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus))、伴放线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、无色杆菌属(Achromobacter spp.)(例如木糖氧化无色杆菌(Achromobacter xylosoxidans))或粪无色杆菌(Achromobacter faecalis))、产气单胞菌属(Aeromonas spp.)(例如嗜水产气单胞菌(Aeromonas hydrophila))、拟杆菌属(Bacteroides spp.)(例如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)或普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus))、韩瑟勒巴东氏杆菌(Bartonella hensenae)、博德氏杆菌属(Bordetella spp.)(例如百日咳博德氏杆菌(Bordetella pertussis))、疏螺旋体属(Borrelia spp.)(例如伯氏疏螺旋体(Borrelia Burgdorferi))、布氏杆菌属(Brucella spp.)(例如地中海热布氏杆菌(Brucella melitensis))、伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia spp.)(例如洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)或鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei))、曲杆菌属(Campylobacter spp.)(例如空肠曲杆菌(Campylobacter jejuni)、胎儿曲杆菌(Campylobacter fetus)或大肠曲杆菌(Campylobacter coli))、西地西菌(Cedecea)、披衣菌属(Chlamydia spp.)(例如肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis))、柠檬酸杆菌属(Citrobacter spp.)(例如差异柠檬酸杆菌(Citrobacter diversus)(克氏(koseri))或弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii))、伯纳特氏柯克斯氏体(Coxiella burnetii)、爱德华氏菌属(Edwardsiella spp.)(例如迟缓爱德华氏菌(Edwardsiella tarda))、查菲艾里希氏菌(Ehrlichia chafeensis)、啮蚀艾肯菌(Eikenella corrodens)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)(例如阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、集聚肠杆菌(Enterobacter agglomerans)、大肠杆菌(Escherichia coli))、土拉文氏杆菌(Francisella tularensis)、细梭菌属(Fusobacterium spp.)、嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)(例如流行性感冒嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)(β-内酰胺酶阳性及阴性)或杜克氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi))、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、金氏金氏菌(Kingella kingae)、克雷伯氏杆菌属(Klebsiella spp.)(例如产酸克雷伯氏杆菌(Klebsiella oxytoca)、克雷伯氏肺炎杆菌(包含编码超广谱β-内酰胺酶(下文的“ESBL”)、碳青霉烯酶(carbapenemase)(KPC)、慕尼黑头孢噻肟酶(cefotaximase-Munich)(CTX-M)、金属-β-内酰胺酶及AmpC型β-内酰胺酶，该等β-内酰胺酶对目前可利用的头孢菌素(cephalosporin)、头霉素(cephamycin)、碳青霉烯(carbapenem)、β-内酰胺及β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合具有抗性)、鼻硬结克雷伯氏杆菌(Klebsiella rhinoscleromatis)或臭鼻克雷伯氏杆菌(Klebsiella ozaenae))、退伍军人嗜肺病菌(Legionella pneumophila)、溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolyticus)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)(β-内酰胺酶阳性及阴性)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奈瑟菌属(Neisseria spp.)(例如淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)或脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis))、巴氏杆菌属(Pasteurella spp.)(例如多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida))、类志贺邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)、吡咯单胞菌属(Porphyromonas spp.)(例如不解糖吡咯单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica))、普雷沃菌属(Prevotella spp.)(例如人体普雷沃菌(Prevotella corporis)、中间普雷沃菌(Prevotella intermedia)或牙髓普雷沃菌(Prevotella endodontalis))、变形杆菌属(Proteus spp.)(例如雷特格氏变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、彭氏变形杆菌(Proteus penneri)或产黏变形杆菌(Proteus myxofaciens))、不解糖吡咯单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)、类志贺邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)、普罗威登斯菌属(Providencia spp.)(例如斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)或产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens))、假单胞菌属(Pseudomonas spp.)(例如绿脓杆菌(包含头孢他啶(ceftazidime)-、头孢匹罗(cefpirome)-及头孢吡肟(cefepime)抗性绿脓杆菌、碳青霉烯抗性或喹诺酮抗性绿脓杆菌)或荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens))、普氏立克次体(Ricketsia prowazekii)、沙门氏杆菌属(Salmonella spp.)(例如伤寒沙门氏杆菌(Salmonella typhi)或副伤寒沙门氏杆菌(Salmonella paratyphi))、黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、志贺杆菌属(Shigella spp.)(例如福氏志贺杆菌(Shigella flexneri)、鲍氏志贺杆菌(Shigella boydii)、宋内氏志贺杆菌(Shigella sonnei)或痢疾志贺杆菌(Shigella dysenteriae))、念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、密螺旋体(Treponema spp.)、弧菌属(Vibrio spp.)(例如霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus))、耶氏杆菌属(Yersinia spp.)(例如小肠大肠炎耶氏杆菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶氏杆菌(Yersinia pestis)或假性结核病耶氏杆菌(Yersinia pseudotuberculosis))。
本发明的式I化合物可因此用于治疗由发酵性或非发酵性革兰氏阴性细菌造成的各种感染，尤其诸如以下等感染：医院获得性肺炎(与由退伍军人嗜肺病菌、流行性感冒嗜血杆菌或肺炎披衣菌引起的感染相关)；泌尿道感染；全身性感染(菌血症及败血症)；皮肤及软组织感染(包含烧伤患者)；手术感染；腹内感染；肺感染(包含患有囊性纤维化的患者中的那些)；幽门螺旋杆菌(及减轻相关性胃并发症，例如消化性溃疡疾病、胃癌形成等)；心内膜炎；糖尿病足感染；骨髓炎；与由流行性感冒嗜血杆菌或卡他莫拉菌引起的感染相关的中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃腺炎及乳突炎；与由溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)引起的感染相关的咽炎、风湿热及肾小球性肾炎；与由沙眼披衣菌、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、解脲支原体(Ureaplasma urealyticum)或奈瑟氏淋球菌(Neisseria gonorrheae)引起的感染相关的性传播疾病；与由回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)引起的感染相关的全身性发热综合征；与由伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)引起的感染相关的莱姆病(Lyme disease)；与由沙眼披衣菌、奈瑟氏淋球菌或流行性感冒嗜血杆菌(H.influenzae)引起的感染相关的结膜炎、角膜炎及泪囊炎；与由空肠曲杆菌引起的感染相关的胃肠炎；与由百日咳博德氏杆菌引起的感染相关的持续咳嗽，及与由拟杆菌属引起的感染相关的气性坏疽。可根据本发明方法治疗或预防的其他细菌感染及与该等感染相关的病症参见J.P.Sanford等人，“The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy”，第26版，(Antimicrobial Therapy,Inc.,1996)。
先前列表的感染及病原体应理解为仅作为实例且决不具有限制性。
本发明式I化合物或其医药上可接受的盐由此可用以制备用于预防或治疗细菌感染、尤其预防或治疗由革兰氏阴性细菌、尤其多药物抗性革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的药剂且适于该预防或治疗。
本发明的式I化合物或其医药上可接受的盐可用以制备用于预防或治疗由选自由以下组成的群的革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的药剂且适于该预防或治疗：伯克霍尔德氏菌属(例如洋葱伯克霍尔德氏菌)、柠檬酸杆菌属、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、黏质沙雷氏菌、嗜麦芽寡养单胞菌及绿脓杆菌(尤其用于预防或治疗由大肠杆菌细菌、克雷伯氏肺炎杆菌细菌或绿脓杆菌细菌引起的细菌感染，且尤其用于预防或治疗由喹诺酮抗性、碳青霉烯抗性或多药物抗性克雷伯氏肺炎杆菌细菌介导的细菌感染)。
本发明的式I化合物或其医药上可接受的盐可更尤其用以制备预防或治疗由选自由以下组成的群的革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的药剂且适于该预防或治疗：柠檬酸杆菌属、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、黏质沙雷氏菌、嗜麦芽寡养单胞菌及绿脓杆菌(尤其由选自由克雷伯氏肺炎杆菌及绿脓杆菌细菌组成的群的革兰氏阴性细菌引起的细菌感染及尤其由绿脓杆菌细菌引起的细菌感染)。
本发明的式I化合物或其医药上可接受的盐可由此尤其用以制备预防或治疗选自泌尿道感染、全身性感染(例如菌血症及败血症)、皮肤及软组织感染(包含烧伤患者)、手术感染、腹内感染及肺感染(包含患有囊性纤维化的患者中的那些)的细菌感染的药剂且适于该预防或治疗。
本发明的式I化合物或其医药上可接受的盐可更尤其用以制备预防或治疗选自泌尿道感染、腹内感染及肺感染(包含患有囊性纤维化的患者中的那些)的细菌感染且尤其用于预防或治疗选自泌尿道感染及腹内感染的细菌感染的药剂且适于该预防或治疗。
另外，本发明的式I化合物显示固有抗菌性质且能够改良革兰氏阴性细菌的外膜至其他抗菌剂的渗透。其与另一抗菌剂组合使用可提供一些其他优点，例如降低药物的副效应(因降低所用剂量或缩短治疗时间)、更快地治愈感染(从而缩短住院)、增加所控制病原体的范围及降低对抗生素产生抗性的几率。与本发明的式I化合物组合使用的抗菌剂选自由以下组成的群：青霉素抗生素(例如胺苄西林(ampicillin)、哌拉西林(piperacillin)、青霉素G、阿莫西林(amoxicillin)或替卡西林(ticarcillin))、头孢菌素抗生素(例如头孢曲松(ceftriaxone)、头孢他啶(cefatazidime)、头孢吡肟(cefepime)、头孢噻肟(cefotaxime))、碳青霉烯抗生素(例如亚胺培南或美罗培南(meropenem))、单酰胺菌素抗生素(例如胺曲南(aztreonam)或卡芦莫南(carumonam))、氟喹诺酮抗生素(例如环丙沙星、莫西沙星(moxifloxacin)或左氧氟沙星(levofloxacin))、大环内酯抗生素(例如红霉素(erythromycin)或阿奇霉素(azithromycin))、氨基醣苷抗生素(例如阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamycin)或妥布霉素(tobramycin))、醣肽抗生素(例如万古霉素(vancomycin)或替考拉宁(teicoplanin))、四环素抗生素(例如四环素(tetracycline)、土霉素(oxytetracycline)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)或替吉环素(tigecycline))及利奈唑胺(linezolid)、克林霉素(clindamycin)、特拉万星(telavancin)、达托霉素(daptomycin)、新生霉素(novobiocin)、利福平(rifampicin)及多黏菌素(polymyxin)。较佳地，与本发明的式I化合物组合使用的抗菌剂选自由以下组成的群：万古霉素、替吉环素及利福平。
本发明的式I化合物或其医药上可接受的盐此外可用以制备用于预防或治疗(及尤其治疗)由以下引起的感染的药剂且适于该预防或治疗：如由美国疾病控制中心(US Center for Disease Control)列示的生物威胁革兰氏阴性细菌病原体(该等生物威胁细菌病原体的列表可参见网页http://www.selectagents.gov/SelectAgentsandToxinsList.html)，且尤其选自由以下组成的群的革兰氏阴性病原体：鼠疫耶氏杆菌、土拉文氏杆菌(土拉菌病)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌及鼻疽伯克霍尔德氏菌。
本发明的一方面由此是关于实施例1)至50)中的一者的式I化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用以制造用于预防或治疗细菌感染(尤其先前所提及由革兰氏阴性细菌、尤其由多药物抗性革兰氏阴性细菌引起的感染中的一者)的药剂。本发明的另一方面是关于实施例1)至50)中的一者的式I化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防或治疗细菌感染(尤其用于预防或治疗先前所提及由革兰氏阴性细菌、尤其由多药物抗性革兰氏阴性细菌引起的感染中的一者)。本发明的又一方面是关于实施例1)至50)中的一者的式I化合物或其医药上可接受的盐，其用作药剂。本发明的另一方面是关于一种医药组合物，其含有(作为活性成分)实施例1)至50)中的一者的式I化合物或其医药上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。
如同在人类中，亦可在其他物种(例如猪、反刍动物、马、狗、猫及家禽)中使用式I化合物(或其医药上可接受的盐)治疗细菌感染。
本发明亦是关于式I、ICE或ICEP的化合物的药理上可接受的盐及组合物以及调配物。
若适宜且方便，在本文中对式I、ICE或ICEP的化合物的任何提及皆应理解为亦提及该等化合物的盐(及尤其医药上可接受的盐)。
本发明的医药组合物含有至少一种作为活性剂的式I化合物(或其医药上可接受的盐)及视情况载剂及/或稀释剂及/或佐剂，且亦可含有其他已知抗生素。
式I化合物及其医药上可接受的盐可以供经肠或非经肠施用的医药组合物的形式用作药剂。
医药组合物的产生可以任一本领域技术人员所熟习的方式(例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins公开])藉由将所阐述式I化合物或其医药上可接受的盐视情况与其他治疗有价值的物质组合连同适宜、无毒惰性治疗兼容性固体或液体载剂材料及(若期望)常用医药佐剂制成盖仑制剂(galenical)施用形式来实现。
本发明的另一方面是关于预防或治疗患者的革兰氏阴性细菌感染的方法，该方法包括向该患者施用医药活性量的实施例1)至50)中的一者的式I化合物或其医药上可接受的盐。因此，本发明提供预防或治疗患者中由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染(尤其预防或治疗由大肠杆菌细菌、克雷伯氏肺炎杆菌细菌或绿脓杆菌细菌引起的细菌感染，且尤其预防或治疗由喹诺酮抗性、碳青霉烯抗性或多药物抗性克雷伯氏肺炎杆菌细菌引起的细菌感染)的方法，其包括向该患者施用医药活性量的实施例1)至50)中的一者的式I化合物或其医药上可接受的盐。
此外，本发明的式I化合物亦可用于清洁目的，例如自外科仪器、导管及人工移植物去除病原性微生物及细菌或获得无菌室或区域。出于该等目的，式I化合物可含于溶液或喷雾调配物中。
因此，本发明是关于如实施例1)中所定义或考虑到其各自依赖性进一步受实施例2)至50)中任一者的特征限制的式I化合物，且是关于其医药上可接受的盐。此外，其是关于该等化合物作为药剂的用途，其尤其用于预防或治疗细菌感染，尤其用于预防或治疗由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染(尤其用于预防或治疗由大肠杆菌细菌、克雷伯氏肺炎杆菌细菌或绿脓杆菌细菌引起的细菌感染，且尤其用于预防或治疗由喹诺酮抗性、碳青霉烯抗性或多药物抗性克雷伯氏肺炎杆菌细菌引起的细菌感染)。因此，下列与实施例1)的式I化合物相关的实施例是可能的且意欲且由此具体地以个别化形式进行揭示：
1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+1、5+2+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+3+2+1、6+4+1、6+4+2+1、6+5+1、6+5+2+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+3+2+1、7+6+4+1、7+6+4+2+1、7+6+5+1、7+6+5+2+1、8+5+1、8+5+2+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、8+6+3+2+1、8+6+4+1、8+6+4+2+1、8+6+5+1、8+6+5+2+1、8+7+6+1、8+7+6+2+1、8+7+6+3+1、8+7+6+3+2+1、8+7+6+4+1、8+7+6+4+2+1、8+7+6+5+1、8+7+6+5+2+1、9+6+1、9+6+2+1、9+6+3+1、9+6+3+2+1、9+6+4+1、9+6+4+2+1、9+6+5+1、9+6+5+2+1、9+7+6+1、9+7+6+2+1、9+7+6+3+1、9+7+6+3+2+1、9+7+6+4+1、9+7+6+4+2+1、9+7+6+5+1、9+7+6+5+2+1、9+8+5+1、9+8+5+2+1、9+8+6+1、9+8+6+2+1、9+8+6+3+1、9+8+6+3+2+1、9+8+6+4+1、9+8+6+4+2+1、9+8+6+5+1、9+8+6+5+2+1、9+8+7+6+1、9+8+7+6+2+1、9+8+7+6+3+1、9+8+7+6+3+2+1、9+8+7+6+4+1、9+8+7+6+4+2+1、9+8+7+6+5+1、9+8+7+6+5+2+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+3+2+1、10+6+4+1、10+6+4+2+1、10+6+5+1、10+6+5+2+1、10+7+6+1、10+7+6+2+1、10+7+6+3+1、10+7+6+3+2+1、10+7+6+4+1、10+7+6+4+2+1、10+7+6+5+1、10+7+6+5+2+1、10+8+5+1、10+8+5+2+1、10+8+6+1、10+8+6+2+1、10+8+6+3+1、10+8+6+3+2+1、10+8+6+4+1、10+8+6+4+2+1、10+8+6+5+1、10+8+6+5+2+1、10+8+7+6+1、10+8+7+6+2+1、10+8+7+6+3+1、10+8+7+6+3+2+1、10+8+7+6+4+1、10+8+7+6+4+2+1、10+8+7+6+5+1、10+8+7+6+5+2+1、11+6+1、11+6+2+1、11+6+3+1、11+6+3+2+1、11+6+4+1、11+6+4+2+1、11+6+5+1、11+6+5+2+1、11+7+6+1、11+7+6+2+1、11+7+6+3+1、11+7+6+3+2+1、11+7+6+4+1、11+7+6+4+2+1、11+7+6+5+1、11+7+6+5+2+1、11+8+5+1、11+8+5+2+1、11+8+6+1、11+8+6+2+1、11+8+6+3+1、11+8+6+3+2+1、11+8+6+4+1、11+8+6+4+2+1、11+8+6+5+1、11+8+6+5+2+1、11+8+7+6+1、11+8+7+6+2+1、11+8+7+6+3+1、11+8+7+6+3+2+1、11+8+7+6+4+1、11+8+7+6+4+2+1、11+8+7+6+5+1、11+8+7+6+5+2+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+3+2+1、12+4+1、12+4+2+1、12+5+1、12+5+2+1、13+12+1、13+12+2+1、13+12+3+1、13+12+3+2+1、13+12+4+1、13+12+4+2+1、13+12+5+1、13+12+5+2+1、14+12+1、14+12+2+1、14+12+3+1、14+12+3+2+1、14+12+4+1、14+12+4+2+1、14+12+5+1、14+12+5+2+1、15+12+1、15+12+2+1、15+12+3+1、15+12+3+2+1、15+12+4+1、15+12+4+2+1、15+12+5+1、15+12+5+2+1、16+15+12+1、16+15+12+2+1、16+15+12+3+1、16+15+12+3+2+1、16+15+12+4+1、16+15+12+4+2+1、16+15+12+5+1、16+15+12+5+2+1、17+16+15+12+1、17+16+15+12+2+1、17+16+15+12+3+1、17+16+15+12+3+2+1、17+16+15+12+4+1、17+16+15+12+4+2+1、17+16+15+12+5+1、17+16+15+12+5+2+1、22+21、23+17+16+15+12+1、23+17+16+15+12+2+1、23+17+16+15+12+3+1、23+17+16+15+12+3+2+1、23+17+16+15+12+4+1、23+17+16+15+12+4+2+1、23+17+16+15+12+5+1、23+17+16+15+12+5+2+1、24+23+17+16+15+12+1、24+23+17+16+15+12+2+1、24+23+17+16+15+12+3+1、24+23+17+16+15+12+3+2+1、24+23+17+16+15+12+4+1、24+23+17+16+15+12+4+2+1、24+23+17+16+15+12+5+1、24+23+17+16+15+12+5+2+1、25+16+15+12+1、25+16+15+12+2+1、25+16+15+12+3+1、25+16+15+12+3+2+1、25+16+15+12+4+1、25+16+15+12+4+2+1、25+16+15+12+5+1、25+16+15+12+5+2+1、26+25+16+15+12+1、26+25+16+15+12+2+1、26+25+16+15+12+3+1、26+25+16+15+12+3+2+1、26+25+16+15+12+4+1、26+25+16+15+12+4+2+1、26+25+16+15+12+5+1、26+25+16+15+12+5+2+1、27+25+16+15+12+1、27+25+16+15+12+2+1、27+25+16+15+12+3+1、27+25+16+15+12+3+2+1、27+25+16+15+12+4+1、27+25+16+15+12+4+2+1、27+25+16+15+12+5+1、27+25+16+15+12+5+2+1、28+25+16+15+12+1、28+25+16+15+12+2+1、28+25+16+15+12+3+1、28+25+16+15+12+3+2+1、28+25+16+15+12+4+1、28+25+16+15+12+4+2+1、28+25+16+15+12+5+1、28+25+16+15+12+5+2+1、29+15+12+1、29+15+12+2+1、29+15+12+3+1、29+15+12+3+2+1、29+15+12+4+1、29+15+12+4+2+1、29+15+12+5+1、29+15+12+5+2+1、30+29+15+12+1、30+29+15+12+2+1、30+29+15+12+3+1、30+29+15+12+3+2+1、30+29+15+12+4+1、30+29+15+12+4+2+1、30+29+15+12+5+1、30+29+15+12+5+2+1、31+29+15+12+1、31+29+15+12+2+1、31+29+15+12+3+1、31+29+15+12+3+2+1、31+29+15+12+4+1、31+29+15+12+4+2+1、31+29+15+12+5+1、31+29+15+12+5+2+1、32+1、32+2+1、32+4+1、32+4+2+1、32+5+1、32+5+2+1、33+32+1、33+32+2+1、33+32+4+1、33+32+4+2+1、33+32+5+1、33+32+5+2+1、34+33+32+1、34+33+32+2+1、34+33+32+4+1、34+33+32+4+2+1、34+33+32+5+1、34+33+32+5+2+1、35+34+33+32+1、35+34+33+32+2+1、35+34+33+32+4+1、35+34+33+32+4+2+1、35+34+33+32+5+1、35+34+33+32+5+2+1、36+34+33+32+1、36+34+33+32+2+1、36+34+33+32+4+1、36+34+33+32+4+2+1、36+34+33+32+5+1、36+34+33+32+5+2+1、37+33+32+1、37+33+32+2+1、37+33+32+4+1、37+33+32+4+2+1、37+33+32+5+1、37+33+32+5+2+1、38+37+33+32+1、38+37+33+32+2+1、38+37+33+32+4+1、38+37+33+32+4+2+1、38+37+33+32+5+1、38+37+33+32+5+2+1、39+1、39+3+1、39+3+2+1、40+1、40+3+1、40+3+2+1、41+1、41+3+1、41+3+2+1、42+41+1、42+41+3+1、42+41+3+2+1、43+41+1、43+41+3+1、43+41+3+2+1、44+41+1、44+41+3+1、44+41+3+2+1、45+41+1、45+41+3+1、45+41+3+2+1、46、47+46、48、49及50。
在上文列表中，数字是指根据上文所提供编号的实施例，而“+”指示与另一实施例的依赖性。不同个别化实施例是藉由顿号来隔开。换言之，举例而言，“5+3+1”是指依赖于实施例3)且依赖于实施例1)的实施例5)，亦即，实施例“5+3+1”对应于进一步受实施例3)及5)的特征限制的实施例1)。类似地，“9+5+4+1”是指依赖于(经必要修正)实施例5)及4)且依赖于实施例1)的实施例9)，亦即，实施例“9+5+4+1”对应于进一步受实施例4)及5)的特征限制且进一步受实施例9)的特征限制的实施例1)。
式I化合物可根据本发明使用下文所述程序来制造。
式I化合物的制备
缩写：
整个说明书及实例中使用下列缩写：
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
aq. 水溶液
Boc 叔丁氧基羰基
Bu 正丁基
BuLi 正丁基锂
CC 硅胶上的管柱层析
CDI 1,1’-羰基二咪唑
Cipro 环丙沙星
Cy 环己基
DAD 二极管阵列检测
DAST (N,N-二乙基氨基)三氟化硫
dba 二亚苄基丙酮
DCC 二环己基碳化二亚胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIBAH 二异丁基氢化铝
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
DSC 碳酸N,N'-二琥珀酰亚胺基酯
EA 乙酸乙酯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐
ELSD 蒸发光散射式检测器
ESI 电喷雾离子化
eq. 当量
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
Gly 甘氨酸
HATU＝ 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲
基脲鎓
Hept 庚烷
Hex 己烷
HMPA 六甲基磷酰胺
HOBT 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相层析
iPr 异丙基
iPrOH 异丙醇
IT 内部温度
LC 液相层析
LDA 二异丙基氨基锂
LiHMDS 六甲基二硅烷胺化锂
MCPBA 间-氯过苯甲酸
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
Ms 甲磺酰基(methanesulfonyl、mesyl)
MS 质谱
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
org. 有机
Pd/C 碳载钯
PE 石油醚
PEPPSITM-IPr [1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶
基)二氯化钯(II)
Ph 苯基
PPTS 对-甲苯磺酸吡啶鎓盐
prep-HPLC 制备型HPLC
Pyr 吡啶
Q-phos 1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-叔丁基膦基)二茂铁
rt 室温
sat. 饱和
SK-CC01-A 氯化2'-(二甲基氨基)-2-联苯基-钯(II)二降冰片基膦
络合物
S-Phos 2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯
T3P 丙基膦酸酐
TBAF 四-正丁基氟化铵
TBME 叔丁基甲基醚
tBu 叔丁基
tBuOH 叔丁醇
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲磺酰基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃基
TLC 薄层层析
TMS 三甲基硅烷基
TMSE 2-(三甲基硅烷基)乙基
tR 滞留时间
Ts 对甲苯磺酰基
wt％ 重量％
一般反应技术：
一般反应技术1(保护基团去除)：
如下所述来去除羟肟酸酯衍生物(CONHOPG)的保护基团及膦酸酯衍生物(P(O)(OPG')2的保护基团：
-在PG或PG'是THP、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、tBu、COOtBu或CotBu时：藉由使用(例如)TFA或HCl在有机溶剂(例如DCM、二噁烷、Et2O或MeOH)中于0℃与室温之间进行酸性处理或藉由使用对-甲苯磺酸吡啶鎓在EtOH中于室温与约+80℃之间进行处理；
-在PG或PG'是三苯甲基时：藉由使用稀酸(例如柠檬酸或HCl)在有机溶剂(例如MeOH或DCM)中进行处理；
-在PG或PG'是TMSE时：藉由使用氟化物阴离子源(例如BF3.醚合物络合物)在MeCN中于0℃下、在于THF中的TBAF中于0℃与约+40℃之间或在于MeCN或水中的HF中于0℃与+40℃之间，或使用酸性条件(例如于THF/MeOH中的AcOH或于MeOH中的HCl)；
-在PG或PG'是烯丙基时：藉由使用Pd(PPh3)4于溶剂(例如MeOH中)在K2CO3或清除剂(例如双甲酮、吗啉或三丁基氢化锡)存在下进行处理；
去除羟肟酸保护基团的其他一般方法已阐述于T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),23-147(出版商：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。
一般反应技术2(肽型偶合)：
使羧酸分别与羟胺衍生物或羟肟酸在活化剂(例如DCC、EDC、HOBT、正丙基膦酸环状酐、HATU或碳酸二-(N-琥珀酰亚胺基)酯)存在下，于无水非质子溶剂(例如DCM、MeCN或DMF)中，在-20℃与+60℃之间进行反应(参见G.Benz，Comprehensive Organic Synthesis,B.M.Trost,I.Fleming编辑；Pergamon Press:New York(1991)，第6卷，第381页)。或者，羧酸可藉由与草酰氯或亚硫酰氯以纯状态或在溶剂(DCM)中，于-20℃与+60℃之间进行反应，而经转化成其相应酰氯加以活化。其他活化剂可参见R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functional Group Preparations，第2版(1999)，nitriles,carboxylic acids and derivatives章节，第1941-1949页(Wiley-VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto)。
一般反应技术3(炔烃-炔烃交叉偶合、卤代芳基-炔烃或炔烃-卤代炔烃交叉偶合)：
使用催化量的钯盐、有机碱(例如TEA)及催化量的铜衍生物(通常是碘化铜)在20℃至100℃的温度下于溶剂(例如DMF)中，使炔烃衍生物与第二炔烃、卤代芳基(例如溴-或碘芳基)或卤代炔烃衍生物进行偶合(参见Sonogashira,K.，Metal-Catalyzed Reactions,Diederich,F.,Stang,P.J.编辑；Wiley-VCH:New York(1998))。或者，可仅使用催化量的铜衍生物在水性羟胺及碱(例如哌啶或吡咯烷)存在下(参见Chodkiewicz及Cadiot,C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.(1955),241,1055-1057)或在配体(例如PPh3)及碱(例如K2CO3)存在下，于EtOH中在回流下(参见Wand等人，Synthesis(2011),10,1541)来实施炔烃-卤代炔烃交叉偶合反应。
一般反应技术4(酯至酸的转变)：
在酯侧链是直链烷基时，通常藉由使用碱性氢氧化物(例如LiOH、KOH或NaOH)在0℃与80℃之间水-二噁烷或水-THF混合物中进行处理来实施水解。当酯侧链是tBu时，亦可在于有机溶剂(例如乙醚或THF)中的纯TFA或经稀释TFA或HCl中来释放相应酸。当酯侧链是烯丙基时，在四(三苯基膦)钯(0)存在下且在烯丙基阳离子清除剂(例如吗啉、双甲酮或三丁基氢化锡)存在下，在0℃与50℃之间于溶剂(例如THF)中来实施反应。当酯侧链是苄基时，于氢下在贵金属催化剂(例如Pd/C)存在下，于溶剂(例如MeOH、THF或EA)中来实施反应。引入其他酸保护基团的其他策略及将其去除的一般方法已阐述于T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),369-441(出版商：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。
一般反应技术5(铃木偶合(Suzuki coupling))：
使芳香族卤化物(通常是溴化物)与所需硼酸衍生物或其硼酸酯等效物(例如频哪醇酯)在钯催化剂及碱(例如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、tBuONa或tBuOK)存在下在20℃与120℃之间于溶剂(例如甲苯、THF、二噁烷、DME或DMF)中通常在水(20％至50％)存在下进行反应。典型钯催化剂的实例是三芳基膦钯复合物，例如Pd(PPh3)4。该等催化剂亦可自常见钯源(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)及配体(例如三烷基膦(例如PCy3或P(tBu)3)、二烷基膦基联苯(例如S-Phos)或二茂铁基膦(例如Q-phos))原位制得。或者，可使用基于钯环(例如SK-CC01-A)或N-杂环碳烯复合物(例如PEPPSITM-IPr)的市售预催化剂。亦可藉由使用相应芳香族三氟甲磺酸酯来实施反应。反应的其他变体阐述于Miyaura及Suzuki,Chem.Rev.(1995),95,2457-2483、Bellina等人，Synthesis(2004),2419-2440、Mauger及Mignani,Aldrichimica Acta(2006),39,17-24、Kantchev等人，Aldrichimica Acta(2006),39,97-111、Fu,Acc.Chem.Res.(2008),41,1555-1564及其中所引用的参考文献中。
一般制备方法：
式I化合物的制备：
式I化合物可藉由下文所给出的方法、藉由实例中所给出的方法或藉由类似方法来制造。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但该等条件可由本领域技术人员藉由常规优化程序来确定。
下文章节阐述制备式I化合物的一般方法。若无另外指示，则一般基团R1、R2、L、M、MA、MB、MC、R1A、R3A、R1B、R1C及R3C是如针对式I所定义。在下文中通篇反复使用的一般合成方法参照且阐述于上文标题为“一般反应技术”的章节中。在一些情况下，某些一般基团可能与阐释于以下程序及方案中的装配不兼容，且因此将需要使用保护基团。保护基团的使用为业内所熟知(例如参见T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版(1999),Wiley-Interscience)。
可藉由使用一般反应技术1对式II化合物实施去保护来获得R1是H的式I化合物：
其中M是如式I中所定义且PG代表THP、TMSE、苄基、三苯甲基、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、烯丙基、tBu、COOtBu或COtBu。该反应亦可使用外消旋材料实施且可藉由手性HPLC分离获得(R)对映异构体。
可藉由以下方式获得R1不为H的式I化合物：
i)使式I化合物(其中R1是H且M是如式I中所定义)与式III化合物进行反应：
(PGAO)2P-N(iPr)2
III
其中PGA代表叔丁基，该反应是在碱(例如四唑)存在下于溶剂(例如乙腈)中在接近0℃的温度下实施，随后藉由添加氧化剂(例如于水或MCPBA中的过氧化氢)来实施氧化反应且使用一般反应技术1随后裂解PGA(此反应序列亦可使用R1是H的外消旋式I化合物实施且可然后藉由反应产物的手性HPLC分离获得(R)-对映异构体)，藉此可保护(分别以氨基甲酸酯或THP/硅烷基/叔丁基醚的形式)M上所存在与上文所提及反应条件不兼容的官能基(例氨基或羟基)，然后实施该反应且在实施该反应之后去保护，从而得到R1是PO3H2的式I化合物；或
ii)使式I化合物(其中R1是H且M是如式I中所定义)与式IV化合物进行反应：
HO(O)CR2
IV
其中R2是如式I中所定义，该反应是使用一般反应技术2来实施(此反应序列亦可使用R1是H的外消旋式I化合物实施且可然后藉由反应产物的手性HPLC分离获得(R)-对映异构体)，藉此可保护(分别以氨基甲酸酯或THP/硅烷基/叔丁基醚的形式)M上所存在与上文所提及反应条件不兼容的官能基(例如胺基或羟基)，然后实施该反应且在实施该反应之后去保护，从而得到R1是C(O)R2的式I化合物；或
iii)使式I化合物(其中R1是H且M是如式I中所定义)与式V化合物进行反应：
Xa-(CH2)-O-P(O)(OPGA)2
V
其中Xa代表碘、溴或氯且PGA是如式III中所定义，该反应是在矿物碱(例如NaH或K2CO3)存在下或在有机碱(例如TEA或DIPEA)存在下于溶剂(例如THF)中在介于-50℃与室温之间的温度下来实施且随后使用一般反应技术1裂解PGA(此反应序列亦可使用R1是H的外消旋式I化合物实施且可然后藉由反应产物的手性HPLC分离获得(R)-对映异构体)，藉此可保护(分别以氨基甲酸酯或THP/硅烷基/叔丁基醚的形式)M上所存在与上文所提及反应条件不兼容的官能基(例如胺基或羟基)，然后实施该反应且在实施该反应之后去保护，从而得到R1是CH2-O-PO3H2的式I化合物；或
iv)使式I化合物(其中R1是H且M是如式I中所定义)与Pyr.SO3复合物或Me2NCHO.SO3复合物在溶剂(例如DMF或Pyr)中进行反应(此反应序列亦可使用R1是H的外消旋式I化合物实施且可然后藉由反应产物的手性HPLC分离获得(R)-对映异构体)，藉此可保护(分别以氨基甲酸酯或THP/硅烷基/叔丁基醚的形式)M上所存在与上文所提及反应条件不兼容的官能基(例如氨基或羟基)，然后实施该反应且在实施该反应之后去保护，从而得到R1是SO3H的式I化合物。
若期望，则可使用标准方法将如此获得的式I化合物转化为其盐，且尤其转化为其医药上可接受的盐。
另外，每当式I化合物是以对映异构体的混合物形式获得时，可使用本领域技术人员已知的方法分离该等对映异构体，例如藉由形成且分离非对映异构体盐或藉由诸如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5μm至10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)管柱等手性固定相上的HPLC。手性HPLC的典型条件是洗脱剂A(EtOH，在诸如TEA或二乙胺等胺存在或不存在下)及洗脱剂B(Hex)的等梯度混合物且以0.8mL/min至150mL/min的流速。
式II化合物的制备：
式II化合物可藉由以下方式来获得：
a)使用一般反应技术2使式VI化合物：
(其中M是如式I中所定义)与式VII化合物进行反应：
H2N-OPG
VII
其中PG具有与式II中相同的含义(此反应序列亦可使用式VI的外消旋化合物实施且可然后藉由反应产物的手性HPLC分离获得(R)-对映异构体)，藉此可保护(分别以氨基甲酸酯或THP/硅烷基醚的形式)M上所存在与一般反应技术2中所提及的偶合条件不兼容的官能基(例如胺基或羟基)，然后实施该反应且在实施该反应之后去保护；或
b)使用一般反应技术3使式VIII化合物：
(其中R1A及R3A具有与式I中的含义相同的相应含义)与式IX化合物进行反应：
其中Xb代表碘(此反应亦可使用外消旋式IX化合物实施且可然后藉由反应产物的手性HPLC分离获得(R)-对映异构体)；或
c)使用一般反应技术3使式X化合物：
(其中R1A及R3A具有与式I中的含义相同的相应含义且Xc代表碘或溴(及较佳地碘))与式Ixa化合物进行反应：
其中Xb代表乙炔基且PG具有与式II中相同的含义(此反应亦可外消旋式IXa化合物实施且可然后藉由反应产物的手性HPLC分离获得(R)-对映异构体)；或
d)使用一般反应技术3使式XI化合物：
(其中T代表R1B且Xd代表碘或溴)与如上文章节c)中所定义的式IXa化合物进行反应(此反应亦可外消旋式IXa化合物实施且可然后藉由反应产物的手性HPLC分离获得(R)-对映异构体)；或
e)使用一般反应技术3使式XII化合物：
(其中T代表R3C)与式XIII化合物进行反应：
其中Xe代表卤素或三氟甲磺酸酯，R1C是如式I中所定义且PG具有与式II中相同的含义(此反应亦可外消旋式XIII化合物实施且可然后藉由反应产物的手性HPLC分离获得(R)-对映异构体)。
式VI、VII、VIII、IX、IXa、X、XI、XII及XIII的合成中间体的制备：式VI化合物：
式VI化合物可如下文反应图1中所汇总来制备。
反应图1
在反应图1中，M是如式I中所定义。
可藉由使用一般反应技术6使式I-1的吡咯醛与式I-2胺进行反应来获得(反应图1)式I-3衍生物。可藉由使用CDI在溶剂(例如THF)中在碱(例如NaH)存在下进行处理自式I-3衍生物来获得式I-4衍生物；此反应可在介于0℃至50℃之间的温度下且理想地在室温下实施。可使用一般反应技术4将式I-4化合物转变成式VI化合物。该等反应亦可使用外消旋材料实施且可藉由手性HPLC分离在适宜时于任一步骤处获得(R)-对映异构体。
式VI化合物亦可如下文反应图1a中所汇总来制备。
反应图1a
在反应图1a中，M是如式I中所定义。
