相关申请的交叉参考本申请根据35u.s.c.§119(e)要求于2015年7月21日提交的序号为62/195,081的美国临时申请以及于2016年3月2日提交的序号为62/302,231的美国临时申请的优先权，这两个申请通过引用整体并入本文。本公开涉及某些二芳基大环化合物，特别是(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮在治疗哺乳动物的疾病中的用途。本公开还涉及包含此类化合物的组合物，以及使用这样的组合物治疗哺乳动物尤其是人类的疾病的方法。
背景技术：
：蛋白激酶是细胞生长、增殖和存活的关键调节因子。遗传和表观遗传改变在癌细胞中积累，导致驱动恶变过程的信号转导途径的异常活化。(曼宁·g.(manning，g.)；怀特·d.b.(whyte，d.b.)；马丁内斯·r.(martinez，r.)；亨特·t.(hunter，t.)；萨德沙纳姆·s.(sudarsanam，s.)人类基因组的蛋白激酶补体(theproteinkinasecomplementofthehumangenome).科学(science)2002，298，1912–1934)。药理抑制这些信号途径为靶向癌症疗法提供了富有前景的干预机会。(索耶斯·c.(sawyers，c.)靶向癌症治疗(targetedcancertherapy).自然(nature)2004，432，294-297)。间变性淋巴瘤激酶(alk)与白细胞酪氨酸激酶(ltk)一起，属于受体酪氨酸激酶的胰岛素受体(ir)超家族。alk主要在中枢和外周神经系统中表达，暗示了在神经系统的正常发育和功能中潜在的作用。(普尔福德·k(pulfordk)等，细胞和分子生命科学(cellmol.lifesci.)2004，61，2939)。在1994年，alk首先作为融合蛋白npm(核磷蛋白)-alk被发现，其是由间变性大细胞淋巴瘤(alcl)细胞系中t(2；5)(p23；q35)染色体易位产生的融合基因所编码。(毛瑞斯·sw(morrissw)等，科学1994，263，1281。)在许多癌症中已经发现了超过20种不同的alk易位伙伴，所述癌症包括alcl(60-90％发生率)、炎性成肌纤维细胞瘤(imt，50-60％)、非小细胞肺癌(nsclc，3-7％)、结直肠癌(crc，0-2.4％)、乳腺癌(0-2.4％)和其它罕见发生的癌瘤。(格兰德·e(grandee)等，分子癌症治疗(mol.cancerther.)2011，10，569。)在成神经细胞瘤的家族性和散发病例中均已发现了alk的致癌点突变。(莫斯·yp(mosséyp)等，自然2008，455，930-935。)融合型和突变型alk二者都是高度致癌的，这在开发alk抑制剂来治疗有alk基因异常的造血、实体和间充质肿瘤中产生了相当大的兴趣和努力。(格兰德·e等，分子癌症治疗2011，10，569-579.)。克唑替尼被美国食品和药品管理局(usfoodanddrugadministration)批准用于治疗alk阳性的非小细胞肺癌。与许多激酶抑制剂靶向疗法相似，克唑替尼在大约10个月内发展出抗药性。抗药机制包括靶基因扩增或过表达、继发性错义突变的发展、以及使用替代信号传导途径(所谓的“旁路抗性”)。于是，第二代alk抑制剂已被开发为对野生型和许多突变型alk更有效。一个这样的突变是看门基因突变alkl1196m。色瑞替尼被美国食品和药品管理局批准用于治疗显示疾病进展或对克唑替尼不耐受的alk阳性非小细胞肺癌患者。尽管许多第二代alk抑制剂尚在临床试验中研究，但是已经出现了对第二代alk抑制剂抗性的新型alk突变。例如，在对克唑替尼、色瑞替尼和阿雷替尼抗性的肿瘤中已经发现了g1202r突变。(波利蒂·k(politik)，临床癌症研究(clincancerres.)2014，20，5576。)发现主要由细胞内酪氨酸激酶结构域组成的新型alk同工型在～11％的黑素瘤中表达，并在其它人类癌症类型中散发性表达，但在正常组织中不表达(维斯纳·t(wiesnert)等，自然2015，526，453–457)。这些新型alk同工型刺激多种致癌信号传导途径，并且对alk抑制剂敏感，表明来自alk抑制的潜在临床效益。携带alk基因重排的非小细胞肺癌对alk抑制剂克唑替尼治疗敏感。然而，抗药性的出现是普遍的，并且迅速限制了临床适用性。抗性机制包括alk基因扩增、获得性alk错义突变、旁路途径激活、以及上皮-间质转换(emt)(片山r(katayamar)2012)。(片山r.等，科学转化医学(scitranslmed.)2012，4(120)：120ra17)旁路和emt构成了获得性抗性群体的主要部分。值得注意的是，30-40％的alk融合阳性患者对alk抑制剂治疗具有固有抗性。alk重排的nsclc通常是以实体印戒细胞模式为特征的腺癌，所述模式经常与转移表型相关并与上皮-间质转换(emt)表型有关联。(维奥那·c(voenac)等，肿瘤标靶(oncotarget)，2016，4月23日，8955)具有eml4-alkv3融合基因的h2228细胞系显示间质表型，其直接抑制e-钙黏着蛋白并上调波形蛋白表达以及其它参与emt的基因的表达。h2228细胞系赋予了对克唑替尼和其它alk抑制剂的固有抗性。因此，有必要开发能够靶向emt和转移瘤的多药理alk抑制剂。当原始的致癌驱动基因和继发的旁路轨道以冗余方式维持下游信号传导以促进细胞存活和增殖时，发生旁路抗性。例如，源自于患者的alk模型中的alk抑制已显示出上调src活性。src酪氨酸激酶抑制剂与alk抑制剂的组合在源自于患者的体外和体内alk模型中显示出有效抑制下游信号传导、产生协同抑制效应、以及对alk抑制剂再敏化。(克里斯特·as(crystalas)，科学.2014，346，1480。)鉴定能够对抗包括alkg1202r在内的广泛继发alk突变并抑制src信号传导的新型alk抑制剂，对于有效克服alk抗药性和维持对alk抑制剂治疗的响应将是重要的和高度期望的。ros1蛋白是受体酪氨酸激酶，与alk/ltk和胰岛素受体激酶家族密切相关。虽然对人ros1激酶的正常生理功能尚未完全了解，但在包括成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结直肠癌、炎性成肌纤维细胞瘤、血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤的许多癌症中已经报道了ros1激酶的异常表达和多变的组成性激活融合形式。(克提斯·dd(kurtisdd)等，临床癌症研究2013，19(15)，1。)fig-ros1融合蛋白是2003年在人类多形性成胶质细胞瘤中发现的第一种ros1融合蛋白。(加勒斯特·a(charesta)等，基因、染色体、癌症(geneschromosomescancer)2003，37，58)从人类肺癌中已经报道了几种与ros1激酶的融合蛋白，包括tpm3、sdc4、slc34a2、cd74、ezr和lrig3，暗示了ros1激酶在肺癌中的致癌作用。(竹内k(takeuchik)等，自然医学(nat.med.)2012，18，378)在23例胆管癌患者中调查激活的酪氨酸激酶信号传导，证实在8.7％的胆管癌患者中存在fig-ros激酶融合。(顾tl(gutl)等，公共科学图书馆·综合(plosone.)2011，6，e15640。)从各种人类癌症中已经报道了越来越多的ros1融合伙伴，包括kdelr2、ccdc6、msn、lima1、cltc、nfκb2、ncor2、cep85l、tmem106b、hla-a、myo5a、ppfibp1、erc1、pwwp2a、clip1、zcchc8、shtn1、tfg和ywhae(奎因·a(uquena)等，未来肿瘤学(futureoncol.)2016，6月3日,电子版先于印刷版)。总之，ros1激酶是具有异常ros激酶活性的癌症的有希望的分子基靶标候选者。alk/met/ros1抑制剂克唑替尼在肿瘤对ros1基因异常为阳性的nsclc患者中表现出明显的疗效。(肖·at(shawat)等，新英格兰医学杂志(nengljmed)2015，372，683)。正如预期，对克唑替尼有响应的ros1重排阳性患者最终经历疾病进展。继发ros1g2032r突变和旁路信号传导与抗性有关。(爱华德·mm(awadmm)等，新英格兰医学杂志2013，368，2395)期望开发下一代ros1抑制剂来克服抗性。原肌球蛋白相关受体酪氨酸激酶(trk)是神经营养蛋白(nt)—神经生长因子(ngf)家族的高亲和性受体。trk最初被克隆为在细胞外结构域中与原肌球蛋白基因融合的癌基因。在许多癌症中已经报道了由trk家族中的染色体重排或突变引起的激活性突变。(瓦什纳维·a(vaishnavia)等，癌症探索(cancerdiscov.)2015，5，25)因为trk在痛觉以及肿瘤细胞生长和存活信号传导中起重要作用，因此trk受体激酶抑制剂可以为疼痛和癌症治疗提供益处。janus激酶家族(jak)包括jak1、jak2、jak3和tyk2，并且是细胞因子和生长因子的生理信号传导所需的胞质非受体酪氨酸激酶。(昆塔斯-卡德玛a(quintas-cardamaa)等，自然评论·药物发现(nat.rev.drugdiscov.)2011，10(2)，127)jak/stat途径的异常调节牵涉多种人类病理疾病，包括癌症(jak2)和类风湿性关节炎(jak1，jak3)。在mpn患者中以高频率发现了jak2(jak2v617f)的功能获得性突变。(莱温·rl(levinerl)等，癌细胞(cancercell)2005，7，387)jak2的jh2假性激酶结构域中的突变导致组成性激酶活性。含有jak2v617f突变的细胞获得不依赖于细胞因子的生长能力并且经常变成肿瘤，为开发jak抑制剂作为靶向疗法提供了强有力的理论基础。另外，jak2/信号转导和转录激活因子3(jak2/stat3)的过度激活引起异常的树突细胞分化，导致在癌症中异常的树突细胞分化和免疫抑制性髓样细胞的积累(内夫多娃·y(nefedovay)等，癌症研究(cancerres)2005，65，9525)。在pten无效的衰老肿瘤中，jak2/stat3途径的激活建立了有助于肿瘤生长和化学抗性的免疫抑制性肿瘤微环境(托索·a(tosoa)等，细胞报告(cellreports)2014，9，75)。已经在白血病患者中发现了与tel(etv6)的jak2基因融合(tel-jak2)和pcm1基因。(莱洛尼克·v(lacroniquev)等，科学1997,278，5341，1309–12。赖特·a(reitera)等，癌症研究2005,65，7，2662–7。)据报道，在egfr抑制剂抗性的egfr突变非小细胞肺癌(nsclc)细胞中，jak/stat3信号传导途径异常增加，而jak2抑制克服了对egfr抑制剂的获得性抗性，这支持了使用jak和egfr抑制剂联合治疗来治疗egfr依赖性的nsclc。(高sp(gaosp)等，科学信号(scisignal.)2016，9(421)：ra33)jak/stat3信号传导促进肿瘤及其环境中的癌症标志，包括增殖、存活、血管生成、肿瘤代谢，同时抑制抗肿瘤免疫性。(布赫·m(buchertm)等，癌基因(oncogene)，2016，35，939-951)用jak抑制剂抑制jak/stat3途径的细胞因子依赖性激活也可以为已经获得抗药性的其它致癌基因成瘾(oncogene-addicted)的癌细胞提供正交治疗机会。在一组9p24扩增的肿瘤中，在化疗后三阴性乳腺癌(tnbc)中观察到jak2基因的局灶扩增，表明在致瘤性和化学抗性中的作用。(拜克·jm(balkojm)等，科学转化医学2016，8(334)：ra53)因此，药理学抑制jak2信号传导途径可能是提高抗肿瘤活性的重要的新治疗策略。c-src是非受体酪氨酸激酶。src家族(sfk)在人类中包含八个成员(src，fyn，yes，lyn，lck，hck，blk和fgr)，分子量在52-62kda之间。src及其家族成员在许多类型的癌症中失调。src是许多rtk包括egfr、her2和c-met的关键下游转导蛋白。src信号传导的激活牵涉对靶向抗内分泌疗法、受体酪氨酸激酶疗法、传统化疗和放疗赋予治疗抗性。(张s(zhangs)等，药理学趋势(trendspharmacolsci.)2012，33，122)。src可以通过许多方式促进从生长因子受体的信号传导，包括参与dna合成所需的信号传导途径、控制受体周转、肌动蛋白细胞骨架重排、迁移、粘附、侵袭、运动和存活。(布罗曼·pa(bromannpa)，癌基因2004，23，7957-7968)已经报道src在肿瘤进展相关事件例如上皮-间质转换(emt)和转移发展中的突出作用是通过与有效的转移阻抑基因n-myc下游调节基因1(ndrg1)的相互作用，ndrg1通过抑制src活性来调节癌细胞迁移。(刘w(liuw)等，肿瘤标靶.2015，6：35522-35541)虽然egfr抑制剂在大多数携带egfr激活突变的nsclc患者中取得了显著的成功，但egfr突变患者的一个亚组是egfr-tki难治性的。对egfr抑制剂的抗性据报道涉及src激活以及诱导上皮-间质转换(emt)。对egfr-tki的原发抗性与较高的cripto1表达水平有关。cripto1激活src和zeb1经由微小rna-205(mir-205)下调来促进emt。因此，共同靶向egfr和src可克服cripto1阳性、egfr突变的nsclc患者固有的egfr抑制剂抗性。(帕克·k-s(park，k-s)等，临床研究杂志(jclininvest.)2014，124(7)：3003–3015)粘着斑激酶(fak)是一种125kda的非受体酪氨酸激酶，在粘附、存活、运动、转移、血管生成、淋巴管生成、癌症干细胞功能、肿瘤微环境和上皮-间质转换(emt)中起重要作用。(格鲁博卡亚·vm(golubovskayavm)，生物科学前沿(frontbiosci)(兰马克(landmark)编著)；19：687–706)核fak控制趋化因子转录、tregs和逃避抗肿瘤免疫，而小分子fak激酶抑制剂vs-4718驱动tregs的消耗并促进cd8+t细胞介导的抗肿瘤反应。(赛瑞斯·a(serrelsa)等，细胞(cells)2015，163，160-173)。因此，fak抑制剂可以引发免疫介导的肿瘤消退。fak在人类胰腺导管腺癌(pdac)中过度活化并与免疫抑制性肿瘤微环境(tme)相关。在小鼠模型中，靶向粘着斑激酶通过克服纤维化和免疫抑制性pdactme使得胰腺癌响应检查点免疫疗法。(江h(jiangh)等，自然医学2016，7月4日[电子版先于印刷版])。最近，据报道，选择性src抑制剂，塞卡替尼，可以使alk抑制剂抗性细胞系再次敏化，证明了src抑制在克服alk抑制剂抗性方面的治疗作用。(克里斯特·as等，科学2014，346，1480-1486)因此，src/fak抑制剂可以在组合方案中在克服对现行抗癌疗法的抗性和在预防转移复发、emt和癌症治疗抗性方面发挥重要作用。amp激活的蛋白激酶家族成员5(ark5)也称为nauk1，是ampk的上游调节因子并经由抑制雷帕霉素1(mtorc1)信号传导途径来限制蛋白质合成。ark5维持线粒体呼吸链复合物的表达和呼吸能力以供有效的谷氨酰胺代谢。ark5在原发nsclc组织和细胞系二者中均高度表达，其与nsclc转移在功能上相关并且是nsclc患者预后差的预测指标。ark5调制nsclc细胞的迁移和侵袭，在mtor途径中发挥决定性作用。(施l(shil)等，英国癌症杂志(brjcancer.)2014，111(12)：2316-27)据报道，ark5经由诱导emt在hcc中赋予多柔比星抗性。(徐t(xut)等，癌症学报(cancerlett.)2016，377(2)：140-8)myc癌蛋白的失调表达与许多人类肿瘤有关。myc促进细胞生长和增殖，并改变细胞代谢。抑制ark5导致在表达失调的myc的细胞中细胞atp水平发生骤降，并在myc驱动的肝细胞癌小鼠模型中延长生存期。(刘l(liul)等，自然，2012，483，608-612)因此，通过ark5抑制剂靶向细胞能量稳态是消除myc表达失调的肿瘤细胞的有效治疗策略。src是在许多癌症类型中失调的非受体酪氨酸激酶，并且是许多rtk，包括egfr、her2和c-met的关键下游转导蛋白。src信号传导的激活牵涉赋予对靶向抗内分泌疗法、受体酪氨酸激酶疗法、传统化疗和放疗的治疗抗性。(张s(zhangs)等，药理学趋势2012，33,122)。src抑制剂可以在组合方案中在克服对现行抗癌疗法的抗性和在预防转移复发方面发挥重要作用。src家族(sfk)的胞质酪氨酸激酶(亦称非受体酪氨酸激酶)在由大量细胞外刺激物包括生长因子和整联蛋白诱导的信号转导中起重要作用。超过80％的人类结直肠癌(crc)中发现sfk活性升高，并且这与临床后果差有关。(萨米·jm(summyjm)等，癌症转移研究(cancermetastasisrev.)2003，22，337–358)sfk成员yes调节对于结肠癌进展重要并且不与c-src共有的特异性致癌信号传导途径。(斯肯西亚·f(scancierf)等.公共科学图书馆·综合2011，6(2)：e17237)在肺鳞癌、卵巢浆液性囊腺癌和皮肤黑色素瘤中发现了wasf2–fgr融合基因。(斯特朗斯基·n(stranskyn)等，自然通讯(naturecommunications)2014，5，4846)雌激素受体阳性(er+)乳腺癌适应激素剥夺，并且变得抵抗抗雌激素疗法。src家族激酶(sfk)lyn的抑制性sh2结构域中的突变与用芳香酶抑制剂来曲唑治疗后仍保持高度增殖的er+肿瘤有关。lyn在抵抗长期雌激素剥夺的多个er+乳腺癌细胞系中上调。(施瓦茨·lj(schwarzlj)等，临床研究杂志2014，124，5490-5502)因此，靶向lyn将是克服er+乳腺癌亚组中逃脱抗雌激素的合理策略。据报道，lyn在去势难治性前列腺癌(crpc)中过表达，提高ar转录活性，并加速crpc进展，而靶向lyn激酶诱导ar与分子伴侣hsp90解离，导致其泛素化和蛋白酶体降解。(扎德兰·a.(zardana.)等，肿瘤发生(oncogenesis)2014，3，e115)lyn酪氨酸激酶是治疗crpc的潜在治疗靶标。src家族激酶fyn参与神经系统中的信号转导途径，以及正常生理条件下t淋巴细胞的发育和活化。在各种癌症包括黑素瘤、成胶质细胞瘤、鳞状细胞癌、前列腺癌和乳腺癌中都观察到fyn的激活。(伊莱亚斯·d.(eliasd.)等，药理学研究(pharmacologicalresearch)2015，100，250-254)fyn在他莫昔芬抗性的乳腺癌细胞系中上调，并在抗性机制中起关键作用。外周t细胞淋巴瘤(ptcl)是侵袭性非霍奇金淋巴瘤的一个异质群体，预后差。在ptcl中发现fyn激活突变，并促进经由激活的fyn突变等位基因的表达转化的细胞的生长。src激酶抑制剂可在ptcl的治疗中发挥重要作用。(库罗纳·l(couronnel)等，血液(blood)2013，122，811)。盘状结构域受体(ddr)由基质胶原蛋白激活，并牵涉许多细胞功能，例如增殖、分化、粘附、迁移和侵袭。ddr通过调节肿瘤细胞与它们的周围胶原蛋白基质的相互作用在癌症进展中起作用。ddr1是直接的p53转录靶标，并且ddr1的激活与p53依赖性dna损伤有关。ddr1以ras依赖性方式激活mapk级联。抑制ddr1功能导致含有野生型p53的细胞通过胱天蛋白酶依赖性途径响应基因毒性应激而增加凋亡。(ongusahapp等，emboj.2003，22，1289–1301)ddr被鉴定为肺癌(汉莫曼·ps(hammermanps)等，癌症探索2011，1，78–89.)、浆液性和透明细胞性子宫内膜癌(拉德·ml(ruddml)等，bmc癌症(bmccancer)2014，14，884)、以及急性髓性白血病中携带体细胞突变的几种主要活化酪氨酸激酶之一。(汤马森·mh(tomassonmh)等，血液2008，111：4797-4808)因为缺乏有效的靶向治疗，晚期kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kras)-突变型肺腺癌是具有挑战性的。同时抑制ddr1和notch信号传导二者诱导kras；tp53突变患者来源的肺异种移植物(pdx)消退，表明联合抑制ddr1和notch信号传导可能是kras突变型肺腺癌患者的有效靶向疗法。(安布罗吉奥·c(ambrogiac)等，自然医学，2016，22，270-277)。希望制备具有针对疾病驱动性激酶抑制剂的活性的化合物，尤其是具有针对多种激酶、包括针对多种基因改变的激酶的活性的化合物，以用作治疗疾病的治疗剂。也需要具有多药理学概况的新化合物用于靶向原发驱动癌基因以及它们的获得性抗性机制，包括继发突变、旁路信号传导、emt、癌症干细胞性和转移。技术实现要素：式i的化合物其中x1、x2、z1、z2、z3、z4、z5、z6、z7、m、r1、r2、r3、r4、r5和r6如本文所述定义，其显示出具有针对野生型和突变型alk(间变性淋巴瘤激酶)、野生型和突变型ros1(ros1原癌基因受体酪氨酸激酶)、trk家族激酶(原肌球蛋白相关受体酪氨酸激酶，trka/b/c)、janus家族激酶的jak2以及src(c-src家族蛋白酪氨酸激酶(sfk))的活性。一种这样的化合物是(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮(在本文中也称为“化合物1”)，由下式表示其已被证明是一种强效的小分子多靶标激酶抑制剂，显示出针对野生型和突变型alk(间变性淋巴瘤激酶)、野生型和突变型ros1(ros1原癌基因受体酪氨酸激酶)、trk家族激酶(原肌球蛋白相关受体酪氨酸激酶，trka/b/c)、janus家族激酶的jak2以及src(c-src家族蛋白酪氨酸激酶(sfk))的活性。化合物i具有的性质包括抗肿瘤性质，其在药理上是通过抑制受体和非受体酪氨酸激酶介导的。国际专利申请号pct/us2015/012597中公开了化合物i，所述申请通过引用整体并入本文。在一个方面，本公开提供了一种治疗患者疾病的方法，其包含向患者投与治疗有效量的式i化合物其中m是cr4a或n；x1和x2独立地是s、s(o)、s(o)2、o或n(r9)；r1是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r2和r3中的每一个独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r4、r4a和r5各自独立地是h、氟、氯、溴、c1-c6烷基、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2或-cf3；r6是h、c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基，其中c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-co2h、-co2c1-c6烷基、-conh2、-conh(c1-c6烷基)、-con(c1-c6烷基)2、环烷基、或单环杂环烷基；每个r7和r8独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基或杂芳基；每个r9独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或-or7取代；每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地是n、nh、或c(r10)，其中每个r10独立地是h、氘、卤素、c1-c6烷基、-oc1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn、或-cf3，并且条件是z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一个是n或nh；或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开提供了一种治疗先前显示表达基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶的患者的癌症的方法，所述方法包含向所述患者投与治疗有效量的式i化合物其中m是cr4a或n；x1和x2独立地是s、s(o)、s(o)2、o或n(r9)；r1是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r2和r3中的每一个独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r4、r4a和r5各自独立地是h、氟、氯、溴、c1-c6烷基、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2或-cf3；r6是h、c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基，其中c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-co2h、-co2c1-c6烷基、-conh2、-conh(c1-c6烷基)、-con(c1-c6烷基)2、环烷基、或单环杂环烷基；每个r7和r8独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基或杂芳基；每个r9独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或-or7取代；每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地是n、nh、或c(r10)，其中每个r10独立地是h、氘、卤素、c1-c6烷基、-oc1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn、或-cf3，并且条件是z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一个是n或nh；或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开提供了一种治疗患者癌症的方法，所述方法包含：i.鉴定患者中基因改变的酪氨酸或丝氨酸苏氨酸激酶，以及ii.向所述患者投与治疗有效量的式i化合物其中m是cr4a或n；x1和x2独立地是s、s(o)、s(o)2、o或n(r9)；r1是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r2和r3中的每一个独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r4、r4a和r5各自独立地是h、氟、氯、溴、c1-c6烷基、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2或-cf3；r6是h、c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基，其中c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-co2h、-co2c1-c6烷基、-conh2、-conh(c1-c6烷基)、-con(c1-c6烷基)2、环烷基、或单环杂环烷基；每个r7和r8独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基或杂芳基；每个r9独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或-or7取代；每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地是n、nh、或c(r10)，其中每个r10独立地是h、氘、卤素、c1-c6烷基、-oc1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn、或-cf3，并且条件是z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一个是n或nh；或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开提供了一种鉴定用式i化合物或其药学上可接受的盐治疗的患者的方法其中m是cr4a或n；x1和x2独立地是s、s(o)、s(o)2、o或n(r9)；r1是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r2和r3中的每一个独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r4、r4a和r5各自独立地是h、氟、氯、溴、c1-c6烷基、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2或-cf3；r6是h、c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基，其中c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-co2h、-co2c1-c6烷基、-conh2、-conh(c1-c6烷基)、-con(c1-c6烷基)2、环烷基、或单环杂环烷基；每个r7和r8独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基或杂芳基；每个r9独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或-or7取代；每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地是n、nh、或c(r10)，其中每个r10独立地是h、氘、卤素、c1-c6烷基、-oc1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn、或-cf3，并且条件是z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一个是n或nh，所述方法包含诊断患有由基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的癌症的患者。在另一方面，本公开提供了式i化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者疾病的药物中的用途其中m是cr4a或n；x1和x2独立地是s、s(o)、s(o)2、o或n(r9)；r1是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r2和r3中的每一个独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r4、r4a和r5各自独立地是h、氟、氯、溴、c1-c6烷基、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2或-cf3；r6是h、c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基，其中c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-co2h、-co2c1-c6烷基、-conh2、-conh(c1-c6烷基)、-con(c1-c6烷基)2、环烷基、或单环杂环烷基；每个r7和r8独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基或杂芳基；每个r9独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或-or7取代；每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地是n、nh、或c(r10)，其中每个r10独立地是h、氘、卤素、c1-c6烷基、-oc1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn、或-cf3，并且条件是z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一个是n或nh。在另一方面，本公开提供了式i化合物或其药学上可接受的盐在治疗患者癌症中的用途其中m是cr4a或n；x1和x2独立地是s、s(o)、s(o)2、o或n(r9)；r1是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r2和r3中的每一个独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r4、r4a和r5各自独立地是h、氟、氯、溴、c1-c6烷基、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2或-cf3；r6是h、c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基，其中c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-co2h、-co2c1-c6烷基、-conh2、-conh(c1-c6烷基)、-con(c1-c6烷基)2、环烷基、或单环杂环烷基；每个r7和r8独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基或杂芳基；每个r9独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或-or7取代；每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地是n、nh、或c(r10)，其中每个r10独立地是h、氘、卤素、c1-c6烷基、-oc1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn、或-cf3，并且条件是z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一个是n或nh。在另一方面，本公开提供了式i化合物或其药学上可接受的盐在治疗患者疼痛中的用途其中m是cr4a或n；x1和x2独立地是s、s(o)、s(o)2、o或n(r9)；r1是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r2和r3中的每一个独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r4、r4a和r5各自独立地是h、氟、氯、溴、c1-c6烷基、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2或-cf3；r6是h、c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基，其中c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-co2h、-co2c1-c6烷基、-conh2、-conh(c1-c6烷基)、-con(c1-c6烷基)2、环烷基、或单环杂环烷基；每个r7和r8独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基或杂芳基；每个r9独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或-or7取代；每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地是n、nh、或c(r10)，其中每个r10独立地是h、氘、卤素、c1-c6烷基、-oc1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn、或-cf3，并且条件是z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一个是n或nh。在另一方面，本公开提供了式i化合物或其药学上可接受的盐在治疗先前显示表达基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶的患者的癌症中的用途其中m是cr4a或n；x1和x2独立地是s、s(o)、s(o)2、o或n(r9)；r1是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r2和r3中的每一个独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r4、r4a和r5各自独立地是h、氟、氯、溴、c1-c6烷基、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2或-cf3；r6是h、c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基，其中c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-co2h、-co2c1-c6烷基、-conh2、-conh(c1-c6烷基)、-con(c1-c6烷基)2、环烷基、或单环杂环烷基；每个r7和r8独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基或杂芳基；每个r9独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或-or7取代；每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地是n、nh、或c(r10)，其中每个r10独立地是h、氘、卤素、c1-c6烷基、-oc1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn、或-cf3，并且条件是z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一个是n或nh。在另一方面，本公开提供了式i化合物或其药学上可接受的盐在治疗患者癌症中的用途其中m是cr4a或n；x1和x2独立地是s、s(o)、s(o)2、o或n(r9)；r1是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r2和r3中的每一个独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r4、r4a和r5各自独立地是h、氟、氯、溴、c1-c6烷基、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2或-cf3；r6是h、c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基，其中c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-co2h、-co2c1-c6烷基、-conh2、-conh(c1-c6烷基)、-con(c1-c6烷基)2、环烷基、或单环杂环烷基；每个r7和r8独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基或杂芳基；每个r9独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或-or7取代；每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地是n、nh、或c(r10)，其中每个r10独立地是h、氘、卤素、c1-c6烷基、-oc1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn、或-cf3，并且条件是z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一个是n或nh；其中所述患者先前已经用癌症治疗剂治疗，并且所述癌症已经对所述癌症治疗剂产生抗性。在另一方面，本公开提供了式i化合物或其药学上可接受的盐在治疗先前显示表达基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶的患者的癌症中的用途其中m是cr4a或n；x1和x2独立地是s、s(o)、s(o)2、o或n(r9)；r1是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r2和r3中的每一个独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基和c6-c10芳基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)c1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c1-c6烷基)c(o)nhc1-c6烷基、-nhc(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)c(o)n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)oc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)c(o)oc1-c6烷基、-nhs(o)(c1-c6烷基)、-nhs(o)2(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c1-c6烷基)、-nhs(o)n(c1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)2nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2n(c1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-sc1-c6烷基、-s(o)c1-c6烷基、-s(o)2c1-c6烷基、-s(o)nh(c1-c6烷基)、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-p(c1-c6烷基)2、-p(o)(c1-c6烷基)2、c3-c6环烷基、或3-至7-元杂环烷基；r4、r4a和r5各自独立地是h、氟、氯、溴、c1-c6烷基、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2或-cf3；r6是h、c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基，其中c1-c6烷基或3-至7-元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选被下列取代：卤素、-oh、-cn、-oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-co2h、-co2c1-c6烷基、-conh2、-conh(c1-c6烷基)、-con(c1-c6烷基)2、环烷基、或单环杂环烷基；每个r7和r8独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基或杂芳基；每个r9独立地是h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基；其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3-至7-元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单-或双环杂芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或-or7取代；每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地是n、nh、或c(r10)，其中每个r10独立地是h、氘、卤素、c1-c6烷基、-oc1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn、或-cf3，并且条件是z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一个是n或nh；其中所述患者先前已经用癌症治疗剂治疗，并且所述癌症已经对所述癌症治疗剂产生抗性。