可藉由使式I-1吡咯醛与羟胺在AcOH中在NaOAc存在下进行反应来获得(反应图1a)来式I-5的肟衍生物。可藉由使用Zn在溶剂(例如AcOH)中进行处理来将式I-5的肟衍生物还原成式I-6的胺衍生物。可藉由使用CDI在溶剂(例如THF)中在碱(例如NaH)存在下进行处理自式I-6衍生物来获得式I-7衍生物。此反应可在介于0℃至50℃之间的温度下且理想地在室温下实施。可藉由使用式I-8溴化物在碱(例如NaH)存在下且在溶剂(例如THF或DMF)中进行处理来将式I-7化合物转变成式I-9化合物。然后可使用一般反应技术4将式I-9化合物转变成式VI化合物。
式VII化合物：
式VII化合物市面有售(PG＝THP、tBu、COOtBu或烯丙基)或可根据WO 2010/060785(PG＝(2-甲基丙氧基)乙基)或Marmer及Maerker,J.Org.Chem.(1972),37,3520-3523(PG＝COtBu)来制备。
式VIII化合物：
式VIIII化合物可如下文反应图2中所汇总来获得。
反应图2
在反应图2中，R1A及R3A具有与式I中的含义相同的相应含义。
可使用一般反应技术3使Xc代表碘的式X化合物与三甲基硅烷基乙炔(II-1)进行反应(反应图3)，随后使用于THF中的TBAF进行处理，从而提供式VIII衍生物。
式IX及IXa的化合物：
式IX及IXa的化合物可如下文反应图3中所汇总来制备。
反应图3
在反应图3中，Xb代表卤素或乙炔基。
可使用一般反应技术4将式III-1衍生物转变(反应图2)成式III-2的羧酸衍生物且进一步与使用一般反应技术2式IV化合物进行反应，由此提供式IX(Xb＝卤素)或IXa(Xb＝乙炔基)的化合物。该等反应亦可使用外消旋材料实施且可藉由手性HPLC分离在适宜时于任一步骤处获得(R)-对映异构体。
或者，式III-2化合物可如下文反应图3a中所汇总来制备。
反应图3a
在反应图3a中，Xb代表碘或乙炔基。
可使用一般反应技术4将式II-4衍生物转变(反应图2a)成式II-2的羧酸衍生物。该反应亦可使用外消旋材料实施且可然后藉由手性HPLC分离获得(R)-对映异构体。
式X化合物：
Xc代表溴的式X化合物市面有售或可藉由本领域技术人员已知的标准方法来制备。可自相应溴衍生物藉由与NaI在铜(I)盐及配体(例如反式-N,N'-二甲基环己-1,2-二胺)存在下于溶剂(例如二噁烷)中在介于室温与100℃之间的温度下或于微波烘箱中在约150℃下进行反应来获得Xc代表碘的式X化合物。
式XI化合物：
可藉由使用碘在无机碱(例如KOH)存在下对式XII化合物实施碘化来制备Xd代表碘的式XI化合物。可自式XII化合物藉由使用NBS在AgNO3存在下于溶剂(例如丙酮或MeCN)中进行处理来制备Xd代表溴的式XI化合物。
式XII化合物：
式XII化合物市面有售或可藉由本领域技术人员已知的标准方法来制备。
式XIII化合物：
式XIII化合物可如下文反应图4中所汇总来制备。
反应图4
在反应图4中，R1C具有与式I中相同的含义，Xb代表溴且Xe代表碘、羟基或-OTf。
可使用式IV-1的硼化合物(其中Xe代表碘或羟基)且应用一般反应技术5来将Xb＝Br的式IX衍生物转变成式XIII化合物。可自Xe是羟基的式XIII化合物藉由使用Tf2O在碱(例如吡啶或2,6-二甲吡啶)存在下于溶剂(例如DCM或吡啶)中在-30℃与50℃之间进行处理来获得Xe是Tf的式XIII化合物。该等反应亦可使用外消旋材料实施且可藉由手性HPLC分离在适宜时获得(R)-对映异构体。
其他合成中间体及起始材料：
式I-1化合物市面有售或可藉由本领域技术人员已知的标准方法来制备。
可类似于下文标题为“实例”的章节中所阐述的方法(参见制备A及B)或藉由本领域技术人员已知的标准方法来制备式I-2化合物。
Xb代表碘或乙炔基的式III-1化合物可如下文反应图5中所汇总来制备。
反应图5
在反应图5中，Xb代表碘或乙炔基。
可藉由使用一般反应技术6使式V-1吡咯醛与式I-2胺进行反应来获得(反应图5)式V-2衍生物。可然后自式V-2衍生物藉由使用CDI在碱(例如NaH)存在下于溶剂(例如THF)中进行处理来获得式III-1衍生物；此反应可在介于0℃至50℃之间的温度下且理想地在室温下实施。可使用针对形成式VIII化合物所阐述的方案来将Xb是碘的式III-1化合物转变成Xb是乙炔基的式III-1衍生物。
Xb代表碘或乙炔基的式III-4化合物可如下文反应图5a中所汇总来制备。
反应图5a
在反应图5a中，Xb代表碘或乙炔基。
可藉由使式V-1吡咯醛与羟胺于AcOH中在NaOAc存在下进行反应来获得(反应图5a)式V-3肟。可藉由使用Zn在溶剂(例如AcOH)中进行处理来将式V-3的肟衍生物还原成式V-4的胺衍生物。可藉由使用CDI在溶剂(例如THF)中在碱(例如NaH)存在下进行处理自式V-4衍生物来获得式V-5衍生物。此反应可在介于0℃至50℃之间的温度下且理想地在室温下实施。可然后藉由使用式I-8溴化物在碱(例如NaH)存在下且在溶剂(例如THF或DMF)中进行处理来将式V-5化合物转变成式III-4化合物。可使用针对形成式VIII化合物所阐述的方案来将Xb是碘的式III-4化合物转变成Xb是乙炔基的式III-4衍生物。
式IV-1化合物(其中D1及D2各自代表H或(C1-C2)烷基)市面有售或可根据Sleveland等人，Organic Process Research&Development(2012),16,1121-1130自三((C1-C2)烷基)硼酸酯及相应市售溴衍生物开始(视情况随后进行酸性水解)来制备。式IV-1化合物(其中D1及D2一起代表CH2C(Me)2CH2或C(Me)2C(Me)2)市面有售或可根据WO 2012/093809自自双(频哪醇基)二硼烷或5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(皆市面有售)开始使用相应市售溴衍生物来制备。
式V-1化合物市面有售或可藉由本领域技术人员已知的标准方法来制备。
本发明的特定实施例阐述于下列实例中，该等实例用于更详细地阐释本发明而非以任何方式限制本发明范围。
实例
所有温度皆以℃表示。除非另外指示，否则反应是在室温下进行。除非另外指示，否则使用最小体积的盐水洗涤源自水层处理的合并的有机层，藉由MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥以提供所谓的蒸发残余物。
使用0.2mm板来实施分析型TLC表征：Merck，硅胶60F254。使用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物来实施洗脱。使用UV或使用随后加热的KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、5％NaOH(3mL)及H2O(300mL)的溶液来进行检测。
使用Brunschwig 60A硅胶(0.032-0.63mm)或使用ISCO CombiFlash系统及预充填SiO2柱(使用Hept-EA或DCM-MeOH混合物利用适当梯度实施洗脱)来实施CC。在化合物含有酸官能基时，将1％AcOH添加至洗脱剂中。在化合物含有碱性官能基时，将25％NH4OH水溶液添加至洗脱剂中。
该等化合物是藉由1H-NMR(300MHz,Varian Oxford；400MHz,Bruker Avance 400或500MHz,Bruker Avance 500Cryoprobe)来表征。化学位移δ是相对于所用溶剂以ppm来表示；多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hep＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰，偶合常数J是以Hz来表示。或者，化合物是藉由以下来表征：LC-MS(Sciex API 2000，具有Agilent 1100二元帮浦以及DAD及ELSD；或Agilent四极MS 6140，具有Agilent 1200二元帮浦、DAD及ELSD)；TLC(TLC板，来自Merck，硅胶60F254)；或熔点。
分析型LC-MS数据已使用下列各别条件获得：
○管柱：Zorbax SB-Aq,30.5μm,4.6×50mm；
○注入体积：1μL；
○管柱烘箱温度：40℃；
○检测：UV 210nm，ELSD及MS；
○MS离子化模式：ESI+；
○洗脱剂：A：H2O+0.04％TFA；及B：MeCN；
○流速：40.5mL/min；
○梯度：5％B至95％B(0.0min-1.0min)，95％B(1.0min-1.45min)。
针对每一测试化合物的相应[M+H+]峰给出的小数字数取决于实际使用的LC-MS装置的精确度。
使用下列各别条件在Gilson HPLC系统上实施制备型HPLC纯化，该系统配备有Gilson 215自动采样器、Gilson 333/334帮浦、Dionex MSQ Plus检测器系统及Dionex UVD340U(或Dionex DAD-3000)UV检测器：
·方法1：
○管柱：Waters Xbridge C18,10μm,30×75mm；
○流速：75mL/min；
○洗脱剂：A:H2O+0.5％NH4OH溶液(25％)；B:MeCN；
○梯度：90％A至5％A(0.0min-4.0min)，5％A(4.0min-6.0min)。
·方法2：
○管柱：Waters Atlantis T3OBD,10μm,30×75mm；
○流速：75mL/min；
○洗脱剂：A：H2O+0.1％HCOOH；B：MeCN+0.1％HCOOH；
○梯度：90％A至5％A(0.0min-4.0min)，5％A(4.0min-6.0min)。
·方法3：
○管柱：Waters Xbridge C18,10μm,30×75mm；
○流速：75mL/min；
○洗脱剂：A：H2O+0.5％HCOOH；及B：MeCN；
○梯度：90％A至5％A(0.0min-4.0min)，5％A(4.0min-6.0min)。
另外，使用下文条件实施半制备型手性HPLC。
半制备型手性HPLC方法A：
在Daicel ChiralPak ASV管柱(250×110mm,20μm)上使用相应实验方案中的括号之间所指示的洗脱剂混合物、流速及检测条件来实施半制备型手性HPLC。藉由使用相同洗脱剂混合物利用相应实验方案中的括号之间所指示的流速洗脱Daicel ChiralPak AS-H管柱(250×4.6mm,5μm)上的分析试样来获得滞留时间。
半制备型手性HPLC方法B：
在Daicel ChiralPak IA管柱(20×250mm；5μm)上使用相应实验方案中的括号之间所指示的洗脱剂混合物、流速及检测条件来实施半制备型手性HPLC。藉由使用相同洗脱剂混合物利用相应实验方案中的括号之间所指示的流速洗脱Daicel ChiralPak IA管柱(4.6×250mm；5μm)上的分析试样来获得滞留时间。
半制备型手性HPLC方法C：
在Daicel ChiralPak AD-H管柱(30×250mm,5μm)上使用相应实验方案中的括号之间所指示的洗脱剂混合物、流速及检测条件来实施半制备型手性HPLC。藉由使用相同洗脱剂混合物利用相应实验方案中的括号之间所指示的流速洗脱Daicel ChiralPak AD-H管柱(4.6×250mm,5μm)上的分析试样来获得滞留时间。
半制备型手性HPLC方法D：
在Daicel ChiralPak AY-H管柱(20×250mm,5μm)上使用相应实验方案中的括号之间所指示的洗脱剂混合物、流速及检测条件来实施半制备型手性HPLC。藉由使用相同洗脱剂混合物利用相应实验方案中的括号之间所指示的流速洗脱Daicel ChiralPak AY-H管柱(4.6×250mm,5μm)上的分析试样来获得滞留时间。
半制备型手性HPLC方法E：
在Daicel ChiralPak IE管柱(20×250mm,5μm)上使用相应实验方案中的括号之间所指示的洗脱剂混合物、流速及检测条件来实施半制备型手性HPLC。藉由使用相同洗脱剂混合物利用相应实验方案中的括号之间所指示的流速洗脱Daicel ChiralPak AD-H管柱(4.6×250mm,5μm)上的分析试样来获得滞留时间。
程序：
程序A：
将CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、末端炔烃衍生物(1mmol)及碘衍生物(1.2mmol)引入两颈圆底烧瓶中。在30分钟期间使用氮冲洗该气氛，然后添加脱气THF(5mL)及脱气TEA(2.5mmol)。将悬浮液在氮气氛及50℃下搅拌45分钟。在浓缩至干燥之后，然后藉由CC(Hept-EA)纯化残余物。
程序B：
向经THP保护的羟肟酸衍生物(0.15mmol)于MeOH(1.2mL)及水(0.4mL)中的溶液中添加2M HCl水溶液(0.6mL；1.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至搅拌完全。在使用NaHCO3饱和水溶液中和之后，使用DCM-MeOH(9-1,3×20mL)萃取反应混合物。然后藉由CC(DCM-MeOH)或藉由制备型HPLC使用适宜方法纯化蒸发残余物。
程序C：
向于EtOH(3mL)中的经THP保护的羟肟酸衍生物(0.02mmol)中添加PPTS(0.025g；0.03mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温并藉由CC(DCM-MeOH)或藉由制备型HPLC使用适宜方法直接纯化。
程序D：
将经THP保护的羟肟酸衍生物(0.070g,0.119mmol)于4M HCl的二噁烷溶液(1mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟。藉由制备型HPLC使用适宜方法直接纯化混合物。
程序E：
将CuCl(0.0117g,0.118mmol)及NH2OH.HCl(0.0833g,1.2mmol)溶于BuNH2(30％于水中，0.75mL)中。添加末端炔烃(0.250g；0.59mmol)及BuNH2(0.288mL,2.32mmol)。将反应混合物冰冷却且在0℃下添加于二噁烷(0.1mL)中的卤代-炔烃(0.157g；0.768mmol)。反应在温度下进行1小时。然后经1小时将反应混合物升温至室温。添加水(5mL)及EA(30mL)且分离两相。使用EA(10mL)萃取水层。然后藉由CC或藉由制备型HPLC使用适宜方法纯化蒸发残余物以提供双-炔烃产物。
程序F：
将炔烃(0.236mmol)、碘炔烃(0.26mmol)、CuI(0.0472mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.0236mmol)于脱气THF(1.6mL)及TEA(0.826mmol)中的混合物在40℃下搅拌40分钟。在真空中浓缩反应混合物且藉由CC使用适宜洗脱剂或藉由制备型HPLC使用适宜方法纯化残余物以提供双-炔烃产物。
制备：
制备A：(2RS)-4-氨基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：
A.i.(2RS)-2-(甲基磺酰基)丙酸叔丁基酯：
向甲烷亚磺酸钠(100g；929mmol)于tBuOH(350mL)中的悬浮液中添加2-溴丙酸叔丁基酯(150mL；877mmol)。将反应混合物在90℃及氮气氛下搅拌24小时，然后冷却至室温并浓缩至干燥。将残余物分配于水(750mL)与EA(600mL)之间。使用EA(2×500mL)萃取水层。蒸发残余物提供微黄色固体形式的标题化合物(175g，产率为96％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.24(q,J＝7.2Hz,1H)；3.11(s,3H)；1.45(s,9H)；1.40(d,J＝7.2Hz,3H)。
A.ii.(2RS)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：
经1.5小时向中间体A.i(130g；626mmol)于DMF(750mL)中的冰冷却悬浮液中逐份添加NaH(60％于矿物油中；32.1g；802mmol)且保持IT低于7℃。将混合物在0℃下搅拌1.5小时，使其达到室温并在室温下搅拌0.5小时。使用冰浴将混合物冷却至12℃且然后逐滴添加1,2-二溴乙烷(166mL；1.9mol)且保持IT低于22℃。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倾倒至冷水(1L)及Et2O(1L)中且使用Et2O(2×750mL)萃取水层。使用冷水(2×500mL)洗涤有机层。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以提供浅黄色油状物形式的标题化合物(116.8g；产率为59％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.71-3.63(m,1H)；3.45-3.37(m,1H)；3.12(s,3H)；2.72-2.62(m,1H)；2.43-2.33(m,1H)；1.49(s,3H)；1.46(s,9H)。
A.iii.(2RS)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：
向中间体A.ii(70.3g,223mmol)于DMF(400mL)中的溶液中添加NaN3(54.6g；831mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。添加水(500mL)及EA(500mL)。使用EA(2×500mL)萃取水层且使用水(2×500mL)洗涤有机层。在Hept中研磨蒸发残余物，过滤并使用Hept洗涤以提供白色固体形式的标题化合物(59.6g；产率为96％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.66-3.60(m,1H)；3.35-3.29(重叠m，1H)；3.11(s,3H)；2.49-2.43(m,1H)；2.04-1.96(m,1H)；1.46(s,9H)；1.44(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H19N3O4S，278.95[M+H+]；tR＝0.80min。
A.iv.(2RS)-4-氨基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：
使用10％Pd/C(2.3g)处理中间体A.iii(45g；162mmol)于tBuOH-EA混合物(1-1,900mL)中的溶液。将悬浮液在室温及氢下搅拌4小时。然后向悬浮液中添加10％Pd/C(0.5g)且将反应液在氢下搅拌2天。过滤掉催化剂并将滤液浓缩至干燥以提供在静置后结晶的粗制材料(灰色固体；40.6g；产率为99％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.06(s,3H)；2.75-2.63(m,1H)；2.53-2.40(重叠m，1H)；2.28-2.16(m,1H)；1.85-1.74(m,1H)；1.44(s,9H)；1.40(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H21NO4S，252.03[M+H+]；tR＝0.45min。
制备B：(2R)-4-氨基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：
B.i.(2R)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：
藉由半制备型手性HPLC方法A(Hept-iPrOH 4-1；流速：570mL/min；235nm下UV检测)分离中间体A.iii(184g)；相应滞留时间为8.3分钟及10.7分钟。获得浅橙色油状物形式的标题(R)-对映异构体(鉴别为第二洗脱化合物)(90.7g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.66-3.60(m,1H)；3.35-3.29(重叠m，1H)；3.11(s,3H)；2.50-2.43(重叠m，1H)；2.04-1.97(m,1H)；1.46(s,9H)；1.44(s,3H)。
B.ii.(2R)-4-氨基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：
自中间体B.i(45g；162mmol)开始且类似于制备A步骤A.iv继续进行，获得灰色固体形式的标题化合物(40.6g；产率为99％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.06(s,3H)；2.75-2.63(m,11H)；2.53-2.40(重叠m，1H)；2.28-2.16(m,1H)；1.85-1.74(m,1H)；1.44(s,9H)；1.40(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H21NO4S，252.03[M+H+]；tR＝0.45min。
制备C：(2R)-4-(6-碘-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：
第一方法：
C.i.(2RS)-4-(((4-碘-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：
向制备A的化合物(24.631g；98mmol)于无水THF(470mL)中的溶液中添加4-碘-1H-吡咯-2-甲醛(20.625g；93.3mmol，商业品)。将反应混合物搅拌2小时。添加MeOH(144mL)且将所得混合物冷却至-20℃。逐份添加NaBH4(3.578g,94.6mmol)。在完成添加之后，使反应在0℃下进行1小时。逐份添加冰-水(330mL)且保持IT低于10℃。添加DCM(600mL)。分离两层且使用DCM(2×250mL)将水层萃取两次。使用NaHCO3饱和水溶液(300mL)洗涤合并的有机层。将蒸发残余物另外与甲苯(2×150mL)共蒸发两次以在高真空下干燥之后提供褐色油状物形式的粗制标题产物(43.87g；产率>95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.88(br.s,1H)；6.77(s,1H)；5.97(s,1H)；3.63-3.49(m,2H)；3.06(s,3H)；2.60-2.55(重叠m，1H)；2.42-2.34(m,1H)；2.32-2.24(m,1H)；2.05-1.95(重叠，m,1H)；1.84-1.76(m,1H)；1.40(s,9H)；1.38(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C15H25N2O4IS，456.67[M+H+]；tR＝0.63min。
C.ii.(2RS)-4-(6-溴-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：
在0℃下向中间体C.i(60.88g；124mmol)于无水THF(329mL)中的溶液中添加CDI(21.12g；130mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。在冷却至0℃之后，逐份添加NaH(于油中的60％分散液，0.758g；17.4mmol)。在搅拌2小时之后，添加第二部分的NaH(于油中的60％分散液，0.758g；17.4mmol)。使反应进行2小时且小心添加NH4Cl饱和水溶液(300mL)。使用水(200mL)及EA(1L)进一步稀释混合物。分离两相且使用EA(2×500mL)将水相萃取两次。藉由CC(DCM-EA)纯化蒸发残余物以提供白色固体形式的标题化合物(40.2g，产率为67％)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.20(d,J＝0.9Hz,1H)；6.16(q,J＝1.4Hz,1H)；4.43(m,1H)；4.29(m,1H)；3.80(m,1H)；3.57(m,1H)；3.05(s,3H)；2.58(m,1H)；2.18(m,1H)；1.71(s,3H)；1.43(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C16H23N2O5IS，482.85[M+H+]；tR＝0.89min。
C.iii.(2R)-4-(6-碘-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁基酯：
藉由半制备型手性HPLC方法B(MeOH-EtOH 1-1；流速：100mL/min；243nM下UV检测)分离中间体C.ii(22.8g)；各别滞留时间为6.2分钟及6.8分钟。获得白色固体形式的标题(R)-对映异构体(鉴别为第二洗脱化合物)(9.5g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.20(d,J＝0.9Hz,1H)；6.16(q,J＝1.4Hz,1H)；4.43(m,1H)；4.29(m,1H)；3.80(m,1H)；3.57(m,1H)；3.05(s,3H)；2.58(m,1H)；2.18(m,1H)；1.71(s,3H)；1.43(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C16H23N2O5IS，482.85[M+H+]；tR＝0.89min。第二方法：
或者，自制备B的化合物(3.8g；15mmol)及4-碘-1H-吡咯-2-甲醛(3.5g；15.8mmol)开始且如步骤C.i(产率为55％)及C.ii(产率为75％)中所阐述继续进行，获得白色固体形式的标题化合物(3.15g)。
藉由第二方法获得的产物具有针对藉由第一方法获得的化合物所报告数据的NMR数据。
制备D：(2R)-4-(6-乙炔基-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((2RS)-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
D.i.(2R)-4-(6-碘-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸：
经15分钟向制备C的化合物(40g；85.2mmol)于DCM(238mL)中的冰冷却溶液中添加Et3SiH(14.6mL；91.4mmol)及TFA(182mL,2.3mol)。将所得溶液在室温下搅拌5小时。将反应混合物冷却至0℃且经1小时逐滴添加无水Et2O(450mL)。将所得悬浮液搅拌1小时，过滤并使用Et2O(3×100mL)洗涤。干燥固体以提供灰白色固体形式的标题化合物(33.56g；产率为95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:13.81(m,1H)；7.32(d,J＝0.9Hz,1H)；6.23(m,1H)；4.47-4.35(m,2H)；3.59(m,1H)；3.53-3.40(重叠m，1H)；3.12(s,3H)；2.59-2.48(重叠m，1H)；2.04(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C12H15N2O5IS，426.9[M+H+]；tR＝0.69min。
D.ii.(2R)-4-(6-碘-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((2RS)-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中间体D.i(33.56g；78.7mmol)于THF(380mL)中的悬浮液中添加DIPEA(74mL；433mmol)及THPO-NH2(14.56g；118mmol)。将混合物冷却至0℃且经30分钟添加T3P(50％于EA中，72mL；181mmol)。在0℃下1小时之后，添加DIPEA(12mL；70mmol)及T3P(50％于EA中，30mL,75mmol)。使反应进一步进行1小时且在0℃下添加NaHCO3饱和水溶液(200mL)。使用水(100mL)及EA(200mL)稀释混合物。分离两层且使用EA(200mL)萃取水层。藉由CC(Hept-EA梯度)纯化蒸发残余物以提供白色固体形式的标题化合物(32.46g；产率为78％)。
1H NMR(d6-DMSO)(立体异构体混合物)δ:11.37(m,0.5H)；11.34(m,0.5H)；7.32(d,J＝7.9Hz,1H)；6.21(dd,J＝1.3,3.0Hz,1H)；4.86(s,0.5H)；4.48-4.38(m,2.5H)；4.05-4.00(m,0.5H)；3.98-3.92(m,0.5H)；3.55-3.42(重叠m，3H)；3.07(s,1.5H)；3.04(s,1.5H)；2.70-2.55(重叠m，1H)；2.01-1.92(m,1H)；1.70-1.61(m,2H)；1.57-1.45(m,7H)。
MS(ESI,m/z)：对于C17H24N3O6IS，525.9[M+H+]；tR＝0.78min。
D.iii.(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-(((2RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
将CuI(1.4g；7.29mmol)及PdCl2(PPh3)2(2.36g；3.5mmol)引入两颈圆底烧瓶中。在使用氮冲洗30分钟之后，添加中间体D.ii(19.16g；36.5mmol)于脱气THF(270mL)中的溶液，随后添加三甲基硅烷基乙炔(7.8mL,54.7mmol)。添加脱气TEA(15.3mL,109mmol)并使反应在50℃下进行2小时。将混合物浓缩至干燥且藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供黄色发泡体形式的标题化合物(16.25g，产率为90％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(立体异构体混合物):11.40-11.25(m,1H)；7.39-7.29(m,1H)；6.21-6.12(m,1H)；4.91-4.80(m,0.5H)；4.53-4.45(m,0.5H)；4.44-4.32(m,2H)；4.05-3.96(m,1H)；3.51-3.34(m,3H)；3.06(s,1.5H)；3.03(s,1.5H)；2.72-2.53(m,1H)；2.04-1.88(m,1H)；1.68-1.60(重叠m，2H)；1.56(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.54-1.44(重叠m，4H)；0.17(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H33N3O6SSi，496.01[M+H+]；tR＝0.90min。
D.iv.(2R)-4-(6-乙炔基-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((2RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中间体D.iii(14.1g；28.5mmol)于THF(62mL)中的溶液中添加TBAF(1M于THF中，29.2mL；29.2mmol)。将混合物搅拌20分钟。添加冷水(100mL)且将混合物浓缩至最小体积。添加EA(100mL)且分离2个相。使用EA(3×100mL)萃取水相。藉由CC(DCM-MeOH)纯化蒸发残余物以提供黄色发泡体形式的标题化合物(11.74g；产率为97％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(立体异构体混合物):11.36-11.32(br.s,0.5H)；11.32-11.28(br.s,0.5H)；7.40-7.35(m,1H)；6.20-6.16(m,1H)；4.88-4.83(m,0.5H)；4.52-4.46(m,0.5H)4.44-4.38(m,2H)；4.08-3.89(重叠m，1H)；3.94(s,1H)；3.54-3.38(m,3H)；3.05(s,1.5H)；3.03(s,1.5H)；2.50-2.40(重叠m，1H)；2.04-1.86(m,1H)；1.69-1.61(m,2H)；1.56(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.52-1.42(重叠m，4H)。
MS(ESI,m/z)：对于C19H25N3O6S，423.98[M+H+]；tR＝0.74min。
制备E：(1S)-1-(4-碘苯基)-2-吗啉基乙烷-1-醇及(1R)-1-(4-碘苯基)-2-吗啉基乙烷-1-醇：
E.i.1-(4-碘苯基)-2-吗啉基乙烷-1-酮：
将2-溴-1-(4-碘-苯基)-乙酮(3.8g；11.7mmol)溶于DCM(100mL)中。添加吗啉(2.02mL；23.4mmol)且将反应混合物搅拌2小时。使用水(50mL)洗涤反应混合物。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以得到浅黄色固体形式的标题产物(3.3g；产率为85％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.93-7.90(m,2H)；7.76-7.73(m,2H)；3.81(s,2H)；3.58-3.55(m,4H)；2.52-2.47(m,4H)。
MS(ESI,m/z)：对于C12H14NO4I，331.87[M+H+]；tR＝0.53min。E.ii.(1RS)-1-(4-碘苯基)-2-吗啉基乙烷-1-醇：
向中间体E.i(1.3g；3.96mmol)于MeOH(20mL)中的在15℃下冷却的溶液中添加NaBH4(0.15g；3.96mmol)。将混合物在该温度下搅拌30分钟。然后添加DCM(100mL)且使用0.5M NaOH水溶液(3×50mL)洗涤混合物。蒸发残余物提供白色固体形式的标题化合物(1.1g；产率为94％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.68-7.64(m,2H)；7.18-7.14(m,2H)；5.13(d,J＝4.1Hz,1H)；4.67(m,1H)；3.54(t,J＝4.6Hz,4H)；2.47-2.41(m,6H)。
MS(ESI,m/z)：对于C12H16NO2I，333.91[M+H+]；tR＝0.54min。E.iii.(1S)-1-(4-碘苯基)-2-吗啉基乙烷-1-醇及(1R)-1-(4-碘苯基)-2-吗啉基乙烷-1-醇：
藉由半制备型手性HPLC方法C(Hept-EtOH 1-9；流速：43mL/min；230nM下UV检测)分离中间体E.ii(1g；3mmol)；各别滞留时间为6.5分钟及8.7分钟。获得微黄色固体形式的两种对映异构体(分别为第一洗脱对映异构体(0.48g)及第二洗脱对映异构体(0.46g))(并未指定每一对映异构体的绝对构形)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.68-7.64(m,2H)；7.18-7.14(m,2H)；5.13(d,J＝4.1Hz,1H)；4.67(m,1H)；3.54(t,J＝4.6Hz,4H)；2.47-2.41(m,6H)。
MS(ESI,m/z)：对于C12H16NO2I，333.91[M+H+]；tR＝0.54min。
制备F：6-(4-碘苄基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷：
将2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(0.637g；3.37mmol)、4-碘苄基溴(0.500g；1.68mmol)、K2CO3(0.698g；5.05mmol)及NaI(0.012g；0.0842mmol)于THF(12mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。藉由过滤去除固体，使用THF洗涤且蒸发合并的滤液。藉由CC(DCM-MeOH，含有1％NH4OH水溶液)纯化所得残余物以提供黏性油状物形式的标题化合物(0.350g，产率为66％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.65(d,J＝8.3Hz,2H)；7.05(d,J＝8.3Hz,2H)；4.59(s,4H)；3.43(s,2H)；3.26(s,4H)。
MS(ESI,m/z)：对于C12H14NOI，315.88[M+H+]；tR＝0.50min。
制备G：(3-(4-碘苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸叔丁基酯：
向6-(Boc-氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.250g,1.26mmol)于MeCN(10mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(0.52g,3.78mmol)、4-碘苄基溴(0.449g,1.51mmol)及KI(0.006g,0.0378mmol)。将所得反应混合物在80℃下加热1小时。在减压下去除溶剂且将残余物分配于DCM(100mL)与水(25mL)之间。分离有机层且使用DCM(2×25mL)萃取水层。使用水(2×25mL)洗涤合并的有机层。藉由CC(DCM-MeOH)纯化蒸发残余物以提供米黄色固体形式的标题化合物(0.32g，产率为61％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.66(d,J＝8.3Hz,2H)；7.06(d,J＝8.3Hz,2H)；6.90(m,1H)；3.48(s,2H)；2.88(d,J＝8.8Hz,2H)；2.68(d,J＝0.3Hz,1H)；2.30(d,J＝8.4Hz,2H)；1.37(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C17H17N2O2I，414.96[M+H+]；tR＝0.68min。
制备H：4-羟基哌啶-1-甲酸4-碘苄基酯：
H.i.碳酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(4-碘苄基)酯：
向4-碘苄基醇(1g；4.27mmol)于MeCN(50mL)中的溶液中添加TEA(1.2mL；8.5mmol)及DSC(6.9g；25.6mmol)。将反应混合物搅拌15分钟。使用EA(100mL)稀释反应混合物，使用5％柠檬酸水溶液(3×50mL)洗涤。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以提供白色固体形式的标题产物(1.21g；产率为75％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.80-7.83(m,2H)；7.29-7.25(m,2H)；5.36(s,2H)；2.81(s,4H)。
H.ii.4-羟基哌啶-1-甲酸4-碘苄基酯：
向中间体H.i(1.21g；3.23mmol)于DCM(43mL)中的溶液中添加4-羟基哌啶(0.33g,3.23mmol)及TEA(0.45mL,3.23mmol)且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干燥并藉由CC(Hept-EA-MeOH)纯化以提供白色固体形式的标题产物(1.12g；产率为96％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.76-7.72(m,2H)；7.18-7.15(m,2H)；5.02(s,2H)；4.74(d,J＝4.1Hz,1H)；3.73-3.70(m,2H)；3.64(m,1H)；3.13-3.00(m,2H)；1.74-1.66(m,2H)；1.32-1.22(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C13H16NO3I，361.8[M+H+]；tR＝0.77min。
制备I：1-(3-羟基-3-(4-碘苯基)氮杂环丁-1-基)乙烷-1-酮：
I.i.3-羟基-3-(4-碘苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
经5分钟向1,4-二碘苯(2.14g,6.5mmol)于无水THF(20mL)中的冷却至-78℃的溶液中逐滴添加BuLi(1.35M于己烷中；3.7mL；5mmol)且保持IT低于-65℃。将所得混合物在该温度下搅拌30分钟。迅速添加3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1g；5.84mmol)于THF(5mL)中的溶液。使反应混合物经1小时达到室温。添加NaHCO3饱和水溶液(15mL)、EA(30mL)及水(10mL)。分离两层且使用EA(2×30mL)将水层萃取两次。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以提供白色固体形式的标题醇(1.29g；产率为69％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.74(d,J＝8.5Hz,2H)；7.31(d,J＝8.5Hz,2H)；6.42(s,1H)；4.08-3.94(m,4H)；1.41(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C14H18NO3I，375.8[M+H+]；tR＝0.87min。
I.ii.3-(4-碘苯基)氮杂环丁-3-醇三氟乙酸酯：
在0℃下，向中间体I.i(1.9g；2.91mmol)于DCM(65mL)中的溶液中添加TFA(13mL,170mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟并在室温下搅拌30分钟。在真空中去除溶剂并在Et2O中研磨残余物，且过滤掉固体，仅使用Et2O洗涤并在高真空下干燥以提供米黄色固体形式的纯标题产物(1.01g，产率为90％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.81(d,J＝8.5Hz,2H)；7.37(d,J＝8.5Hz,2H)；4.31(d,J＝11.4Hz,2H)；4.06(d,J＝11.4Hz,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C9H10NOI，275.86[M+H+]；tR＝0.50min。
I.iii.1-(3-羟基-3-(4-碘苯基)氮杂环丁-1-基)乙烷-1-酮：
向中间体I.ii(0.47g；1.23mmol)、EDC(0.4g；2.08mmol)及HOBT(0.342g；2.45mmol)于DMF(6mL)中的混合物中添加TEA(0.6mL,4.31mmol)及AcOH(0.077mL；1.35mmol)。然后将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将残余物分配于盐水(20mL)与DCM(30mL)之间。使用DCM(2×20mL)将水层萃取两次。藉由CC(DCM-MeOH)纯化蒸发残余物以提供白色固体形式的标题化合物(0.15g；产率为40％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.82-7.68(m,2H)；7.38-7.28(m,2H)；6.46(s,1H)；4.32(d,J＝9.0Hz,1H)；4.23(d,J＝9.0Hz,1H)；4.00(d,J＝10.0Hz,1H)；3.97(d,J＝10.0Hz,1H)；1.84(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C11H12NO2I，317.8[M+H+]；tR＝0.67min。
制备J：(S)-1-((1R,2R)-2-(溴乙炔基)环丙基)乙烷-1,2-二醇：
J.i.乙酸((1R,2R)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙基)甲酯：
向(S,E)-乙酸3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)烯丙基酯(如Sugisaki等人，Eur.J.Org.Chem.(2003),672-688中所阐述制得；2.5g；12.5mmol)于甲苯(170mL)中的在-25℃下冷却的机械搅拌溶液中添加ZnEt2(15％于甲苯中；56mL；62.2mmol)且保持IT低于-20℃。在添加后，经10分钟逐滴添加二碘甲烷(10.2mL；130mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。添加NH4Cl饱和水溶液(55mL)。分离两层且使用Et2O(4×50mL)萃取水层。藉由CC(PE-EA)纯化蒸发残余物以提供黄色油状物形式的标题化合物(2.33g；产率为87％)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.08(dd,J＝6.0,8.0Hz,1H)；3.98(dd,J＝6.9,11.5Hz,1H)；3.86(dd,J＝7.6Hz,11.5Hz,1H)；3.68(dd,J＝7.2,7.9Hz,1H)；3.56-3.61(m,1H)；2.06(s,3H)；1.43(s,3H)；1.34(s,3H)；1.04-1.11(m,1H)；0.91-0.97(m,1H)；0.71-0.75(m,1H)；0.60-0.65(m,1H)。
J.ii.((1R,2R)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙基)甲醇：
向中间体J.i(3.1g；14.5mmol)于MeOH(117mL)中的溶液中添加K2CO3(4g；29mmol)。将悬浮液搅拌45分钟。藉由过滤去除固体且小心浓缩滤液。使用DCM(500mL)稀释残余物并使用盐水(50mL)洗涤。藉由MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩至干燥以提供黄色油状物形式的标题化合物(2.25g；产率为90％)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.09(dd,J＝6.0,8.0Hz,1H)；3.69(m,1H)；3.61(td,J＝6.0,7.6Hz,1H)；3.53-3.45(m,2H)；1.43(s,3H)；1.34(s,3H)；1.05(m,1H)；0.89(m,1H)；0.68(dt,J＝5.0,8.5Hz,1H)；0.58(dt,J＝5.1,8.4Hz,1H)。