在上述方面的一些实施例中，化合物是(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，疾病由选自由alk、ros1、trka、trkb、trkc、jak2、src、fak、ark5及其组合所组成的群组的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶介导。在一些实施例中，疾病由受体酪氨酸激酶介导。在一些实施例中，受体酪氨酸激酶选自由alk、ros1、trka、trkb和trkc所组成的群组。在一些实施例中，受体酪氨酸激酶选自由alk、ros1、trka、trkb和trkc所组成的群组。在一些实施例中，疾病由非受体激酶介导。在一些实施例中，非受体激酶是jak2、fyn、lyn、yes、fgr、src、fak或ark5。在一些实施例中，非受体激酶是jak2、src、fak或ark5。在一些实施例中，疾病由非受体酪氨酸激酶介导。在一些实施例中，非受体酪氨酸激酶是jak2、src或fak。在一些实施例中，疾病由非受体丝氨酸/苏氨酸激酶介导。在一些实施例中，非受体丝氨酸/苏氨酸激酶是ark5。在一些实施例中，疾病由蛋白酪氨酸激酶介导。在一些实施例中，蛋白酪氨酸激酶是txk。在一些实施例中，所述疾病由盘状结构域受体介导。在一些实施例中，盘状结构域受体是ddr1。在一些实施例中，疾病选自由癌症、银屑病、类风湿性关节炎、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、溃疡性结肠炎、和伴有骨髓纤维化的髓样化生以及疼痛所组成的群组。在一些实施例中，疾病或癌症是由alk介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由基因改变的alk介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由alk基因编码的蛋白的片段和将形成卷曲螺旋相互作用以便于蛋白质二聚化或寡聚化的蛋白质的片段。在一些实施例中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由alk基因编码的蛋白的片段和由选自由npm、eml4、tpr、tfg、atic、cltc1、tpm4、msnalo17和myh9所组成的群组的基因编码的蛋白的片段。在一些实施例中，融合蛋白包含由alk基因编码的蛋白的片段和由eml4基因编码的蛋白的片段。在一些实施例中，基因改变的alk是eml4-alk融合蛋白。在一些实施例中，eml4-alk融合蛋白是野生型蛋白。在一些实施例中，eml4-alk融合蛋白包含至少一个抗性突变。在一些实施例中，eml4-alk融合蛋白包含至少一个选自l1196m、g1202r、d1203r、l1152p/r、f1174c/l/v、c1156y、i1171n、g1123s、s1206y、g1269s/a和1151t插入所组成的群组的突变。在一些实施例中，融合蛋白包含由alk基因编码的蛋白的片段和由npm基因编码的蛋白的片段。在一些实施例中，基因改变的alk是npm-alk融合蛋白。在一些实施例中，融合蛋白包含由alk基因编码的蛋白的片段和由tpr基因编码的蛋白的片段。在一些实施例中，基因改变的alk是tpr-alk融合蛋白。在一些实施例中，tpr-alk融合蛋白是野生型蛋白。在一些实施例中，tpr-alk融合蛋白包含至少一个抗性突变。在一些实施例中，tpr-alk融合蛋白包含l1196m点突变。在一些实施例中，疾病或癌症是由alk介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由基因改变的alk介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由具有一个或多个点突变的alk介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由具有一个或多个点突变的alk介导的癌症，所述点突变选自由r1050h、f1174c/i/l/s/v、f1245c/i/l/v、r1275l/q、t1151m、m1166r、i1170n、i1170s、i1171n、i1183t、l1196m、a1200v、l1204f、l1240v、d1270g、y1278s、r1192p、g1128a、g1286r和t1343i所组成的群组。在一些实施例中，点突变是在f1174处的alk突变。在一些实施例中，点突变是在f1245处的alk突变。在一些实施例中，点突变是在r1275处的alk突变。在一些实施例中，疾病或癌症是由ros1介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由基因改变的ros1介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由ros1基因编码的蛋白的片段和将形成卷曲螺旋相互作用以便于蛋白质二聚化或寡聚化的蛋白质的片段。在一些实施例中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由ros1基因编码的蛋白的片段和由选自由fig、tpm3、sdc4、slc34a2、cd74、ezr和lrig3所组成的群组的基因编码的蛋白的片段。在一些实施例中，融合蛋白包含由ros1基因编码的蛋白的片段和由cd74基因编码的蛋白的片段。在一些实施例中，基因改变的ros1是cd74-ros1融合蛋白。在一些实施例中，cd74-ros1融合蛋白是野生型蛋白。在一些实施例中，cd74-ros1融合蛋白包含至少一个抗性突变。在一些实施例中，cd74-ros1融合蛋白包含g2032r点突变。在一些实施例中，cd74-ros1融合蛋白包含l2026m点突变。在一些实施例中，cd74-ros1融合蛋白包含d2033n点突变。在一些实施例中，基因改变的ros1是sdc4-ros1融合蛋白。在一些实施例中，sdc4-ros1融合蛋白是野生型蛋白。在一些实施例中，sdc4-ros1融合蛋白包含至少一个抗性突变。在一些实施例中，sdc4-ros1融合蛋白包含g2032r点突变。在一些实施例中，基因改变的ros1是slc34a2-ros1融合蛋白。在一些实施例中，slc34a2-ros1融合蛋白是野生型蛋白。在一些实施例中，slc34a2-ros1融合蛋白包含至少一个抗性突变。在一些实施例中，slc34a2-ros1融合蛋白包含g2032r点突变。在一些实施例中，疾病或癌症是由trka介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由基因改变的trka介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由trka基因编码的蛋白的片段和将形成卷曲螺旋相互作用以便于蛋白质二聚化或寡聚化的蛋白质的片段。在一些实施例中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由trka基因编码的蛋白的片段和由tpm3基因编码的蛋白的片段。在一些实施例中，基因改变的trka是tpm3-trka融合蛋白。在一些实施例中，tpm3-trka融合蛋白是野生型蛋白。在一些实施例中，tpm3-trka融合蛋白包含至少一个抗性突变。在一些实施例中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由trka基因编码的蛋白的片段和由lmna基因编码的蛋白的片段。在一些实施例中，基因改变的trka是lmna-trka融合蛋白。在一些实施例中，lmna-trka融合蛋白是野生型蛋白。在一些实施例中，lmna-trka融合蛋白包含至少一个抗性突变。在一些实施例中，lmna-trka融合蛋白是野生型蛋白。在一些实施例中，lmna-trka融合蛋白包含至少一个含有g595r点突变的抗性突变。在一些实施例中，疾病或癌症是由trkb介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由基因改变的trkb介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由trkb基因编码的蛋白的片段和将形成卷曲螺旋相互作用以便于蛋白质二聚化或寡聚化的蛋白质的片段。在一些实施例中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由trkb基因编码的蛋白的片段和由qki基因或tel基因编码的蛋白的片段。在一些实施例中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由trkb基因编码的蛋白的片段和由qki基因编码的蛋白的片段。在一些实施例中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由trkb基因编码的蛋白的片段和由tel基因编码的蛋白的片段。在一些实施例中，基因改变的trkb是qki-trkb或tel-trkb融合蛋白。在一些实施例中，基因改变的trkb是tel-trkb融合蛋白。在一些实施例中，基因改变的trkb是qki-trkb融合蛋白。在一些实施例中，qki-trkb或tel-trkb融合蛋白是野生型蛋白。在一些实施例中，qki-trkb融合蛋白是野生型蛋白。在一些实施例中，tel-trkb融合蛋白是野生型蛋白。在一些实施例中，qki-trkb或tel-trkb融合蛋白包含至少一个抗性突变。在一些实施例中，qki-trkb融合蛋白包含至少一个抗性突变。在一些实施例中，tel-trkb融合蛋白包含至少一个抗性突变。在一些实施例中，tel-trkb融合蛋白包含g639r点突变。在一些实施例中，疾病或癌症是由trkc介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由基因改变的trkc介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由trkc基因编码的蛋白的片段和将形成卷曲螺旋相互作用以便于蛋白质二聚化或寡聚化的蛋白质的片段。在一些实施例中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由trkc基因编码的蛋白的片段和由etv6基因编码的蛋白的片段。在一些实施例中，基因改变的trkc是etv6-trkc融合蛋白。在一些实施例中，etv6-trkc融合蛋白是野生型蛋白。在一些实施例中，etv6-trkc融合蛋白包含至少一个抗性突变。在一些实施例中，etv6-trkc融合蛋白包含g623r点突变。在一些实施例中，疾病或癌症是由jak1、jak2或jak3介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由基因改变的jak2介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由jak2基因编码的蛋白的片段和将形成卷曲螺旋相互作用以便于蛋白质二聚化或寡聚化的蛋白质的片段。在一些实施例中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由jak2基因编码的蛋白的片段和由tel或pcm1基因编码的蛋白的片段。在一些实施例中，基因改变的jak2是tel-jak2融合蛋白。在一些实施例中，基因改变的jak2是pcm1-jak2融合蛋白。在一些实施例中，疾病或癌症是由jak2的点突变介导的癌症。在一些实施例中，基因改变的jak2具有jak2v617f突变。在一些实施例中，疾病是疼痛。在一些实施例中，疾病是由trka、trkb或trkc介导的疼痛。在一些实施例中，疼痛是由trka介导的。在一些实施例中，疼痛是由trkb介导的。在一些实施例中，疼痛是由trkc介导的。在一些实施例中，疾病选自由银屑病、类风湿性关节炎、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、溃疡性结肠炎、和伴有骨髓纤维化的髓样化生所组成的群组。在一些实施例中，疾病或癌症是表现出旁路抗性的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由fgr介导的癌症。在一些实施例中，疾病或癌症是由基因改变的fgr介导的癌症。在一些实施例中，融合蛋白包含由fgr基因编码的蛋白的片段和由wasf2基因编码的蛋白的片段。在一些实施例中，基因改变的fgr是wasf2-fgr融合蛋白。在一些实施例中，wasf2-fgr融合蛋白是野生型蛋白。在一些实施例中，wasf2-fgr融合蛋白包含至少一个抗性突变。在一些实施例中，癌症选自由alcl、nsclc、成神经细胞瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、结肠腺癌、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤和未分化甲状腺癌所组成的群组。在一些实施例中，癌症选自由成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、nsclc、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结直肠癌、炎性成肌纤维细胞瘤、血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤所组成的群组。在一些实施例中，癌症选自由下列所组成的群组：成胶质细胞瘤，多形性成胶质细胞瘤，nsclc，胆管癌，肝内胆管癌，结直肠癌，甲状腺乳头状癌，斯皮茨(spitzoid)瘤，肉瘤，星形细胞瘤，脑低级别胶质瘤，分泌型乳腺癌，乳腺样癌，乳腺癌，急性髓性白血病，先天性中胚层肾瘤，先天性纤维肉瘤，ph样急性淋巴细胞白血病，结肠腺癌，甲状腺癌，皮肤黑色素瘤，头颈鳞状细胞癌和小儿胶质瘤。在一些实施例中，癌症选自由nsclc、成神经细胞瘤、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌所组成的群组。在一些实施例中，癌症是nsclc。在一些实施例中，癌症是成神经细胞瘤。在一些实施例中，癌症是结直肠癌。在一些实施例中，患者先前已经用癌症治疗剂治疗。在一些实施例中，患者先前已经用癌症治疗剂治疗，并且癌症已经对癌症治疗剂产生抗性。在一些实施例中，抗性是原发固有抗性。在一些实施例中，抗性是由突变获得的抗性。在一些实施例中，抗性是旁路抗性。在一些实施例中，抗性是基于emt的抗性。本公开的其它实施例、特征和优点从以下详细描述并通过本公开的实践将是显而易见的。本公开的化合物可以被描述为以下列举的条款中任一项的实施例。应该理解的是，在实施例不彼此矛盾的程度上，本文描述的任何实施例均可与本文描述的任何其它实施例相结合使用。1.一种治疗患者疾病的方法，所述方法包含给患者投与治疗有效量的(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮，或其药学上可接受的盐。2.条款1的方法，其中所述疾病由选自由alk、ros1、trka、trkb、trkc、jak2、src、fyn、lyn、yes、fgr、fak和ark5、及其组合；或alk、ros1、trka、trkb、trkc、jak2、src、fak和ark5、及其组合所组成的群组的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶介导。3.条款1的方法，其中所述疾病由受体酪氨酸激酶介导。4.条款3的方法，其中所述受体酪氨酸激酶选自由alk、ros1、trka、trkb和trkc所组成的群组。5.条款1的方法，其中所述疾病由非受体激酶介导。6.条款5的方法，其中所述非受体激酶是jak2、fyn、lyn、yes、fgr、src、fak或ark5，包括非受体酪氨酸激酶jak2、fyn、lyn、yes、fgr、src或fak，或非受体丝氨酸/苏氨酸激酶ark5。7.条款1至6中任一项的方法，其中所述疾病选自由癌症、银屑病、类风湿性关节炎、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、溃疡性结肠炎、和伴有骨髓纤维化的髓样化生以及疼痛所组成的群组。8.条款1至6中任一项的方法，其中所述疾病是癌症。9.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由alk介导的癌症。10.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由基因改变的alk介导的癌症。11.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由alk基因编码的蛋白的片段和由选自由npm、eml4、tpr、tfg、atic、cltc1、tpm4、msnalo17和myh9所组成的群组的基因编码的蛋白的片段。12.条款11的方法，其中所述融合蛋白包含由alk基因编码的蛋白的片段和由eml4基因编码的蛋白的片段。13.条款10的方法，其中所述基因改变的alk是eml4-alk融合蛋白。14.条款13的方法，其中所述eml4-alk融合蛋白是野生型蛋白。15.条款13的方法，其中所述eml4-alk融合蛋白包含至少一个抗性突变。16.条款13的方法，其中所述eml4-alk融合蛋白包含至少一个选自由l1196m、g1202r、d1203r、l1152p/r、f1174c/l/v、c1156y、i1171n、g1123s、s1206y、g1269s/a和1151t插入所组成的群组的突变。17.条款16的方法，其中所述突变是l1196m。18.条款16的方法，其中所述突变是g1202r。19.条款16的方法，其中所述突变是l1152p。20.条款16的方法，其中所述突变是f1174c。21.条款16的方法，其中所述突变是c1156y。22.条款16的方法，其中所述突变是i1171n。23.条款16的方法，其中所述突变是g1269s。24.条款16的方法，其中所述突变是1151t插入。25.条款11的方法，其中所述融合蛋白包含由alk基因编码的蛋白的片段和由npm基因编码的蛋白的片段。26.条款10的方法，其中所述基因改变的alk是npm-alk融合蛋白。27.条款11的方法，其中所述融合蛋白包含由alk基因编码的蛋白的片段和由tpr基因编码的蛋白的片段。28.条款10的方法，其中所述基因改变的alk是tpr-alk融合蛋白。29.条款28的方法，其中所述tpr-alk融合蛋白是野生型蛋白。30.条款28的方法，其中所述tpr-alk融合蛋白包含至少一个抗性突变。31.条款28的方法，其中所述tpr-alk融合蛋白包含l1196m点突变。32.条款1至4中任一项的方法，其中所述疾病是由具有一个或多个点突变的alk介导的癌症。33.权利要求1至4或32中任一项的方法，其中所述疾病是由具有一个或多个点突变的alk介导的癌症，所述点突变选自由r1050h、f1174c/i/l/s/v、f1245c/i/l/v、r1275l/q、t1151m、m1166r、i1170n、i1170s、i1171n、i1183t、l1196m、a1200v、l1204f、l1240v、d1270g、y1278s、r1192p、g1128a、g1286r和t1343i所组成的群组。34.条款1至4、32或33中任一项的方法，其中所述点突变是在f1174处的alk突变。35.条款1至4、32或33中任一项的方法，其中所述点突变是在f1245处的alk突变。36.条款1至4、32或33中任一项的方法，其中所述点突变是在r1275处的alk突变。37.条款9至36中任一项的方法，其中所述癌症选自由alcl、nsclc、成神经细胞瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、结肠腺癌、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤和未分化甲状腺癌所组成的群组。