J.iii.(1R,2R)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙烷-1-甲醛：
经5分钟向中间体J.ii(2.52g；14.6mmol)于DCM(34mL)中的冷却至-10℃的溶液中添加DIPEA(7.83mL；45.7mmol)。经20分钟逐滴添加Pyr.SO3复合物(6.35g；20mmol)于DMSO(18mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时且然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物分配于水(50mL)与DCM(50mL)之间。使用水(20mL)洗涤有机层。藉由CC(PE-EA)纯化蒸发残余物以提供微黄色油状物形式的标题化合物(1.78g；产率为71％)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.12(d,J＝5.1Hz,1H)；4.11(dd,J＝6.1,8.2Hz,1H)；3.81(q,J＝6.6Hz,1H)；3.70(dd,J＝6.8,8.2Hz,1H)；1.90-1.84(m,1H)；1.73-1.67(m,1H)；1.43(s,3H)；1.34(s,3H)；1.21-1.27(m,2H)。
J.iv.(S)-4-((1R,2R)-2-乙炔基环丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷：
使用膦酸二甲基酯(1-重氮-2-氧代丙基)酯(2.88g；15mmol)逐滴处理中间体J.iii(2.32g；13.6mmol)及K2CO3(3.767g；27.3mmol)于MeOH(12.5mL)中的悬浮液。将反应混合物搅拌2小时。蒸发溶剂且将残余物溶于DCM(20mL)及水(15mL)中。使用DCM(15mL)将水层萃取一次。蒸发残余物提供黄色油状物形式的标题化合物(1.74g；产率为77％)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.13(dd,J＝6.0,8.1Hz,1H)；3.77(m,1H)；3.68(m,1H)；1.83(d,J＝2.1Hz,1H)；1.44(s,3H)；1.34(m,1H)；1.35(s,3H)；1.27-1.22(m,1H)；1.02-0.92(m,2H)。
J.v.(S)-4-((1R,2R)-2-(溴乙炔基)环丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷：
向中间体J.iv(1.740g；10.5mmol)及NBS(2.23g；12.6mmol)于丙酮(45mL)中的搅拌溶液中添加AgNO3(0.185g；1.09mmol)。将混合物搅拌2小时。过滤掉固体且将滤液浓缩至干燥。藉由CC(Hex-DCM)纯化残余物以提供黄色油状物形式的标题化合物(0.7g；产率为27％)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.10(m,1H)；3.74(m,1H)；3.65(m,1H)；1.41(s,1H)；1.43(s,3H)；1.35(s,3H)；1.36-1.20(重叠m，2H)；1.00-0.83(m,2H)。
J.vi.(S)-1-((1R,2R)-2-(溴乙炔基)环丙基)乙烷-1,2-二醇：
将中间体J.v(0.663g；2.7mmol)于1M HCl(3.26mL)及THF(0.6mL)中的溶液在50℃下搅拌1小时。在冷却之后，添加EA(15mL)且分离两层。使用EA(2×15mL)萃取水层。蒸发残余物提供微黄色油状物形式的标题化合物(0.492g；产率为90％)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.80(dd,J＝3.2,11.2Hz,1H)；3.63(dd,J＝7.4,11.1Hz,1H)；3.30(td,J＝3.2,7.0Hz,1H)；1.33-1.26(m,3H)；0.94-0.88(m,2H)。
制备K：4-羟基哌啶-1-甲酸3-碘丙-2-炔-1-基酯：
K.i.4-羟基哌啶-1-甲酸丙-2-炔-1-基酯：
向氯甲酸炔丙基酯(商业品；2.47mL；24.3mmol)于DCM(50mL)中的冷却至0℃的溶液中逐滴添加4-羟基哌啶(2.5g；24.3mmol)及TEA(6.76mL；48.6mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。添加NaHCO3饱和水溶液(100mL)。分离两层。藉由CC(DCM-TBME)纯化蒸发残余物以提供米黄色油状物形式的标题化合物(3.17g；产率为71％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.75(d,J＝4.1Hz,1H)；4.65(d,J＝2.4Hz,2H)；3.70-3.62(m,3H)；3.50(m,1H)；3.08-3.06(m,2H)；1.74-1.67(m,2H)；1.33-1.25(m,2H)。
K.ii.4-羟基哌啶-1-甲酸3-碘丙-2-炔-1-基酯：
向中间体K.i(2.02g；11mmol)于MeOH(49mL)及1M KOH(55.1mL；55.1mmol)中的溶液中一次性添加碘(3.6g；14.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂且使用水(400mL)稀释残余物并使用DCM(2×500mL)萃取。藉由CC(Hept-EA-MeOH)纯化蒸发残余物以提供白色固体形式的标题化合物(2.32g；产率为68％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.77(s,2H)；4.75(d,J＝4.1Hz,1H)；3.75-3.61(m,3H)；3.13-2.97(m,2H)；1.74-1.64(m,2H)；1.36-1.21(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C9H11NO3I，309.9[M+H+]；tR＝0.63min。
制备L：3-(3-溴丙-2-炔-1-基)噁唑烷-2-酮：
自3-(丙-2-炔-1-基)噁唑烷-2-酮(0.5g；4mmol)开始且类似于制备J步骤J.v继续进行，在藉由CC(Hept-EA-MeOH)纯化之后获得米黄色油状物形式的标题化合物(0.68g；产率为84％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.38-4.25(m,2H)；4.09(s,2H)；3.64-3.53(m,2H)。
制备M：3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸4-碘苄基酯：
自3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.194g；1.73mmol)及中间体H.i(0.65g；1.73mmol)开始且类似于制备H步骤H.ii继续进行，在藉由CC(Hept-EA-MeOH)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.54g；产率为93％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.74(m,2H)；7.16(m,2H)；5.71(d,J＝6.5Hz,1H)；4.98(s,2H)；4.44(m,1H)；4.10-4.06(m,2H)；3.68-3.65(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C11H12NO3I，333.8[M+H+]；tR＝0.74min。
制备N：(2-羟乙基)(甲基)氨基甲酸4-碘苄基酯：
自2-甲基氨基乙醇(0.137g；1.79mmol)及中间体H.i(0.67g；1.79mmol)开始且类似于制备H步骤H.ii继续进行在藉由CC(Hept-EA-MeOH)纯化之后获得无色油状物形式的标题化合物(0.59g；产率为98％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.73(d,J＝7.6Hz,2H)；7.17(d,J＝7.4Hz,2H)；5.01(s,2H)；4.71(dt,J＝5.3,20.1Hz,1H)；3.49(q,J＝5.9Hz,2H)；3.32-3.24(m,2H)；2.89(d,J＝20.2Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C11H14NO3I，335.9[M+H+]；tR＝0.75min。
制备O：(RS)-5-(羟甲基)-3-(4-碘苄基)噁唑烷-2-酮：
将于MeOH(20mL)中的4-碘-苄基胺(1g；4.29mmol)、K2CO3(2.96g；21.5mmol)、TEA(2.99mL；21.5mmol)及表溴醇(1.84mL；21.5mmol)在回流下搅拌7小时。在冷却之后，在真空中去除溶剂且将残余物分配于水(50mL)与EA(100mL)之间。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以提供白色固体形式的标题化合物(0.3g；产率为21％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.73(m,2H)；7.10(d,J＝8.3Hz,2H)；5.12(t,J＝5.7Hz,1H)；4.57-4.49(m,1H)；4.30(d,J＝6.7Hz,2H)；3.60-3.53(m,1H)；3.48-3.41(m,2H)；3.27-3.19(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C11H12NO3I，333.8[M+H+]；tR＝0.68min。
制备P：(3S*,4S*)-3-氟-1-(4-碘苄基)哌啶-4-胺三氟乙酸盐：
P.i.((3S,4S)-3-氟-1-(4-碘苄基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯：
自((3S*,4S*)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.4g；1.83mmol)及4-碘苄基溴(0.5g；1.68mmol)开始且类似于制备G继续进行，在藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.5g；产率为68％)。
MS(ESI,m/z)：对于C17H24N2O2FI，434.98[M+H+]；tR＝0.69min。P.ii.(3S*,4S*)-3-氟-1-(4-碘苄基)哌啶-4-胺三氟乙酸盐：
自中间体P.i(0.5g；1.14mmol)开始且类似于制备I步骤I.ii继续进行，在Et2O中研磨之后获得米黄色固体形式的标题化合物(0.616g、产率>95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.38(s,3H)；7.78(d,J＝7.9Hz,2H)；7.18(d,J＝7.7Hz,2H)；4.89-4.54(m,1H)；4.05-3.62(m,2H)；3.45-3.31(m,2H)；3.09-2.95(m,1H)；2.08-2.06(m,1H)；1.67-1.59(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C12H16N2FI，334.94[M+H+]；tR＝0.45min。
制备Q：3,3-二氟-1-(4-碘苄基)哌啶-4-胺三氟乙酸盐：
自(3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.4g；1.69mmol)及4-碘苄基溴(0.5g；1.68mmol)开始且类似于制备G(产率为77％)及制备I步骤I ii产率为(85％)继续进行，在Et2O中研磨之后获得米黄色固体形式的标题化合物(0.51g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.57-8.54(m,3H)；7.72(d,J＝8.2Hz,2H)；7.12(d,J＝8.1Hz,2H)；3.74-3.68(m,1H)；3.60(s,2H)；3.17-3.15(m,1H)；2.85-2.82(m,1H)；2.25-2.21(m,1H)；1.99-1.97(m,1H)；1.72-1.64(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C12H15N2F2I，352.89[M+H+]；tR＝0.55min。
制备R：3-氟-3-(4-碘苯基)氮杂环丁烷盐酸盐：
R.i.3-氟-3-(4-碘苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
在-78℃下，向中间体I.i(1.50g；4.00mmol)于DCM(52mL)中的悬浮液中逐滴添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50％溶液于甲苯中，2.60mL；6.00mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌5小时。添加NaHCO3饱和水溶液(50mL)。分离两层且使用DCM(3×25mL)萃取水层。藉由CC(PE-EA)纯化蒸发残余物以提供黄色油状物形式的标题化合物(1.34g；产率为89％)。
MS(ESI,m/z)：对于C14H17NO2FI，378.2[M+H+]；tR＝0.71min。R.ii.3-氟-3-(4-碘苯基)氮杂环丁烷盐酸盐：
向中间体R.i(1.33g；3.52mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加4MHCl的二噁烷溶液(10mL)。将混合物在60℃下搅拌1小时，冷却并在真空中浓缩。添加EA(5mL)且藉由过滤收集固体并干燥至恒重，从而提供白色固体形式的标题化合物(1.07g；产率为97％)。
MS(ESI,m/z)：对于C9H9NFI，318.2[M+MeCN+H+]；tR＝0.56min。
制备S：3-氟-3-(4-碘苯基)-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷：
向制备R的化合物(0.72g；2.31mmol)于DCE(30mL)中的悬浮液中添加氧杂环丁-3-酮(0.333g；4.62mmol)、NaBH(OAc)3(1.47g；6.93mmol)及AcOH(0.06mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。使用饱和NaHCO3(30mL)将反应混合物骤冷。分离两层且使用DCM(3×25mL)萃取水层。藉由CC(PE-EA)纯化蒸发残余物以提供白色固体形式的标题化合物(0.44g；产率为57％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.83(d,J＝7.9Hz,2H)；7.38(d,J＝8.1Hz,2H)；4.60(t,J＝6.6Hz,1H)；4.40(dd,J＝5.2,6.4Hz,1H)；3.88(m,1H)；3.68(br.s,2H)；3.66-3.62(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C12H13NOFI，333.9[M+H+]；tR＝0.57min。
制备T：4-甲基哌嗪-1-甲酸4-碘苄基酯：
自1-甲基哌嗪(0.175g；1.73mmol)及中间体H.i(0.65g,1.73mmol)开始且类似于制备H步骤H.ii继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.59g；产率为84％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.74(d,J＝8.2Hz,2H)；7.17(d,J＝8.2Hz,2H)；5.03(s,2H)；3.35(重叠m，4H)；2.26(t,J＝4.8Hz,4H)；2.17(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C13H17N2O2I，360.9[M+H+]；tR＝0.62min。
制备U：3-(溴乙炔基)-3-氟氮杂环丁烷盐酸盐：
U.i.3-(溴乙炔基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
自3-乙炔基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(如WO 2014/165075中所阐述制得；1.88g；9.53mmol)开始且类似于制备J步骤J.v继续进行，在藉由CC(Hex-TBME)纯化之后获得微黄色稠油状物形式的标题化合物(2.16g；产率为82％)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.20(dd,J＝1.0,9.1Hz,2H)；4.01(dd,J＝1.0,9.1Hz,2H)；2.87(br.s,1H)；1.44(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H14NO3Br，316.9[M+NeCN+H+]；tR＝0.75min。
U.ii.3-(溴乙炔基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
经5分钟，向中间体U.i(2.17g；7.85mmol)于DCM(75mL)中的在-78℃下冷却的溶液中逐滴添加DAST(1.1mL；8.33mmol)。将反应液在-78℃下搅拌75分钟，然后升温至室温保持1小时。将反应混合物倾倒至NaHCO3饱和水溶液(80mL)中。分离两层且使用DCM(80mL)萃取水层。蒸发残余物提供黄色油状物形式的标题化合物(2.15g；产率为98％)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.27-4.17(m,4H)；1.45(s,9H)。
U.iii.3-(溴乙炔基)-3-氟氮杂环丁烷盐酸盐：
将中间体U.ii(2.15g；7.72mmol)于4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液搅拌75分钟。将反应混合物浓缩至干燥，然后与Et2O(20mL)共蒸发以得到米黄色固体形式的标题化合物(1.63g；产率为98％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:9.80-9.46(m,2H)；4.47-4.38(m,2H)；4.36-4.28(m,2H)。
制备V：3-(溴乙炔基)-3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷：
向制备U的化合物(0.355g；1.66mmol)于DCM(24mL)中的悬浮液中添加氧杂环丁-3-酮(0.333g；4.63mmol)及NaBH(OAc)3(2.16g；9.87mmol)。将反应混合物搅拌过夜。添加NaHCO3饱和水溶液(40mL)及DCM(20mL)。分离两层且使用DCM-MeOH(9-1；2×25mL)萃取水层。藉由CC(DCM-MeOH)纯化蒸发残余物以提供黄色油状物形式的标题化合物(0.363g；产率为94％)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.77-4.73(m,2H)；4.56(dd,J＝5.2,7.0Hz,2H)；3.96(m,1H)；3.91-3.84(m,2H)；3.72-3.64(m,2H)。
制备W：3-氟-3-(4-碘苯基)-1-甲基氮杂环丁烷：
向制备R的化合物(0.200g；0.638mmol)于DCM(8.4mL)中的溶液中添加37％甲醛水溶液(0.149mL；1.91mmol)及NaBH(OAc)3(0.82g；3.87mmol)。将反应混合物搅拌2小时。添加NaHCO3饱和水溶液(10mL)及DCM(10mL)。使用DCM(2×15mL)萃取水层。藉由CC(Hept-EA-MeOH)纯化蒸发残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(0.158g；产率为85％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.81-7.78(m,2H)；7.36-7.33(m,2H)；3.63-3.57(m,2H)；3.52-3.45(m,2H)；2.37(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H11NFI，291.87[M+H+]；tR＝0.55min。
制备X：1-(溴乙炔基)环丙烷-1-胺盐酸盐：
X.i.1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酸甲酯：
向环丙烷-1,1-二甲酸甲酯(14.55g；97.9mmol)于甲苯(400mL)及tBuOH(150mL)中的溶液中添加TEA(15.6mL；112mmol)及DPPA(23.4mL；106mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后加热至90℃。使反应进行2小时。添加CuCl(1.44g；14.1mmol)。在加热下进一步反应2小时。在冷却之后，添加NaHCO3饱和水溶液(300mL)及EA(200mL)。分离两层且使用EA(3×150mL)萃取水层。藉由CC(DCM-MeOH)纯化蒸发残余物以提供白色固体形式的标题化合物(16.78g，产率为80％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.53(s,1H)；3.59(s,3H)；1.38(s,9H)；1.32-1.28(m,2H)；1.03-0.99(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H17NO4，216.2[M+H+]；tR＝0.55min。
X.ii.(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯：
向LiBH4(2.58g；113mmol)于THF(55mL)中的在0℃下冷却的悬浮液中逐滴添加中间体X.i(12.0g；56.1mmol)于THF(60mL)中的溶液且保持IT低于5℃。将混合物升温至室温。将反应混合物在回流下加热2小时。在冷却之后，添加NaHCO3饱和水溶液(60mL)及EA(80mL)。倾析两层且使用EA(2×40mL)将水层萃取两次。蒸发残余物提供白色固体形式的标题化合物(10.62g；粗制材料)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.03(br.s,1H)；4.56(t,J＝5.8Hz,1H)；3.38(d,J＝5.8Hz,2H)；1.37(s,9H)；0.64-0.60(m,2H)；0.54-0.50(m,2H)。
X.iii.(1-甲酰基环丙基)氨基甲酸叔丁基酯：
自中间体X.ii(5g；26.7mmol)开始且类似于制备J步骤J.iii继续进行，在藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得亮白色固体形式的标题化合物(4.74g；产率为96％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.99(s,1H)；7.55(s,1H)；1.44-1.31(重叠m，2H)；1.39(s,9H)；1.19-1.10(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C9H15NO3，186.2[M+H+]；tR＝0.62min。
X.iv.(1-(2,2-二溴乙烯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯：
经1小时向CBr4(18.3g；54.8mmol)于DCM(40mL)中的在-20℃下冷却的溶液中逐滴添加PPh3(29.6g；107mmol)于DCM(65mL)中的溶液。将溶液缓慢升温至0℃且然后冷却至-78℃。添加TEA(7.5mL；53.9mmol)。经45分钟逐滴添加中间体X.iii(5.0g,26.9mmol)于DCM(50mL)中的溶液且保持IT低于-72℃。将悬浮液在此温度下保持搅拌30分钟，然后升温至15℃。在Et2O(20mL)中稀释混合物，且过滤掉固体。将滤液浓缩至干燥且藉由CC(EA-Hept)纯化残余物以提供白色固体形式的标题化合物(7.7g；产率为84％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.46(s,1H)；6.48(s,1H)；1.37(s,9H)；0.97-0.94(m,2H)；0.92-0.89(m,2H)。
X.v.(1-(溴乙炔基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯：
经1小时使用tBuOK(2.71g；24.2mmol)于无水THF(24.2mL)中的新制悬浮液逐滴处理中间体X.iv(1.5g；4.4mmol)于无水THF(10mL)中的在-78℃下冷却的溶液。使IT保持低于-73℃。将混合物在-75℃下搅拌2小时。将悬浮液缓慢升温至0℃且将混合物在此温度下搅拌1小时。经2分钟缓慢添加盐水(50mL)。在使反应混合物升温至室温之后，添加Et2O(60mL)。分离水层并使用Et2O(70mL)萃取。蒸发残余物提供白色固体形式的标题化合物(1.08g；产率为95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.61(s,1H)；1.38(s,9H)；1.07-1.03(m,2H)；0.95-0.91(m,2H)。
X.vi.1-(溴乙炔基)环丙烷-1-胺盐酸盐：
将中间体X.v(0.29g；1.11mmol)于4N HCl的二噁烷溶液(2.22mL,8.86mmol)中的溶液在室温下搅拌1小时。蒸发反应混合物且使用Et2O(15mL)研磨残余物，过滤且在真空中干燥固体以提供白色固体形式的标题化合物(0.18g；产率为84％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.94(s,2H)；1.34-1.28(m,2H)；1.27-1.20(m,2H)。
制备Y：3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸(1-(溴乙炔基)环丙基)甲基酯：
Y.i.(1-(溴乙炔基)环丙基)甲醇：
向((1-(溴乙炔基)环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(如WO2015/036964中所阐述制得，1g；2.42mmol)于THF(2.4mL)中的溶液中添加TBAF(1M于THF中；6.05mL)。将所得溶液搅拌30分钟。在真空中浓缩反应混合物且藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(0.58g；产率>95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.90(t,J＝6.0Hz,1H)；3.32(d,J＝6.0Hz,2H)；0.80-0.77(m,2H)；0.76-0.72(m,2H)。
Y.ii.碳酸(1-(溴乙炔基)环丙基)甲基酯(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯：
自中间体Y.i(0.425g；0.242mmol)开始且类似于制备H步骤H.i继续进行，在藉由CC(Hept-EA-MeOH)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.58g；产率为76％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.28(s,2H)；2.83(s,4H)；1.07-0.98(m,4H)。Y.iii.3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸(1-(溴乙炔基)环丙基)甲基酯：
自中间体Y.ii(0.29g；0.91mmol)及3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.10g；0.92mmol)开始且类似于制备H步骤H.ii继续进行，在藉由CC(Hept-EA-MeOH)纯化之后获得无色油状物形式的标题化合物(0.18g；产率为74％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:5.71(d,J＝6.5Hz,1H)；4.45(m,1H)；4.16-4.01(m,2H)；3.87(s,2H)；3.77-3.60(m,2H)；0.94-0.91(m,2H)；0.89-0.85(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H12NO3Br，273.9[M+H+]；tR＝0.67min。
制备Z：4-甲基哌嗪-1-甲酸(1-(溴乙炔基)环丙基)甲基酯：
自中间体Y.ii(0.28g；0.9mmol)及1-甲基哌嗪(0.10mL；0.90mmol)开始且类似于制备H步骤H.ii继续进行，未经纯化即获得无色油状物形式的标题化合物(0.18g；产率为74％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.92(s,2H)；3.40-3.35(m,4H)；2.28(t,J＝5.0Hz,4H)；2.19(s,3H)；0.95-0.91(m,2H)；0.90-0.86(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C12H17N2O2Br，300.95[M+H+]；tR＝0.54min。
制备AA：3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸3-溴丙-2-炔-1-基酯：
AA.i.碳酸3-溴丙-2-炔-1-基酯(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯：
自3-溴丙-2-炔-1-醇(1g；7.41mmol)开始且类似于制备H步骤H.i继续进行，在藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得米黄色固体形式的标题化合物(1.50g；产率为73％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:5.13(s,2H)；2.83(s,4H)。
AA.ii.3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸3-溴丙-2-炔-1-基酯：
自中间体AA.i(1.38g；5mmol)及羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.559g,5mmol)开始且类似于制备H步骤H.ii继续进行，在藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.875g；产率为75％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:5.73(d,J＝6.6Hz,1H)；4.68(s,2H)；4.43(m,1H)；4.10(d,J＝1.5Hz,2H)；3.68-3.66(m,2H)。
制备AB：(4-碘苄基)氨基甲酸氮杂环丁-3-基酯三氟乙酸盐：
AB.i.3-((((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)羰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
自3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(2g；11.3mmol)开始且类似于制备H步骤H.i继续进行，获得微灰色固体形式的标题化合物(2.94g；产率为83％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:5.35(m,1H)；4.26-4.22(m,2H)；3.88(d,J＝8.4Hz,2H)；2.82(s,4H)；1.39(m,9H)。
AB.ii.3-(((4-碘苄基)氨甲酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
自中间体AB.i(0.5g；1.59mmol)及(4-碘苯基)甲胺三氟乙酸盐(如Lee等人，Bioorg.Med.Chem.(2004),12,371-385中所阐述制得；0.55g；1.59mmol)开始且类似于制备H步骤H.ii继续进行，在藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得白色发泡体形式的标题化合物(0.62g；产率为91％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.98(t,J＝6.0Hz,1H)；7.68(d,J＝8.2Hz,2H)；7.07(d,J＝8.2Hz,2H)；5.06-4.95(m,1H)；4.21-4.03(m,4H)；3.79-3.61(m,2H)；1.38(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C16H21N2O4I，432.95[M+H+]；tR＝0.90min。AB.iii.(4-碘苄基)氨基甲酸氮杂环丁-3-基酯三氟乙酸盐：
自中间体AB.ii(0.62g；1.44mmol)开始且类似于制备I步骤I.ii继续进行，在Et2O中研磨之后获得白色固体形式的标题化合物(0.67g；产率>95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.92(br.s,1H)；8.70(br.s,1H)；8.10(t,J＝6.1Hz,1H)；7.69(d,J＝8.3Hz,2H)；7.08(d,J＝8.3Hz,2H)；5.16-5.08(m,1H)；4.31-4.20(m,2H)；4.14(d,J＝6.2Hz,2H),3.99-3.89(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C13H14N2O4F3I，332.86[M+H+]；tR＝0.57min。
制备AC：(4-碘苄基)氨基甲酸1-甲基氮杂环丁-3-基酯：
自制备AB的化合物(0.2g；0.44mmol)开始且类似于制备W继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH，含有1％NH4OH水溶液)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.104g；产率为67％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.84(t,J＝6.1Hz,1H)；7.68(d,J＝8.2Hz,2H)；7.06(d,J＝8.2Hz,2H)；4.84-4.77(m,1H)；4.11(d,J＝6.2Hz,2H)；3.56-3.47(m,2H)；2.91-2.86(m,2H)；2.24(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C12H15N2O2I，346.89[M+H+]；tR＝0.58min。
制备AD：(RS)-1-(4-碘苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙烷-1-醇：
自2-甲氧基-N-甲基乙烷-1-胺(1.04g；11.7mmol)开始且类似于制备E步骤E.i及E.ii(经2个步骤的产率为40％)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH，含有1％NH4OH水溶液)纯化之后获得无色油状物形式的标题化合物(1.57g)。
MS(ESI,m/z)：对于C12H18NO2I，335.9[M+H+]；tR＝0.58min。
制备AE：4-(((1R,2R)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲基)吗啉：
AE.i.((1R,2R)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲醇：
自乙酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲基酯(如WO 2005/036964中所阐述制得；1.13g；5.22mmol)开始且类似于制备J步骤J.ii继续进行，获得无色油状物形式的标题化合物(1.07g；产率>95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.63(t,J＝5.7Hz,1H)；3.37(m,1H)；3.19(m,1H)；1.29-1.20(m,2H)；0.76(m,1H)；0.70(ddd,J＝4.2,6.0,8.5Hz,1H)。
AE.ii.4-甲基苯磺酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲基酯：
向中间体AE.i(0.543g；3.1mmol)于DCM(5.5mL)中的在0℃下冷却的溶液中添加TEA(0.87mL；6.2mmol)及TsCl(0.661g,3.43mmol)。将溶液过夜搅拌至室温。使用DCM(10mL)稀释反应混合物并使用NaHCO3饱和水溶液(10mL)洗涤。使用DCM(10mL)萃取水层。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(0.749g；产率为73％)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.80-7.78(m,2H)；7.36-7.34(m,2H)；3.94(dd,J＝6.8,10.9Hz,1H)；3.85(dd,J＝7.5,10.9Hz,1H)；2.46(s,3H)；1.46(m,1H)；1.20(ddd,J＝4.4,5.4,8.9Hz,1H)；0.97(dt,J＝5.2,8.6Hz,1H)；0.74(m,1H)。
AE.iii.4-(((1R,2R)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲基)吗啉：
向中间体AE.ii(0.374g,1.14mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加吗啉(0.151mL；1.71mmol)及K2CO3(0.32g；2.31mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤且在减压下蒸发滤液。藉由CC(DCM-MeOH)纯化残余物以提供黄色油状物形式的标题化合物(0.254g；产率为92％)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.80-3.72(m,4H)；2.60-2.47(m,4H)；2.43(dd,J＝5.8,12.8Hz,1H)；2.16(dd,J＝7.3,12.7Hz,1H)；1.27(m,1H)；1.08(m,1H)；0.96(dt,J＝4.8,8.6Hz,1H)；0.64(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H14NOBr，245.85[M+H+]；tR＝0.44min。
制备AF：3-(溴乙炔基)氮杂环丁烷盐酸盐：
AF.i.3-(溴乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
自3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(0.5g；2.76mmol；如WO2014/165075中所阐述制得)开始且类似于制备J步骤J.v继续进行，在藉由CC(Hex-TBME)纯化之后获得无色油状物形式的标题化合物(0.673g，产率为94％)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.14(m,2H)；3.96(dd,J＝6.3Hz,8.4Hz,2H)；3.34(m,1H)；1.46(s,9H)。
AF.ii.3-(溴乙炔基)氮杂环丁烷盐酸盐：
自中间体AF.i(0.670g；2.7mmol)开始且类似于制备U步骤U.iii继续进行，在Et2O中研磨之后获得灰白色固体形式的标题化合物(0.49g；产率为97％)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.44-9.10(m,2H)；4.15-4.06(m,2H)；3.96-3.87(m,2H)；3.74(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C5H6NBr，162.0[M+H+]；tR＝0.23min。
制备AG：4-(碘乙炔基)-1-甲基哌啶：
AG.i.4-(碘乙炔基)哌啶三氟乙酸盐：
自4-(碘乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如WO 2005/036964中所阐述制得；0.05g；0.15mmol)开始且类似于制备I步骤I.ii继续进行，在Et2O中研磨之后获得白色固体形式的标题化合物(0.053g；产率>95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.43(br.s,2H)；3.21-3.11(m,2H)；2.99-2.90(m,2H)；2.90-2.81(m,1H)；1.98-1.87(m,2H)；1.71-1.68(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C7H10NI，235.97[M+H+]；tR＝0.41min。
AG.ii.4-(碘乙炔基)-1-甲基哌啶：
自中间体AG.i(0.3g；0.859mmol)开始且类似于制备W继续进行，未经进一步纯化即获得白色固体形式的标题产物(0.175g；产率为82％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:2.81-2.65(m,2H)；2.61-2.56(重叠m，1H)；2.36-2.13(m,5H)；1.87-1.72(m,2H)；1.61-1.46(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C8H12NI，249.94[M+H+]；tR＝0.41min。
制备AH：4-(碘乙炔基)-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶：
自中间体AG.i(0.3g；0.859mmol)开始且类似于制备V继续进行，未经进一步纯化即获得微黄色固体形式的标题产物(0.22g；产率为90％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.50(t,J＝6.5Hz,2H)；4.38(t,J＝6.1Hz,2H)；3.38-3.30(重叠m，1H)；2.59-2.53(重叠m，1H)；2.48-2.40(重叠m，2H)；1.97-1.84(m,2H)；1.80-1.71(m,2H)；1.55-1.44(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H14NOI，291.79[M+H+]；tR＝0.41min。
制备AI：(3S*,4S*)-3-氟-1-(4-碘苄基)哌啶-4-醇：
自(3S*,4S*)-3-氟哌啶-4-醇(0.29g；1.88mmol)及4-碘苄基溴(0.500g；1.68mmol)开始且类似于制备G继续进行，在藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得微黄色胶形式的标题化合物(0.43g；产率为77％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.70-7.66(m,2H)；7.12-7.08(m,2H)；5.16(d,J＝4.8Hz,1H)；4.28(m,0.5H)；4.18(m,0.5H)；3.46(s,2H)；3.43(m,1H)；2.90(m,1H)；2.59(m,1H)；2.11-1.91(m,2H)；1.78(m,1H)；1.39(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C12H15NOFI，335.88[M+H+]；tR＝0.62min。
制备AJ：(RS)-3,3-二氟-1-(4-碘苄基)哌啶-4-醇：
自(RS)-3,3-二氟哌啶-4-醇(0.5g；1.68mmol)及4-碘苄基溴(0.32g；1.85mmol)开始且类似于制备G继续进行，在藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得微黄色胶形式的标题化合物(0.445g；产率为75％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.70-7.67(m,2H)；7.10(d,J＝8.3Hz,2H)；5.49(d,J＝5.3Hz,1H)；3.65(m,1H)；3.51(s,2H)；2.77(m,1H)；2.54(m,1H)；2.44(m,1H)；2.25(m,1H)；1.75(m,1H)；1.61(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C12H14NOF2I，353.73[M+H+]；tR＝0.54min。
制备AK：1-(溴乙炔基)-N-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐：
AK.i.(1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯：
向(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(3.5g；18.7mmol)及咪唑(2.54g；37.4mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加TBDPSCl(4.11mL；18.7mmol)。将反应混合物搅拌4小时。添加水(50mL)及DCM(20mL)。分离两层且使用DCM(2×25mL)将水相萃取两次。藉由CC(EA-Hept)纯化蒸发残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(8.85g；产率>95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.64-7.60(m,4H)；7.49-7.40(m,6H)；7.20(s,1H)；3.66(s,2H)；1.36(br.s,9H)；1.00(s,9H)；0.71-0.65(m,2H)；0.64-0.60(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C25H35NO3Si，426.1[M+H+]；tR＝1.11min。AK.ii.(1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯：
将NaH(60％于油分散液中；1.33g；33.2mmol)于无水DMF(21mL)中的悬浮液逐滴添加至中间体AK.i(7.85g；18.4mmol)于无水DMF(13mL)中的冰冷却溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后逐滴添加MeI(1.38mL；22.1mmol)。在室温下搅拌3小时之后，小心添加水(200mL)且使用EA(2×100mL)萃取所得悬浮液。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以提供白色固体形式的标题化合物(5.78g；产率为71％)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H37NO3Si，440.1[M+H+]；tR＝1.15min。AK.iii.1-(溴乙炔基)-N-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐：
自中间体AK.ii(6.57g；14.9mmol)开始且类似于制备Y步骤Y.i(产率为97％)、制备J步骤J.iii(产率为91％)及制备X步骤X.iv(产率为91％)、X.v(产率为98％)及X.vi(产率为98％)继续进行，在Et2O中最终研磨之后获得白色固体形式的标题化合物(2.4g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:9.73(s,2H)；2.65(s,3H)；1.46-1.42(m,2H)；1.29-1.24(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C6H8NBr，173.99[M+H+]；tR＝0.35min。
制备AL：(3-溴丙-2-炔-1-基)氨基甲酸氮杂环丁-3-基酯盐酸盐：
自中间体AB.i(0.8g；2.55mmol)及炔丙基胺(0.14g；2.55mmol)开始且类似于制备H步骤H.ii(产率为98％)、制备J步骤J.v(产率为80％)及制备U步骤U.iii(产率为88％)继续进行，在Et2O中研磨之后获得灰白色固体形式的标题化合物(0.447g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:9.26-8.86(m,2H)；8.04(m,1H)；5.13(m,1H)；4.24-4.21(m,2H)；3.93-3.88(m,2H)；3.85(d,J＝5.8Hz,2H)。
制备AM：1-(3-碘丙-2-炔-1-基)哌啶-4-醇：
自1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-醇(1g；7.18mmol)开始且类似于制备K步骤K.ii(产率为60％)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(1.14g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.55(d,J＝4.1Hz,1H)；3.41(m,1H)；3.36(s,2H)；2.63(m,2H)；2.14(m,2H)；1.70(m,2H)；1.37(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C8H12NOI，265.93[M+H+]；tR＝0.27min。
制备AN：3-(溴乙炔基)-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氮杂环丁烷：
向中间体AF.ii(0.38g；1.91mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醛(1mL；5.25mmol)及NaBH(OAc)3(2.39g,11.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜。添加NaHCO3饱和水溶液(30mL)及DCM(10mL)。分离两层且使用DCM(2×30mL)萃取水层。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以提供橙色油状物形式的标题化合物(0.2g；产率为33％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.67-3.63(m,4H)；3.27(t,J＝7.7Hz,1H)；3.17-3.12(m,2H)；2.58(t,J＝5.7Hz,2H)；0.91(s,9H)；0.07(s,6H)。
制备AO：(3R*,4S*)-3-氟-1-(4-碘苄基)哌啶-4-醇：
自(3R*,4S*)-3-氟哌啶-4-醇(0.3g；1.88mmol)及4-碘苄基溴(0.500g；1.68mmol)开始且类似于制备G继续进行，在藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得微黄色油状物形式的标题化合物(0.37g；产率为65％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.68(d,J＝8.3Hz,2H)；7.11(d,J＝8.3Hz,2H)；4.91(d,J＝4.8Hz,1H)；4.59-4.57(m,0.5H)；4.48(m,0.5H)；3.67-3.62(m,1H)；3.45(s,2H)；2.76-2.74(m,1H)；2.38-2.29(m,1H)；2.16-2.13(m,1H)；1.72-1.65(m,1H)；1.57(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C12H15NOFI，335.91[M+H+]；tR＝0.49min。
制备AP：1-(4-碘苄基)氮杂环丁-3-醇：
AP.i.1-氯-3-((4-碘苄基)氨基)丙烷-2-醇：
使用表氯醇(0.939mL；11.9mmol)缓慢处理于水(15mL)中且冷却至5℃的(4-碘苯基)甲烷胺(1g；4.21mmol)。将反应液逐渐升温至室温并搅拌15小时。过滤掉所形成固体，使用Hept洗涤并干燥至恒重以提供白色固体形式的标题化合物(1.29g)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H13NOClI，325.83[M+H+]；tR＝0.56min。AP.ii.1-(4-碘苄基)氮杂环丁-3-醇：
将中间体AP.i(0.5g；1.34mmol)及NaHCO3(0.28g；3.34mmol)于MeCN(5mL)中的混合物回流4小时。在冷却之后，过滤反应混合物且将滤液浓缩至干燥。藉由CC(DCM-MeOH)纯化残余物以提供白色固体形式的标题化合物(0.113g；产率为29％)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H12NOI，289.78[M+H+]；tR＝0.49min。
制备AQ：((1R,2R)-2-(碘乙炔基)环丙基)甲胺：
自(((1R,2R)-2-(碘乙炔基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(如WO2005/036964中所阐述制得；0.409g；1.27mmol)开始且类似于制备U步骤U.iii继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH，含有2％NH4OH水溶液)纯化之后获得黄色油状物形式的标题化合物(0.168g；产率为60％)。
1H NMR(CDCl3)δ:2.91(m,1H)；2.79(m,1H)；2.09(m,1H)；1.63(m,1H)；1.25(m,1H)；0.93(m,1H)。
制备AR：4-(溴乙炔基)-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-醇：
AR.i.4-(溴乙炔基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
自4-乙炔基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.04g；13.5mmol)开始且类似于制备J步骤J.v继续进行，在藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得无色油状物形式的标题化合物(4.05g；产率为99％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:5.76(s,1H)；3.54-3.45(m,2H)；3.21-3.18(m,2H)；1.73-1.69(m,2H)；1.57-1.50(m,2H)；1.39(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C12H18NO3Br，303.91[M+H+]；tR＝0.78min。AR.ii.4-(溴乙炔基)哌啶-4-醇三氟乙酸盐：
自中间体AR.i(0.91g；3.01mmol)开始且类似于制备I步骤I.ii继续进行，获得微褐色油状物形式的标题化合物(1.0g，产率>95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.47(br.s,2H)；3.57(s,1H)；3.19-3.11(m,2H)；3.09-3.00(m,2H)；1.96-1.89(m,2H)；1.88-1.80(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C7H10ONBr，204.00[M+H+]；tR＝0.92min。AR.iii.4-(溴乙炔基)-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-醇：
自中间体AR.ii(0.35g；1.1mmol)开始且类似于制备V继续进行，未经进一步纯化即获得微褐色固体形式的标题化合物(0.144g；产率为50％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:5.60(br.s,1H)；4.51(t,J＝6.3Hz,2H)；4.38(t,J＝6.3Hz,2H)；3.43-4.33(重叠m，1H)；2.48-2.27(重叠m，2H)；2.20-1.98(m,2H)；1.83-1.70(m,2H)；1.69-1.56(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H14NO2Br，259.95[M+H+]；tR＝0.24min。
制备AS：4-(溴乙炔基)-4-氟-1-甲基哌啶：
AS.i.4-(溴乙炔基)-4-氟哌啶三氟乙酸盐：
自4-乙炔基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(商业品；3.09g；10.2mmol)开始且类似于制备J步骤J.v(产率>95％)、制备U步骤U.ii(产率为75％)及制备I步骤I.ii(产率>95％)继续进行，未经进一步纯化即获得米黄色固体形式的标题化合物(2.42g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.66(br.s,2H)；3.30-3.02(m,4H)；2.29-2.04(m,4H)。
MS(ESI,m/z)：对于C7H13NBrF，205.99[M+H+]；tR＝0.42min。AS.ii.4-(溴乙炔基)-4-氟-1-甲基哌啶：
自中间体AS.i(0.35g,1.1mmol)开始且类似于制备W继续进行，未经进一步纯化即获得米黄色固体形式的标题化合物(0.168g；产率为70％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:2.52-2.35(重叠m，4H)；2.23(s,3H)；2.02-1.88(m,4H)。
MS(ESI,m/z)：对于C8H11NBrF，220.01[M+H+]；tR＝0.41min。
制备AT：4-(溴乙炔基)-4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶：
自中间体AS.i(0.35g,1.1mmol)开始且类似于制备V继续进行，未经进一步纯化即获得米黄色固体形式的标题化合物(0.283g；产率>95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.52(t,J＝6.5Hz,2H)；4.41(t,J＝6.1Hz,2H)；3.47-3.39(m,1H)；2.36-2.21(m,4H)；2.02-1.91(m,4H)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H13NOBrF，261.92[M+H+]；tR＝0.41min。
制备AU：3-氟-1-(4-碘苄基)氮杂环丁烷：
自3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.297g；2.53mmol)及4-碘苄基溴(0.25g；0.842mmol)开始且类似于制备G继续进行，获得微黄色油状物形式的标题化合物(0.244g；产率为100％)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H11NFI，332.91[M+MeCN+H+]；tR＝0.53min。
制备AV：4-甲基哌嗪-1-甲酸3-溴丙-2-炔-1-基酯：
自中间体AA.i(1.5g；5.43mmol)及1-甲基哌嗪(0.550g；5.43mmol)开始且类似于制备Y步骤Y.iii继续进行，获得微褐色油状物形式的标题化合物(1.39g；产率为98％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.72(s,2H)；3.38-3.34(m,4H)；2.28-2.25(m,4H)；2.18(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C9H13N2O2Br，262.92[M+H+]；tR＝0.42min。
制备AW：(2S,4S)-2-(溴乙炔基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：
自(2S,4S)-4-氟-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(商业品；0.641g；2.95mmol)开始且类似于制备X步骤X.iv(产率为68％)及X.v(产率为95％)继续进行，在藉由CC(EA-Hept)纯化之后获得微黄色油状物形式的标题化合物(0.55g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:5.23(m,1H)；4.66(m,1H)；3.77(m,1H)；3.58(m,1H)；2.42(m,1H)；2.25(m,1H)；1.49(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C11H15NO2BrF，293.94[M+H+]；tR＝0.85min。
制备AX：(R)-1-((1S,2S)-2-(溴乙炔基)环丙基)乙烷-1,2-二醇：
AX.i.((1S,2S)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙基)甲醇：
向三甲基碘化锍(1.32g；6.0mmol)及NaH(于油中的60％分散液；0.24g；6.0mmol)的混合物中逐滴添加DMSO(6mL)。将反应混合物搅拌1小时，且逐滴添加(R,E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙烯酸叔丁基酯(如Sugano等人，Chemistry-A European Journal(2012),18(31),9682-9690中制得；1.14g；5.0mmol)于THF(6mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。逐滴添加盐水(30mL)且使用Et2O(3×30mL)萃取所得混合物。使用盐水(4×10mL)洗涤合并的萃取物，藉由Na2SO4干燥，过滤并小心蒸发至干燥。将粗制物(1.2g)吸收于THF(20mL)中且将溶液冷却至0℃。添加LiAlH4(0.38g；10mmol)。使反应在0℃下进行1小时。添加水(0.3mL)、1M NaOH(0.3mL)及水(1mL)。经由硅藻土垫过滤所得混合物并使用THF(50mL)洗涤。将滤液浓缩至干燥且藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供微黄色油状物形式的标题化合物(0.78g；产率为75％)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.09(dd,J＝6.0,8.0Hz,1H)；3.69(m,1H)；3.61(td,J＝6.0,7.6Hz,1H)；3.53-3.45(m,2H)；1.43(s,3H)；1.34(s,3H)；1.05(m,1H)；0.89(m,1H)；0.68(dt,J＝5.0,8.5Hz,1H)；0.58(dt,J＝5.1,8.4Hz,1H)。
AX.ii.(R)-4-((1S,2S)-2-乙炔基环丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷：
自中间体AX.i(2.52g；14.6mmol)开始且如制备J步骤J.iii及J.iv中所阐述继续进行，在藉由CC(EA-Hept)纯化之后获得微黄色油状物形式的标题化合物(1.74g；经2个步骤的产率为71％)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.13(dd,J＝6.0,8.1Hz,1H)；3.77(m,1H)；3.68(m,1H)；1.83(d,J＝2.1Hz,1H)；1.44(s,3H)；1.34(m,1H)；1.35(s,3H)；1.22-1.27(m,1H)；0.92-1.02(m,2H)。
AX.iii.(R)-1-((1S,2S)-2-(溴乙炔基)环丙基)乙烷-1,2-二醇：
自中间体AX.ii(0.633g；3.81mmol)开始且如制备J步骤J.v及J.vi中所阐述继续进行，在藉由CC(EA-Hept)纯化之后获得微黄色油状物形式的标题化合物(0.165g；经2个步骤的产率为21％)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.80(dd,J＝3.2,11.2Hz,1H)；3.63(dd,J＝7.4,11.1Hz,1H)；3.30(td,J＝3.2,7.0Hz,1H)；1.26-1.33(m,3H)；0.88-0.94(m,2H)。
制备AY：3-(溴乙炔基)-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐：
自3-(羟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.83g；9.1mmol)开始且类似于制备J步骤J.iii至J.v及制备U步骤U.iii继续进行，获得白色固体形式的标题化合物(0.7g；产率为37％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:9.61(br.s,1H)；9.27(br.s,1H)；4.06(d,J＝9.7Hz,2H)；3.79(d,J＝10.0Hz,2H)；1.56(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C6H8NBr，174.0[M+H+]；tR＝0.34min。
制备AZ：(3RS)-3-(溴乙炔基)-3-氟-1-甲基吡咯烷：
AZ.i.(3RS)-3-(溴乙炔基)-3-氟吡咯烷盐酸盐：
自(3RS)-3-乙炔基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.49g；21.3mmol)开始且连续如制备J步骤J.v及制备U步骤U.ii及U.iii中所阐述继续进行，获得白色固体形式的标题化合物(1.36g；产率为57％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:9.78(s,1H)；3.72(m,1H)；3.57-3.44(m,2H)；3.27(m,1H)；2.55(m,1H)；2.37(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C6H7NBrF，232.97[M+MeCN+H+]；tR＝0.22min。
AZ.ii.3-(溴乙炔基)-3-氟-1-甲基吡咯烷：
向中间体AZ.i(0.350g,1.53mmol)于DCM(20mL)的溶液中添加37％甲醛水溶液(0.359mL；4.6mmol)及NaBH(OAc)3(1.95g,9.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加NaHCO3饱和水溶液(50mL)及DCM(60mL)。使用DCM(2×50mL)萃取水层。藉由CC(DCM-MeOH)纯化蒸发残余物以提供黄色油状物形式的标题化合物(0.239g；产率为76％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:2.98(m,1H)；2.76(m,1H)；2.69(m,1H)；2.42(m,1H)；2.29-2.21(重叠m，2H)；2.25(重叠s，3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C7H9NBrF，205.99[M+H+]；tR＝0.41min。
制备BA：3-(溴乙炔基)-3-乙基氮杂环丁烷盐酸盐：
自3-乙基-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(商业品；1.35g；6.31mmol)开始且类似于制备J步骤J.iii至J.v及制备U步骤U.iii继续进行，获得白色固体形式的标题化合物(0.8g,3.48mmol)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:9.40(br.s,2H)；4.02(d,J＝11.1Hz,2H)；3.81(d,J＝11.1Hz,2H)；1.86(q,J＝7.4Hz,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C6H10NBr，188.02[M+H+]；tR＝0.44min。
制备BB：3-(溴乙炔基)-1-甲基氮杂环丁烷：
自制备AF的化合物(7.42g；37.8mmol)且开始且类似于制备AZ步骤AZ.ii继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得橙色油状物形式的标题化合物(6.08g，产率为93％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.45-3.41(m,2H)；3.16(m,1H)；2.93-2.89(m,2H)；2.16(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C6H10NBr，173.90[M+H+]；tR＝0.22min。
制备BC：(3RS)-3-(溴乙炔基)-3-甲基吡咯烷盐酸盐：
自(3RS)-3-(羟甲基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(商业品，4.20g；19.5mmol)开始且类似于制备J步骤J.iii至J.v及制备U步骤U.iii继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(2.02g；3.48mmol)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:9.51(br.s,1H)；9.33(br.s,1H)；3.35-3.25(m,3H)；3.04(m,1H)；2.15(m,1H)；1.91(m,1H)；1.37(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C7H10NBr，229.0[M+MeCN+H+]；tR＝0.40min。
制备BD：(3RS)-3-(溴乙炔基)-1-甲基吡咯烷：
BD.i.(3RS)-3-(溴乙炔基)吡咯烷三氟乙酸盐：
自(3RS)-3-乙炔基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(商业品；1.70g；8.75mmol)开始且类似于制备J步骤J.v及制备I步骤I.ii继续进行，获得褐色油状物形式的标题化合物(2.11g；产率为84％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:9.19-8.98(m,2H)；3.45-3.36(m,1H)；3.31-3.25(m,1H)；3.23(t,J＝7.3Hz)；3.21-3.15(m,1H)；3.10(m,1H)；2.26-2.16(m,1H)；1.97-1.86(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C6H8NBr，173.9[M+H+]；tR＝0.29min。
BD.ii.(3RS)-3-(溴乙炔基)-1-甲基吡咯烷：
自中间体BC.i(0.2g；0.715mmol)开始且类似于制备AZ步骤AZ.ii继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得米黄色油状物形式的标题化合物(0.072g；产率为54％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.01-2.92(m,1H)；2.73(m,1H)；2.49-2.46(m,1H)；2.42(m,1H)；2.31(m,1H)；2.22(s,3H)；2.16-2.06(m,1H)；1.76-1.68(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C7H10NBr，184.0[M+H+]；tR＝0.31min。
制备BE：(2R)-4-(6-(2-氟-4-碘苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸甲酯：
BE.i.(2R)-4-(6-溴-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸甲酯：
经5分钟，向(2R)-4-(6-溴-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(如WO 2015/132228中所阐述制得；4.82g；12.7mmol)于DCM(89mL)及MeOH(89mL)中的在0℃下冷却的混合物中逐滴添加TMS-重氮甲烷(2M于己烷中；15.1mL；30.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。添加AcOH(3.3mL；57.2mmol)。在浓缩至干燥之后，将残余物与环己烷(2×50mL)共蒸发以提供浅褐色固体形式的标题化合物(5g；产率>95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.35(d,J＝0.8Hz,1H)；6.22(m,1H)；4.39(s,2H)；3.61(m,1H)；3.51(s,3H)；3.47(m,1H)；3.12(s,3H)；2.61(m,1H)；2.06(m,1H)；1.58(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C13H17N2O5BrS，394.86[M+H+]；tR＝0.76min。BE.ii.(2R)-4-(6-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氟苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸：
将中间体BE.i(2.45g；6.22mmol)、4-(Boc-氨基)-2-氟苯基硼酸(2.64g,9.93mmol)、Na2CO3(1.71g,16.1mmol)及Pd(PPh3)4(1.50g,1.29mmol)溶于二噁烷(30mL)及水(9mL)中。然后将反应液在90℃下搅拌1.5小时。使用水(50mL)及EA(60mL)稀释反应混合物。分离各相。使用EA(2×60mL)萃取水层。藉由使用Hept/(EA-MeOH 9-1)梯度的CC纯化蒸发残余物以提供灰色固体形式的标题化合物(2.86g，产率为88％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:9.60(s,1H)；7.61(t,J＝8.8Hz,1H)；7.43(m,1H)；7.39(m,1H)；7.22(dd,J＝1.9,8.6Hz,1H)；6.52(m,1H)；4.42(s,2H)；3.65(m,1H)；3.53-3.45(重叠m，1H)；3.51(s,3H)；3.13(s,3H)；2.64(m,1H)；2.08(m,1H)；1.60(s,3H)；1.48(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H30N3O7FS，524.1[M+H+]；tR＝0.91min。BE.iii.(2R)-4-(6-(4-氨基-2-氟苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸：
向中间体BE.ii(2.86g,5.46mmol)于二噁烷(2.1mL)中的悬浮液中添加4M HCl的二噁烷溶液(21mL)。将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物分配于NaHCO3饱和水溶液(100mL)与DCM-MeOH(9-1,70mL)之间。分离各相。使用DCM-MeOH(9-1,2×70mL)萃取水层。蒸发残余物得到微黄色发泡体形式的标题粗产物(2.75g；产率>95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.33(t,J＝8.7Hz,1H)；7.21(m,1H)；6.42-6.34(m,3H)；5.43(s,2H)；4.38(s,2H)；3.65(m,1H)；3.50(s,3H)；3.50-3.44(重叠m，1H)；3.13(s,3H)；2.63(m,1H)；2.07(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C19H22N3O5FS，424.1[M+H+]；tR＝0.66min。BE.iv.(2R)-4-(6-(2-氟-4-碘苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸甲酯：
将TsOH.H2O(3.31g；17.4mmol)悬浮于MeCN(15mL)中且添加中间体BE.iii(2.75g,5.4mmol)于MeCN(20mL)中的溶液。逐滴添加亚硝酸钠(1.05g,14.7mmol)及KI(2.25g；13.4mmol)于水(5.5mL)中的溶液且保持IT低于31℃。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加NaHCO3饱和水溶液(40mL)及EA(100mL)。分离两相且使用EA(4×50mL)萃取水层。藉由CC(Hept-EA-MeOH)纯化蒸发残余物以提供微橙色固体形式的标题化合物(2.04g，产率为70％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.68(dd,J＝1.3,10.8Hz,1H)；7.65-7.51(m,3H)；6.58(m,1H)；4.44(s,2H)；3.64(m,1H)；3.53-3.46(重叠m，1H)；3.52(s,3H)；3.13(s,3H)；2.63(m,1H)；2.08(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C19H20N2O5FIS，535.0[M+H+]；tR＝0.91min。
制备BF：(2R)-N-羟基-4-(6-(4-碘苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体BE.i(2.55g；6.48mmol)及4-氨基苯基硼酸盐酸盐(1.72g；9.64mmol)开始且类似于制备BE步骤BE.ii(产率为49％)及BE.iv(产率为33％)继续进行，在藉由CC(Hept-EA-MeOH)纯化之后获得橙色固体形式的标题化合物(0.54g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.70-7.67(m,3H)；7.49-7.45(m,2H)；6.56(m,1H)；4.41(s,2H)；3.64(m,1H)；3.51(s,3H)；3.48(m,1H)；3.13(s,3H)；2.64(m,1H)；2.07(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C19H21N2O5IS，516.9[M+H+]；tR＝0.90min。
制备BG：(3RS)-3-(溴乙炔基)-1-(氧杂环丁-3-基)吡咯烷：
自中间体BD.i(0.224g；0.77mmol)开始且类似于制备S继续进行，获得米黄色油状物形式的标题化合物(0.06g；3.48mmol)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.55(td,J＝2.0,6.4Hz,2H)；4.43(m,2H)；3.59(m,1H)；2.99(m,1H)；2.80(t,J＝8.3Hz,1H)；2.55(m,1H)；2.47(m,1H)；2.35(m,1H)；2.13(m,1H)；1.75(m,1H)
MS(ESI,m/z)：对于C9H12NOBr，230.0[M+H+]；tR＝0.29min。
制备BH：(2S,3R)-3-(溴乙炔基)-2-甲基氮杂环丁烷：
BH.i.(2S,3R)-1-苄基-3-((苄基氧基)甲基)氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁基酯及(2R,3R)-1-苄基-3-((苄基氧基)甲基)氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁基酯：
将(2R)-N-苄基-N-(3-(苄基氧基)-2-氯丙基)甘氨酸叔丁基酯(11g,27.2mmol)于THF(110mL)及HMPA(11mL)中的溶液冷却至-78℃且经30分钟时段缓慢添加LiHMDS(1M于THF中，41mL；41mmol)。将混合物经3小时时段升温至0℃。藉由添加NH4Cl饱和水溶液(150mL)来终止反应且使用EA(100mL)将水相萃取3次。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以首先提供(2S,3R)-异构体(5.9g，产率为59％)且然后提供(2R,3R)-异构体(2.1g；产率为21％)。
(2S,3R)-异构体：
1H NMR(CDCl3)δ:7.37-7.24(m,10H)；4.53-4.49(m,2H)；3.82(dd,J＝9.2,6.5Hz,1H)；3.78-3.70(m,3H)；3.64(d,J＝12.7Hz,1H)；3.23(d,J＝6.1Hz,1H)；3.03(t,J＝7.4Hz,1H)；2.87(ddt,J＝16.8,10.7,5.5Hz,1H)；1.35(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C23H30NO3，368.1[M+H+]；tR＝0.78min。
BH.ii.((2R,3R)-1-苄基-3-((苄基氧基)甲基)氮杂环丁-2-基)甲醇：
将中间体BH.i的(2R,3R)-异构体(2.0g；5.44mmol)于THF(10mL)中的溶液冷却至0℃且缓慢添加LiAlH4溶液(2M于THF中，5.5mL；10.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时且然后升温至环境温度。在2小时之后，藉由小心添加1M NaOH水溶液(4mL)来终止反应且将所得浆液搅拌1小时。过滤掉固体且将滤液浓缩至干燥。粗产物(1.58g，产率为93％)未经进一步纯化即用于下列步骤中。
1H NMR(CDCl3)δ:7.41-7.26(m,10H)；4.57-4.52(m,2H)；3.69(d,J＝12.6Hz,1H)；3.63(d,J＝12.6Hz,1H)；3.54(dd,J＝9.5,5.4Hz,1H)；3.51-3.46(m,2H)；3.35(d,J＝3.7Hz,2H)；3.26(dt,J＝7.3,3.6Hz,1H)；2.89(br.s,1H,OH)；2.83(dd,J＝8.5,6.7Hz,1H)；2.75(dtd,J＝12.7,8.5,7.8,6.2Hz,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C19H24NO2，298.2[M+H+]；tR＝0.65min。
BH.iii.甲烷磺酸((2R,3R)-1-苄基-3-((苄基氧基)甲基)氮杂环丁-2-基)甲基酯：
将中间体BH.ii(1.4g；4.71mmol)于DCM(30mL)中的溶液冷却至0℃且添加TEA(0.99mL；7.06mmol)，随后添加MsCl(0.44mL；5.65mmol)。在10分钟之后，向反应混合物中添加水(100mL)且分离两相。使用DCM(100mL)萃取水相。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(1.32g；产率为66％)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.38-7.24(m,10H)；4.53-4.49(m,2H)；4.15-4.09(m,2H)；4.09-4.01(m,1H)；3.75(d,J＝12.7Hz,1H)；3.59(d,J＝12.7Hz,1H)；3.50-3.36(m,3H)；2.92(s,3H)；2.82(m,1H)；2.68-2.61(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C20H26NO4S，376.0[M+H+]；tR＝0.69min。BH.iv.(2S,3R)-1-苄基-3-((苄基氧基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷：
在0℃下，向中间体BH.iii(1.32g；3.52mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加LiAlH4溶液(2M于THF中，3.5mL；7.03mmol)。在1小时之后，将混合物升温至室温并搅拌4小时。藉由小心添加1M NaOH(3mL)来终止反应。将所得浆液搅拌1小时并过滤。将滤液浓缩至干燥且藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以得到无色油状物形式的标题化合物(0.69g，产率为70％)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.40-7.24(m,10H)；4.54-4.50(m,2H)；3.68(d,J＝12.5Hz,1H)；3.55-3.49(m,4H)；3.06(q,J＝6.6Hz,1H)；2.71(t,J＝7.8Hz,1H)；2.43(m,1H)；1.11(d,J＝6.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C19H24N2O，282.1[M+H+]；tR＝0.68min。
BH.v.(2S,3R)-3-(羟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
向烧瓶中装填中间体BH.iv(0.69g；2.45mmol)于MeOH(50mL)中的溶液及Pd/C(10wt％Pd；0.2g)。在氢大气压(气囊)下对混合物实施氢化。在24小时之后，过滤混合物且将滤液浓缩至干燥。将残余物吸收于THF-H2O混合物(1-1,40mL)中且添加Boc2O(0.75g；3.43mmol)，随后添加固体NaHCO3(0.29g；3.43mmol)及1M NaOH水溶液(10mL)。将溶液搅拌48小时。使用EA(100mL)将水相萃取3次。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(0.285g；产率为58％)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.05(p,J＝6.1Hz,1H)；3.92(t,J＝8.5Hz,1H)；3.77(d,J＝6.7Hz,2H)；3.60(dd,J＝8.7,5.9Hz,1H)；2.30(dp,J＝8.3,6.2Hz,1H)；1.46(s,9H)；1.42(d,J＝6.3Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H19NO3，202.2[M+H+]；tR＝0.63min。
BH.vi.(2S,3R)-3-甲酰基-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
自中间体BH.v(0.285g；1.42mmol)开始且类似于制备J步骤J.iii继续进行，在藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得无色油状物形式的标题化合物(0.23g，产率为82％)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.83(d,J＝2.3Hz,1H)；4.45(p,J＝6.2Hz,1H)；4.05(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H)；3.99(t,J＝8.8Hz,1H)；3.01-2.97(m,1H)；1.51(d,J＝6.3Hz,3H)；1.47(s,9H)。
BH.vii.(2S,3R)-3-(2,2-二溴乙烯基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
将CBr4(0.78g,2.31mmol)于DCM(2mL)中的溶液冷却至-20℃且添加PPh3(1.26g,4.62mmol)于DCM(3mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟且然后冷却至-78℃。添加TEA(0.322mL,2.31mmol)，随后添加于DCM(2mL)中的中间体BH.vi(0.23g,1.15mmol)。在-78℃下1小时之后，将混合物经30分钟升温至环境温度。将混合物浓缩至其体积的一半且添加Et2O。过滤沉淀的固体且将滤液浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(0.23g，产率为56％)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.63(d,J＝8.5Hz,1H)；4.11-4.05(m,2H)；3.68(dd,J＝8.6,6.5Hz,1H)；2.99(m,1H)；1.48-1.46(m,12H)。
MS(ESI,m/z)：对于C11H17NO2Br2，396.87[M+MeCN+H+]；tR＝0.95min。
BH.viii.(2S,3R)-3-(溴乙炔基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
向中间体BH.vii(0.23g,0.648mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加TBAF(1M于THF中；3mL；3mmol)且将混合物搅拌18小时。将混合物浓缩且藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(0.2g；产率>95％)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.24(p,J＝6.3Hz,1H)；4.01(ddd,J＝8.7,8.1,0.6Hz,1H)；3.82(ddd,J＝7.9,7.1,0.6Hz,1H)；2.84(ddd,J＝8.7,7.1,6.4Hz,1H)；1.46(s,9H)；1.44(d,J＝6.3Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C11H16NO2B2，316.97[M+MeCN+H+]；tR＝0.90min。
BH.ix.(2S,3R)-3-(溴乙炔基)-2-甲基氮杂环丁烷：