38.条款9至37中任一项的方法，其中所述癌症是nsclc。39.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由ros1介导的癌症。40.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由基因改变的ros1介导的癌症。41.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由ros1基因编码的蛋白的片段和由选自由fig、tpm3、sdc4、slc34a2、cd74、ezr和lrig3所组成的群组的基因编码的蛋白的片段。42.条款41的方法，其中所述融合蛋白包含由ros1基因编码的蛋白的片段和由cd74基因编码的蛋白的片段。43.条款40的方法，其中所述基因改变的ros1是cd74-ros1融合蛋白。44.条款43的方法，其中所述cd74-ros1融合蛋白是野生型蛋白。45.条款43的方法，其中所述cd74-ros1融合蛋白包含至少一个抗性突变。46.条款43的方法，其中所述cd74-ros1融合蛋白包含g2032r、l2026m或d2033n点突变。47.条款40的方法，其中所述基因改变的ros1是sdc4-ros1融合蛋白。48.条款47的方法，其中所述sdc4-ros1融合蛋白是野生型蛋白。49.条款47的方法，其中所述sdc4-ros1融合蛋白包含至少一个抗性突变。50.条款47的方法，其中所述sdc4-ros1融合蛋白包含g2032r点突变。51.条款40的方法，其中所述基因改变的ros1是slc34a2-ros1融合蛋白。52.条款51的方法，其中所述slc34a2-ros1融合蛋白是野生型蛋白。53.条款51的方法，其中所述slc34a2-ros1融合蛋白包含至少一个抗性突变。54.条款51的方法，其中所述slc34a2-ros1融合蛋白包含g2032r点突变。55.条款1至4、7、8或39至54中任一项的方法，其中所述癌症选自由成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、nsclc、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结直肠癌、炎性成肌纤维细胞瘤、血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤所组成的群组。56.条款1至4、7、8或39至55中任一项的方法，其中所述癌症是nsclc。57.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由trka介导的癌症。58.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由基因改变的trka介导的癌症。59.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由trka基因编码的蛋白的片段和由tpm3基因或lmna基因编码的蛋白的片段。60.条款58的方法，其中所述基因改变的trka是tpm3-trka或lmna-trka融合蛋白。61.条款60的方法，其中所述tpm3-trka或lmna-trka融合蛋白是野生型蛋白。62.条款60的方法，其中所述tpm3-trka或lmna-trka融合蛋白包含至少一个抗性突变，包括含有g595r点突变的lmna-trka融合蛋白。63.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由trkb介导的癌症。64.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由基因改变的trkb介导的癌症，所述基因改变的trkb包括qki-trkb或tel-trkb，包括含有g639r点突变的tel-trkb。65.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由trkc介导的癌症。66.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由基因改变的trkc介导的癌症，所述基因改变的trkc包括etv6-trkc融合蛋白，包含基因改变的etv6-trkc融合蛋白，包括含有g326r点突变的etv6-trkc融合蛋白。67.条款1至4、7、8或57至66中任一项的方法，其中所述癌症选自由下列所组成的群组：成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、nsclc、胆管癌、肝内胆管癌、结直肠癌、甲状腺乳头状癌、斯皮茨瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别胶质瘤、分泌型乳腺癌、乳腺样癌、乳腺癌、急性髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、ph样急性淋巴细胞白血病、结肠腺癌、甲状腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌和小儿胶质瘤。68.条款1至4、7、8或57至67中任一项的方法，其中所述癌症是nsclc。69.条款1至4、7、8或57至67中任一项的方法，其中所述癌症是结直肠癌。70.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由jak1、jak2或jak3介导的癌症。71.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由基因改变的jak2介导的癌症。72.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由jak2基因编码的蛋白的片段和由tel或pcm1基因编码的蛋白的片段。73.条款71的方法，其中所述基因改变的jak2是tel-jak2融合蛋白。74.条款71的方法，其中所述基因改变的jak2是pcm1-jak2融合蛋白。75.条款71的方法，其中所述基因改变的jak2包含v617f突变。76.条款1至4、7或8中任一项的方法，其中所述疾病是由src介导的癌症。77.条款76的方法，其中所述癌症选自由下列所组成的群组：成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、nsclc、胆管癌、肝内胆管癌、结直肠癌、甲状腺乳头状癌、斯皮茨瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别胶质瘤、分泌型乳腺癌、乳腺样癌、乳腺癌、急性髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、ph样急性淋巴细胞白血病、结肠腺癌、甲状腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌和小儿胶质瘤。78.条款1至4中任一项的方法，其中所述疾病是疼痛。79.条款1至4中任一项的方法，其中所述疾病是由trka、trkb或trkc介导的疼痛。80.条款79的方法，其中所述疼痛是由trka介导的。81.条款79的方法，其中所述疼痛是由trkb介导的。82.条款79的方法，其中所述疼痛是由trkc介导的。83.条款1至3、5或6中任一项的方法，其中所述疾病选自由银屑病、类风湿性关节炎、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、溃疡性结肠炎、和伴有骨髓纤维化的髓样化生所组成的群组。84.条款1、5、6或8中任一项的方法，其中所述疾病是表现出旁路抗性的癌症。85.一种治疗先前显示表达基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶的患者的癌症的方法，所述方法包含给患者投与治疗有效量的(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮，或其药学上可接受的盐。86.条款85的方法，其中所述基因改变的酪氨酸激酶选自由基因改变的alk、基因改变的ros1、基因改变的trk和基因改变的jak所组成的群组。87.条款86的方法，其中所述基因改变的alk是融合蛋白，其包含由alk基因编码的蛋白的片段和由选自由npm、eml4、tpr、tfg、atic、cltc1、tpm4、msnalo17和myh9所组成的群组的基因编码的蛋白的片段。88.条款87的方法，其中所述融合蛋白包含由alk基因编码的蛋白的片段和由eml4基因编码的蛋白的片段。89.条款86的方法，其中所述基因改变的alk是eml4-alk融合蛋白。90.条款89的方法，其中所述eml4-alk融合蛋白是野生型蛋白。91.条款89的方法，其中所述eml4-alk融合蛋白包含至少一个抗性突变。92.条款89的方法，其中所述eml4-alk融合蛋白包含至少一个选自由l1196m、g1202r、d1203r、l1152p/r、f1174c/l/v、c1156y、i1171n、g1123s、s1206y、g1269s/a和1151t插入所组成的群组的突变。93.条款87的方法，其中所述融合蛋白包含由alk基因编码的蛋白的片段和由npm基因编码的蛋白的片段。94.条款86的方法，其中所述基因改变的alk是npm-alk融合蛋白。95.条款87的方法，其中所述融合蛋白包含由alk基因编码的蛋白的片段和由tpr基因编码的蛋白的片段。96.条款86的方法，其中所述基因改变的alk是tpr-alk融合蛋白。97.条款96的方法，其中所述tpr-alk融合蛋白是野生型蛋白。98.条款96的方法，其中所述tpr-alk融合蛋白包含至少一个抗性突变。99.条款98的方法，其中所述tpr-alk融合蛋白包含l1196m点突变。100.条款85至99中任一项的方法，其中所述癌症表现出旁路抗性机制。101.条款100的方法，其中所述旁路抗性机制是由src介导的。102.条款85至101中任一项的方法，其中所述癌症选自由alcl、nsclc、成神经细胞瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、结肠腺癌、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤和未分化甲状腺癌所组成的群组。103.条款85至102中任一项的方法，其中所述癌症是nsclc。104.条款86的方法，其中所述基因改变的ros1是融合蛋白，所述融合蛋白包含由ros1基因编码的蛋白的片段和由选自由fig、tpm3、sdc4、slc34a2、cd74、ezr和lrig3所组成的群组的基因编码的蛋白的片段。105.条款104的方法，其中所述融合蛋白包含由ros1基因编码的蛋白的片段和由cd74基因编码的蛋白的片段。106.条款104的方法，其中所述基因改变的ros1是cd74-ros1融合蛋白。107.条款106的方法，其中所述cd74-ros1融合蛋白是野生型蛋白。108.条款106的方法，其中所述cd74-ros1融合蛋白包含至少一个抗性突变。109.条款106的方法，其中所述cd74-ros1融合蛋白包含g2032r、l2026m或d2033n点突变。110.条款105的方法，其中所述基因改变的ros1是sdc4-ros1融合蛋白。111.条款110的方法，其中所述sdc4-ros1融合蛋白是野生型蛋白。112.条款110的方法，其中所述sdc4-ros1融合蛋白包含至少一个抗性突变。113.条款110的方法，其中所述sdc4-ros1融合蛋白包含g2032r点突变。114.条款105的方法，其中所述基因改变的ros1是slc34a2-ros1融合蛋白。115.条款114的方法，其中所述slc34a2-ros1融合蛋白是野生型蛋白。116.条款114的方法，其中所述slc34a2-ros1融合蛋白包含至少一个抗性突变。117.条款114的方法，其中所述slc34a2-ros1融合蛋白包含g2032r点突变。118.条款85、86或104至117中任一项的方法，其中所述癌症选自由成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、nsclc、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结直肠癌、炎性成肌纤维细胞瘤、血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤所组成的群组。119.条款85、86或104至118中任一项的方法，其中所述癌症是nsclc。120.条款86的方法，其中所述基因改变的trk是融合蛋白，所述融合蛋白包含由trka基因编码的蛋白的片段和由tpm3基因或lmna基因编码的蛋白的片段。121.条款86的方法，其中所述基因改变的trk是tpm3-trka或lmna-trka融合蛋白。122.条款121的方法，其中所述tpm3-trka或lmna-trka融合蛋白是野生型蛋白。123.条款121的方法，其中所述tpm3-trka或lmna-trka融合蛋白包含至少一个抗性突变。124.条款86、87或120至123中任一项的方法，其中所述癌症选自由下列所组成的群组：成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、nsclc、胆管癌、肝内胆管癌、结直肠癌、甲状腺乳头状癌、斯皮茨瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别胶质瘤、分泌型乳腺癌、乳腺样癌、乳腺癌、急性髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、ph样急性淋巴细胞白血病、结肠腺癌、甲状腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌和小儿胶质瘤。125.条款85、86或120至123中任一项的方法，其中所述癌症是nsclc。126.条款79、80或120至123中任一项的方法，其中所述癌症是结直肠癌。127.条款86的方法，其中所述基因改变的jak是融合蛋白，所述融合蛋白包含由jak2基因编码的蛋白的片段和由tel或pcm1基因编码的蛋白的片段。128.条款86的方法，其中所述基因改变的jak是tel-jak2融合蛋白。129.条款86的方法，其中所述基因改变的jak是pcm1-jak2融合蛋白。130.一种治疗患者癌症的方法，所述方法包含：i.鉴定所述患者中基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶，以及ii.给患者投与治疗有效量的(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮，或其药学上可接受的盐。131.条款130的方法，其中所述鉴定步骤包含使患者样品经受选自由fish、ihc、pcr和基因测序所组成的群组的测试。132.一种鉴定用(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮或其药学上可接受的盐治疗的患者的方法，所述方法包含诊断患有由基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的癌症的患者。133.条款132的方法，其中所述诊断包含使患者样品经受选自由fish、ihc、pcr和基因测序所组成的群组的生物测试或生物测定。134.前述条款中任一项的方法，其中所述患者先前已经用癌症治疗剂治疗。135.前述条款中任一项的方法，其中所述患者先前已经用癌症治疗剂治疗，并且所述癌症已经对所述癌症治疗剂产生抗性。136.条款129的方法，其中所述抗性是获得性抗性。137.条款129的方法，其中所述抗性是旁路抗性。138.一种(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者疾病的药物中的用途。139.一种(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮、或其药学上可接受的盐在治疗患者癌症中的用途。140.一种(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮、或其药学上可接受的盐在治疗患者疼痛中的用途。141.一种(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮、或其药学上可接受的盐在治疗先前显示表达基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶的患者的癌症中的用途。142.一种(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮、或其药学上可接受的盐在治疗患者癌症中的用途，其中所述患者先前已经用癌症治疗剂治疗，并且所述癌症已经对所述癌症治疗剂产生抗性。143.一种(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮、或其药学上可接受的盐在治疗先前显示表达基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶的患者的癌症中的用途，其中所述患者先前已经用癌症治疗剂治疗，并且所述癌症已经对所述癌症治疗剂产生抗性。附图说明图1显示了化合物1对karpas-299细胞凋亡的效果。图1a显示了在各种浓度的化合物1中温育48小时后的karpas-299细胞凋亡；图1b显示了收集、裂解karpas-299细胞并通过sds-page分析以及用parp和肌动蛋白抗体进行免疫印迹。图2显示了化合物1在hcc78和ht-1080细胞中对伤口愈合的效果。图3显示了凝胶证明化合物1下调egfr表达。图3a显示了暴露于0nm、30nm、100nm、300nm和1000nm的化合物14小时后的结果；图3a显示了暴露于0nm、30nm、100nm、300nm和1000nm的化合物124小时后的结果。图4显示了凝胶证明与用不显示下调cd44表达的克唑替尼的相同实验相比，化合物1下调cd44表达。图4a显示了暴露于0nm、30nm、100nm、300nm和1000nm的化合物1后的结果；图4a显示了暴露于0nm、30nm、100nm、300nm和1000nm的克唑替尼后的结果。图5显示了化合物1在各种剂量下对karpas-299体内模型中肿瘤生长的效果，(○)对照，(■)15mg/kg，(■)50mg/kg。图6显示了投与各种剂量的化合物1后，karpas-299体内模型中动物体重的稳定性，(○)对照，(■)15mg/kg，(●)50mg/kg。图7显示了化合物1在各种剂量下对nih3t3eml4-alkwt体内模型中肿瘤生长的效果，(○)对照，(■)15mg/kg，(■)50mg/kg。图8显示了投与各种剂量的化合物1后，nih3t3eml4-alkwt体内模型中动物体重的稳定性，(○)对照，(■)15mg/kg，(●)50mg/kg。图9显示了化合物1在各种剂量下对nih3t3sdc4-ros1wt体内模型中肿瘤生长的效果，(○)对照，(■)15mg/kg，(●)50mg/kg。图10显示了化合物1在各种剂量下对km12体内模型中肿瘤生长的效果，(○)对照，(■)15mg/kg，(●)75mg/kg。图11显示了投与各种剂量的化合物1后，km12体内模型中动物体重的稳定性，(○)对照，(■)15mg/kg，(●)75mg/kg。图12显示了在karpas-299体内模型中化合物1对npm-alk磷酸化的抑制。图13显示了化合物1在各种剂量下对km12体内模型中肿瘤生长的效果，(○)对照，(■)1mg/kg，(●)3mg/kg，(▲)15mg/kg.图14显示了投与各种剂量的化合物1后，km12体内模型中动物体重的稳定性，(○)对照，(■)1mg/kg，(●)3mg/kg，(▲)15mg/kg。图15显示了化合物1在各种剂量下对ba/f3eml4-alkwt体内模型中肿瘤生长的效果，(○)对照，(■)15mg/kg，(●)75mg/kg。图16显示了投与各种剂量的化合物1后，ba/f3eml4-alkwt体内模型中动物体重的稳定性，(○)对照，(■)15mg/kg，(●)75mg/kg。图17显示了化合物1在各种剂量下对ba/f3eml4-alkg1202r体内模型中肿瘤生长的效果，(○)对照，(■)15mg/kg，(●)75mg/kg。图18显示了投与各种剂量的化合物1后，ba/f3eml4-alkg1202r体内模型中动物体重的稳定性，(○)对照，(■)15mg/kg，(●)75mg/kg。图19显示了化合物1在各种剂量下对ba/f3cd74-ros1wt体内模型中肿瘤生长的效果，(○)对照，(■)15mg/kg，(●)75mg/kg。图20显示了投与各种剂量的化合物1后，ba/f3cd74-ros1wt体内模型中动物体重的稳定性，(○)对照，(■)15mg/kg，(●)75mg/kg。图21显示了化合物1在各种剂量下对ba/f3cd74-ros1g2032r体内模型中肿瘤生长的效果，(○)对照，(■)15mg/kg，(●)75mg/kg。图22显示了投与各种剂量的化合物1后，ba/f3cd74-ros1g2032r体内模型中动物体重的稳定性，(○)对照，(■)15mg/kg，(●)75mg/kg。图23显示了化合物1在各种剂量下对nih3t3lmna-trkawt体内模型中肿瘤生长的效果，(○)对照，(■)3mg/kg，(●)15mg/kg。图24显示了投与各种剂量的化合物1后，nih3t3lmna-trkawt体内模型中动物体重的稳定性，(○)对照，(■)3mg/kg，(●)15mg/kg。图25显示了化合物1在各种剂量下对nih3t3lmna-trkag595r体内模型中肿瘤生长的效果，(○)对照，(■)3mg/kg，(●)15mg/kg，(▲)60mg/kg。图26显示了投与各种剂量的化合物1后，nih3t3lmna-trkag595r体内模型中动物体重的稳定性，(○)对照，(■)3mg/kg，(●)15mg/kg，(▲)60mg/kg。具体实施方式在进一步描述本公开之前，应理解本公开不限于所描述的特定实施例，因此当然可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅仅是为了描述特定实施例的目的，而不打算是限制性的，因为本公开的范围将仅受所附权利要求书的限制。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同。本文提及的所有专利、申请、已公布的申请和其它出版物通过引用整体并入。如果本节中阐述的定义与通过引用并入本文的专利、申请或者其它出版物中阐述的定义相反或不一致，则本节中阐述的定义优先于通过引用并入本文的定义。在本文和所附权利要求书中使用时，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括复数指称物。还要注意的是，权利要求可以起草成排除任何任选的元素。因此，这种陈述旨在充当使用这类排他性术语如“单独”、“仅”等与权利要求元素的陈述相结合、或使用“否定”限制的前提基础。在本文中使用时，术语“包括”、“含有”和“包含”以其开放的、非限制性的含义使用。为了提供更简洁的描述，本文给出的一些定量表达没有用术语“约”修饰。应理解，不管术语“约”是否被明确使用，在此给出的所有的量都意在是指实际的给定值，并且它也意在是指基于本领域普通技术人员将会合理推断的这种给定值的近似值，包括由于这种给定值的实验和/或测量条件而产生的等同值和近似值。每当以百分比给出收率时，这种收率是指实体质量，其收率是相对于在特定化学计量条件下能够获得的相同实体的最大量给出的。除非另有说明，否则以百分比给出的浓度是指质量比。除非另外指出，否则本实施例的方法和技术通常根据本领域中公知的常规方法并如在本说明书全文中引用和讨论的各种通用和更具体的参考文献中所述来执行。参见例如卢顿(loudon)，《有机化学(organicchemistry)》，第四版，纽约(newyork)：牛津大学出版社(oxforduniversitypress)，2002，360-361、1084-1085页；史密斯(smith)和马奇(march)，《马奇高级有机化学：反应，机制和结构(march'sadvancedorganicchemistry：reactions，mechanisms，andstructure)》，第五版，威利出版社(wiley-interscience)，2001。定义在本文中使用时，术语“烷基”包括碳原子链，其任选是分支的并含有1至20个碳原子。应进一步理解，在某些实施例中，烷基可以有利地具有限制的长度，包括c1-c12、c1-c10、c1-c9、c1-c8、c1-c7、c1-c6和c1-c4。说明性地，这种特别限制长度的烷基基团，包括c1-c8、c1-c7、c1-c6和c1-c4等，可被称为“低级烷基”。说明性的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基和辛基等。烷基可以是取代或未取代的。典型的取代基团包括环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、氧代(＝o)、硫代羰基、o-氨基甲酰基、n-氨基甲酰基、o-硫代氨基甲酰基、n-硫代氨基甲酰基、c-酰胺基、n-酰胺基、c-羧基、o-羧基、硝基和氨基，或如本文提供的各种实施例中所述。应理解，“烷基”可以与其它基团例如上面提供的那些组合以形成官能化的烷基。例如，如本文所述的“烷基”基团与“羧基”基团的组合可称为“羧基烷基”基团。其它非限制性实例包括羟基烷基和氨基烷基等。在本文中使用时，术语“烯基”包括碳原子链，其任选是分支的，并含有2至20个碳原子，并且还包括至少一个碳-碳双键(即c＝c)。应理解，在某些实施例中，烯基可以有利地具有限制的长度，包括c2-c12、c2-c9、c2-c8、c2-c7、c2-c6和c2-c4。说明性地，这种特别限制长度的烯基基团，包括c2-c8、c2-c7、c2-c6和c2-c4，可被称为低级烯基。烯基可以是未取代的，或如对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述取代。说明性的烯基基团包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-、2-或3-丁烯基等。在本文中使用时，术语“炔基”包括碳原子链，其任选是分支的，并含有2至20个碳原子，并且还包括至少一个碳-碳三键(即c≡c)。应理解，在某些实施例中，炔基可以各自有利地具有限制的长度，包括c2-c12、c2-c9、c2-c8、c2-c7、c2-c6、和c2-c4。说明性地，这种特别限制长度的炔基基团，包括c2-c8、c2-c7、c2-c6和c2-c4，可被称为低级炔基。炔基可以是未取代的，或如对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述取代。说明性的炔基基团包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-、2-或3-丁炔基等。在本文中使用时，术语“芳基”是指具有完全共轭π电子系统的6至12个碳原子的全碳单环或稠环多环基团。应理解，在某些实施例中，芳基可以有利地具有限制的大小，例如c6-c10芳基。说明性的芳基基团包括但不限于苯基、萘基和蒽基。芳基基团可以是未取代的，或如对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述取代。在本文中使用时，术语“环烷基”是指3至15元的全碳单环，包括全碳5元/6元或6元/6元稠合双环，或多环稠环(“稠”环系统是指系统中的各环与所述系统中的各其它环共享相邻碳原子对)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但环烷基不含完全共轭的π电子系统。应理解，在某些实施例中，环烷基可以有利地具有限制的大小，例如c3-c13、c3-c9、c3-c6和c4-c6。环烷基可以是未取代的，或如对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述取代。说明性的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、降冰片烯基和9h-芴-9-基等。在图形表示中显示的环烷基基团的说明性实例包括以下实体，以适当键合部分的形式：在本文中使用时，术语“杂环烷基”是指在环中具有3至12个环原子的单环或稠环基团，其中至少一个环原子是杂原子，例如氮、氧或硫，其余的环原子是碳原子。杂环烷基可以任选含有1、2、3或4个杂原子。杂环烷基也可以具有一个或多个双键，包括与氮的双键(例如c＝n或n＝n)，但不含完全共轭的π电子系统。应理解，在某些实施例中，杂环烷基可以有利地具有限制的大小，例如3-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂环烷基等。杂环烷基可以是未取代的，或如对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述取代。说明性的杂环烷基基团包括但不限于环氧乙烷基、硫杂芳基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、1,4-二恶烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、3,4-二氢-2h-吡喃基、5,6-二氢-2h-吡喃基、2h-吡喃基和1,2,3,4-四氢吡啶基等。在图形表示中显示的杂环烷基基团的说明性实例包括以下实体，以适当键合部分的形式：在本文中使用时，术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠环基团，其含有一、二、三或四个选自氮、氧和硫的环杂原子，其余的环原子是碳原子，并且还具有完全共轭的π电子系统。应理解，在某些实施例中，杂芳基可以有利地具有限制的大小，例如3-至7-元杂芳基和5-至7-元杂芳基等。杂芳基可以是未取代的，或如对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述取代。说明性的杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、四唑基、三嗪基、吡嗪基、四嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基和咔唑基等。在图形表示中显示的杂芳基基团的说明性实例包括以下实体，以适当键合部分的形式：在本文中使用时，“羟”或“羟基”是指-oh基团。在本文中使用时，“烷氧基”是指-o-(烷基)或-o-(未取代的环烷基)基团二者。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基等。在本文中使用时，“芳氧基”是指-o-芳基或-o-杂芳基基团。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基和吡嗪氧基等。在本文中使用时，“巯基”是指-sh基团。在本文中使用时，“烷硫基”是指-s-(烷基)或-s-(未取代的环烷基)基团。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基和环己硫基等。在本文中使用时，“芳硫基”是指-s-芳基或-s-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基和嘧啶硫基等。在本文中使用时，“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。在本文中使用时，“氰基”是指-cn基团。术语“氧代”表示羰基氧。例如，被氧代取代的环戊基是环戊酮。术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。当术语“取代的”用于描述结构系统时，取代意味着在所述系统上的任何价位允许的位置上发生。在一些实施例中，“取代的”是指指定的基团或部分具有一、两或三个取代基。在其它实施例中，“取代的”是指指定的基团或部分带有一或两个取代基。在别的其它实施例中，“取代的”是指指定的基团或部分带有一个取代基。在本文中使用时，“任选的”或“任选”是指随后描述的事件或事情可能但不需要发生，并且所述描述包括事件或情况发生的事例以及事件或情况不发生的事例。例如，“c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单或双环杂芳基中的每个氢原子独立地任选被c1-c6烷基取代”是指烷基可以但不一定通过用每个烷基基团替换氢原子而存在于所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c6-c10芳基、或者单或双环杂芳基的任何一个上，并且所述描述包括其中所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c6-c10芳基、或单或双环杂芳基被烷基基团取代的情况和其中所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c6-c10芳基、或单或双环杂芳基未被烷基基团取代的情况。在本文中使用时，“独立地”是指随后描述的事件或情况应相对于其它类似事件或情况被独自理解。例如，在几个等同的氢基团任选被在所述情况中描述的另一个基团取代的情况下，使用“独立地任选”是指所述基团上每个存在的氢原子可以被另一个基团取代，其中替代每个氢原子的基团可以相同或不同。或者，例如，在存在多个基团、它们全部可以选自一组可能性的情况下，“独立”的使用是指每个所述基团可以与任何其它基团分离地选自所述组可能性，并且在这种情况下选择的基团可以是相同或不同的。在本文中使用时，术语“药学上可接受的盐”是指那些可以用于药物中的反离子的盐。一般参见，s.m.波奇(s.m.berge)等，“药用盐(pharmaceuticalsalts),”药物科学杂志(j.pharm.sci.)，1977，66，1-19。优选的药学上可接受的盐是那些药理学上有效并且适于与受试者的组织接触而没有异常的毒性、刺激或过敏反应的药学上可接受的盐。本文所述的化合物可以拥有足够酸性的基团、足够碱性的基团、这两种类型的官能团，或者每种类型多于一个，并因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。这样的盐包括：(1)酸加成盐，其可通过母体化合物的游离碱与无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸等或与有机酸如乙酸、草酸、(d)或(l)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等反应而获得；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺，n-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。药学上可接受的盐是本领域技术人员公知的，并且结合本文所述实施例可以考虑任何这样的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其它合适的药学上可接受的盐的名录见于《雷明顿药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)》，第17版，宾夕法尼亚州伊斯顿马克出版公司(mackpublishingcompany，easton，pa.)，1985。对于含有碱性氮的式i化合物，药学上可接受的盐可以通过本领域可利用的任何合适的方法制备，例如用下列物质处理所述游离碱：无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟酸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香族酸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸、磺酸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸，或者酸例如在此作为实例给出的酸的任何相容混合物，以及根据所述技术的普通技术水平被认为是等效物或可接受的替代物的任何其它酸及其混合物。本公开还涉及式i化合物的药学上可接受的前药，以及采用这种药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”是指指定化合物的前体，其在投与于受试者之后，经由化学或生理学过程例如溶剂分解或酶裂解、或在生理条件下(例如前药在被调至生理ph时转化为式i化合物)在体内产生所述化合物。“药学上可接受的前药”是无毒的、生物学上可耐受的、并且在其它方面生物学上适合投与于受试者的前药。用于选择和制备合适的前药衍生物的说明性程序描述于例如“前药设计(designofprodrugs)”，h.邦格德(h.bundgaard)编著，爱思维尔(elsevier)，1985中。本公开还涉及式i化合物的药学活性代谢物，以及这样的代谢物在本公开方法中的用途。“药学活性代谢物”是指式i化合物或其盐在体内代谢的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可以使用本领域已知或可利用的常规技术来确定。参见，例如，波特林(bertolin)等，医药化学杂志(j.med.chem.)1997，40，2011-2016；薛(shan)等，药物科学杂志1997，86(7)，765-767；巴格肖(bagshawe)，药物研制研究(drugdev.res.)1995，34，220-230；博多尔(bodor)，先进药物研究(adv.drugres.)1984，13，255-331；邦格德，《前药设计》(爱思维尔出版社(elsevierpress)，1985)；以及劳森(larsen)，《前药设计与应用，药物设计与开发(designandapplicationofprodrugs，drugdesignanddevelopment)》(克洛格德-劳森(krogsgaard-larsen)等编著，哈伍德科学出版社(harwoodacademicpublishers)，1991)。本文描绘的任何式子旨在表示所述结构式的化合物以及某些变化或形式。例如，本文给出的式子旨在包括消旋形式，或一种或多种对映异构体、非对映异构体或几何异构体，或其混合物。另外，本文给出的任何式子旨在也指这样的化合物的水合物、溶剂合物或多晶型物，或其混合物。在本文中使用时，术语“基因改变的”是指构成基因的dna序列中的永久性改变，其可导致由所述基因编码的蛋白质序列中的变化。如本文所述的“基因改变的”基因可以拥有dna序列和/或由所述dna序列编码的蛋白质序列中的变化，所述变化大小范围不等；例如，单个核苷酸(又称单核苷酸多态性、snp或点突变)，多核苷酸多态性(mnp)，包含多个基因的一大段染色体，例如基因融合等。基因融合的实例包括但不限于，作为染色体倒位的结果的基因融合，其中编码一个或多个基因的染色体dna的一部分重排以提供在dna序列中正常不连通的两个基因的融合，例如eml4-alk(参见例如，苏达·m.(soda，m.)等，自然，2007，448，561-567)，作为dna序列中缺失(“中间缺失”)的结果的基因融合，其中染色体的部分dna序列缺失以提供在dna序列中正常不连通的两个基因的融合，例如tmprss2-erg(参见例如，于j.(yuj.)等，癌细胞，2010，17，5，443-54)，或者作为易位的结果的基因融合，其中染色体dna的一部分被剪接并插入相同或不同的染色体中以提供dna序列中正常不连通的两个基因的融合，例如bcr-abl(参见例如，阿德瓦尼·a.s.(advani，a.s.)等白血病研究(leukemiaresearch)，2002，26，8，713-720)。本领域技术人员将容易理解，取决于发生基因融合的个体，这样的基因融合可以发现于多种变体中，并且本文所述的方法考虑了每种这样的变体。“基因改变的”基因，或由这样的基因编码的蛋白质，可以作为可从亲本遗传并且有时被称为种系突变的遗传性突变存在，或者“基因改变的”基因，或这样的基因编码的蛋白质，可作为一个人一生中某个时点发生的获得性(或体细胞)突变而存在。在一些情况下，“基因改变的”基因可以被描述为从头(新)突变，并且可以是遗传性的或体细胞性的。应进一步理解，“遗传改变的”可以指这样的情况，其中本文所述的dna序列中多于一个的所述变化可以在患者中同时出现，例如snp(或点突变)和易位。这种情况可以由所谓的“获得性抗性”引起，但并不仅仅是“获得性抗性”的结果，在获得性抗性中，用激酶抑制剂治疗的患者的dna序列可发生突变，降低治疗的有效性。这种获得性抗性突变的非限制性实例包括在eml4-alk基因融合中发生的点突变l1196m、g1202r、l1152p、f1174c、c1156y、i1171n、g1269s和1151t插入。在本文中使用时，术语“固有抗性”是指疾病细胞特别是癌细胞对药物治疗特别是化疗治疗的预先存在的抗性。应理解，固有抗性可导致细胞对单一药物、一小组结构相关的药物、或几种不同化学结构的药物(所谓的“多药抗性”或“mdr”)的抗性。(蒙蒂(monti)，e.2007.癌细胞和肿瘤中固有多药抗性的分子决定簇(moleculardeterminantsofintrinsicmultidrugresistanceincancercellsandtumors)。在b.泰希尔(b.teicher)(编著)的《癌症耐药(cancerdrugresistance)》(241-260页)，新泽西州托托瓦(totowa，newjersey)：胡马纳出版公司(humanapressinc.))。应该理解的是，固有抗性可以是一种或多种宿主相关的因素和/或细胞基因构成的结果。这样的因素包括但不限于免疫调节；遗传药理学因素，例如由于adme改变或对药物引起的副作用耐受性低而不能达到最佳血清药物水平；药物进入肿瘤部位受限；以及微环境信号。这样的基因组成因素包括但不限于药物转运蛋白的表达改变；药物靶标的定性改变；药物靶标的定量改变；细胞内药物处理/代谢的变化；dna修复活性的变化和凋亡途径的改变。(戈特斯曼·m.m.(gottesman，m.m.)，医学年评(annu.rev.med.)，2002，53，516-527)。在本文中使用时，术语“治疗有效量”是指活性化合物或药剂在患者中引发生物或医学反应的量，其包括缓解所治疗的疾病或病症的症状。在一个方面，治疗有效量是可以治疗或缓解疾病或症状的量。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用的具体化合物的给药时间、给药途径、和排泄速率；治疗期限；与所用具体化合物联合或同时使用的药物等因素。示例性的剂量在每日约0.1mg至1g、或每日约1mg至50mg、或每日约50至250mg、或每日约250mg至1g的范围内。