向中间体BH.viii(0.162g,0.589mmol)于MeCN(0.7mL)中的溶液中添加浓H2SO4(0.17mL,3.16mmol)于水(1.5mL)中的溶液。将反应液在60℃下搅拌3小时。将溶液冷却至室温，然后添加15％NaOH水溶液直至pH＝7为止。将混合物浓缩至干燥。将残余物吸收于DCM-MeOH混合物(9-1,30mL)中并搅拌40分钟。在过滤并蒸发至干燥之后，获得微黄色油状物形式的标题化合物(0.08g；产率为78％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.05(m,1H)；3.65-3.53(m,2H)；3.14(m,1H)；1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。
制备BI：(2R,3S)-3-(溴乙炔基)-2-甲基氮杂环丁烷：
自开始(2S)-N-苄基-N-(3-(苄基氧基)-2-氯丙基)甘氨酸叔丁基酯(12.3g；30.4mmol)且类似于制备BH继续进行，获得微黄色固体形式的标题化合物(0.08g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.06(m,1H)；3.65-3.55(m,2H)；3.15(m,1H)；1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。
制备BJ：((2R,4R)-4-(溴乙炔基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：
BJ.i.(2R,4R)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：
在0℃下，向(2R,4R)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(如WO 2014/078609中所阐述制得；2g；4.39mmol)及TEA(1.22mL；8.78mmol)于DCM(22mL)中的经搅拌溶液中添加MsCl(0.35mL；4.52mmol)。使反应混合物经30分钟达到室温。添加NaHCO3饱和水溶液(15mL)且分离各相。使用DCM(10mL)将水层萃取一次。蒸发残余物提供黄色胶形式的粗制标题化合物(2.37g；产率>95％)。
MS(ESI,m/z)：对于C27H39NO6SSi，534.2.0[M+H+]；tR＝1.08min。BJ.ii.(2R,4RS)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-4-碘吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：
向中间体BJ.i(6.63g,12.4mmol)于2-丁酮(47mL)中的溶液中添加NaI(5.58g；37.3mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，使用水(30mL)及EA(20mL)稀释。使用EA(20mL)将水层萃取一次。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以提供无色油状物形式的标题产物(5.83g；产率为83％)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H36NO3IS，566.1[M+H+]；tR＝1.16min。BJ.iii.(2R,4R)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：
将EtMgBr(1M于THF中；15.4mL；15.4mmol)逐滴添加至TMS-乙炔(2.2mL；15.4mmol)溶于THF(15mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后在50℃下搅拌1小时。在单独烧瓶中，将FeBr2(0.33g；1.54mmol)及中间体BJ.ii(5.8g；10.3mmol)溶于THF(35mL)及NMP(3mL)中。经8分钟逐滴添加先前的经升温格氏试剂(Grignard reagent)溶液。将所得深色混合物在室温下搅拌3小时。EA(150mL)及水(120mL)。分离两层。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以提供橙色胶形式的标题化合物(2.49g；产率为45％)。
MS(ESI,m/z)：对于C31H45NO3Si2，536.2[M+H+]；tR＝1.20min。BJ.iv.(2R,4RS)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-4-乙炔基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：
藉由K2CO3(0.84g,6.06mmol)处理中间体BJ.iii(2.49g；4.65mmol)于MeOH(16mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。在DCM(150mL)及水(50mL)中稀释反应混合物。分离两层，然后使用DCM-MeOH混合物(9-1,80mL)萃取水层。蒸发残余物提供黄色油状物形式的粗制标题产物(2.23g；产率>95％)。
MS(ESI,m/z)：对于C28H37NO3Si，464.2[M+H+]；tR＝1.13min。BJ.v.((2R,4R)-4-(溴乙炔基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐：
自中间体BJ.iv(2.04g；3.77mmol)开始且类似于制备J.步骤J.v及J.vi(81％且产率>95％)继续进行，未经进一步纯化即获得灰白色固体形式的粗制盐酸盐(0.905g)。
MS(ESI,m/z)：对于C8H12NOBr，204.1[M+H+]；tR＝0.28min。BJ.vi.((2R,4R)-4-(溴乙炔基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：
自中间体BJ.v(0.45g；1.87mmol)开始且如制备W(产率为93％)中所阐述继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微黄色油状物形式的标题化合物(0.385g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.44(m,1H)；3.36(m,1H)；3.22(m,1H)；3.12(dd,J＝6.9Hz,8.3Hz,1H)；2.85(m,1H)；2.36(m,1H)；2.26(s,3H)；2.16(dd,J＝8.6Hz,10.0Hz,1H)；1.91(m,1H)；1.83(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C8H12NOBr，218.0[M+H+]；tR＝0.31min。
制备BK：((2R,3R)-3-(溴乙炔基)氮杂环丁-2-基)甲醇：
BK.i.(2R)-N-烯丙基-N-(3-(苄基氧基)-2-羟丙基)甘氨酸叔丁基酯：
向烧瓶中装填(R)-苄基缩水甘油基醚(40.0g；244mmol)及烯丙基胺(183mL；2436mmol)。向混合物中添加水(1mL)且将反应液升温至55℃并搅拌过夜。在去除溶剂之后，获得微黄色油状物形式的粗产物(54g；产率为100％)。将后者(54.0g；244mmol)吸收于THF(500mL)中且添加溴乙酸叔丁基酯(54mL,366mmol)及TEA(68mL,488mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物分配于水(500mL)与Et2O(500mL)之间。分离两相且使用Et2O(500mL)将水相萃取两次。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以得到无色油状产物(68g；产率为83％)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.38-7.29(m,5H)；5.84(m,1H)；5.23-5.14(m,2H)；4.61-4.57(m,2H)；3.89(m,1H)；3.73(s,1H)；3.51(m,2H)；3.37(m,1H)；3.29-3.22(m,3H)；2.82(m,1H)；2.60(m,1H)；1.51-1.46(m,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C19H30NO4，336.1[M+H+]；tR＝0.71min。
BK.ii.(2R)-N-烯丙基-N-(3-(苄基氧基)-2-氯丙基)甘氨酸叔丁基酯：
向中间体BK.i(68.0g；203mmol)于DCM(500mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(30.3mL；416mmol)且将混合物加热至回流保持1小时。将混合物分配于DCM(100mL)与饱和NaHCO3(500mL)之间。分离两相且使用DCM(500mL)萃取水相。将蒸发残余物吸收于DMF(500mL)中且将混合物加热至65℃保持2天。使用水(500mL)及Et2O(500mL)稀释混合物且分离各相。使用Et2O(500mL)将水相萃取两次。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以得到无色油状产物(60g；产率为84％)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.41-7.30(m,5H)；5.81(m,1H)；5.26-5.11(m,2H)；4.68-4.57(m,2H)；4.10(m,1H)；3.79(m,1H)；3.72(m,1H)；3.40-3.34(m,4H)；3.13(m,1H)；2.97(m,1H)；1.51-1.47(m,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C19H29NO3Cl，353.9[M+H+]；tR＝0.84min。BK.iii.(2S,3R)-1-烯丙基-3-((苄基氧基)甲基)氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁基酯及(2R,3R)-1-烯丙基-3-((苄基氧基)甲基)氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁基酯：
将中间体BK.ii(58.7g,166mmol)于THF(600mL)及HMPA(60mL)的混合物中的溶液冷却至-78℃且缓慢添加LiHMDS溶液(1M于THF中；250mL；250mmol)。将混合物经3小时升温至0℃。藉由添加NH4Cl饱和水溶液来终止反应。使用EA(500mL)将水相萃取两次。藉由CC(Hept-EA)将蒸发残余物纯化至两种无色油状物形式的非对映异构体产物((2S,3R):35.3g，产率为67％；(2R,3R):7.8g，产率为15％)。
(2S,3R)-异构体：
1H NMR(CDCl3)δ:7.39-7.29(m,5H)；5.85(m,1H)；5.19(m,1H)；5.10(m,1H)；4.55-4.51(m,2H)；3.82(m,1H)；3.73(m,1H)；3.65(m,1H)；3.27(m,1H)；3.18-3.12(m,2H)；2.97(t,J＝7.4Hz,1H)；2.85(m,1H)；1.46-1.41(m,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C19H28NO3，318.1[M+H+]；tR＝0.72min。
(2R,3R)-异构体：
1H NMR(CDCl3)δ:7.44-7.29(m,5H)；5.86(m,1H)；5.22(m,1H)；5.11(m,1H)；4.60-4.54(m,2H)；3.62-3.51(m,2H)；3.50-3.43(m,2H)；3.30(m,1H)；3.08(m,1H)；2.90-2.82(m,2H)；1.52-1.44(m,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C19H28NO3，318.1[M+H+]；tR＝0.72min。
BK.iv.((2R,3R)-1-烯丙基-3-((苄基氧基)甲基)氮杂环丁-2-基)甲醇：
自(2R,3R)-构形中间体BK.iii(7.8g；24.6mmol)开始且类似于制备BH步骤BH.ii继续进行，未经纯化即获得无色油状物形式的标题化合物(6g；产率>95％)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.42-7.29(m,5H)；5.78(m,1H)；5.21(m,1H)；5.08-5.15(m,1H)；4.50-4.59(m,2H)；3.56-3.62(m,1H)；3.40-3.55(m,4H)；3.12-3.24(m,2H)；3.03-3.12(m,1H)；2.91-3.03(m,1H)；2.66-2.79(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C15H22NO2，248.1[M+H+]；tR＝0.57min。
BK.v.(2R,3R)-1-烯丙基-3-((苄基氧基)甲基)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷：
自中间体BK.iv(6.0g；24.3mmol)开始且类似于制备AK步骤AK.i继续进行，在藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得无色油状物形式的标题化合物(11.7g，产率>95％)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.73-7.67(m,5H)；7.49-7.29(m,10H)；5.78(m,1H)；5.17(m,1H)；5.05(m,1H)；4.58-4.44(m,2H)；3.81(m,1H)；3.71(m,1H)；3.60-3.44(m,3H)；3.33(m,1H)；3.15(m,1H)；3.00(m,1H)；2.72(m,1H)；2.54(m,1H)；1.12-1.03(m,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C31H39NO2Si，486.2[M+H+]；tR＝0.94min。BK.vi.(2R,3R)-3-((苄基氧基)甲基)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
向中间体BK.v(11.7g；24.1mmol)于DCM-EtOH混合物(1:2；200mL)中的溶液中添加N-甲基巴比妥酸(5.64g；36.1mmol)及Pd(PPh3)4(1.39g；1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在真空中去除溶剂且将残余物溶于DCM(200mL)中且添加Boc2O(7.88g；36.1mmol)且将混合物搅拌18小时。在真空中去除溶剂且对蒸发残余物直接实施CC(Hept-EA)以提供无色油状物形式的标题化合物(13.5g；产率>95％)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.73-7.65(m,4H)；7.48-7.31(m,11H)；4.55(s,2H)；4.06-3.96(m,2H)；3.78(m,1H)；3.69-3.59(m,3H)；2.91(m,1H)；2.75(m,1H)；1.40(s,9H)；1.08(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C33H44NO4Si，546.1[M+H+]；tR＝1.16min。BK.vii.(2R,3R)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
向中间体BK.vi(14g；25.7mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中添加Pd/C(2g；10wt％)。在氢气氛下搅拌混合物。在5天之后，过滤悬浮液且浓缩滤液。藉由CC(Hept-EA)纯化可提供无色油状产物(4.45g，产率为38％)以及再分离的起始材料。
1H NMR(CDCl3)δ:7.69(m,4H)；7.36-7.50(m,6H)；4.11-4.00(m,1H)；3.97-3.90(m,2H)；3.88-3.84(m,1H)；3.84-3.76(m,2H)；3.67-3.57(m,1H)；2.82-2.69(m,1H)；1.39(s,9H)；1.14-1.06(m,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H37NO4Si，456.14[M+H+]；tR＝1.04min。BK.viii.((2R,3R)-3-(溴乙炔基)氮杂环丁-2-基)甲醇：
自中间体BK.vii(1.2g；3.88mmol)开始且类似于制备J步骤J.iii(产率为81％)及制备BH步骤BH.vii至BH.ix(77％，产率为88％及>95％)继续进行，获得褐色油状物形式的标题化合物(0.129g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.01(m,1H)；3.67-3.56(m,2H)；3.50(d,J＝4.7Hz,2H)；3.44-3.24(重叠m，3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C6H8NOSBr，190.02[M+H+]；tR＝0.22min。
制备BL：(2R,3R)-3-(溴乙炔基)-2-甲基氮杂环丁烷：
BL.i.(2S,3R)-3-((苄基氧基)甲基)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
自中间体BK.iii的(2S,3R)-异构体(8g；25.2mmol)开始且类似于制备BH步骤BH.ii(产率为95％)及制备BK步骤BK.vi(产率为86％)继续进行，在藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得无色油状物形式的标题化合物(6.7g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.44-7.30(m,5H)；4.61-4.50(m,2H)；4.47(m,1H)；4.00-3.87(m,2H)；3.84-3.73(m,2H)；3.59(m,1H)；3.47(m,1H)；2.92(m,1H)；1.47(m,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C17H25NO4，308.1[M+H+]；tR＝0.85min。
BL.ii.(2S,3R)-3-((苄基氧基)甲基)-2-(碘甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
向中间体BL.i(6.5g；21.1mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加PPh3(11.08g；42.3mmol)、咪唑(2.88g；42.3mmol)及碘(10.19g；40.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩约为原始体积的一半且将残余物吸收于Et2O中。过滤掉固体并将滤液浓缩至干燥。藉由CC(Hept-EA)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(3.5g；产率为40％)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.41-7.31(m,5H)；4.58(s,2H)；4.53(m,1H)；3.92(t,J＝8.5Hz,1H)；3.89-3.86(m,2H)；3.73(dd,J＝5.0,8.3Hz,1H)；3.55(m,1H)；3.44(dd,J＝9.7,11.0Hz,1H)；2.91(m,1H)；1.46(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C17H24NO3I，417.8[M+H+]；tR＝0.99min。
BL.iii.(2R,3R)-3-((苄基氧基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
将中间体BL.ii(3.5g；8.39mmol)于THF(50mL)中的溶液冷却至0℃且添加LiBH4溶液(2M于THF中；15mL；30mmol)。将混合物升温至室温并搅拌3天。藉由添加水(100mL)来终止反应并使用EA(200mL)稀释。分离两相且使用EA(200mL)萃取水相。对蒸发残余物实施CC(Hept-EA)以得到无色油状产物(1.3g，产率为53％)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.44-7.29(m,5H)；4.58-4.51(m,2H)；4.41(m,1H)；3.95(m,1H)；3.74(m,1H)；3.63-3.47(m,2H)；2.83(m,1H)；1.51-1.46(m,9H)；1.37-1.33(m,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C17H25NO3，292.1[M+H+]；tR＝0.94min。
BL.iv.(2R,3R)-3-(溴乙炔基)-2-甲基氮杂环丁烷：
自中间体BL.iii(1.3g；4.46mmol)开始且类似于制备BK步骤BK.vii(产率>95％)、制备J步骤J.iii(产率为39％)及制备BH步骤BH.vi至BH.viii(经三个步骤的产率为49％)继续进行，获得白色固体形式的标题化合物(0.18g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.19(m,1H)；3.83(t,J＝8.6Hz,1H)；3.60(m,1H)；3.47(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H)；1.30(d,J＝6.6Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C17H25NO3，292.1[M+H+]；tR＝0.94min。
制备BM：((2S,3S)-3-(溴乙炔基)氮杂环丁-2-基)甲醇：
BM.i.(2S,3S)-3-((苄基氧基)甲基)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
自(S)-苄基缩水甘油基醚(40g；244mmol)开始且类似于制备BK步骤BK.i至BK.vi继续进行，获得无色油状物形式的标题化合物(13.3g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.73-7.65(m,4H)；7.48-7.31(m,11H)；4.55(s,2H)；4.06-3.96(m,2H)；3.77(m,1H)；3.64(m,3H)；2.91(m,1H)；2.75(m,1H)；1.40(s,9H)；1.08(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C33H44NO4Si，546.1[M+H+]；tR＝1.16min。BM.ii.((2S,3S)-3-(溴乙炔基)氮杂环丁-2-基)甲醇：
自中间体BM.i(13.3g；27.4mmol)开始且类似于制备BK步骤BK.vii、制备G步骤G.ii、制备H步骤H.iv及H.v及制备I步骤I.ii继续进行，获得白色固体形式的标题化合物(0.169g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.63(t,J＝5.7Hz,1H)；3.68(m,1H)；3.34-3.30(重叠m，4H)；3.08(m,1H)。
制备BN：(2S,3S)-3-(溴乙炔基)-2-(氟甲基)氮杂环丁烷：
BN.i.(2S,3S)-3-((苄基氧基)甲基)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
自中间体BM.i(3.5g；6.41mmol)开始且类似于制备Y步骤Y.i及制备BH步骤BH.iii继续进行，在藉由CC(Hept-EA)纯化之后获得无色油状物形式的标题化合物(1.9g)。
MS(ESI,m/z)：对于C18H27NO6S，386.0[M+H+]；tR＝0.89min。BN.ii.(2S,3S)-3-((苄基氧基)甲基)-2-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
将中间体BN.i(1.9g；4.93mmol)于TBAF的THF溶液(1M；34mL；34mmol)中的溶液回流3小时。在冷却之后，将溶液分配于EA(100mL)与水(30mL)之间。使用盐水进一步洗涤有机层。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(1.2g，产率为79％)。
MS(ESI,m/z)：对于C17H24NO3F，310.0[M+H+]；tR＝0.92min。BN.iii.(2S,3S)-3-(溴乙炔基)-2-(氟甲基)氮杂环丁烷：
自中间体BN.ii(1.2g；3.88mmol)开始且类似于制备BK步骤BK.vii(产率为80％)、制备J步骤J.iii(产率为68％)及制备BH步骤BH.vii至BH.ix(产率为80％、83％及>62％)继续进行，获得褐色油状物形式的标题化合物(0.164g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.45(d,J＝4.4Hz,1H)；4.36(d,J＝4.4Hz,1H)；4.13-4.01(m,2H)；3.51-3.46(m,2H)；3.30(重叠m，1H)。
制备BO：(3R*,4S*)-4-(溴乙炔基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸酯：
自开始(3S*,4R*)-3-乙炔基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(如Longshaw等人，J.Med.Chem.(2010),53,6730-6746中所阐述制得；1.2g；5.68mmol)且类似于制备J步骤J.v(产率为84％)及制备I步骤I.ii(产率>95％)继续进行，获得褐色油状物形式的标题化合物(0.675g)。
MS(ESI,m/z)：对于C6H8NO4Br，231.0[M+MeCN+H+]；tR＝0.21min。
制备BP：((2R,4R)-4-(溴乙炔基)-1-(氧杂环丁-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇：
自中间体BJ.v(0.450g；1.87mmol)及3-氧杂环丁酮(0.162g；2.25mmol)开始且类似于制备AN继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微黄色油状物形式的标题化合物(0.083g；产率为17％)。
MS(ESI,m/z)：对于C10H14NO2Br，260.0[M+H+]；tR＝0.32min。
制备BQ：3-(2-((二-叔丁氧基磷酰基)氧基)苯基)丙酸：
BQ.i.3-(2-((二-叔丁氧基磷酰基)氧基)苯基)丙酸甲酯：
向3-(2-羟基苯基)丙酸甲酯(5g；30mmol)于THF(102mL)中的在0℃下冷却的溶液中添加四唑(0.45M于MeCN中；92mL；0.042mol)及二异丙基氨基磷酸二-叔丁基酯(12mL；36mmol)。将反应混合物在40℃下加热24小时。在冷却至0℃之后，在0℃下逐滴添加30％H2O2水溶液(22mL)且保持IT低于10℃。将溶液在0℃下搅拌1.5小时。添加水(200mL)。使用EA(3×100mL)萃取水层且使用10％NaHSO3水溶液(100mL)洗涤有机层。藉由CC(Hept-EA)纯化蒸发残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(6.2g；产率为60％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.35-7.20(m,3H)；7.11(m,1H)；3.60(s,3H)；2.94-2.85(m,2H)；2.66-2.56(m,2H)；1.45(s,18H)。
MS(ESI,m/z)：对于C18H29O6P，373.0[M+H+]；tR＝0.91min。
BQ.ii.3-(2-((二-叔丁氧基磷酰基)氧基)苯基)丙酸：
向中间体BQ.i(4.3g；0.011mol)于THF-MeOH-水(2-2-1；100mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(1.94g；46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。在真空中去除挥发物且使用水(20mL)稀释残余物并使用TBME(2×100mL)洗涤。弃除此有机层。使用10％柠檬酸水溶液(100mL)酸化水层并使用EA(3×100mL)萃取。蒸发残余物提供白色固体形式的标题化合物(3.2g；产率为79％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:12.14(s,1H)；7.30-7.26(m,2H)；7.24(m,1H)；7.11(t,J＝7.2Hz,1H)；2.88-2.82(m,2H)；2.55-2.51(重叠m，2H)；1.45(s,18H)。
MS(ESI,m/z)：对于C17H27O6P，359.0[M+H+]；tR＝0.81min。
本发明化合物的实例：
实例1及2：(2R)-N-羟基-4-(6-((4-((1R)-1-羟基-2-吗啉基乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺及(2R)-N-羟基-4-(6-((4-((1S)-1-羟基-2-吗啉基乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备E的第一洗脱对映异构体(“第1变体”)或第二洗脱对映异构体(“第2变体”)(每次0.095g(0.28mmol))开始，且类似于程序A(第1变体：产率为62％；第2变体：产率为85％)及程序B(第1变体：产率33％；第2变体：产率为10％)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得标题化合物(在第1变体情形下呈黄色固体形式(0.026g)且在第2变体情形下呈黄色固体形式(0.01g))。
第1变体产物：
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.18(br.s,1H)；7.47-7.41(m,3H)；7.38-7.35(m,2H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；5.14(d,J＝4.0Hz,1H)；4.73(m,1H)；4.46(s,2H)；3.55(t,J＝4.6Hz,4H)；3.49(m,1H)；3.39(m,1H)；3.07(s,3H)；2.59(m,1H)；2.50-2.43(重叠m，6H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H32N4O7S，545.06[M+H+]；tR＝0.54min。第2变体产物：
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.18(br.s,1H)；7.47-7.41(m,3H)；7.38-7.35(m,2H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；5.14(d,J＝4.0Hz,1H)；4.73(m,1H)；4.46(s,2H)；3.55(t,J＝4.6Hz,4H)；3.49(m,1H)；3.39(m,1H)；3.07(s,3H)；2.59(m,1H)；2.50-2.43(重叠m，6H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H32N4O7S，545.06[M+H+]；tR＝0.54min。
实例3：(2R)-4-(6-((4-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.125g；0.29mmol)及制备F的化合物(0.1g；0.317mmol)开始且类似于程序A(产率为50％)及程序C(产率为22％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得微褐色固体形式的标题化合物(0.007g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(m,1H)；9.20(m,1H)；7.46(s,1H)；7.42(d,J＝8.2Hz,2H)；7.26(d,J＝7.9Hz,2H)；6.27(d,J＝1.2Hz,1H)；4.61(s,4H)；4.46(s,2H)；3.51(m,2H)；3.48(m,1H)；3.43-3.37(m,1H)；3.30(s,4H)；3.07(s,3H)；2.61(m,1H)；1.98(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H30N4O6S，527.13[M+H+]；tR＝0.54min。
实例4：(2R)-4-(6-((4-((6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.2g；0.47mmol)及制备G的化合物(0.196g；0.47mmol)开始且类似于程序A(产率为44％)及程序D(产率为10％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.010g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.46(d,J＝0.8Hz,1H)；7.42(d,J＝8.2Hz,2H)；7.26(d,J＝8.2Hz,2H)；6.27(d,J＝1.2Hz,1H)；4.46(s,2H)；3.53(s,2H)；3.50(m,1H)；3.43-3.39(m,1H)；3.07(s,3H)；2.86(d,J＝8.7Hz,2H)；2.64(m,1H)；2.59(d,J＝3.3Hz,2H)；2.46(s,1H)；2.37(m,1H)；2.31(d,J＝8.5Hz,2H)；1.98(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H31N5O5S，526.11[M+H+]；tR＝0.48min。
实例5：(3R)-4-羟基哌啶-1-甲酸4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苄基酯：
自制备D的化合物(0.2g；0.47mmol)及制备H的化合物(0.256g；0.708mmol)开始且类似于程序A(产率为61％)及程序C(产率为86％)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得米黄色固体形式的标题化合物(0.010g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.96(s,1H)；9.19(s,1H)；7.48-7.50(m,3H)；7.37(d,J＝8.2Hz,2H)；6.28(d,J＝0.8Hz,1H)；5.09(s,2H)；4.75(d,J＝4.1Hz,1H)；4.47(s,2H)；3.74-3.72(m,2H)；3.66(m,1H)；3.51(m,1H)；3.40(m,1H)；3.17(d,J＝5.2Hz,3H)；3.08(重叠s，2H)；2.60(m,1H)；1.98(m,1H)；1.75-1.68(m,2H)；1.54(s,3H)；1.34-1.24(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C27H32N4O8S，573.1[M+H+]；tR＝0.70min。
实例6：(2R)-4-(6-((4-(1-乙酰基-3-羟基氮杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.182g；0.43mmol)及制备I的化合物(0.150g；0.473mmol)开始且类似于程序A(产率为68％)及程序C(产率为36％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法2)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.056g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.98(br.s,1H)；9.21(br.s,1H)；7.60-7.50(m,4H)；7.51-7.48(m,1H)；6.49(br.s,1H)；6.31-6.28(m,1H)；4.48(s,2H)；4.38(d,J＝9.0Hz,1H)；4.27(d,J＝9.0Hz,1H)；4.04(d,J＝10.0Hz,1H)；4.01(d,J＝10.0Hz,1H)；3.58-3.46(m,1H)；3.47-3.35(重叠m，1H)；3.09(s,3H)；2.68-2.55(重叠m，1H)；2.05-1.94(m,1H)；1.86(s,3H)；1.55(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C25H28N4O7S，528.93[M+H+]；tR＝0.63min。
实例7：(2R)-4-(6-(((1R,2R)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.25g；0.59mmol)及制备J的化合物(0.157g；0.766mmol)开始且类似于程序E(产率为54％)及程序D(产率为19％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法3)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.013g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.00-10.94(br.s,1H)；9.25-9.12(br.s,1H)；7.52(s,1H)；6.23(d,J＝1.2Hz,1H)；4.69(d,J＝5.1Hz,1H)；4.61(t,J＝5.7Hz,1H)；4.42(s,2H)；3.48(m,1H)；3.41-3.36(重叠m，3H)；3.29(m,1H)；3.06(s,3H)；2.59(m,1H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)；1.46(m,1H)；1.35(m,1H)；0.93(m,1H)；0.80(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H25N3O7S，464.02[M+H+]；tR＝0.48min。
实例8：(3R)-4-羟基哌啶-1-甲酸5-(2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯：
自制备D的化合物(0.2g；0.47mmol)及制备K的化合物(0.161g；0.52mmol)开始且类似于程序E(产率为41％)及程序C(产率为77％)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.077g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.97(s,1H)；9.21(s,1H)；7.66(s,1H)；6.32(s,1H)；4.87(s,2H)；4.79(d,J＝4.0Hz,1H)；4.46(s,2H)；3.73-3.65(m,3H)；3.51(m,1H)；3.42(重叠m，1H)；3.16-3.09(m,2H)；3.08(重叠s，3H)；2.63(重叠m，1H)；1.95(m,1H)；1.75-1.71(m,2H)；1.54(s,3H)；1.38-1.25(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C23H28N4O8S，521.07[M+H+]；tR＝0.66min。
实例9：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代-6-(5-(2-氧代噁唑烷-3-基)戊-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.2g；0.47mmol)及制备L的化合物(0.145g；0.7mmol)开始且类似于程序E(产率为75％)及程序C(产率为27％)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.044g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(s,1H)；9.18(s,1H)；7.63(s,1H)；6.29(d,J＝1.2Hz,1H)；4.44(s,2H)；4.35-4.30(m,2H)；4.24(s,2H)；3.62-3.56(m,2H)；3.49(m,1H)；3.40(m,1H)；3.06(s,3H)；2.60(m,1H)；1.96(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C20H22N4O7S，463.0[M+H+]；tR＝0.65min。
实例10：(3R)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苄基酯：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备M的化合物(0.145g；0.7mmol)开始且类似于程序A(产率为57％)及程序C(产率为72％)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.048g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(s,1H)；9.18(s,1H)；7.63(s,1H)；6.29(d,J＝1.2Hz,1H)；4.44(s,2H)；4.35-4.30(m,2H)；4.24(s,2H)；3.62-3.56(m,2H)；3.49(m,1H)；3.40(m,1H)；3.06(s,3H)；2.60(m,1H)；1.96(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C25H28N4O8S，545.1[M+H+]；tR＝0.47min。
实例11：(3R)-(2-羟乙基)(甲基)氨基甲酸4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苄基酯：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备N的化合物(0.119g；0.35mmol)开始且类似于程序A(产率为57％)及程序C(产率为74％)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微褐色固体形式的标题化合物(0.052g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.96(d,J＝1.1Hz,1H)；9.20(d,J＝1.4Hz,1H)；7.48(m,3H)；7.38(d,J＝6.7Hz,2H)；6.28(d,J＝1.2Hz,1H)；5.09(s,2H)；4.73(m,1H)；4.47(s,2H)；3.53-3.48(m,2H)；3.50-3.37(重叠m，2H)；3.31-3.25(m,2H)；3.08(s,3H)；2.91(m,3H)；2.60(m,1H)；1.99(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C25H30N4O8S，547.1[M+H+]；tR＝0.69min。
实例12：(2R)-N-羟基-4-(6-((4-((RS)-(5-(羟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.15g；0.35mmol)及制备O的化合物(0.142g；0.425mmol)开始且类似于程序A(产率为97％)及程序C(产率为22％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法3)纯化之后获得微黄色发泡体形式的标题化合物(0.041g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.50-7.47(m,3H)；7.31(d,J＝8.3Hz,2H)；6.28(d,J＝1.2Hz,1H)；5.18-5.09(m,1H)；4.54(m,1H)；4.47(s,2H)；4.37(d,J＝3.2Hz,2H)；3.58-3.21(重叠m，6H)；3.08(s,3H)；2.64-2.58(m,1H)；1.98(m,1H)；1.54-1.51(m,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C25H28N4O8S，545.11[M+H+]；tR＝0.65min。
实例13：(2R)-4-(6-((4-(((3S*,4S*)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备P的化合物(0.116g；0.26mmol)开始且类似于程序A(产率>95％)及程序C(产率为30％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.041g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.45(s,1H)；7.45(d,J＝8.4Hz,2H)；7.31(d,J＝8.2Hz,2H)；6.27(d,J＝1.2Hz,1H)；4.46(s,2H)；4.09-4.23(m,1H)；3.54(m,2H)；3.50(m,2H)；3.07(s,3H)；3.04-2.99(m,1H)；2.68-2.64(m,2H)；2.62-2.58(m,1H)；2.05-1.95(m,3H)；1.78-1.72(m,1H)；1.53(s,3H)；1.35-1.24(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H32N5O5FS，546.03[M+H+]；tR＝0.50min。
实例14：(2R)-4-(6-((4-((4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备Q的化合物(0.121g；0.26mmol)开始且类似于程序A(产率为54％)及程序C(产率为61％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.043g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.47(s,1H)；7.46(d,J＝6.5Hz,2H)；7.32(d,J＝8.3Hz,2H)；6.27(d,J＝1.2Hz,1H)；4.46(s,2H)；3.58(s,2H)；3.50(m,1H)；3.43-3.37(m,1H)；3.08(s,3H)；2.94(m,1H)；2.89-2.79(m,1H)；2.69(d,J＝11.4Hz,1H)；2.65-2.58(m,1H)；2.38-2.30(m,1H)；2.18(m,1H)；1.98(m,1H)；1.76(m,1H)；1.54(s,3H)；1.49-1.43(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H31N5O5F2S，563.62[M+H+]；tR＝0.56min。
实例15：(2R)-4-(6-((4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.13g；0.3mmol)及制备R的化合物(0.106g；0.33mmol)开始且类似于程序A(产率为68％)及程序C(产率为59％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.058g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.61-7.53(m,4H)；7.50-7.48(m,1H)；6.31-6.27(m,1H)；4.47(s,2H)；4.06-3.87(m,2H)；3.84-3.68(m,2H)；3.55-3.46(m,1H)；3.46-3.22(重叠m，1H)；3.07(s,3H)；2.65-2.55(重叠m，1H)；2.03-1.94(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C23H25N4O5FS，488.96[M+H+]；tR＝0.56min。
实例16：(2R)-4-(6-((4-(3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.13g；0.3mmol)及制备S的化合物(0.116g；0.33mmol)开始且类似于程序A(产率为46％)及程序C(产率为54％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.040g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.90(br.s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.58(d,J＝8.6Hz,2H)；7.50(d,J＝8.3Hz,2H)；7.51-7.48(m,1H)；6.32-6.27(m,1H)；4.62(t,J＝6.7Hz,2H)；4.47(s,2H)；4.42(d,J＝5.2Hz,1H)；3.92-3.87(m,1H)；3.74-3.62(m,4H)；3.55-3.46(m,1H)；3.45-3.36(m,1H)；3.07(s,3H)；2.66-2.56(重叠m，1H)；2.03-1.93(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H29N4O6FS，545.19[M+H+]；tR＝0.57min。
实例17：(3R)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苄基酯：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备T的化合物(0.128g；0.35mmol)开始且类似于程序A(产率为51％)及程序C(产率为27％)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.018g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.96(s,1H)；9.20(s,1H)；7.51-7.47(m,3H)；7.38(d,J＝8.2Hz,2H)；6.28(d,J＝1.0Hz,1H)；5.10(s,2H)；4.47(s,2H)；3.50(m,1H)；3.43-3.37(m,5H)；3.08(s,3H)；2.60(m,1H)；2.30-2.26(m,4H)；2.19(s,3H)；1.99(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C27H33N5O7S，572.1[M+H+]；tR＝0.60min。
实例18：(2R)-4-(6-((3-氟氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
18.i.(2R)-4-(6-((3-氟氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.195g；0.46mmol)及制备U的化合物(0.111g；0.51mmol)开始且类似于程序E继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微绿色固体形式的标题化合物(0.097g；产率为41％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.68(d,J＝5.4Hz,1H)；6.31(m,1H)；4.85(m,0.5H)；4.48(m,0.5H)；4.47-4.38(m,2H)；4.01(m,0.5H)；3.94(m,0.5H)；3.53-3.38(m,3H)；4.05-3.36(重叠m，4H)；3.06(s,1.5H)；3.03(s,1.5H)；2.62(m,1H)；1.97(m,1H)；1.63(m,2H)；1.56(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.56-1.47(重叠m，4H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H29N4O6FS，521.25[M+H+]；tR＝0.61min。18.ii.(2R)-4-(6-((3-氟氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体18.i(0.036g；0.07mmol)开始且类似于程序B继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.08g；产率为27％)。
MS(ESI,m/z)：对于C19H21N4O5FS，478.0[M+MeCN+H+]；tR＝0.52min。
实例19：(2R)-4-(6-((3-氟-1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.126g；0.297mmol)及制备V的化合物(0.073g；0.31mmol)开始且类似于程序E(产率为46％)及程序B(产率为41％)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.022g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.93(m,1H)；9.18(s,1H)；7.70(s,1H)；6.33(m,1H)；4.56(t,J＝6.7Hz,2H)；4.44(s,2H)；4.33(dd,J＝5.2,6.6Hz,2H)；3.81(m,1H)；3.71-3.66(m,2H)；3.58(dd,J＝9.9,20.1Hz,2H)；3.48(m,1H)；3.39(m,1H)；3.06(s,3H)；2.59(m,1H)；1.97(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H25N4O6FS，493.01[M+H+]；tR＝0.52min。
实例20：(2R)-4-(6-((4-(3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备W的化合物(0.084g；0.28mmol)开始且类似于程序A(产率为72％)及程序B(产率为55％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.043g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(br.s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.60-7.52(m,4H)；7.49(d,J＝0.9Hz,1H)；6.29(d,J＝1.2Hz,1H)；4.46(s,2H)；3.68-3.60(m,2H)；3.54-3.47(m,3H)；3.40(m,1H)；3.07(s,3H)；2.62(m,1H)；2.38(s,3H)；1.98(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H27N4O5FS，503.09[M+H+]；tR＝0.57min。
实例21：(2R)-4-(6-((1-(二甲基氨基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
21.i.(2R)-4-(6-((1-氨基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制备D的化合物(2.5g；5.9mmol)及制备X的化合物(1.43g；7.31mmol)开始且类似于程序E继续进行，在藉由CC(DCM-Hept-MeOH)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(2.47g；产率为83％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:(异构体混合物)11.28(m,1H)；7.53(d,J＝1.0Hz,0.5H)；7.52(d,J＝0.9Hz,0.5H)；6.24(m,1H)；4.86(m,0.5H)；4.49(m,0.5H)；4.46-4.37(m,2H)；4.03(m,0.5H)；3.95(m,0.5H)；3.56-3.37(m,3H)；3.06(s,1.5H)；3.04(s,1.5H)；2.62(m,1H)；1.98(m,1H)；1.72-1.60(m,2H)；1.59-1.43(重叠m，4H)；1.56(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；0.97-0.89(m,2H)；0.88-0.82(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H30N4O6S，503.1[M+H+]；tR＝0.59min。21.ii.(2R)-4-(6-((1-(二甲基氨基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中间体21.i(0.150g；0.3mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加甲醛(37％水溶液，0.06mL,0.76mmol)、NaBH(OAc)3(0.062g,0.76mmol)及Na2SO4(0.21g)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。添加NaHCO3饱和水溶液(5mL)。分离两层且使用DCM-MeOH(9-1；3×5mL)萃取水层。藉由CC(Hept-EA-MeOH)纯化蒸发残余物以提供浅黄色发泡体形式的标题产物(0.1g；产率为66％)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H34N4O6S，531.0[M+H+]；tR＝0.59min。21.iii.(2R)-4-(6-((1-(二甲基氨基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体21.ii(0.1g；0.18mmol)开始且类似于程序C继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.038g；产率为47％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(s,1H)；9.19(s,1H)；7.58(m,1H)；6.27(m,1H)；4.44(s,2H)；3.49(m,1H)；3.39(m,1H)；3.06(s,3H)；2.60(m,1H)；2.26(s,6H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)；1.00-0.97(m,2H)；0.92-0.88(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H26N4O5S，447.1[M+H+]；tR＝0.54min。
实例22：(3R)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲基酯：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备Y的化合物(0.097g；0.35mmol)开始且类似于程序E(产率为87％)及程序C(产率为80％)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微黄色发泡体形式的标题化合物(0.086g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(s,1H)；9.18(s,1H)；7.56(d,J＝0.7Hz,1H)；6.25(d,J＝1.2Hz,1H)；5.72(d,J＝6.5Hz,1H)；4.48-4.44(m,1H)；4.43(s,2H)；4.04-4.19(m,2H)；3.93(s,2H)；3.73-3.64(m,2H)；3.48(m,1H)；3.39(m,1H)；3.06(s,3H)；2.59(m,1H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)；1.06-0.99(m,4H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H28N4O8S，533.0[M+H+]；tR＝0.68min。
实例23：4-甲基哌嗪-1-甲酸(3R)-(1-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲基酯：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备Z的化合物(0.107g；0.35mmol)开始且类似于程序E(产率为76％)及程序C(产率为12％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法3)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.012g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(m,1H)；9.15(m,1H)；7.55(d,J＝0.9Hz,1H)；6.25(d,J＝1.2Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.98(s,2H)；3.55-3.46(重叠m，4H及2H)；3.06(s,3H)；2.59(重叠m，1H)；2.29(m,4H)；2.18(s,3H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)；1.07-1.04(m,2H)；1.02-1.00(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H33N5O7S，560.1[M+H+]；tR＝0.61min。
实例24：(3R)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸5-(2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AA的化合物(0.083g；0.35mmol)开始且类似于程序E(产率为83％)及程序C(产率为60％)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微黄色发泡体形式的标题化合物(0.057g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(s,1H)；9.18(s,1H)；7.64(d,J＝0.3Hz,1H)；6.30(d,J＝1.2Hz,1H)；5.74(m,1H)；4.82(s,2H)；4.46(m,1H)；4.44(重叠s，2H)；4.18-4.11(m,2H)；3.75-3.69(m,2H)；3.50(m,1H)；3.41(m,1H)；3.06(s,3H)；2.59(m,1H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H24N4O8S，493.0[M+H+]；tR＝0.63min。
实例25：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.09g；0.21mmol)及1-碘-4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯(0.101g；0.25mmol)开始且类似于程序A(产率为50％)及程序C(产率为50％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法3)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.028g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.92(br.s,1H)；9.17(br.s,1H)；7.45(d,J＝8.8Hz,2H)；7.42(s,1H)；7.02(d,J＝8.8Hz,2H)；6.25(d,J＝1.0Hz,1H)；4.45(s,2H)；4.38(t,J＝5.5Hz,2H)；3.61(t,J＝5.5Hz,2H)；3.49(m,1H)；3.39(m,1H)；3.08(s,3H)；3.07(s,3H)；2.59(m,1H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C23H27N3O8S2，538.01[M+H+]；tR＝0.69min。
实例26：(3R)-(4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苄基)氨基甲酸氮杂环丁-3-基酯：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AB的化合物(0.116g；0.26mmol)开始且类似于程序A(产率为45％)及程序B(产率为51％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.029g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.86(t,J＝6.1Hz,1H)；7.40-7.49(m,3H)；7.26(d,J＝8.1Hz,2H)；6.27(s,1H)；5.15-4.98(m,1H)；4.46(s,2H)；4.19(d,J＝6.0Hz,2H)；3.81-3.53(m,2H)；3.53-3.44(m,2H)；3.43-3.21(重叠m，2H)；3.07(s,3H)；2.65-2.55(重叠m，1H)；2.03-1.92(m,1H),1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C25H29N5O7S，544.09[M+H+]；tR＝0.57min。
实例27：(3R)-(4-((2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)乙炔基)苄基)氨基甲酸1-甲基氮杂环丁-3-基酯：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AC的化合物(0.102g；0.29mmol)开始且类似于程序A(产率为23％)及程序B(产率为28％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.09g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.86(t,J＝6.2Hz,1H)；7.48-7.41(m,3H)；7.26(d,J＝8.2Hz,2H)；6.28-6.26(m,1H)；4.85-4.78(m,1H)；4.46(s,2H)；4.19(d,J＝6.2Hz,2H)；3.57-3.51(m,2H)；3.50-3.46(m,1H)；3.44-3.36(重叠m，1H)；3.08(s,3H)；2.93-2.86(m,2H)；2.65-2.56(重叠m，1H)；2.25(s,3H)；2.02-1.93(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H31N5O7S，558.10[M+H+]；tR＝0.57min。
实例28：(2R)-N-羟基-4-(6-((RS)-(4-(1-羟基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AD的化合物(0.105g；0.28mmol)开始且类似于程序A(产率为74％)及程序B(产率为40％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.039g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.45-7.43(m,2H)；7.42(s,1H)；7.37-7.34(m,2H)；6.26(m,1H)；5.02(m,1H)；4.65(m,1H)；4.46(s,2H)；3.50(m,1H)；3.43-3.34(m,3H)；3.20(s,3H)；3.07(s,3H)；2.62-2.54(m,3H)；2.50(重叠m，2H)；2.27(s,3H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H34N4O7S，547.03[M+H+]；tR＝0.56min。
实例29：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-(((1R,2R)-2-(吗啉基甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AE的化合物(0.075g；0.3mmol)开始且类似于程序E(产率为90％)及程序C(产率为19％)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.020g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.98(s,1H)；9.18(s,1H)；7.52(s,1H)；6.23(m,1H)；4.42(s,2H)；3.58(t,J＝4.4Hz,4H)；3.47(m,1H)；3.38(m,1H)；3.05(s,3H)；2.57(m,1H)；2.41-2.34(m,5H)；2.11(dd,J＝7.4,12.8Hz,1H)；1.95(m,1H)；1.52(s,3H)；1.38(m,1H)；1.30(m,1H)；0.97(m,1H)；0.77(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H30N4O6S，503.15[M+H+]；tR＝0.55min。
实例30：(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
30.i.(2R)-4-(6-((1-乙酰基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺及(2R)-4-(6-(氮杂环丁-3-基丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.15g；0.35mmol)及制备AF的化合物(0.097g；0.49mmol)开始且类似于程序E(产率为89％)继续进行，藉由CC(DCM-MeOH)纯化粗制反应混合物，从而首先提供微黄色固体乙酰胺(第一洗脱化合物；0.03g；产率为12％)。随后洗脱第二化合物(描述为游离胺)且以微绿色固体形式获得(第二洗脱化合物；0.067g；产率为28％)。
第一洗脱化合物：
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.32(br.s,1H)；7.58(m,1H)；6.27(m,1H)；4.85(m,0.5H)；4.48(s,0.5H)；4.44-4.34(m,3H)；4.14-4.08(m,2H)；3.97(m,1H)；3.76(m,1H)；3.66(m,1H)；3.55-3.37(m,3H)；3.06(s,1.5H)；3.03(s,1.5H)；2.52(m,1H)；1.98(m,1H)；1.75(s,3H)；1.68-1.56(m,2H)；1.55(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.55-1.48(重叠m，4H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H32N4O7S，545.13[M+H+]；tR＝0.80min。第二洗脱化合物：
MS(ESI,m/z)：对于C24H30N4O6S，503.19[M+H+]；tR＝0.59min。30.ii.(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体30.i(第二洗脱化合物；0.15g；0.3mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii的程序(产率为64％)及程序B(产率为58％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.0479g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.56(d,J＝1.0Hz,1H)；6.25(d,J＝1.2Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.53-3.44(m,3H)；3.39(m,1H),3.30(重叠m，1H)；3.06(s,3H)；2.99-2.94(m,2H)；2.58(m,1H)；2.18(s,3H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C20H24N4O5S，433.02[M+H+]；tR＝0.50min。
实例31：(2R)-4-(6-(氮杂环丁-3-基丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自中间体30.i(第二洗脱化合物；0.05g；0.1mmol)开始且类似于程序B继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.02g；产率为48％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.99(br.s,1H)；7.56(s,1H)；6.25(d,J＝1.2Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.63-3.55(m,3H)；3.54-3.44(m,3H)；3.37(重叠m，1H)；3.05(s,3H)；2.56(重叠m，1H)；1.94(m,1H)；1.49(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C19H22N4O5S，419.04[M+H+]；tR＝0.49min。
实例32：(2R)-4-(6-((1-乙酰基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体30.i(第一洗脱化合物，0.03g；0.3mmol)开始且类似于程序B继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.015g；产率为59％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(br.s,1H)；8.90(br.s,1H)；7.59(s,1H)；6.26(s,1H)；4.43(s,2H)；4.37(t,J＝8.5Hz,1H)；4.07-4.13(m,2H)；3.76(m,1H)；3.66(m,1H)；3.48(m,1H)；3.38(m,1H)；3.05(s,3H)；2.56(m,1H)；1.92(m,1H)；1.75(s,3H)；1.47(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H24N4O6S，461.02[M+H+]；tR＝0.67min。
实例33：(2R)-4-(6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体18.i(0.097g；0.18mmol)开始，且类似于实例21步骤21.ii的程序(产率为49％)及程序C(产率为38％)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.015g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(s,1H)；9.18(s,1H)；7.69(m,1H)；6.32(m,1H)；4.44(s,2H)；3.61-3.56(m,2H)；3.52-3.36(m,4H)；3.06(s,3H)；2.59(m,1H)；2.30(s,3H)；1.97(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C20H23N4O5FS，451.01[M+H+]；tR＝0.51min。
实例34：(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((1-甲基哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AG的化合物(0.065g；0.26mmol)开始且类似于程序F(产率为30％)及程序B(产率为51％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.016g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.57(s,1H)；6.27(s,1H)；4.44(s,2H)；3.59-3.33(重叠m，4H)；3.07(s,3H)；2.66-2.50(重叠m，3H)；2.15(s,3H)；2.12-2.02(m,1H)；2.01-1.91(m,1H)；1.86-1.75(m,2H)；1.64-1.53(m,2H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H28N4O5S，461.06[M+H+]；tR＝0.53min。
实例35：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AH的化合物(0.075g；0.26mmol)开始且类似于程序F(产率为78％)及程序B(产率为12％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.011g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.96(br.s,1H)；9.21(br.s,1H)；7.57(s,1H)；6.27(s,1H)；4.52(t,J＝6.5Hz,2H)；4.44(s,2H)；4.41(t,J＝6.1Hz,2H)；3.55-3.45(m,1H)；3.45-3.34(重叠m，2H)；3.08(s,3H)；2.70-2.54(重叠m，2H)；2.49-2.43(重叠m，1H)；2.09-1.90(m,4H)；1.89-1.77(m,2H)；1.65-1.53(m,2H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H30N4O6S，503.08[M+H+]；tR＝0.53min。
实例36：(2R)-4-(6-((4-(((3S*,4S*)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AI的化合物(0.087g；0.26mmol)开始且类似于程序A(产率为50％)及程序B(产率为78％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.050g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.46-7.43(m,3H)；7.31(d,J＝8.3Hz,2H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；5.16(d,J＝4.8Hz,1H)；4.46(s,2H)；4.30(m,0.5H)；4.20(m,0.5H)；3.53(s,2H)；3.51-3.35(m,3H)；3.07(s,3H)；2.92(m,1H)；2.62-2.55(m,2H)；2.14-2.00(m,2H)；1.95(m,1H)；1.78(m,1H)；1.50(s,3H)；1.41(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H31N4O6FS，547.10[M+H+]；tR＝0.54min。
实例37：(2R)-4-(6-((4-(((S)-3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AJ的化合物(0.091g；0.26mmol)开始且类似于程序A(产率为59％)及程序B(产率为74％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.058g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:9.18(br.s,1H)；7.44-7.47(m,3H)；7.31(d,J＝8.2Hz,2H)；6.27(d,J＝1.2Hz,1H)；5.50(d,J＝5.3Hz,1H)；4.46(s,2H)；3.66(m,1H)；3.59(重叠m，1H)；3.58(s,2H),3.50(m,1H)；3.39(m,1H)；3.07(s,3H)；2.78(m,1H)；2.63-2.54(m,2H)；2.28(m,1H)；1.97(m,1H)；1.77(m,1H)；1.62(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H30N4O6F2S，565.07[M+H+]；tR＝0.56min。
实例38：(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((1-(甲基氨基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AK的化合物(0.070g；0.33mmol)开始且类似于程序E(产率为62％)及程序B(产率为62％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.039g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.91(br.s,1H)；9.16(br.s,1H)；7.54(d,J＝0.9Hz,1H)；6.24(d,J＝1.2Hz,1H)；4.42(s,2H)；3.48(m,1H)；3.38(m,1H)；3.05(s,3H)；2.72(br.s,1H)；2.57(m,1H)；2.31(d,J＝1.8Hz,3H)；1.96(m,1H)；1.51(s,3H)；0.95-0.90(m,2H),0.87-0.81(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C20H24N4O5S，474.05[M+H+]；tR＝0.52min。
实例39：(3R)-(5-(2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基)氨基甲酸1-甲基氮杂环丁-3-基酯：
自制备D的化合物(0.25g；0.59mmol)及制备AL的化合物(0.24g；0.88mmol)开始且类似于程序E(产率为40％)、实例21步骤21.ii(产率为88％)及程序D(产率为30％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.013g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.93(m,1H)；9.16(m,1H)；7.84(t,J＝5.7Hz,1H)；7.59(d,J＝0.8Hz,1H)；6.26(m,1H)；4.83(m,1H)；4.44(s,2H)；3.96(d,J＝5.7Hz,2H)；3.54(m,2H)；3.48(m,1H)；3.40(m,1H)；3.06(s,3H)；2.90-2.86(m,2H)；2.58(m,1H)；2.24(s,3H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H27N5O7S，506.0[M+H+]；tR＝0.53min。
实例40：(2R)-N-羟基-4-(6-(5-(4-羟基哌啶-1-基)戊-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.15g；0.35mmol)及制备AM的化合物(0.108g；0.4mmol)开始且类似于程序E(产率为37％)及程序C(产率为54％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.013g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(s,1H)；9.19(s,1H)；7.59(s,1H)；6.28(d,J＝1.1Hz,1H)；4.44(m,2H)；3.49-3.44(m,4H)；3.07(s,3H)；2.69(m,2H)；2.61-2.57(m,1H)；2.23(t,J＝9.5Hz,2H)；1.97(m,1H)；1.74-1.71(m,2H)；1.53(s,3H)；1.40(m,2H)；1.10(t,J＝7.0Hz,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H28N4O6S，477.04[M+H+]；tR＝0.49min。
实例41：(2R)-N-羟基-4-(6-((1-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AN的化合物(0.09g；0.28mmol)开始且类似于程序E(产率为78％)、制备Y步骤Y.i(产率为70％)及程序B(产率为98％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.049g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.20(br.s,1H)；7.57(d,J＝1.0Hz,1H)；6.26(q,J＝1.3Hz,1H)；4.43(s,2H)；4.42(t,J＝5.5Hz,1H)；3.51(t,J＝6.9Hz,2H)；3.54-3.45(重叠m，1H)；3.34(重叠m，4H)；3.06(s,3H)；3.03(t,J＝6.9Hz,2H)；2.59(m,1H)；2.43(t,J＝6.0Hz,2H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H34N4O7S，463.0[M+H+]；tR＝0.49min。
实例42：(2R)-4-(6-((4-(((3R*,4S*)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AO的化合物(0.087g；0.26mmol)开始且类似于程序F(产率为78％)及程序B(产率为61％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.049g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.00-10.88(m,1H)；9.28-9.09(m,1H)；7.48-7.41(m,3H)；7.32(d,J＝7.7Hz,2H)；6.37-6.17(m,1H)；4.98-4.80(m,1H)；4.60-4.57(m,0.5H)；4.54-4.49(m,0.5H)；4.46(s,2H)；4.18-4.01(m,1H)；3.50(m,2H)；3.46-3.36(m,1H)；3.23-3.14(m,2H)；3.10-3.04(m,3H)；2.87-2.70(m,1H)；2.69-2.56(m,2H)；2.24-2.09(m,1H)；2.08-1.90(m,1H)；1.81-1.63(m,1H)；1.62-1.56(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H31N4O6FS，547.09[M+H+]；tR＝0.52min。
实例43：(2R)-N-羟基-4-(6-((4-((3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.23mmol)及制备AP的化合物(0.075g；0.26mmol)开始且类似于程序F(产率为47％)及程序C(产率为52％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.029g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(m,1H)；9.21-9.19(m,1H)；7.46(s,1H)；7.42(d,J＝8.1Hz,2H)；7.28(d,J＝8.1Hz,2H)；6.27(d,J＝1.2Hz,1H)；5.32(d,J＝6.3Hz,1H)；4.46(s,2H)；4.19(m,1H)；3.57(s,2H)；3.49(m,3H)；3.08(s,3H)；2.77(s,2H)；2.65-2.58(m,2H)；2.01-1.95(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H28N4O6S，501.04[M+H+]；tR＝0.53min。
实例44：(2R)-4-(6-(((1R,2R)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.115g；0.27mmol)及制备AQ的化合物(0.084g；0.38mmol)开始且类似于程序E(产率为38％)、实例21步骤21.ii(产率为42％)及程序B(产率为27％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.005g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.53(s,1H)；6.23(s,1H)；4.42(s,2H)；3.48(m,1H)；3.42-3.28(重叠m，1H)；3.05(s,3H)；2.58(m,1H)；2.31(m,1H)；2.23-2.17(m,6H)；2.09(m,1H)；1.95(m,1H)；1.52(s,3H)；1.38(m,1H)；1.29(m,1H)；0.98(m,1H)；0.78(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H28N4O5S，461.14[M+H+]；tR＝0.55min。
实例45：(2R)-N-羟基-4-(6-((4-羟基-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.24mmol)及制备AR的化合物(0.069g；0.26mmol)开始且类似于程序E(产率为56％)及程序B(产率为70％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.047g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.80(br.s,1H)；9.17(br.s,1H)；7.59(s,1H)；6.28(d,J＝1.2Hz,1H)；5.75(br.s,1H)；4.51(t,J＝6.5Hz,2H)；4.44(s,2H)；4.40(t,J＝6.5Hz,2H)；3.54-3.45(m,1H)；3.44-3.35(重叠m，2H)；3.06(s,3H)；2.65-2.54(重叠m，1H)；2.47-2.34(重叠m，2H)；2.22-2.06(m,2H)；2.03-1.90(m,1H)；1.86-1.78(m,2H)；1.77-1.61(m,2H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H30N4O7S，519.03[M+H+]；tR＝0.49min。