总剂量可以按单一或分开的剂量单位(例如bid、tid、qid)给予。在本文中使用时，术语“疾病”包括但不限于癌症、疼痛、银屑病、类风湿性关节炎、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、溃疡性结肠炎、和伴有骨髓纤维化的髓样化生。在本文中使用时，术语“癌症”包括但不限于alcl、nsclc、成神经细胞瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、er+乳腺癌、结肠腺癌、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结直肠癌、炎性成肌纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺乳头状癌、斯皮茨瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别胶质瘤、分泌型乳腺癌、乳腺样癌、急性髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、ph样急性淋巴细胞白血病、甲状腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌、小儿胶质瘤cml、前列腺癌、肺鳞状细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑色素瘤、去势难治性前列腺癌、霍奇金(hodgkin)淋巴瘤、以及浆液性和透明细胞子宫内膜癌。实施例在一些实施例中，本文所述的方法涉及疾病的治疗，所述方法包含给需要治疗的患者投与治疗有效量的具有针对至少一种选自由alk、ros1、trk、jak和src所组成的群组的酪氨酸激酶的活性的化合物。在一些实施例中，化合物具有针对至少一种选自由alk、ros1、trka、trkb、trkc、jak2、src、fak和ark5所组成的群组的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶的活性。在一些实施例中，化合物具有针对至少两种选自由alk、ros1、trka、trkb、trkc、jak2、src、fak和ark5所组成的群组的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶的活性。在一些实施例中，所述至少一种或所述至少两种的所述酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶是基因改变的。在一些实施例中，化合物是式i化合物其中x1、x2、z1、z2、z3、z4、z5、z6、z7、m、r1、r2、r3、r4、r5和r6如本文所述定义，或其药学上可接受的盐。将理解的是，疾病可以是与式i化合物对其具有活性的本文所述酪氨酸激酶相关的许多疾病中的任一种。例如，本文所述的方法可用于治疗疾病，例如癌症、疼痛、银屑病、类风湿性关节炎、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、溃疡性结肠炎和伴有骨髓纤维化的髓样化生等。将理解的是，疾病可以是与本文所述的酪氨酸激酶相关的任何疾病。将进一步理解的是，疾病可以是与基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶有关的任何疾病，所述基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶选自由alk、ros1、trka、trkb、trkc、jak2、src、fak和ark5所组成的群组。将进一步理解的是，疾病可以是与jak2、src、fak和ark5的上调有关的任何疾病。在一些实施例中，疾病是由酪氨酸激酶介导或与之相关的癌症。在一些实施例中，疾病是由丝氨酸/苏氨酸激酶介导或与之相关的癌症。在一些实施例中，疾病是基因改变的酪氨酸激酶介导或与之相关的癌症。在一些实施例中，疾病是基因改变的丝氨酸/苏氨酸激酶介导或与之相关的癌症。在一些实施例中，疾病是由jak2、src、fak或ark5的上调介导或与之相关的癌症。在一些实施例中，疾病是与基因改变的酪氨酸激酶介导或与之相关的癌症，所述基因改变的酪氨酸激酶选自由alk、ros1、trka、trkb、trkc、jak2、src、fak和ark5所组成的群组。在一些实施例中，疾病是由基因改变的丝氨酸/苏氨酸激酶例如ark5介导或与之相关的癌症。将理解的是，癌症可以是由选自由alk、ros1、trka、trkb、trkc和jak2所组成的群组的基因改变的酪氨酸激酶、或由jak2、src、fak或ark5的上调介导或与之相关的任何癌症，所述癌症包括但不限于，alcl、nsclc、成神经细胞瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、结肠腺癌、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结直肠癌、炎性成肌纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺乳头状癌、斯皮茨瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别胶质瘤、分泌型乳腺癌、乳腺样癌、急性髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、ph样急性淋巴细胞白血病、甲状腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌、小儿胶质瘤cml、和前列腺癌。在一些实施例中，所述癌症是nsclc。在一些实施例中，癌症是结直肠癌。在一些实施例中，癌症是成神经细胞瘤。在一些实施例中，本公开提供了治疗已经接受用一种或多种治疗剂在先治疗的患者的疾病的方法。在一些实施例中，患者先前已经用一种或多种化疗剂治疗。在其它实施例中，患者先前已经用一种或多种化疗剂治疗，并且对治疗产生了获得性抗性。在其它实施例中，患者先前已经用一种或多种化疗剂治疗，并且对治疗产生了旁路抗性。在其它实施例中，患者先前已经用一种或多种化疗剂治疗，并且对通过src或jak2调节的治疗产生了旁路抗性。在用本文所述的一种或多种化合物治疗之前可以用于治疗患者的其它化疗剂包括但不限于激酶抑制剂、肾上腺皮质激素和皮质类固醇、烷化剂、肽和拟肽信号转导抑制剂、抗雄激素剂、抗雌激素剂、雄激素、阿克拉霉素和阿克拉霉素衍生物、雌激素、抗代谢物、铂化合物、鹅膏蕈碱、植物碱、丝裂霉素、圆皮海绵内酯、微管抑制剂、埃博霉素、炎症性和促炎剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、喜树碱和多拉司他汀。在一些实施例中，在用本文描述的一种或多种化合物治疗之前患者接受的化疗剂可以是下列的一种或多种：阿法替尼、阿西替尼、阿雷替尼、博舒替尼、布加替尼、卡博替尼、色瑞替尼、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、厄洛替尼、依维莫司、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕布昔利布、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、鲁索利替尼、西罗莫司、索拉非尼、舒尼替尼、托法替尼、替西罗莫司、曲美替尼、凡德他尼、威罗菲尼、甲氨蝶呤、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、他莫昔芬、紫杉酚、紫杉醇、多西紫杉醇、阿糖胞苷、环磷酰胺、柔红霉素、根霉素、泼尼松、羟基脲、替尼泊苷、长春新碱、长春花碱、艾日布林、喜树碱、伊立替康、格尔德霉素、雌莫司汀和诺考达唑。在一些实施例中，本文所述的方法提供了先前用选自由阿法替尼、阿雷替尼、阿西替尼、博舒替尼、布加替尼、卡博替尼、色瑞替尼、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、厄洛替尼、依维莫司、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕布昔利布、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、鲁索利替尼、西罗莫司、索拉非尼、舒尼替尼、托法替尼、替西罗莫司、曲美替尼、凡德他尼和威罗菲尼组成的群组的激酶抑制剂治疗过的患者的治疗。在一些实施例中，患者先前用克唑替尼治疗。药物组合物为了治疗目的，包含本文所述化合物的药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂是无毒并且在其它方面生物学上适于投与于受试者的物质。这样的赋形剂便于投与本文所述的化合物并且与活性成分相容。药学上可接受的赋形剂的实例包括稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、增量剂、乳化剂或矫味剂。在优选实施例中，本发明的药物组合物是无菌组合物。药物组合物可以利用本领域技术人员已知的或可用的混配技术来制备。无菌组合物也是本发明考虑中的，包括符合管理这样的组合物的国家和地方法规的组合物。本文所述的药物组合物和化合物可以根据本领域已知的用于制备各种剂型的常规方法，配制为在合适的药物溶剂或载剂中的溶液、乳液、悬液或分散体，或与固体载剂一起配制为丸剂、片剂、锭剂、栓剂、袋剂、糖锭剂，颗粒剂，粉剂、复原用粉剂或胶囊。本发明的药物组合物可以通过合适的给药途径例如口服、肠胃外、直肠、鼻、体表或眼、途径或通过吸入投与。优选地，所述组合物被配制用于静脉内或口服投与。对于口服投与，本发明的化合物可以固体形式例如片剂或胶囊提供，或作为溶液、乳液或悬液提供。为了制备口服组合物，本发明的化合物可以配制成提供例如每天约0.1mg至1g、或每天约1mg至50mg、或每天约50至250mg、或每天约250mg至1g的剂量。口服片剂可以包括与相容的药学上可接受的赋形剂例如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合的活性成分。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇和山梨醇等。示例性的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油和水等。淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是示例性的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。润滑剂，如果存在的话，可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，片剂可以用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之类的材料包被以延迟在胃肠道中的吸收，或者可以用肠溶包衣包被。用于口服投与的胶囊包括硬和软胶囊。为了制备硬胶囊，可将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将活性成分与水、油例如花生油或橄榄油、液体石蜡、短链脂肪酸的单和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。用于口服投与的液体可以是悬液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可以冻干或作为干燥产品提供，在使用前用水或其它合适的媒剂复原。这样的液体组合物可以任选含有：药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂(例如山梨醇，甲基纤维素，藻酸钠，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶等)；非水媒剂，例如油(例如杏仁油或分级的椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸)；润湿剂例如卵磷脂；如果需要的话，以及调味剂或着色剂。对于肠胃外使用，包括静脉内、肌内、腹膜内、鼻内或皮下途径，本发明的药剂可以在缓冲至适当的ph和等渗性的无菌水溶液或悬液中或在胃肠外可接受的油中提供。合适的含水媒剂包括林格液(ringer'ssolution)和等渗氯化钠。这样的形式可以单位剂量形式例如安瓿或一次性注射装置、以可从中取出适当剂量的多剂量形式例如小瓶、或以可用于制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物提供。为期几分钟至几天使约1至1000μg/kg/min的药剂的说明性输注剂量范围与医药载剂混合。对于鼻、吸入或口服投与，本发明的药物组合物可以利用例如还含有合适载剂的喷雾制剂投与。可以将本发明的组合物配制为栓剂用于直肠投与。对于体表投与，本发明的化合物优选配制为乳膏或油膏或适合于体表投与的类似媒剂。对于局部投与，本发明的化合物可以与医药载剂以约0.1％至约10％的药物比媒剂浓度混合。投与本发明药剂的另一种方式可以利用贴剂制剂来实现透皮给药。本文给出的任何式子也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替换之外，同位素标记的化合物具有由本文给出的式子所描述的结构。可以并入本公开化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如2h、3h、11c、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f、36cl和125i。这样的同位素标记化合物可用于代谢研究(优选用14c)、反应动力学研究(用例如2h或3h)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描(pet)或单光子发射计算机断层扫描(spect)]包括药物或底物组织分布测定法、或用于患者的放射性治疗。此外，用较重的同位素例如氘(即2h)取代可以提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加体内半衰期或降低剂量需求。本公开的同位素标记化合物及其前药通常可以通过进行在下述的方案中或实例和制备中公开的方法，用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来制备。药物组合本文所述的化合物可以在药物组合物或方法中与一种或多种附加活性成分组合用于治疗本文所述的疾病和病症。另外的附加活性成分包括减轻用于预定疾病靶标的疗法的不良作用的其它治疗剂或药剂。这样的组合可用于增加疗效、改善其它疾病症状、减轻一种或多种副作用、或减少本发明化合物的所需剂量。附加的活性成分可以在与本发明的化合物分开的药物组合物中投与，或者可以与本发明的化合物一起包含在单一的药物组合物中。附加的活性成分可以在投与本发明化合物的同时、之前或之后投与。组合药剂包括的附加活性成分是在治疗本文所述的疾病和病症中已知或发现有效的成分，包括对与所述疾病相关的其它靶标有活性的成分。例如，本发明的组合物和制剂，以及治疗方法，可进一步包含其它药物或药品，例如适用于治疗或缓解目标疾病或者相关症状或病情的其它活性剂。在本文所述方法中适用于组合使用的其它化疗剂包括但不限于激酶抑制剂、肾上腺皮质激素和皮质类固醇、烷化剂、肽和拟肽信号转导抑制剂、抗雄激素剂、抗雌激素剂、雄激素、阿克拉霉素和阿克拉霉素衍生物、雌激素、抗代谢物、铂化合物、鹅膏蕈碱、植物碱、丝裂霉素、圆皮海绵内酯、微管抑制剂、埃博霉素、炎症和促炎剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、喜树碱和多拉司他汀。在一些实施例中，在本文所述方法中适用于组合治疗的化疗剂包括但不限于下列的一种或多种：阿法替尼、阿雷替尼、阿西替尼、博舒替尼、布加替尼、卡博替尼、色瑞替尼、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、厄洛替尼、依维莫司、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕布昔利布、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、鲁索利替尼、西罗莫司、索拉非尼、舒尼替尼、托法替尼、替西罗莫司、曲美替尼、凡德他尼、威罗菲尼、甲氨蝶呤、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、他莫昔芬、紫杉酚、紫杉醇、多西紫杉醇、阿糖胞苷、环磷酰胺、柔红霉素、根霉素、泼尼松、羟基脲、替尼泊苷、长春新碱、长春花碱、艾日布林、喜树碱、伊立替康、格尔德霉素、雌莫司汀和诺考达唑。在本文所述方法中适用于组合治疗的化疗剂包括但不限于一种或多种选自由下列所组成的群组的激酶抑制剂：阿法替尼、阿雷替尼、阿西替尼、博舒替尼、布加替尼、卡博替尼、色瑞替尼、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、厄洛替尼、依维莫司、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕布昔利布、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、鲁索利替尼、西罗莫司、索拉非尼、舒尼替尼、托法替尼、替西罗莫司、曲美替尼、凡德他尼和威罗菲尼。在一些实施例中，患者先前用克唑替尼治疗。对于疼痛适应症，合适的组合药剂包括抗炎剂例如nsaid。本发明的药物组合物可以另外包含一种或多种这样的活性剂，并且治疗方法可以另外包含投与有效量的一种或多种这样的活性剂。诊断测试在一些实施例中，本公开提供了用于治疗先前鉴定为具有基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶(例如基因融合)的患者的疾病的方法。在一些实施例中，本公开提供了用于治疗先前鉴定为具有基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶(例如基因融合)的患者的癌症的方法。在一些实施例中，本公开提供了用于治疗患者疾病的方法，所述方法包含(i)鉴定患者中基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶，以及(ii)给患者投与治疗有效量的适用于治疗这样的疾病的化合物。将理解的是，诊断或鉴定患者具有基因改变的酪氨酸或丝氨酸苏氨酸激酶可通过本领域技术人员已知的任何数量的诊断测试来完成。例如，这样的诊断测试包括但不限于荧光原位杂交(fish)、聚合酶链反应(pcr)、免疫组织化学(ihc)、全基因组测序和下一代测序等。将进一步理解的是，本领域已知的并且可适用于结合本公开来诊断患者或鉴定患者的任何方法都涉及通过直接修饰、合成或通过直接的非共价连接将生物样品从一种物态转变成另一种物态，以提供可用于确定受试者是否具有基因改变的酪氨酸或丝氨酸苏氨酸激酶的修饰样品。在一些实施例中，关于患者疾病状态的“诊断”或“鉴定”是指对从患者获得的生物样品施行诊断测试，例如fish、pcr或ihc。将理解的是，fish是对个人细胞中的遗传物质“定位”的测试。所述测试可用来显现特定的基因或基因部分。fish是一种细胞遗传学技术，它使用仅与具有高度序列互补性的那些染色体部分结合的荧光探针。这样的fish测试可用于通过本领域已知的任何方法来鉴定具有基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶的患者，并且这样的测试可以与本文所述的方法组合使用作为事先鉴定治疗患者或同时鉴定治疗患者的手段。将理解的是，ihc是指通过利用与生物组织中的抗原特异性结合的抗体的原理来检测组织切片的细胞中的抗原(例如蛋白质)的方法。免疫组化染色广泛用于诊断异常细胞，例如在癌性肿瘤中发现的异常细胞。特异性的分子标记是特定细胞事件例如增殖或细胞死亡(凋亡)的特征。显现抗体-抗原相互作用可以用多种方式完成。在最常见的情况下，抗体与能够催化显色反应的酶例如过氧化物酶缀合。或者，抗体也可以标记到荧光团上，例如荧光素或罗丹明。这样的ihc测试可用于通过本领域已知的任何方法来鉴定具有基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶的患者，并且这样的测试可以与本文所述的方法组合使用作为事先鉴定治疗患者或同时鉴定治疗患者的手段。将理解的是，pcr是指分子生物学中用于将一段dna的单个拷贝或几个拷贝扩增几个数量级、生成特定dna序列的数千至数百万个拷贝的技术。这样的pcr测试可用于通过本领域已知的任何方法来鉴定具有基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶的患者，并且这样的测试可以与本文所述的方法组合使用作为事先鉴定治疗患者或同时鉴定治疗患者的手段。将理解的是，全基因组测序或下一代测序是指在一个时间确定生物体基因组的完整dna序列的方法。这需要测序所有的生物体染色体dna以及线粒体中所含的dna。这样的全基因组测序测试可用于通过本领域已知的任何方法来鉴定具有基因改变的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶的患者，并且这样的测试可以与本文所述的方法组合使用作为事先鉴定治疗患者或同时鉴定治疗患者的手段。