实例46：(2R)-4-(6-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.13g；0.3mmol)及制备AS的化合物(0.074g；0.33mmol)开始且类似于程序E(产率为68％)及程序B(产率为72％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.071g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.90(br.s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.68(s,1H)；6.32(d,J＝1.2Hz,1H)；4.45(s,2H)；3.55-3.46(m,1H)；3.45-3.36(重叠m，1H)；3.06(s,3H)；2.66-2.55(重叠m，1H)；2.48-2.29(重叠m，4H)；2.19(s,3H)；2.04-1.93(m,5H),1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H27N4O5S，479.06[M+H+]；tR＝0.56min。
实例47：(2R)-4-(6-((4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.13g；0.30mmol)及制备AT的化合物(0.088g；0.34mmol)开始且类似于程序E(产率为87％)及程序B(产率为61％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.084g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.70(br.s,1H)；9.16(br.s,1H)；7.68(s,1H)；6.33-6.31(m,1H)；4.53(t,J＝6.6Hz,2H)；4.45(s,2H)；4.42(t,J＝6.1Hz,2H)；3.54-3.35(重叠m，3H)；3.06(s,3H)；2.68-2.56(重叠m，1H)；2.42-2.22(重叠m，4H)；2.07-1.92(m,5H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H29N4O6FS，521.11[M+H+]；tR＝0.55min。
实例48：(2R)-N-羟基-4-(6-((4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.062g；0.15mmol)及中间体AR.ii(0.051g；0.16mmol)开始且类似于程序E(产率为44％)、制备W(产率为50％)及程序B(产率为61％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.009g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.59(s,1H)；6.29-6.27(m,1H)；5.70(br.s,1H)；4.44(s,2H)；3.55-3.44(m,1H)；3.43-3.29(重叠m，1H)；3.06(s,3H)；2.66-2.54(重叠m，1H)；2.53-2.44(重叠m，2H)；2.28-2.14(m,2H)；2.16(s,3H)；2.00-1.90(m,1H)；1.85-1.75(m,2H)；1.74-1.62(m,2H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H28N4O6S；477.0[M+H+]；tR＝0.49min。
实例49：(2R)-4-(6-((4-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)苯基)乙炔基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.15g；0.354mmol)及制备AU的化合物(0.244g；0.595mmol)开始且类似于程序F(产率为62％)及程序B(产率为52％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得微褐色固体形式的标题化合物(0.034g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(d,1H)；9.20(s,1H)；7.46(s,1H)；7.43(d,J＝8.1Hz,2H)；7.30(d,J＝8.2Hz,2H)；6.27(d,J＝1.2Hz,1H)；5.24(t,J＝5.3Hz,0.5H)；5.12(m,0.5H)；4.46(s,2H)；3.64(s,2H)；3.48-3.58(m,3H)；3.16(m,1H)；3.12(m,1H)；3.08(s,3H)；2.65-2.58(m,1H)；2.01-1.96(m,1H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H27N4O5FS，503.0[M+H+]；tR＝0.56min。
实例50：(3R)-4-甲基哌嗪-1-甲酸5-(2-(4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)戊-2,4-二炔-1-基酯：
自制备D的化合物(0.15g；0.354mmol)及制备AV的化合物(0.139g；0.531mmol)开始且类似于程序E(产率为93％)及程序D(产率为63％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得米黄色固体形式的标题化合物(0.107g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(m,1H)；9.18(m,1H)；7.64(s,1H)；6.30(s,1H)；4.87(s,2H)；4.44(s,2H)；3.49(m,1H)；3.43-3.34(重叠m，5H)；3.06(s,3H)；2.60(m,1H)；2.28(s,4H)；2.18(s,3H)；1.96(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C23H29N5O7S，520.00[M+H+]；tR＝0.55min。
实例51：(2R)-4-(6-((1-((R)-2,3-二羟基丙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体30.i(第二洗脱化合物；0.15g；0.3mmol)及(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醛(50％于DCM中；0.31mL)开始且类似于制备V(产率为61％)及程序B(产率为58％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.032g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(m,1H)；9.20(m,1H)；7.57(d,J＝0.7Hz,1H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；4.52-4.40(m,4H)；3.56-3.45(m,3H)；3.43-3.31(重叠m，3H)；3.30-3.23(m,2H)；3.08-3.01(重叠m，2H)；3.07(s,3H)；2.60(m,1H)；2.54-2.40(重叠m，1H)；2.29(dd,J＝6.7,12.0Hz,1H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H28N7O7S，493.00[M+H+]；tR＝0.48min。
实例52：(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((1-(甲基-d2)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
52.i.(2R)-4-(6-(氮杂环丁-3-基丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((2RS)-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.6g；1.42mmol)及制备AF的化合物(0.363g；1.85mmol)开始且类似于程序E继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微绿色固体形式的标题化合物(0.445g；产率为62％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(异构体混合物):11.34(m,1H)；7.56(s,0.5H)；7.55(s,0.5H)；6.26(m,1H)；4.85(s,0.5H)；4.49(m,0.5H)；4.47-4.37(m,2H)；4.01(m,0.5H)；3.95(m,0.5H)；3.28-3.67(重叠m，8H)；3.07(s,1.5H)；3.04(s,1.5H)；2.62(m,1H)；1.97(m,1H)；1.73-1.60(m,2H)；1.59-1.43(重叠m，4H)；1.56(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H30N4O6S，503.19[M+H+]；tR＝0.59min。52.ii.(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((1-(甲基-d2)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体52.i(0.1g；0.2mmol)及20％甲醛-d2水溶液(0.096g；0.6mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii(产率为86％)及程序B(产率为22％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.016g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.93(m,1H)；9.21(m,1H)；7.57(d,J＝0.8Hz,1H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；4.44(s,2H)；3.52-3.45(m,3H)；3.43-3.30(重叠m，2H)；3.07(s,3H)；2.99-2.95(m,2H)；2.60(m,1H)；2.14(s,1H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C20H22N4O5D2S，435.0[M+H+]；tR＝0.50min。
实例53：(2R)-4-(6-(((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺盐酸盐：
自制备D的化合物(0.14g；0.33mmol)及制备AW的化合物(0.105g；0.36mmol)开始且类似于程序E(产率为99％)及程序D(产率为18％)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微绿色固体形式的标题化合物(0.445g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.96(s,1H)；10.25(br.s,1H)；9.20(s,1H)；7.70(s,1H)；6.33(s,1H)；5.49(m,1H)；4.81(m,1H)；4.45(s,2H)；3.63-3.33(重叠m，4H)；3.06(s,3H)；2.76-2.56(m,2H)；2.33(m,1H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C20H24N4O5ClFS，450.98[M+H+]；tR＝0.51min。
实例54：(2R)-4-(6-((1-乙基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体52.i(0.345g；0.686mmol)及乙醛(5M于THF中；0.42mL；2.1mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii(产率为19％)及程序B(产率为65％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.037g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.72(br.s,1H)；9.20(br.s,1H)；7.57(s,1H)；6.26(s,1H)；4.43(s,2H)；3.54-3.42(m,3H)；3.41-3.28(重叠m，2H)；3.06(s,3H)；2.93(t,J＝6.5Hz,2H)；2.65-2.55(m,1H)；2.35(q,J＝7.1Hz,2H)；2.02-1.90(m,1H)；1.52(s,3H)；0.84(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H26N4O5S，447.04[M+H+]；tR＝0.52min。
实例55：(2R)-4-(6-((1-(环丙基甲基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体52.i(0.345g；0.686mmol)及环丙烷甲醛(0.157mL；2.1mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii(产率为28％)及程序B(产率为66％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.060g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.90(br.s,1H)；9.22(br.s,1H)；7.57(s,1H)；6.26(s,1H)；4.43(s,2H)；3.51(t,J＝7.0Hz,2H)；3.54-3.44(重叠m，1H)；3.43-3.28(重叠m，2H)；3.06(s,3H)；2.99(t,J＝6.6Hz,2H)；2.65-2.56(m,1H)；2.21(d,J＝6.7Hz,2H)；2.03-1.91(m,1H)；1.53(s,3H)；0.75-0.62(m,1H)；0.40-0.32(m,2H)；0.10-0.01(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C23H28N4O5S，473.06.04[M+H+]；tR＝0.56min。
实例56：(2R)-4-(6-(((1S,2S)-2-((R)-1,2-二羟基乙基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.2g；0.47mmol)及制备AX的化合物(0.118g；0.57mmol)开始且类似于程序E(产率为90％)及程序D(产率为63％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法3)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.124g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.09-10.72(br.s,1H)；9.32-8.98(br.s,1H)；7.52(m,1H)；6.23(m,1H)；4.70(d,J＝4.8Hz,1H)；4.61(t,J＝5.6Hz,1H)；H)；4.46-4.39(br.s,2H)；3.48(m,1H)；3.32-3.23(重叠m，3H)；3.29(m,1H)；3.12-3.01(m,3H)；2.64-2.53(重叠m，1H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)；1.46(m,1H)；1.35(m,1H)；0.93(m,1H)；0.80(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H25N3O7S，464.02[M+H+]；tR＝0.59min。
实例57：(2R)-4-(6-((1-环丙基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
向中间体52.i(0.050g,0.0995mmol)于EtOH(0.5mL)及MeOH(0.5mL)中的溶液中依序添加(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.12mL；0.597mmol)、分子筛(0.050g)、AcOH(0.0569mL；0.995mmol)及氰基硼氢化钠(0.03g；0.448mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌2小时。在室温下冷却反应混合物并过滤。在真空中浓缩滤液且藉由制备型HPLC(方法1)纯化残余物以提供白色固体形式的标题产物(0.015g；产率为34％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(br.s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.57(s,1H)；6.26(d,J＝1.1Hz,1H)；4.44(s,2H)；3.52(t,J＝7.2Hz,2H)；3.53-3.44(重叠m，1H)；3.43-3.25(重叠m，2H)；3.14(t,J＝6.7Hz,2H)；3.07(s,3H)；2.66-2.52(重叠m，1H)；2.03-1.92(m,1H)；1.89-1.81(m,1H)；1.53(s,3H)；0.39-0.28(m,2H)；0.25-0.16(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H26N4O5S，459.03[M+H+]；tR＝0.54min。
实例58：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代-6-((1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：
58.i.(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代-6-((1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中间体52.i(0.05g；0.0995mmol)于THF(1mL)中的悬浮液中添加DIPEA(0.0341mL；0.199mmol)。在0℃下冷却混合物且添加三氟乙烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.022mL；0.15mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。添加DCM(10mL)及饱和NaHCO3(10mL)。分离两层且使用DCM(2×10mL)萃取水层。蒸发残余物提供黄色发泡体形式的标题产物(0.049g；产率为86％)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H31N4O6F3S，585.08[M+H+]；tR＝0.83min。58.ii.(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代-6-((1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：
自中间体58.i(0.049g；0.085mmol)开始且类似于程序B继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.020g；产率为47％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.82(br.s,1H)；9.16(br.s,1H)；7.58(s,1H)；6.27(d,J＝1.2Hz,1H)；4.44(s,2H)；3.66(t,J＝7.3Hz,2H)；3.52-3.46(m,2H)；3.43-3.39(重叠m，1H)；3.30(t,J＝6.9Hz,2H)；3.23(q,J＝10.1Hz,2H)；3.06(s,3H)；2.62-2.56(重叠m，1H)；2.02-1.91(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H23N4O5F3S，501.0[M+H+]；tR＝0.70min。
实例59：(2R)-4-(6-((1-异丙基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自中间体52.i(0.095g；0.19mmol)及丙酮(0.042mL；0.57mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii(产率为62％)及程序B产率为(65％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.037g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(m,1H)；9.20(m,1H)；7.57(s,1H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.54-3.23(重叠m，5H)；3.06(s,3H)；2.99-2.90(m,2H)；2.59(m,1H)；2.25(m,1H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)；0.83(d,J＝6.2Hz,6H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H28N4O5S，461.0[M+H+]；tR＝0.54min。
实例60：(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((1-(甲基-d)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
60.i.(2R)-2-甲基-4-(6-((1-(甲基-d)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中间体52.i(0.05g；0.11mmol)于MeOH(1.5mL)的悬浮液中添37％甲醛水溶液(0.02mL,0.3mmol)、AcOH(0.1mL)及NaBD4(0.08g；0.37mmol)。在搅拌2小时之后，添加Na2CO3饱和水溶液(10mL)及DCM(8mL)。分离两层且使用DCM-MeOH混合物(9-1,3×10mL)萃取水层。藉由CC(Hept-EA-MeOH)纯化蒸发残余物以提供黄色胶形式的标题化合物(0.04g；产率为80％)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H28N4O5S，518.02[M+H+]；tR＝0.60min。60.ii.(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-((1-(甲基-d)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体60.i(0.041g；0.08mmol)开始且类似于程序B继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.024g；产率为70％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.93(m,1H)；9.20(m,1H)；7.57(s,1H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；4.44(s,2H)；3.53-3.46(m,3H)；3.43-3.31(重叠m，2H)；3.06(s,3H)；3.01-2.97(m,2H)；2.60(m,1H)；2.18(s,2H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C20H23N4O5DS，433.9[M+H+]；tR＝0.50min。
实例61：(2R)-4-(6-((1-(2-氟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体52.i(0.05g；0.0995mmol)及1-碘-2-氟乙烷(0.038mL；0.43mmol)开始且类似于实例58步骤58.i(产率为45％)及程序B(产率为59％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.012g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.18(br.s,1H)；7.57(s,1H)；6.27(d,J＝1.2Hz,1H)；4.49-4.39(m,3H)；4.33(t,J＝4.8Hz,1H)；3.55(t,J＝7.2Hz,2H)；3.52-3.45(m,1H)；3.44-3.36(重叠m，2H)；3.08(t,J＝6.3Hz,2H)；3.06(s,3H)；2.69(t,J＝4.8Hz,1H)；2.63(重叠t,J＝4.4Hz,1H)；2.58-2.62(重叠m，1H)；1.93-2.01(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H25N4O5FS，465.1[M+H+]；tR＝0.52min。
实例62：(2R)-4-(6-((1-环丁基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体52.i(0.05g；0.0995mmol)及环丁酮(0.022mL；0.3mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii(产率为45％)及程序B(产率为66％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.012g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(br.s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.57(s,1H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；4.44(s,2H)；3.54-3.44(m,1H)；3.43-3.37(m,2H)；3.36-3.27(重叠m，1H)；3.06(s,3H)；3.03(t,J＝7.1Hz,1H)；3.01-2.96(m,2H)；2.62-2.57(重叠m，1H)；2.56-2.47(重叠m，1H)；2.01-1.92(m,1H)；1.91-1.82(m,2H)；1.77-1.55(m,4H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C23H28N4O5S，473.06[M+H+]；tR＝0.56min。
实例63：(2R)-4-(6-((1-(1,1-二氧代硫杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体52.i(0.05g；0.0995mmol)及硫杂环丁-3-酮1,1-二氧化物(0.038g；0.3mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.010g；产率为19％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.17(br.s,1H)；7.58(s,1H)；6.27(d,J＝1.2Hz,1H)；4.44(s,2H)；4.19-4.28(m,2H)；3.85-3.92(m,2H)；3.54(t,J＝7.5Hz,2H)；3.45-3.51(m,1H)；3.28-3.44(重叠m，3H)；3.10(t,J＝6.7Hz,3H)；3.06(s,3H)；2.53-2.62(重叠m，1H)；1.91-2.02(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H26N4O7S2，522.98[M+H+]；tR＝0.57min。
实例64：(2R)-N-羟基-4-(6-((1-(3-羟丙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体52.i(0.09g；0.18mmol)及3-三苯甲基氧基丙醛(商业品；0.15g；0.47mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii(产率为48％)及程序B(产率为55％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.020g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.92(m,1H)；9.19(m,1H)；7.57(s,1H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；4.50-4.35(重叠m，1H)；4.44(s,2H)；3.53-3.45(m,3H)；3.43-3.31(重叠m，4H)；3.07(s,3H)；2.94(t,J＝6.7Hz,2H)；2.60(m,1H)；2.38(t,J＝7.1Hz,2H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)；1.39(quint,J＝6.7Hz,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H28N4O6S；477.0[M+H+]；tR＝0.50min。
实例65：(2R)-4-(6-((1,3-二甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.3g；0.7mmol)及制备AY的化合物(0.179g；0.85mmol)开始且类似于程序E(产率为73％)、实例21步骤21.ii(产率>95％)及程序B(产率为58％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.08g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.92(br.s,1H),9.19(br.s,1H)；7.56(s,1H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；4.44(s,2H)；3.54-3.45(m,1H)；3.44-3.27(重叠m，1H)；3.21-3.12(m,4H)；3.06(s,3H)；2.64-2.53(重叠m，1H)；2.21(s,3H)；2.03-1.90(m,1H)；1.52(s,3H)；1.48(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H26N4O5S，447.03[M+H+]；tR＝0.55min。
实例66：(2R)-4-(6-((3-氟-1-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体18.i(0.053g；0.1mmol)及(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醛(0.053g；0.3mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii(产率为46％)、制备Y步骤Y.i(产率>95％)及程序B(产率为68％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.013g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(s,1H)；9.19(d,J＝1.0Hz,1H)；7.71(s,1H)；6.34(d,J＝1.1Hz,1H)；4.62(d,J＝0.8Hz,1H)；4.45(s,2H)；3.97-3.61(m,4H)；3.54-3.30(重叠m，4H)；3.07(s,3H)；2.76-2.63(m,2H)；2.60(m,1H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H25N4O7FS，481.0[M+H+]；tR＝0.51min。
实例67：(2R)-N-羟基-4-(6-((1-(3-羟基-2-(羟甲基)丙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体52.i(0.1g；0.2mmol)及2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二噁烷-5-甲醛(如Ko等人，Organic Letters(2007),9,141-144中所阐述制得，0.133g；0.60mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii(产率为66％)及程序B(产率为53％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.044g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.93(m,1H)；9.18(m,1H)；7.57(s,1H)；6.26(d,J＝1.0Hz,1H)；4.57-4.27(重叠m，2H)；4.44(s,2H)；3.49(m,3H)；3.43-3.31(m,6H)；3.07(s,3H)；2.97(t,J＝6.7Hz,2H)；2.60(m,1H)；2.35(d,J＝6.7Hz,2H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)；1.47(m,1H)。
MS(ESI,m/z)：对于C23H30N4O7S，507.1[M+H+]；tR＝0.50min。
实例68：(2R)-4-(6-((1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体52.i(0.05g；0.0995mmol)及三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯(0.021mL；0.15mmol)开始且类似于实例58步骤58.i(产率为35％)及程序B(产率为35％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.006g)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H24N4O5F2S，483.01[M+H+]；tR＝0.54min。
实例69：(2R)-N-羟基-4-(6-((1-(3-羟基环丁基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体52.i(0.1g；0.199mmol)及乙酸3-氧代环丁基酯(0.076g；0.60mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii(产率为40％)、制备J步骤J.ii(产率>95％)及程序B(产率为38％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.014g)。
MS(ESI,m/z)：对于C23H28N4O6S，489.01[M+H+]；tR＝0.51min。
实例70：(2R)-4-(6-((1-环己基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体52.i(0.07g；0.139mmol)及环己酮(0.022mL；0.21mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii(产率>95％)及程序D(产率>95％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.075g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.9(s,1H)；9.2(s,1H)7.55(s,1H)6.22(s,1H)；4.43(s,2H)；3.52-3.44(重叠m，3H)；3.44-3.36(重叠m，2H)；3.29(m,1H)；3.05(s,3H)；2.99-2.90(m,2H)；2.60(重叠m，1H)；2.05-1.88(m,2H)；1.70-1.56(m,4H)；1.55-1.44(m,4H)；1.19-1.11(m,3H)；0.98-0.81(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C25H32N4O5S，510.10[M+H+]；tR＝0.62min。
实例71及72：(2R)-4-(6-(((3R)-3-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺三氟乙酸盐及(2R)-4-(6-(((3S)-3-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺三氟乙酸盐：
自制备D的化合物(0.15g；0.35mmol)及制备AZ的化合物(0.102g；0.49mmol)开始且类似于程序E(产率为89％)及程序B(产率为37％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.100g；产率为72％)。藉由半制备型手性HPLC方法B(1-9Hept-EtOH，含有0.1％TFA；流速：16mL/min；210nM下UV检测)分离最后化合物(0.058g)；相应滞留时间为6.4分钟及7.8分钟。获得微黄色固体形式的两种对映异构体(分别为第一洗脱对映异构体(0.031g)及第二洗脱对映异构体(0.027g))(并未指定每一对映异构体的绝对构形)。
第一洗脱对映异构体：
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(br.s,1H)；10.49(br.s,1H)；9.18(br.s,1H)；7.73(s,1H)；6.33(s,1H)；4.45(s,2H)；3.58-3.39(m,6H)；3.06(s,3H)；2.89(s,3H)；2.68(m,1H)；2.59(m,1H)；2.42(m,1H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H25N4O5ClFS，465.03[M+H+]；tR＝0.52min。
第二洗脱对映异构体：
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(br.s,1H)；10.49(br.s,1H)；9.18(br.s,1H)；7.73(s,1H)；6.33(s,1H)；4.45(s,2H)；3.58-3.39(m,6H)；3.06(s,3H)；2.89(s,3H)；2.68(m,1H)；2.59(m,1H)；2.42(m,1H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H25N4O5ClFS，465.03[M+H+]；tR＝0.52min。
实例73：(2R)-4-(6-((1-环戊基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体52.i(0.08g；0.159mmol)及环戊酮(0.021mL；0.21mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii(产率>95％)及程序D(产率为73％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.050g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:9.21-9.05(s,1H)；7.62-7.46(s,1H)；6.31-6.17(s,1H)；11.04-10.80(s,1H)；4.45-4.42(m,2H)；3.56-3.53(重叠m，2H)；3.52-3.46(重叠m，1H)；3.35(重叠m，1H)；3.06(s,3H)；2.93-2.90(m,2H)；2.67-2.64(m,2H)；2.50(m,1H)；2.30(m,1H)；1.90(m,1H)；1.62-1.55(m,2H)；1.52(m,3H)；1.49-1.42(m,4H)；1.29-1.20(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H30N4O5S，487.07[M+H+]；tR＝0.59min。
实例74：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代-6-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：
自中间体52.i(0.08g；0.159mmol)及四氢-4H-吡喃-4-酮(0.022mL；0.24mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii(产率为80％)及程序D(产率为82％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.060g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.90(s,1H)；9.20(s,1H)；7.55(s,1H)；6.25(s,1H)；4.42(s,2H)；3.85-3.71(m,2H)3.50-3.46(重叠m，3H)；3.40(重叠m，1H)；3.31-3.23(m,3H)；3.09(s,3H)；3.01-2.91(m,2H)；2.57(m,1H)；2.21(m,1H)；1.89(m,1H)；1.59-1.55(m,2H)；1.52-1.47(m,3H)；1.16-1.03(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H30N4O6S，503.00[M+H+]；tR＝0.53min。
实例75：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-氧代-6-((1-(硫杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：
自中间体52.i(0.08g；0.159mmol)及硫杂环丁-3-酮(0.021g；0.24mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii(产率为13％)及程序D(产率为78％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.008g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.9(s,1H)；9.19(s,1H)7.55(s,1H)；6.25(s,1H)；4.47-4.33(m,2H)；3.85(m,1H)；3.49-3.44(m,3H)；3.42-3.36(m,2H)；3.20-3.15(m,2H)；3.12(t,J＝6.6Hz,2H)；3.06(s,3H)；3.01-2.96(m,2H)；2.58(m,1H)；1.95(m,1H)；1.53-1.49(m,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H26N4O5S2，491.02[M+H+]；tR＝0.53min。
实例76：(2R)-4-(6-(((3RS)-1-环丙基-3-氟吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
76.i.(2R)-4-(6-((3-氟吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(((2RS)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.5g；1.18mmol)及中间体AZ.i(0.378g；1.65mmol)开始且类似于程序E(产率为62％)继续进行，获得黄色发泡体形式的标题化合物(0.388g；产率为62％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.66(m,0.5H)；7.65(m,0.5H)；6.31(m,1H)；4.85(m,0.5H)；4.49(m,0.5H)；4.44-4.40(m,2H)；4.01(m,1H)；3.55-3.36(m,3H)；3.24(m,1H)；3.06(s,1.5H)；3.03(s,1.5H)；3.01-2.84(m,3H)；2.61(m,1H)；2.24(m,1H)；2.11(m,1H)；1.95(m,1H)；1.69-1.59(m,2H)；1.55(s,1.5H)；1.54(s,1.5H)；1.51-1.43(m,4H)。
MS(ESI,m/z)：对于C25H31N4O6FS，535.18[M+H+]；tR＝0.61min。76.ii.(2R)-4-(6-((1-环丙基-3-氟吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体76.i(0.15g；0.28mmol)开始且类似于实例57(产率为37％)及程序B(产率为54％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.036g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.90(br.s,1H)；9.18(br.s,1H)；7.67(d,J＝0.4Hz,1H)；6.31(d,J＝1.2Hz,1H)；4.44(s,2H)；3.49(m,1H)；3.39(m,1H)；3.17(m,1H)；3.06(s,3H)；2.99(m,1H)；2.92(m,1H)；2.73(m,1H)；2.59(m,1H)；2.35-2.23(m,2H)；1.96(m,1H)；1.77(m,1H)；1.52(s,3H)；0.42-0.38(m,2H)；0.37-0.29(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：对于C23H27N4O5FS，491.02[M+H+]；tR＝0.57min。