实例下面提供的实例和制备进一步说明并例示本公开实施例的具体方面。应该理解，本公开的范围不以任何方式受以下实例的范围限制。缩写本文描述的实例使用的材料包括但不限于由本领域技术人员已知的以下缩写所描述的材料：化合物1的合成化合物1根据以下合成方案制备：实例1：5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1a)的制备。步骤1：5-氧代-4h-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1-2)的制备在20℃在n2下向5-氨基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(西格玛-奥德里奇(sigma-aldrich)，150.00g，1.08mmol)和(e)-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(西格玛-奥德里奇，292.16g，2.03mol)在dmf(3.2l)中的混合物一次性添加cs2co3(656.77g，2.02mol)。将混合物在110℃搅拌6小时。tlc(pe:etoac＝1:1)显示反应完成。将混合物冷却至20℃并通过硅藻土垫过滤。滤饼用乙酸乙酯(3×30ml)洗涤。滤液加入到h2o(2l)中并用hoac酸化至ph＝4。过滤所生成的沉淀得到为白色固体的1-2(173.00g，834.98mmol，86.36％收率)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.54(d，j＝7.91hz，1h)，8.12(s，1h)，6.13(d，j＝7.91hz，1h)，4.27(q，j＝7.11hz，2h)，1.28(t，j＝7.09hz，3h)。步骤2：5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1)的制备在20℃在n2下向1-2(158.00g，762.59mmol)在mecn(1.6l)中的混合物添加pocl3(584.64g，3.81mol)。将混合物在100℃搅拌2小时。tlc(pe:ea＝1:1)显示反应完成。混合物冷却至20℃并在0℃分批倒入冰水(5000ml)中并搅拌20分钟。过滤沉淀物并干燥得到为白色固体的1a(110.00g，487.52mmol，63.93％收率)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.33(d，j＝7.28hz，1h)，8.66(s，1h)，7.41(d，j＝7.15hz，1h)，4.31(q，j＝7.15hz，2h)，1.32(t，j＝7.09hz，3h)。实例2：(r)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚(2)的制备。步骤1：(r)-n-(5-氟-2-羟基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2-2)的制备向(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(西格玛-奥德里奇，150.00g，1.24mol，1.00eq.)和5-氟-2-羟基苯甲醛(2-1)(西格玛-奥德里奇，173.74g，1.24mol，1.00eq.)在dcm(2.00l)中的溶液添加cs2co3(646.43g，1.98mol，1.60eq.)。混合物在16℃下搅拌16小时。tlc(pe:etoac＝5:1)显示反应完成。在0℃下添加h2o(1000ml)淬灭反应混合物，然后用etoac(500ml×4)萃取。合并的有机层用盐水(1000ml)洗涤并经na2so4干燥，过滤并减压浓缩产生2-2(230.00g，945.33mmol，76.24％收率)。1hnmr(cdcl3，400mhz)δ8.64(s，1h)，7.22-7.11(m，2h)，7.03-6.95(m，1h)，1.28(s，9h)。步骤2：(r)-n-((r)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2-3r)的制备在-65℃在n2下向(r)-n-(5-氟-2-羟基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2-2)(200.00g，822.03mmol，1.00eq.)在thf(2.5l)中的溶液经30min的一段时间逐滴添加memgbr(490.09g，4.11mol，5.00eq.)。然后将混合物温热至环境温度并搅拌18小时。tlc(pe:etoac＝1:1)显示反应完成并产生两种非对映异构体。在0℃下添加h2o(2l)淬灭反应混合物，所述混合物用etoac(500ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩产生残渣。残渣通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1:1)纯化，产生(r)-n-((r)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2-3r)(125g，上部、极性较小的斑点，rf：0.5，pe:ea＝1:1)。1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：9.17(s，1h)，6.68(dd，j＝3.0，8.8hz，1h)，6.47(dt，j＝3.0，8.4hz，1h)，6.31(dd，j＝4.8，8.8hz，1h)，5.11(d，j＝8.0hz，1h)，4.28(quin，j＝7.2hz，1h)，1.43(d，j＝6.8hz，3h)，1.20(s，9h)。步骤3：(r)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚(2)的制备将(r)-n-((r)-1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2-3r)(125g，481.99mmol，1.00eq.)在hcl/二恶烷(1.5l，4n)中的溶液在环境温度下搅拌2小时。tlc(pe:etoac＝2:1)显示反应完成。将混合物过滤产生为白色固体的(r)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚(2)hcl盐(85g，443.56mmol，90.03％收率)。1hnmr(d-dmso，400mhz)δ10.24(s，1h)，8.48(br.s.，3h)，7.31(dd，j＝2.9，9.7hz，1h)，7.05-6.99(m，1h)，6.98-6.93(m，1h)，4.59-4.45(m，1h)，1.46(d，j＝6.8hz，3h)。实例3：(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮(化合物1)的制备。步骤1：(r)-5-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3)的制备向(r)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚(2)(85g，443.56mmol，1.00eq.)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1a)(100.08g，443.56mmol，1.00eq.)在n-buoh(2l)中的溶液添加diea(343.96g，2.66mol，6.00eq.)。将混合物在120℃搅拌2hr。tlc(pe:etoac＝1:1)显示反应完成。反应混合物在16℃下用h2o(500ml)稀释，并用etoac(500ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩产生残渣。残渣通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1:3)纯化，产生为白色固体的(r)-5-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3)(122g，349.34mmol，78.76％收率，ee>99％纯度)。1hnmr(cdcl3，400mhz)δ9.28(br.s.，1h)，8.26(s，1h)，8.14(d，j＝7.5hz，1h)，6.95-6.89(m，2h)，6.87-6.80(m，1h)，6.18(d，j＝7.5hz，1h)，5.98(d，j＝8.3hz，1h)，5.71-5.54(m，1h)，4.50-4.35(m，2h)，1.60(d，j＝6.8hz，3h)，1.42(t，j＝7.2hz，3h)。步骤2：5-(((r)-1-(2-(((s)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(4)的制备将(r)-5-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3)(10.00g，29.04mmol)和(r)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(联合布洛克斯(combi-blocks)，7.63g，43.56mmol)的混合物从dcm/甲苯共沸干燥，然后再溶于dcm(11.62ml)中。向所述溶液添加pph3(11.43g，43.56mmol)，并搅拌混合物直至起始材料完全溶解。伴随混合用5min向所述溶液添加dead(8.81g，43.56mmol)。将所述反应搅拌3小时。用dcm(125ml)稀释反应混合物，然后添加naoh水溶液(2m，100ml)。剧烈搅拌混合物12小时并分离层。水层用dcm(3×50ml)进一步萃取。合并的萃取物用盐水(50ml)洗涤，用na2so4干燥，并减压浓缩。残渣用快速色谱(特利丹(teledyne)isco系统，二氧化硅(330g)，0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，提供5-(((r)-1-(2-(((s)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(4)(8.88g，60.9％收率)。lc-msm/z502.2(m+h)+。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.24(s，1h)，8.21(d，j＝7.6hz，1h)，7.04(d，j＝8.4hz，1h)，6.87(d，j＝6.0hz，2h)，6.13(d，j＝7.2hz，1h)，5.91(br.s.，1h)，4.58(d，j＝3.6hz，1h)，4.43-4.28(m，2h)，3.52-3.34(m，2h)，1.54(d，j＝6.8hz，3h)，1.47-1.36(m，12h)，1.30(d，j＝6.4hz，3h)。步骤3：5-(((r)-1-(2-(((s)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(5)的制备向5-(((r)-1-(2-(((s)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(4)(6.98g，13.92mmol，1eq.)在甲醇(65ml)和thf(20ml)中的溶液添加lioh(2m，47.9ml，95.8mmol)。将混合物在70℃加热3hr，冷却至环境温度，然后用hcl水溶液(2m，95.8ml)淬灭以调节ph<5。用ch2cl2(3×50ml)萃取反应混合物，并经na2so4干燥。过滤、蒸发和高真空干燥后，得到5-(((r)-1-(2-(((s)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(5)的白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步。lc-msm/z474.2(m+h)+。步骤4：5-(((r)-1-(2-(((s)-1-氨基丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(6)的制备向5-(((r)-1-(2-(((s)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(5)(6.59g，13.92mmol)在ch2cl2(130ml)中的溶液添加hcl的二恶烷溶液(4m，30.4ml)。在室温下保持搅拌2小时，直到通过lc-ms显示反应完成。将反应混合物浓缩，并高真空干燥而提供为白色固体的化合物6，其不经进一步纯化即用于下一步。lc-msm/z374.2(m+h)+。步骤5：(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮(化合物1)的制备将5-(((r)-1-(2-(((s)-1-氨基丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(6)(5.20g，13.93mmol)溶于dmf(75ml)以制成溶液a。向hunig碱(dipea)(14.40g，111.4mmol)在dmf(150ml)和dcm(350ml)中的溶液依次添加溶液a(25ml)和fdpp总量(5.62g，14.63mmol)的三分之一。将反应搅拌1小时，并且lc-ms显示偶联反应完成。同样的过程再重复2次。将最终溶液在环境温度下搅拌63小时(或直到通过lc-ms显示反应完成)。通过添加na2co3水溶液(2m，150ml)淬灭反应，并将所述混合物搅拌15min，并用dcm(3×150ml)萃取。合并的有机层用na2so4干燥，减压浓缩，并在快速色谱(特利丹isco系统，二氧化硅(220g)，0-7.5％甲醇的二氯甲烷溶液)上纯化，提供为白色固体的(7s,13r)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5h)-酮(化合物1)(4.38g，12.33mmol，88.5％收率)。lc-ms：m/z[m+h]+356.2。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm9.82(dd，j＝8.02，2.29hz，1h)，8.81(d，j＝6.87hz，1h)，8.58(d，j＝7.45hz，1h)，8.04(s，1h)，7.12(dd，j＝9.45，3.15hz，1h)，6.99-7.05(m，1h)，6.94-6.99(m，1h)，6.36(d，j＝7.45hz，1h)，5.53(m，1h)，4.45-4.52(m，1h)，3.90(ddd，j＝13.46，8.31，4.01hz，1h)，3.10-3.17(m，1h)，1.46(d，j＝6.30hz，3h)，1.44(d，j＝7.45hz，3h)。体外测定材料和方法激酶结合测定法激酶结合测定利用通用kinomescankd方案(fabian，m.a.等，“临床激酶抑制剂的小分子-激酶相互作用图(asmallmolecule-kinaseinteractionmapforclinicalkinaseinhibitors),”自然生物技术(nat.biotechnol.)2005，23(3):329-36)在迪斯科韦尔克斯(discoverx)进行。对于大多数测定，在来源于bl21菌株的大肠杆菌(e.coli)宿主中制备激酶标记的t7噬菌体菌株。大肠杆菌生长至对数期并用t7噬菌体感染，并在32℃振荡下温育直至裂解。将裂解液离心并过滤以除去细胞碎片。其余的激酶在hek-293细胞中产生，随后用dna标记以供qpcr检测。链霉亲和素包被的磁珠用生物素化小分子配体在室温下处理30分钟以生成用于激酶测定的亲和树脂。用过量的生物素封闭带有配体的珠并用封闭缓冲液(seablock(皮尔斯(pierce))，1％bsa，0.05％tween20，1mmdtt)洗涤以除去未结合的配体并减少非特异性结合。结合反应通过在1×结合缓冲液(20％seablock，0.17×pbs，0.05％tween20，6mmdtt)中组合激酶、带有配体的亲和珠以及待测化合物来组装。所有反应均在聚苯乙烯96孔板中进行，终体积为0.135ml。将测定板在室温下振荡温育1小时，并用洗涤缓冲液(1×pbs，0.05％tween20)洗涤亲和珠。然后将珠子重悬浮于洗脱缓冲液(1×pbs，0.05％tween20，0.5μm非生物素化的亲和配体)中并在室温下振荡温育30分钟。通过qpcr测量洗脱液中的激酶浓度。结合常数(kds)利用希尔(hill)方程用标准剂量-反应曲线计算：反应＝背景+(信号–背景)/(1+(kd希尔斜率/剂量希尔斜率))。希尔斜率设定为-1。将曲线利用非线性最小二乘拟合以莱文贝格-马夸特(levenberg-marquardt)算法进行拟合。生化激酶测定法生化激酶测定按照在参考文献(阿纳塔迪斯·t(anastassiadist)等，自然生物技术(natbiotechnol.)2011，29，1039)中描述的程序，在反应生物学公司(reactionbiologycorporation)(www.reactionbiology.com，宾夕法尼亚州马尔文(malvern，pa))进行。特异性的激酶/底物对以及所需的辅因子在下述的反应缓冲液中制备：20mmhepesph7.5，10mmmgcl2，1mmegta，0.02％brij35，0.02mg/mlbsa，0.1mmna3vo4，2mmdtt，1％dmso(有关各个激酶反应组分的具体细节见补充表2)。将化合物送入反应中，接下来～20分钟后添加atp(密苏里州圣路易斯西格玛(sigma，st.louismo))和33patp(马萨诸塞州沃尔瑟姆珀金埃尔默(perkinelmer，walthamma))的混合物至终浓度为10μm。反应在室温下进行120分钟，随后将反应点样到p81离子交换滤纸(新泽西州皮斯卡塔韦沃特曼(whatmaninc.，piscataway，nj))上。通过在0.75％磷酸中充分洗涤滤纸来除去未结合的磷酸盐。减去来源于含有无活性酶的对照反应的背景后，激酶活性数据表示为与媒剂(二甲基亚砜)反应相比，测试样品中剩余激酶活性的百分比。ic50值和曲线拟合使用prism(格拉夫帕德软件公司(graphpadsoftware))获得。细胞系和细胞培养：人肺癌细胞系nci-h2228从atcc获得。细胞系293t、nih3t3、ba/f3和hcc78购自dsmz。karpas-299细胞系购自西格玛。km12细胞系从nci获得。将nih3t3维持在补充有10％胎牛血清和100u/ml青霉素/链霉素的dmem培养基中。将hcc78、karpas-299和h2228维持在补充有10％胎牛血清与100u/ml青霉素/链霉素的rpmi-1640中。将ba/f3细胞维持在补充有10％胎牛血清、10％(vol/vol)来自wihi-3b粒单核细胞il-3分泌细胞的条件培养基和100u/ml青霉素/链霉素的rpmi-1640中。将baf3稳定细胞系维持在补充有10％胎牛血清、100u/ml青霉素和0.5μg/ml嘌呤霉素溶液的rpmi-1640中。克隆以及ba/f3或nih3t3稳定细胞系产生在金斯瑞(genscript)合成eml4-alk基因(变体1)，并克隆到pcdh-cmv-mcs-ef1-puro质粒(系统生物科学公司(systembiosciences，inc))中。eml4-alk点突变g1202r、l1196m、l1152p、f1174c、c1156y、i1171n、g1269s和1151t插入在金斯瑞通过pcr产生并通过测序证实。通过用含有eml4-alk野生型或突变体的慢病毒转导ba/f3细胞产生ba/f3-eml4-alk野生型和突变体。通过嘌呤霉素处理、然后撤出il-3来选择稳定的细胞系。简而言之，在8μg/ml硫酸鱼精蛋白存在下，用慢病毒上清液转导5×106个ba/f3细胞。转导的细胞随后在含有il3的培养基rpmi1640、加上10％fbs的存在下，用1μg/ml嘌呤霉素选择。选择10-12天后，存活的细胞针对il3不依赖性生长进行进一步选择。将sdc4-ros1野生型、cd74-ros1野生型、及其g2032r突变基因在金斯瑞合成并克隆到pcdh-cmv-mcs-ef1-puro质粒(系统生物科学公司)中，并通过测序证实。ba/f3sdc4-ros1、cd74-ros1和相应的g2032r突变体通过用含有所述融合基因的慢病毒转导ba/f3细胞产生。通过嘌呤霉素处理、然后撤出il-3来选择稳定的细胞系。简而言之，在8μg/ml硫酸鱼精蛋白存在下，用慢病毒上清液转导5×106个ba/f3细胞。转导的细胞随后在含有il3的培养基rpmi1640、加上10％fbs的存在下，用1μg/ml嘌呤霉素选择。选择10-12天后，存活的细胞针对il3不依赖性生长进行进一步选择。在先进细胞动力学公司(advancedcellulardynamics，inc.)产生ba/f3tpr-alk和ba/f3tpr-alkl1196m细胞系，并在那里进行细胞增殖测定。acd组本身包含各自在常用淋巴细胞系(小鼠ba/f3细胞)中表达的92种独特的激酶。每个细胞系取决于所述重组激酶对于存活的活性。将sdc4-ros1l2026m和d2033n突变基因在金斯瑞合成并克隆到pcdh-cmv-mcs-ef1-puro质粒(系统生物科学公司)中，并通过测序证实。