实例77：(2R)-4-(6-(((3RS)-3-氟-1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体76.i(0.14g；0.26mmol)开始且类似于制备AN(产率为66％)、制备Y步骤Y.i.(产率>95％)及程序B(产率为59％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得灰白色固体形式的标题化合物(0.049g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.18(br.s,1H)；7.67(s,1H)；6.31(d,J＝1.2Hz,1H)；4.51(t,J＝5.4Hz,1H)；4.44(s,2H)；3.52-3.45(m,3H)；3.39(m,1H)；3.14(m,1H)；3.06(s,3H)；2.92-2.83(m,2H)；2.62-2.50(重叠m，4H)；2.35-2.22(m,2H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H27N4O6FS，495.02[M+H+]；tR＝0.53min。
实例78：(2R)-4-(6-(((3RS)-3-氟吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体76.i(0.03g；0.056mmol)开始且类似于程序B(产率为25％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得灰白色固体形式的标题化合物(0.006g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:9.18(br.s,1H)；7.66(s,1H)；6.31(d,J＝1.1Hz,1H)；4.44(s,2H)；3.49(m,1H)；3.39(m,1H)；3.24(m,1H)；3.06(s,3H)；3.03-2.85(m,4H)；2.58(m,1H)；2.33-2.03(m,2H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C20H23N4O5FS，492.05[M+MeCN+H+]；tR＝0.53min。
实例79：(2R)-4-(6-((3-乙基-1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.2g；0.47mmol)及制备BA的化合物(0.159g；0.70mmol)开始且类似于程序E(产率为52％)、实例21步骤21.ii(产率>95％)及程序B(产率为63％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.072g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.21(br.s,1H)；7.57(d,J＝0.9Hz,1H)；6.27(d,J＝1.2Hz,1H)；4.44(s,2H)；3.54-3.44(m,1H)；3.44-3.27(重叠m，1H)；3.20-3.13(m,4H)；3.07(s,3H)；2.60(重叠m，1H)；2.22(s,3H)；1.96(m,1H)；1.78(q,J＝7.4Hz,2H)；1.53(s,3H)；0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H23N4O5FS，461.07[M+H+]；tR＝0.57min。
实例80：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-((甲基-d2)磺酰基)-4-(6-((1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：80.i.(2R)-2-甲基-4-(6-((1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)-N-((2RS)-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制备D的化合物(5.50g；13mmol)及制备BB的化合物(2.71g；15.6mmol)开始且类似于程序E继续进行，在藉由CC(Hept-EA-MeOH)纯化之后获得微黄色发泡体固体形式的标题化合物(5.09g；产率为76％)。
1H NMR(d6-DMSO)(非对映异构体混合物)δ:11.35(m,1H)；7.56(d,J＝0.8Hz,0.5H)；7.55(d,J＝0.8Hz,0.5H)；6.26(m,1H)；4.86(m,0.5H)；4.49(m,0.5H)；4.47-4.36(m,2H)；4.03(m,0.5H)；3.95(m,0.5H)；3.56-3.37(m,6H)；3.07(s,1.5H)；3.04(s,1.5H)；3.00-2.95(m,2H)；2.63(m,1H)；2.19(s,3H)；1.99(m,1H)；1.70-1.60(m,2H)；1.58-1.44(重叠m，4H)；1.56(s,1.5H)；1.55(s,1.5H)。
MS(ESI,m/z)：对于C25H32N4O6S，517.1[M+H+]；tR＝0.60min。80.ii.(2R)-N-羟基-2-甲基-2-((甲基-d2)磺酰基)-4-(6-((1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：
向中间体80.i(0.049g,0.095mmol)于THF(0.35mL)中的在-78℃下冷却的溶液中逐滴添加LDA(2M于THF中；0.05mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟且添加D2O(0.04mL)。将反应混合物经1.5小时升温至室温。在冷却至0℃之后，添加HCl水溶液(2M,0.3mL)。在室温下进一步搅拌1.5小时之后，添加NH4OH水溶液(0.25mL)且藉由制备型HPLC(方法1)纯化所得溶液以提供白色固体形式的标题化合物(0.022g；产率为53％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.93(br.s,1H)；9.22(br.s,1H)；7.57(d,J＝0.9Hz,1H)；6.26(m,1H)；4.44(s,2H)；3.52-3.46(m,3H)；3.42-3.28(重叠m，2H)；3.04(m,1H)；2.99-2.96(m,2H)；2.59(m,1H)；2.19(s,3H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C20H22N4O5D2S，435.12[M+H+]；tR＝0.50min。
实例81：(2R)-N-羟基-4-(6-((1-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-((甲基-d3)磺酰基)丁酰胺：
81.i.(2R)-4-(6-((1-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.56g；1.32mmol)及制备AN的化合物(0.46g；1.44mmol)开始且类似于程序E(产率为68％)及制备Y步骤Y.i(产率为54％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.265g)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H34N4O7S，547.14[M+H+]；tR＝0.59min。81.ii.(2R)-N-羟基-4-(6-((1-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-((甲基-d3)磺酰基)丁酰胺：
向中间体81.i(0.070g；0.128mmol)于THF(0.30mL)中的冷却至-20℃的溶液中添加LiHMDS溶液(1M于THF中；0.4mL；0.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。在冷却至-20℃之后，添加D2O(0.05mL)且使反应混合物经1小时升温至20℃。在冷却至0℃之后，添加2M HCl水溶液(0.7mL；1.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，且添加NH4OH(0.05mL)。藉由制备型HPLC(方法1)纯化所得溶液以提供白色固体形式的标题化合物(0.012g；产率为21％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.12-10.82(m,1H)；9.20(m,1H)；7.57(s,1H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；4.44(s,2H)；4.41(m,1H)；3.53-3.46(重叠，3H)；3.42-3.36(重叠m，4H)；3.03(t,J＝6.9Hz,2H)；2.59(m,1H)；2.43(t,J＝6.0Hz,2H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H23N4O6D3S，465.9[M+H+]；tR＝0.49min。
实例82：(2R)-4-(6-(((3RS)-1,3-二甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.25g；0.59mmol)及制备BC的化合物(0.186g；0.826mmol)开始且类似于程序E(产率为67％)、实例21步骤21.ii(产率为77％)及程序B(产率为64％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.058g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.19(br.s,1H)；7.54(s,1H)；6.24(d,J＝1.2Hz,1H)；4.42(s,2H)；3.48(m,1H)；3.38(m,1H)；3.06(s,3H)；2.64(m,1H)；2.59(m,1H)；2.55-2.50(重叠m，2H)；2.43(d,J＝8.9Hz,1H)；2.23(s,3H)；2.07(m,1H)；1.96(m,1H)；1.78(m,1H)；1.52(s,3H)；1.33(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H28N4O5S，461.09[M+H+]；tR＝0.55min。
实例83：(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-(((3RS)-1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.24mmol)及制备BD的化合物(0.05g；0.23mmol)开始且类似于程序E(产率为74％)及程序B(产率为67％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.052g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.80(br.s,1H)；9.21(br.s,1H)；7.54(d,J＝0.8Hz,1H)；6.25(d,J＝1.2Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.49(m,1H)；3.40(重叠m，1H)；3.12(m,1H)；3.06(s,3H)；2.77(m,1H)；2.58(m,1H)；2.53-2.43(重叠m，2H)；2.36(m,1H)；2.24(s,3H)；2.16(m,1H)；1.95(m,1H)；1.77(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H26N4O5S，488.09[M+MeCN+H+]；tR＝0.52min。
实例84：(2R)-4-(6-(2-氟-4-((1-甲基氮杂环丁-3-基)乙炔基)苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
84.i.(R)-3-((3-氟-4-(2-(4-甲氧基-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)苯基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯：
向制备BE的化合物(0.769g；1.44mmol)的混合物中添加中间体AF.i(0.311g；1.72mmol)于脱气THF(10mL)中的溶液。添加脱气TEA(1mL,7.18mmol)，随后添加PdCl2(PPh3)2(0.185g,0.26mmol)及CuI(0.104g,0.54mmol)。将反应混合物在50℃下加热2小时。在冷却之后，在真空中浓缩反应混合物且藉由CC(Hept-EA-MeOH)纯化蒸发残余物以得到黄色固体形式的标题化合物(0.706g；产率为83％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.75(t,J＝8.2Hz,1H)；7.55(m,1H)；7.35(dd,J＝1.6,12.1Hz,1H)；7.28(dd,J＝1.6,8.1Hz,1H)；6.62(m,1H)；4.44(s,2H)；4.20-4.14(m,2H)；3.89-3.83(m,2H)；3.71-3.62(m,2H)；3.53-3.46(重叠m，1H)；3.51(s,3H)；3.13(s,3H)；2.64(m,1H)；2.08(m,1H)；1.60(s,3H)；1.39(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：对于C29H34N3O7FS，588.09[M+H+]；tR＝0.97min。84.ii.(R)-4-(6-(4-(氮杂环丁-3-基乙炔基)-2-氟苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸甲酯盐酸盐：
自中间体84.i(0.706g；1.2mmol)开始且类似于制备U步骤U.iii继续进行，在Et2O中共蒸发之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.678g；产率>95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:9.22-9.09(m,2H)；7.79(m,1H)；7.56(m,1H)；7.36(dd,J＝1.6,12.0Hz,1H)；7.29(dd,J＝1.6,8.1Hz,1H)；6.62(m,1H)；4.44(s,2H)；4.25-4.19(m,2H)；4.06-3.95(m,3H)；3.66(m,1H)；3.51(s,3H)；3.50(重叠m，1H)；3.13(s,3H)；2.64(m,1H)；2.09(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H26N3O5FS，488.22[M+H+]；tR＝0.65min。84.iii.(2R)-4-(6-(2-氟-4-((1-甲基氮杂环丁-3-基)乙炔基)苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸甲酯：
自中间体84.ii(0.219g；0.418mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH)纯化之后获得微黄色固体形式的标题化合物(0.053g；产率为25％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.73(t,J＝8.3Hz,1H)；7.53(s,1H)；7.30(dd,J＝1.6,12.2Hz,1H)；7.23(dd,J＝1.6,8.1Hz,1H)；6.61(m,1H)；4.44(s,2H)；3.65(m,1H)；3.57-3.46(重叠m，3H)；3.51(s,3H)；3.39(m,1H)；3.13(s,3H)；3.04-3.00(m,2H)；2.64(m,1H)；2.21(s,3H)；2.09(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C25H28N3O5FS，502.19[M+H+]；tR＝0.66min。84.iv.(R)-4-(6-(2-氟-4-((1-甲基氮杂环丁-3-基)乙炔基)苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸：
向中间体84.iii(0.065g；0.13mmol)于THF(0.813mL)及水(0.53mL)中的冰冷却溶液中添加LiOH(0.019g；0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩至干燥以提供黄色固体形式的粗制标题化合物(0.078g；产率>95％)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H26N3O5FS，528.97[M+MeCN+H+]；tR＝0.61min。
84.v.(2R)-4-(6-(2-氟-4-((1-甲基氮杂环丁-3-基)乙炔基)苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体84.iv(0.063g；0.13mmol)开始且类似于制备D步骤D.ii(产率为34％)及程序B(产率为37％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.008g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.08(br.s,1H)；7.73(t,J＝8.2Hz,1H)；7.52(s,1H)；7.29(dd,J＝1.5,12.2Hz,1H)；7.23(dd,J＝1.6,8.1Hz,1H)；6.59(s,1H)；4.49(s,2H)；3.56-3.48(m,3H)；3.43-3.35(m,2H)；3.07(s,3H)；3.04-2.99(m,2H)；2.60(m,1H)；2.21(s,3H)；1.97(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H28N4O5S，485.13[M+H+]；tR＝0.55min。
实例85：(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(6-(4-((1-甲基氮杂环丁-3-基)乙炔基)苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备BF(0.538g；1.04mmol)及中间体AF.i(0.24g；1.32mmol)的化合物开始且类似于实例84步骤84.i(产率为77％)、制备U步骤U.iii(产率>95％)、实例21步骤21.ii(产率为55％)、实例84步骤84.iv(产率>95％)、制备D步骤D.ii(产率为57％)及程序B(产率为27％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.029g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(br.s,1H)；9.17(br.s,1H)；7.66(s,1H)；7.65-7.62(m,2H)；7.37-7.34(m,2H)；6.56(m,1H)；4.48(s,2H)；3.56-3.52(m,2H)；3.50(m,1H)；3.42-3.35(m,2H)；3.07(s,3H)；3.01-2.99(m,2H)；2.59(m,1H)；2.21(s,3H)；1.98(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H28N4O5S，485.13[M+H+]；tR＝0.55min。
实例86：(2R)-磷酸二氢2-(3-((4-(6-((1-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺基)氧基)-3-氧代丙基)苯基酯：
86.i.(2R)-4-(6-((1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(6.0g；14.2mmol)及制备AN的化合物(4.96g；15.6mmol)开始且类似于程序E(产率为78％)及程序C(43％产率，0.3mmol规模)继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH，含有1％NH4OH水溶液)纯化之后获得微黄色发泡体形式的标题化合物(0.075g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.6(br.s,1H)；9.18(br.s,1H),7.32-7.69(m,1H)；6.26(s,1H)；4.43(m,2H)；3.57-3.43(m,5H)；3.42-3.37(m,2H)；3.06(m,3H)；3.04(m,2H)；2.60(m,1H)；2.46-2.43(m,2H)；1.98(m,1H)；1.52(s,3H)；0.90-0.85(m,9H)；0.03(s,6H)。
MS(ESI,m/z)：对于C27H40N4O6SSi，577.0[M+H+]；tR＝0.74min。86.ii.(R)-磷酸二-叔丁基酯(2-(3-((4-(6-((1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺基)氧基)-3-氧代丙基)苯基)酯：
向制备BQ的化合物(0.125g,0.349mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加HOBT(0.067g,0.496mmol)、EDC(0.0899g,0.464mmol)、TEA(0.097mL,0.697mmol)及中间体86.i(0.156g,0.271mmol)。使反应在室温下进行4小时。使用EA(25mL)及NaHCO3水溶液(25mL)稀释反应混合物。分离两层。藉由CC(EA-Hept)纯化蒸发残余物以提供黄色发泡体形式的标题化合物(0.120g；产率为48％)。
MS(ESI,m/z)：对于C44H65N4O11SPSSi，917.38.0[M+H+]；tR＝0.92min。
86.iii.(2R)-磷酸二氢2-(3-((4-(6-((1-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺基)氧基)-3-氧代丙基)苯基酯：
自中间体86.ii(0.12g；0.131mmol)开始且类似于程序D(产率为69％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法3)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.062g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.57(m,1H)；7.44(m,1H)；7.20-7.06(m,2H)；6.92(m,1H)；6.21(m,1H)；4.53-4.39(m,2H)；4.21-4.05(m,2H)；3.96-3.84(m,2H)；3.73(m,1H)；3.59-3.52(重叠m，5H)；3.12(s,3H)；3.11-3.01(m,2H)；3.00-2.85(m,2H)；2.60(重叠m，2H)；1.96(m,1H)；1.54-1.64(m,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C30H35N4O11PS，691.1[M+H+]；tR＝0.55min。
实例87：(2R)-4-(6-(2-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备BE的化合物(0.254g；0.48mmol)及4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.128g；0.61mmol)开始且类似于实例84步骤84.i(产率为86％)、制备U步骤U.iii(产率>95％)、实例21步骤21.ii(产率为74％)、实例84步骤84.iv(产率>95％)、制备D步骤D.ii(产率为54％)及程序B(产率为84％)继续进行，在下pH 9沉淀并干燥至恒重之后获得灰白色固体形式的标题化合物(0.073g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.88(br.s,1H)；9.23(br.s,1H)；7.72(t,J＝8.2Hz,1H)；7.51(s,1H)；7.26(dd,J＝1.5,12.2Hz,1H)；7.21(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H)；6.59(m,1H)；4.49(s,2H)；3.52(m,1H)；3.41(m,1H)；3.07(s,3H)；2.65-2.58(m,4H)；2.15(s,3H)；2.11-2.04(m,2H)；1.99(m,1H)；1.88-1.83(m,2H)；1.65-1.57(m,2H)；1.54(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C26H31N4O5FS，531.1[M+H+]；tR＝0.60min。
实例88：(2R)-4-(6-(2-氟-4-((1-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-基)乙炔基)苯基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体84.ii(0.251g；0.48mmol)开始且类似于制备AN(产率为95％)、实例84步骤84.iii(产率>95％)、制备D步骤D.ii(产率为19％)、制备Y步骤Y.i(产率为80％)及程序B(产率为45％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.014g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.66(br.s,1H)；9.18(br.s,1H)；7.73(t,J＝8.2Hz,1H)；7.52(m,1H)；7.30(dd,J＝1.5,12.2Hz,1H)；7.23(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H)；6.59(m,1H)；4.50(s,2H)；4.41(t,J＝5.3Hz,1H)；3.58-3.55(m,2H)；3.51(m,1H)；3.45-3.30(重叠m，4H)；3.07(s,3H)；3.08-3.05(重叠m，2H)；2.60(m,1H)；2.45(t,J＝6.0Hz,2H)；1.98(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C25H29N4O6FS，533.13[M+H+]；tR＝0.56min。
实例89：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基)吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.24mmol)及制备BG的化合物(0.058g；0.25mmol)开始且类似于程序E(产率为99％)及程序B(产率为32％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.037g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.90(s,1H)；9.19(s,1H)；7.55(d,J＝0.9Hz,1H)；6.25(d,J＝1.3Hz,1H)；4.56(td,2H)；4.46-4.41(m,4H)；3.60(m,1H)；3.49(m,1H)；3.39(m,1H)；3.15(m,1H)；3.06(s,3H)；2.82(m,1H)；2.62-2.52(重叠m，4H)；2.42(m,1H)；2.17(m,1H)；1.96(m,1H)；1.79(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C23H28N4O6S，489.1[M+H+]；tR＝0.52min。
实例90：(2R)-N-羟基-4-(6-((1-((1r,3r)-3-羟基环丁基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
90.i.(1r,3r)-乙酸3-(3-((2-((2R)-4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)氮杂环丁-1-基)环丁基酯及(1s,3s)-乙酸3-(3-((2-((2R)-4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)氮杂环丁-1-基)环丁基酯：
自中间体52.i(0.5g；0.995mmol)及乙酸3-氧代环丁基酯(0.394g；2.98mmol)开始且类似于实例21步骤21.ii继续进行，在藉由CC(DCM-MeOH+1％NH4OH水溶液)(方法1)纯化之后获得白色固体形式的两种标题化合物(0.194g；产率各自为32％)。将(1r,3r)-异构体指定为第一洗脱异构体，(1s,3s)-异构体是第二洗脱异构体。
第一洗脱异构体：
MS(ESI,m/z)：对于C30H38N4O8S，615.20[M+H+]；tR＝0.66min。
第二洗脱异构体：
MS(ESI,m/z)：对于C30H38N4O8S，615.20[M+H+]；tR＝0.65min。90.ii.(2R)-N-羟基-4-(6-((1-((1r,3r)-3-羟基环丁基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体90.i(第一洗脱异构体，0.184g；0.3mmol)开始且类似于制备J步骤J.ii及程序B(经两个步骤的产率为69％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.101g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.87(br.s,1H)；9.18(br.s,1H)；7.57(d,J＝0.9Hz,1H)；6.26(d,J＝1.3Hz,1H)；4.95(d,J＝6.4Hz,1H)；4.43(s,2H)；4.13-4.21(m,1H)；3.49(m,1H)；3.45-3.34(m,3H)；3.30(重叠m，1H)；3.06(s,3H)；2.59(重叠m，1H)；2.01-1.88(m,3H)；1.80-1.71(m,2H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C23H28N4O6S，489.01[M+H+]；tR＝0.51min。
实例91：(2R)-N-羟基-4-(6-((1-((1s,3s)-3-羟基环丁基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体90.i(第二洗脱异构体，0.193g；0.31mmol)开始且类似于制备J步骤J.ii及程序B(产率为73％，两个步骤)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.112g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.87(br.s,1H)；9.18(br.s,1H)；7.57(d,J＝0.9Hz,1H)；6.26(d,J＝1.3Hz,1H)；4.95(d,J＝6.4Hz,1H)；4.43(s,2H)；4.17(m,1H)；3.49(m,1H)；3.45-3.34(m,3H)；3.30(重叠m，1H)；3.06(s,3H)；2.59(重叠m，1H)；2.01-1.88(m,3H)；1.80-1.71(m,2H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C23H28N4O6S，489.01[M+H+]；tR＝0.51min。
实例92：(2R)-4-(6-(((2S,3R)-1,2-二甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.07g；0.165mmol)及制备BH的化合物(0.072g；0.41mmol)开始且类似于程序E(产率为46％)、实例21步骤21.ii(产率为83％)及程序B(产率为66％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.018g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.91(br.s,1H)；9.17(br.s,1H)；7.56(s,1H)；6.25(s,1H)；4.41(s,2H)；3.57-3.44(m,2H)；3.39(m,1H)；3.05(s,3H)；2.93-2.84(m,2H)；2.63(m,1H)；2.58(m,1H)；2.18(s,3H)；1.95(m,1H)；1.52(s,3H)；1.14(d,J＝5.4Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H26N4O5S，447.06[M+H+]；tR＝0.53min。
实例93：(2R)-4-(6-(((2R,3S)-1,2-二甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.07g；0.165mmol)及制备BI的化合物(0.078g；0.45mmol)开始且类似于程序E(产率为41％)、实例21步骤21.ii(产率为79％)及程序B(产率为59％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.012g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.93(br.s,1H)；9.17(br.s,1H)；7.56(s,1H)；6.25(s,1H)；4.42(s,2H)；3.56-3.45(m,2H)；3.38(m,1H)；3.07(s,3H)；2.92-2.86(m,2H)；2.63-2.56(m,2H)；2.18(s,3H)；1.97(m,1H)；1.52(s,3H)；1.14(d,J＝5.5Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H26N4O5S，447.07[M+H+]；tR＝0.53min。
实例94：(2R)-N-羟基-4-(6-(((3R,5R)-5-(羟甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
94.i.(2R)-N-羟基-4-(6-(((3RS,5R)-5-(羟甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.1g；0.236mmol)及制备BJ的化合物(0.072g；0.32mmol)开始且类似于程序E(产率为75％)及程序B(产率为66％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.054g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：混合物异构体，10.95(m,1H)；9.19(m,1H)；7.55(d,J＝0.9Hz,0.8H)；7.54(d,J＝1.0Hz,0.2H)；6.25(m,1H)；4.51(m,0.2H)；4.48(t,J＝5.5Hz,0.8H)；4.43(br.s,2H)；3.52-3.45(m,1H)；3.41-3.37(m,2H)；3.25(m,1H)；3.18(m,1H)；3.06(s,3H)；3.02(m,0.8H)；2.97(m,0.2H)；2.59(m,1H)；2.42-2.37(m,1H)；2.28(s,3H)；2.22(m,1H)；2.00-1.94(m,2H)；1.89(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H28N4O6S；477.1[M+H+]；tR＝0.51min。94.ii.(2R)-N-羟基-4-(6-(((3R,5R)-5-(羟甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
藉由半制备型手性HPLC方法E(MeCN-EtOH 1-19+0.5％TFA；流速：16mL/min；278nm下UV检测)分离中间体94.i(0.044g)；各别滞留时间为4.5分钟及5.5分钟。获得微黄色固体形式的标题(3R,5R)-对映异构体(鉴别为第二洗脱化合物)(0.035g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.9(br.s,1H)；9.18(s,1H)；7.60(s,1H)；6.27(s,1H)；4.43(s,2H)；3.81-3.73(m,2H),3.67-3.57(m,3H)；3.49(m,1H)；3.42-3.33(m,2H)；3.24(m,1H)；3.06(s,3H)；2.90(s,3H)；2.59(m,1H)；2.28-2.17(m,2H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C22H28N4O6S；477.1[M+H+]；tR＝0.51min。
实例95：(2R)-N-羟基-4-(6-(((2R,3R)-2-(羟甲基)-1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.15g；0.35mmol)及制备BK的化合物(0.124g；0.65mmol)开始且类似于程序E(产率为82％)、制备W(产率为71％)及程序B(产率为84％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.079g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.17(br.s,1H)；7.56(d,J＝0.6Hz,1H)；6.25(d,J＝1.2Hz,1H)；4.66(t,J＝5.7Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.53(dd,J＝6.1,7.5Hz,1H)；3.47(m,1H)；3.41(t,J＝5.1Hz,2H)；3.38(重叠m，1H)；3.06(s,3H)；3.06(重叠m，1H)；2.95(m,1H)；2.67(m,1H)；2.58(m,1H)；2.23(s,3H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H26N4O6S，463.1[M+H+]；tR＝0.50min。
实例96：(2R)-4-(6-(((2R,3R)-1,2-二甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.15g；0.35mmol)及制备BL的化合物(0.10g；0.575mmol)开始且类似于程序E(产率为69％)、制备W(产率为97％)及程序B(产率为79％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.083g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.18(br.s,1H)；7.57(d,J＝0.9Hz,1H)；6.27(d,J＝1.2Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.48(m,1H)；3.39(m,1H)；3.35(重叠m，1H)；3.20(dd,J＝2.4,6.3Hz,1H)；3.14(m,1H)；3.06(s,3H)；2.96(m,1H)；2.59(m,1H)；2.14(s,3H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)；1.11(d,J＝6.2Hz,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H26N4O5S，447.1[M+H+]；tR＝0.52min。
实例97：(2R)-N-羟基-4-(6-(((2S,3S)-2-(羟甲基)-1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.15g；0.35mmol)及制备BM的化合物(0.160g；0.84mmol)开始且类似于程序E(产率为60％)、制备W(产率为94％)及程序B(产率为56％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.052g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.17(br.s,1H)；7.56(d,J＝0.6Hz,1H)；6.25(d,J＝1.2Hz,1H)；4.66(t,J＝5.7Hz,1H)；4.43(s,2H)；3.53(dd,J＝6.1,7.5Hz,1H)；3.47(m,1H)；3.41(t,J＝5.1Hz,2H)；3.38(重叠m，1H)；3.06(s,3H)；3.06(重叠m，1H)；2.95(m,1H)；2.67(m,1H)；2.58(m,1H)；2.23(s,3H)；1.96(m,1H)；1.52(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H26N4O6S，463.1[M+H+]；tR＝0.50min。
实例98：(2R)-N-羟基-4-(6-(((2S,3S)-2-(氟甲基)-1-甲基氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.15g；0.35mmol)及制备BN的化合物(0.160g；0.83mmol)开始且类似于程序E(产率为80％)、制备W(产率为77％)及程序B(产率为74％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.052g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.94(br.s,1H)；9.18(br.s,1H)；7.58(s,1H)；6.26(s,1H)；4.53-4.32(m,4H)；3.57(m,1H)；3.48(m,1H):3.39(m,1H)；3.24-3.16(m,2H)；3.05(s,3H)；2.75(m,1H)；2.59(m,1H)；2.25(s,3H)；1.95(m,1H)；1.51(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H25N4O5FS，465.0[M+H+]；tR＝0.50min。
实例99：(2R)-N-羟基-4-(6-(((3S*,4R*)-4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.3g；0.708mmol)及制备BO的化合物(0.675g；0.45mmol)开始且类似于程序E(产率为52％)、实例21步骤21.ii(产率为49％)及程序B(产率为46％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.019g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.95(m,1H)；9.17-9.21(m,1H)；7.56(d,J＝1.0Hz,1H)；6.26(d,J＝1.2Hz,1H)；5.44(d,J＝5.3Hz,1H)；4.43(s,2H)；4.18(m,1H)；3.49(m,1H)；3.39(m,1H)；3.06(s,3H)；2.88-2.82(m,2H)；2.71(dd,J＝6.6,9.7Hz,1H)；2.59(m,1H)；2.40-2.34(m,2H)；2.22(s,3H)；1.97(m,1H)；1.53(s,3H)。
MS(ESI,m/z)：对于C21H26N4O6S，463.0[M+H+]；tR＝0.49min。
实例100：(2R)-N-羟基-4-(6-(((3R,5R)-5-(羟甲基)-1-(氧杂环丁-3-基)吡咯烷-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-3-氧代-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备D的化合物(0.09g；0.213mmol)及制备BP的化合物(0.072g；0.27mmol)开始且类似于程序E(产率为68％)、及程序C(产率为51％)继续进行，在藉由制备型HPLC(方法1)纯化之后获得白色固体形式的标题化合物(0.036g)。
MS(ESI,m/z)：对于C24H30N4O7S，519.0[M+H+]；tR＝0.51min。
本发明化合物的药理学性质
活体外分析
细菌生长最小抑制浓度：
实验方法：
在阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤中藉由微量稀释法遵循“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”，认可标准，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA,(2006)中所给说明确定最小抑制浓度(MIC；mg/L)。
结果：
针对若干革兰氏阴性细菌测试所有参考实例化合物。克雷伯氏肺炎杆菌A-651是多抗性菌株(尤其喹诺酮抗性)，而大肠杆菌ATCC25922及绿脓杆菌ATCC27853是喹诺酮敏感性菌株。在下表1中给出相应抗菌测试结果(MIC，以mg/L表示)。
表1
针对野生型大肠杆菌A-1261在不存在碱性磷酸酶或酯酶下、在碱性磷酸酶存在下及在酯酶存在下来测试实例86化合物。在下表2中给出相应抗菌测试结果(MIC，以mg/L表示)。
表2。