ba/f3cd74-ros1l2026m和d2033n突变体通过用含有所述融合基因的慢病毒转导ba/f3细胞而产生。通过嘌呤霉素处理、然后撤出il-3来选择稳定的细胞系。简而言之，在8μg/ml硫酸鱼精蛋白存在下，用慢病毒上清液转导5×106个ba/f3细胞。转导的细胞随后在含有il3的培养基rpmi1640、加上10％fbs的存在下，用1μg/ml嘌呤霉素选择。选择10-12天后，存活的细胞针对il3不依赖性生长进行进一步选择。lmna-trka野生型及其g595r突变基因在金斯瑞合成并克隆到pcdh-cmv-mcs-ef1-puro质粒(系统生物科学公司)中，并通过测序证实。ba/f3lmna-trka和相应的g595r突变体通过用含有所述融合基因的慢病毒转导ba/f3细胞产生。通过嘌呤霉素处理、然后撤出il-3来选择稳定的细胞系。简而言之，在8μg/ml硫酸鱼精蛋白存在下，用慢病毒上清液转导5×106个ba/f3细胞。转导的细胞随后在含有il3的培养基rpmi1640、加上10％fbs的存在下，用1μg/ml嘌呤霉素选择。选择10-12天后，存活的细胞针对il3不依赖性生长进行进一步选择。将tel-trkb(也称为etv6-trkb)野生型及其g639r突变基因在金斯瑞合成并克隆到pcdh-cmv-mcs-ef1-puro质粒(系统生物科学公司)中，并通过测序证实。ba/f3tel-trkb和相应的g639r突变体通过用含有所述融合基因的慢病毒转导ba/f3细胞产生。通过嘌呤霉素处理、然后撤出il-3来选择稳定的细胞系。简而言之，在8μg/ml硫酸鱼精蛋白存在下，用慢病毒上清液转导5×106个ba/f3细胞。转导的细胞随后在含有il3的培养基rpmi1640、加上10％fbs的存在下，用1μg/ml嘌呤霉素选择。选择10-12天后，存活的细胞针对il3不依赖性生长进行进一步选择。将tel-trkc(也称为etv6-trkc)野生型及其g623r突变基因在金斯瑞合成并克隆到pcdh-cmv-mcs-ef1-puro质粒(系统生物科学公司)中，并通过测序证实。ba/f3tel-trkc和相应的g623r突变体通过用含有所述融合基因的慢病毒转导ba/f3细胞产生。通过嘌呤霉素处理、然后撤出il-3来选择稳定的细胞系。简而言之，在8μg/ml硫酸鱼精蛋白存在下，用慢病毒上清液转导5×106个ba/f3细胞。转导的细胞随后在含有il3的培养基rpmi1640、加上10％fbs的存在下，用1μg/ml嘌呤霉素选择。选择10-12天后，存活的细胞针对il3不依赖性生长进行进一步选择。nih3t3alk或ros1稳定细胞系通过用含有eml4-alk野生型和g1202r突变基因、sdc4-ros1野生型、cd74-ros1野生型和它们的g2032r突变基因的慢病毒转导所述细胞而产生。转导的细胞随后用1μg/ml嘌呤霉素选择。nih3t3ros1、或trka、或trkb、或trkc稳定细胞系通过用含有cd74-ros1l2026m和d2033n突变基因、lmna-trka野生型和g595r突变基因、tel-trkb野生型和g639r突变基因、tel-trkb野生型和g623r突变基因的慢病毒分别转导所述细胞而产生。转导的细胞随后用1μg/ml嘌呤霉素选择。细胞增殖测定：将每孔2000个细胞接种在384孔白板中24小时，然后用化合物处理72小时(37℃，5％co2)。利用基于celltiter-glo荧光素酶的atp检测测定(普洛麦格(promega))按照制造商的方案测量细胞增殖。ic50测定利用graphpadprism软件(加利福尼亚州圣地亚哥格拉夫帕德公司(graphpad，inc.，sandiego，ca))进行。ba/f3tpr-alk和ba/f3tpr-alkl1196m细胞系的细胞增殖测定在(先进细胞动力学公司)进行。抑制激酶活性导致细胞死亡，细胞死亡使用celltiter-glo(普洛麦格)经由atp浓度监测。细胞系保持在含有10％胎牛血清和抗生素的rpmi-1640培养基中。收获对数期生长的细胞，并将5000个细胞在50μl生长培养基中分配到384孔板的每个孔。(只有)亲本细胞在10ng/mlil3存在下接种以支持细胞生长和存活。将50纳升稀释的化合物添加到适当的孔中，一式两份，并将细胞在潮湿的5％co2气氛中于37c培养48小时。通过添加15μlcelltiter-glo并测量发光来测定存活率，存活率以每秒计数测量的相对光单位(rlu)报告。用于细胞激酶磷酸化测定的免疫印迹将hcc78细胞(携带内源性eml4-alk融合基因)、hcc78细胞(携带内源性slc34a2-ros1融合基因)、karpas-299细胞(携带内源性npm-alk融合基因)或set-2(携带内源性jak2v617f激活性突变)在rpmi培养基中培养，并将km12(携带内源性tpm3-trka融合基因)细胞系在dmem培养基中培养，这两种培养基都补充有10％胎牛血清和100u/ml青霉素/链霉素。稳定表达alk或ros1(wt或突变型)的ba/f3和nih3t3细胞如上所述培养。将每孔50万个细胞接种在24孔板中24小时，然后用化合物处理4小时。处理后收集细胞并在补充有10mmedta、1×halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂(赛默科技公司(thermoscientific))的ripa缓冲液(50mmtris，ph7.4，150mmnacl，1％np-40，0.5％去氧胆酸盐，0.1％sds)中裂解。将蛋白裂解物(约20μg)用mes运行缓冲液(生命技术公司(lifetechnologies))在4-12％boltbis-tris预制凝胶上分离，使用trans-blotturbo转移系统(伯乐(bio-rad))转移到硝化纤维素膜上并用靶向下列靶标的抗体检测：磷酸化alky1604(赛信通技术公司(cellsignalingtechnology))，总alk(赛信通技术公司)，磷酸化ros1和总ros1(赛信通技术公司)，磷酸化trka/b(赛信通技术公司)，总trka抗体(圣克鲁斯生物技术公司(santacruzbiotechnogy))，磷酸化stat3和stat5，总stat3和stat5(赛信通技术公司)，磷酸化akt(赛信通技术公司)，总akt(赛信通技术公司)，磷酸化erk(赛信通技术公司)，总erk(赛信通技术公司)和微管蛋白(西格玛)。抗体通常在4℃下伴随温和的振荡温育过夜，随后洗涤并与适当的hrp缀合的二次抗体一起温育。将膜与化学发光底物在室温下温育5分钟(supersignalwestfemto，赛默科技公司)。化学发光图像用c-digit成像系统(li-cor生物科学公司(li-corbiosciences))采集。化学发光带的相对密度经由来自licor的imagestudiodigits量化。半数抑制浓度(ic50)值使用graphpadprism软件(加利福尼亚州圣地亚哥格拉夫帕德公司)利用非线性回归分析计算。将nsclc细胞系h2228(携带内源性eml4-alk融合基因)在补充有10％胎牛血清和100u/ml青霉素/链霉素的rpmi培养基中培养。稳定表达ros1、或trka、或trkb、或trkc(wt或突变体)的ba/f3和nih3t3细胞如上所述培养。将每孔50万个细胞接种在24孔板中24小时，然后用化合物处理4小时。处理后收集细胞并在补充有10mmedta、1×halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂(赛默科技公司)的ripa缓冲液(50mmtris，ph7.4，150mmnacl，1％np-40，0.5％去氧胆酸盐，0.1％sds)中裂解。将蛋白裂解物(约20μg)用mes运行缓冲液(生命技术公司)在4-12％boltbis-tris预制凝胶上分离，使用trans-blotturbo转移系统(伯乐)转移到硝化纤维素膜上并用靶向下列靶标的抗体检测：磷酸化ros1和总ros1(赛信通技术公司)，磷酸化trka/b(赛信通技术公司)，总trka抗体(圣克鲁斯生物技术公司)，磷酸化srcy416(赛信通技术公司)，总src(赛信通技术公司)，磷酸化faky576/577(赛信通技术公司)，总fak(赛信通技术公司)，磷酸化桩蛋白y118(赛信通技术公司)，总桩蛋白(赛信通技术公司)，磷酸化egfr和总egfr，cd44，和微管蛋白(西格玛)。抗体通常在4℃下伴随温和的振荡温育过夜，随后洗涤并与适当的hrp缀合的二次抗体一起温育。将膜与化学发光底物在室温下温育5分钟(supersignalwestfemto，赛默科技公司)。化学发光图像用c-digit成像系统(li-cor生物科学公司)采集。化学发光带的相对密度经由来自licor的imagestudiodigits量化。半数抑制浓度(ic50)值通过graphpadprism软件(加利福尼亚州圣地亚哥格拉夫帕德公司)利用非线性回归分析计算。凋亡/胱天蛋白酶活性测定karpas-299细胞维持在补充有10％胎牛血清和抗生素的rpmi培养基中。将每孔五十万个细胞接种在12孔板中，引入各种浓度的化合物并温育48小时。然后收集细胞并在补充有halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂(赛默科技公司)的裂解缓冲液(20mmhepes，150mmnacl，10mmkcl，5mmedta，1％np40)中裂解。对于胱天蛋白酶测定，将约20μg细胞裂解物与20μl胱天蛋白酶-3glo试剂(普洛麦格)一起温育，并通过在37℃温育20分钟后发光来测量酶活性。对于蛋白质印迹，将细胞裂解物煮沸并通过sds-page/免疫印迹使用抗胱天蛋白酶-3(赛信通技术公司)、抗parp(赛信通技术公司)或抗肌动蛋白(赛信通技术公司)抗体进行分析。抗体通常在4℃下伴随温和振荡温育过夜，随后洗涤并与适当的hrp缀合的二次抗体一起温育。将膜与化学发光底物在室温下温育5分钟(supersignalwestfemto，赛默科技公司)，并且化学发光图像用c-digit成像系统(li-cor生物科学公司)获得。划伤愈合分析将在补充有10％胎牛血清和抗生素的rpmi培养基中的ht1080或hcc78细胞接种于24孔板中。12-24小时后，用无菌移液管尖端轻划汇合的细胞单层以形成划痕。所述板用新鲜培养基洗涤，并将细胞与单独的培养基或含各种浓度化合物的培养基一起温育。12-24小时后，通过evosfl显微镜(生命技术公司)检查和记录所述板以监测细胞单层的重接。体内方法细胞系细胞系在有10％胎牛血清(赛默飞世尔科技公司(thermofisherscientific，inc))的dmem或rpmi-1640培养基(康宁公司(corning，inc))中在有5％co2的潮湿气氛中37℃下利用标准技术培养。为了移植，收集细胞并通过在250g下离心2分钟使其沉淀。将细胞洗涤一次并根据需要与50％基质胶(v/v)一起重悬浮在无血清培养基中。在免疫受损小鼠中的皮下异种移植模型从查尔斯河(charlesriver)实验室获得雌性无胸腺裸鼠和scid/beige小鼠(5-8周龄)，并将其笼养在hepa过滤通风架上的因诺威(innovive)ivc一次性笼子中，随意取用啮齿动物饲料和水。将在100μl无血清培养基中的500万个细胞皮下植入小鼠的右侧区域。将karpas299细胞植入scid/beige小鼠中。将km12细胞、nih3t3eml4-alk野生型突变细胞和nih3t3scd4-ros1野生型突变细胞分别植入无胸腺裸鼠中。除了km12以外，所有模型均在培养基中与50％基质胶(康宁公司)一起植入。在指定的天数测量肿瘤尺寸和体重。肿瘤尺寸用电子卡尺测量，并将肿瘤体积按长*宽2*0.5的乘积计算。当肿瘤体积达到约100-200mm3时，将小鼠按肿瘤尺寸随机分成治疗组，并且以确定的剂量口服投与化合物1(bid)。从查尔斯河实验室获得雌性无胸腺裸鼠和scid/beige小鼠(5-8周龄)，并将其笼养在hepa过滤通风架上的因诺威ivc一次性笼子中，随意取用啮齿动物饲料和水。将在100μl无血清培养基中的500万个细胞皮下植入小鼠的右侧区域。将ba/f3eml4-alk野生型和g1202r突变细胞、ba/f3cd74-ros1野生型和g2032r突变细胞植入scid/beige小鼠。将nih3t3cd74-ros1g2032突变细胞、nih3t3lmna-trka野生型和g595r突变细胞分别植入无胸腺裸鼠中。所有模型均在培养基中与50％基质胶(康宁公司)一起植入。在指定的天数测量肿瘤尺寸和体重。肿瘤尺寸用电子卡尺测量，并将肿瘤体积按长*宽2*0.5的乘积计算。当肿瘤体积达到约100-200mm3时，将小鼠按肿瘤尺寸随机分成治疗组，并且以确定的剂量口服投与化合物1(bid)。肿瘤处理和体内药效学研究的免疫印迹将带有异种移植肿瘤的小鼠进行安乐死，切除肿瘤并在液氮中速冻并保存在-80℃下。冷冻肿瘤样品在4℃下在1×细胞裂解缓冲液(赛信通技术公司)中处理以提取蛋白质。通过将一体积的4×lds样品缓冲液(生命技术公司)添加到三体积的蛋白质裂解物中来制备sds加载样品。肿瘤sds蛋白样品通过sds-page处理并用兔抗磷酸化alk和小鼠抗肌动蛋白抗体(赛信通技术公司)进行免疫印迹。来自免疫印迹的信号通过出自li-cor的c-digit印迹扫描仪检测，并使用imagestudiodigit软件(li-cor)量化信号强度。数据和结果：实例4a：化合物1的激酶结合亲合力和酶促激酶活性在迪斯科韦尔克斯在460个激酶组中筛选化合物1的激酶结合亲合力，然后测定命中物的kd。化合物1表现出与alk、ros1、trka/b/c、jak2、src、fak和ark5的强结合亲合力(表1)。此外，化合物1在10μmatp浓度下的酶促激酶抑制活性在反应生物学公司测定，并且ic50的结果总结在表1中。表1靶标alkros1trkatrkbtrkcjak2srcfakark5kd(nm)5.70.190.0190.0540.0880.08212.0273.7ic50(nm)1.040.07060.8260.05170.09561.045.296.964.46实例4b：化合物1的酶促激酶活性在迪斯科韦尔克斯在460个激酶组中筛选化合物1的激酶结合亲合力。化合物1的激酶命中结果在反应生物学公司在使用10μmatp浓度的重组酶促激酶抑制测定中被进一步证实，并且ic50结果总结在表1b中。表1b实例5：评估针对一组alk突变的化合物1活性。在反应生物学公司，在用10μmatp浓度的酶促激酶测定中针对alk抗性突变评价化合物1。结果总结在表2中。在野生型和突变型alk和ros1中观察到化合物1的强效抑制。表2实例6：化合物1强效抑制具有alk、ros1、trka或jak2的致癌融合或突变基因的原代细胞系的细胞增殖。alk融合是多种癌症类型和癌细胞系中的主要恶性驱动因素，包括携带npm-alk融合基因的淋巴瘤细胞系karpas-299、携带eml4-alk融合基因的非小细胞肺癌细胞系h2228、携带slc34a2-ros1融合基因的非小细胞肺癌细胞系hcc78、携带tpm3-trka融合基因的结直肠癌细胞系km12、和携带jak2v617f突变的白血病细胞系set-2。评价化合物1对这些细胞系的抗增殖活性，并且结果总结在表3中。实例7：针对工程化ba/f3细胞系中的一组alk基因突变的化合物1活性评价此外，我们使用经工程化以表达野生型eml4-alk融合基因和突变型eml4-alk的ba/f3细胞。ba/f3细胞的生长依赖于白介素-s(il-3)。随着eml4-alk基因的异位表达，ba/f3细胞生长变得不依赖于il-3，并且依赖于致癌融合alk的激酶活性。化合物1强效抑制了工程化表达野生型和突变型eml4-alk的各种ba/f3细胞系的细胞增殖，并且结果总结在表3中。bax/f3tpr-alk和ba/f3tpr-alkl1196m细胞系的细胞增殖抑制在先进细胞动力学公司进行。化合物1在两种细胞系中都表现出强效抑制(表3)。实例8：针对工程化ba/f3细胞系中的ros1的化合物1活性评价将ba/f3细胞工程化以分别表达致癌sdc4-ros1、sdc4-ros1g2032r、cd74-ros1、和cd74-ros1g2032r融合基因。将有融合ros1基因的工程化ba/f3细胞用于检查化合物1对野生型和突变型ros1融合基因的抑制活性。细胞生长抑制的结果在表3中总结。将ba/f3细胞工程化以分别表达致癌cd74-ros1l2026m和cd74-ros1d2033n融合基因。将有融合ros1基因的工程化ba/f3细胞用于检查化合物1的抑制活性。细胞生长抑制的结果在表3中总结。将ba/f3细胞工程化以分别表达致癌lmna-trka和lmna-trkag595r融合基因。将有融合trka基因的工程化ba/f3细胞用于检查化合物1的抑制活性。细胞生长抑制的结果在表3中总结。将ba/f3细胞工程化以分别表达致癌tel-trkb(也称为etv6-trkb)和tel-trkbg639r融合基因。将有融合trkb基因的工程化ba/f3细胞用于检查化合物1的抑制活性。细胞生长抑制的结果在表3中总结。将ba/f3细胞工程化以分别表达致癌tel-trkc(也称为etv6-trkc)和tel-trkcg623r融合基因。将有融合trkc基因的工程化ba/f3细胞用于检查化合物1的抑制活性。细胞生长抑制的结果在表3中总结。表3实例9：化合物1在细胞中的作用机制评价化合物1对alk、ros1、trka和src以及细胞中相应的下游信号传导的药效抑制活性，并且结果总结在表4中。在携带npm-alk融合基因的karpas-299细胞系中，化合物1引起抑制alk自磷酸化以及下游stat3和akt磷酸化，ic50为约1-3nm。在携带slc34a2-ros1融合基因的hcc78细胞系中，化合物1抑制ros1自磷酸化以及下游stat3和akt磷酸化，ic50为约1-3nm。在携带tpm3-trka融合基因的km12细胞系中，化合物1抑制trka自磷酸化以及下游的akt和erk磷酸化，ic50为约0.3nm。化合物1在携带jak2v617f突变的set-2细胞系中抑制stat5磷酸化，ic50为约158nm。在编码野生型或g1202r突变型eml4-alkv1融合基因的ba/f3工程化稳定细胞系中，化合物1抑制alk的自磷酸化，ic50为20-30nm。在编码野生型或g2032r突变型cd74-ros1或sdc4-ros1融合基因的ba/f3工程化稳定细胞系中，化合物1抑制ros1的自磷酸化。评价化合物1对细胞中alk、trkb、trkc和fak信号传导的药效抑制活性，并且结果总结在表4a中。在携带eml4-alk融合基因与上调的src和fak信号传导的nci-h2228细胞系中，化合物1抑制fak磷酸化以及src底物桩蛋白磷酸化，ic50约103nm。在编码l2026m、或d2033n突变型cd74-ros1融合基因的ba/f3工程化稳定细胞系中，化合物1抑制ros1的自磷酸化。在编码野生型或g595r突变型lmna-trka融合基因的nih3t3工程化稳定细胞系中，化合物1抑制trka的自磷酸化。在编码野生型或g639r突变体tel-trkb，也称为etv6-trkb融合基因的nih3t3工程化稳定细胞系中，化合物1抑制trkb的自磷酸化。表4测定ic50(nm)karpas-299细胞系的alk磷酸化0.9nci-h2228细胞系的alk磷酸化5.8ba/f3eml4-alkwt细胞系的alk磷酸化29.9ba/f3eml4-alkg1202r细胞系的alk磷酸化18.4hcc78细胞系的ros1磷酸化2ba/f3cd74-ros1wt细胞系的ros1磷酸化0.3ba/f3cd74-ros1g2032r细胞系的ros1磷酸化3ba/f3sdc4-ros1wt细胞系的ros1磷酸化0.5ba/f3sdc4-ros1g2032r细胞系的ros1磷酸化2km12细胞系的trka磷酸化0.35set-2细胞系的stat5磷酸化158h2228细胞系的src磷酸化102ba/f3cd74-ros1l2026m细胞系的ros1磷酸化10ba/f3cd74-ros1d2033n细胞系的ros1磷酸化<1nih3t3lmna-trka细胞系的trka磷酸化0.01nih3t3lmna-trkag595r细胞系的trka磷酸化0.1nih3t3tel-trkb细胞系的trkb磷酸化<0.1nih3t3tel-trkbg639r细胞系的trkb磷酸化1nci-h2228细胞系的fak磷酸化100化合物1增加凋亡的karpas-299细胞的数量。用化合物1处理48小时后，将karpas-299细胞裂解，并在蛋白质印迹测定中用胱天蛋白酶3/7切割胱天蛋白酶3glo测定或parp进行评价。结果呈现在图1中。在划伤愈合分析中，化合物1在12小时处理后抑制hcc78或ht1080细胞迁移。结果呈现在图2中。化合物1下调h2228细胞中的egfr表达src激酶活性的激活上调了rtk表达水平，导致旁路信号传导途径抗性。抑制src将导致rtk的下调。如图3所示，化合物1以剂量和时间依赖性方式下调egfr表达。化合物1下调h2228细胞中的egfr表达cd44是癌症干细胞性的生物标记物。在h2228细胞中发现cd44的高表达水平。如图4所示，化合物1在48小时后以浓度依赖性方式抑制h2228细胞中的cd44表达水平，表明化合物1具有抑制癌症干细胞性的潜力。体内研究化合物1在异种移植肿瘤模型中的抗肿瘤功效在代表牵涉alk、ros1或trka失调的癌症群体的几种肿瘤异种移植模型中评价了化合物1的抗肿瘤功效。实例10：karpas299alcl模型karpas299细胞中的npm-alk融合基因被证明是肿瘤生长的驱动因素。将带有karpas299肿瘤(平均肿瘤尺寸为160mm3)的scid/beige小鼠用化合物1口服bid给药7天(图5)。对照组小鼠只给予媒剂。在指定天数通过卡尺测量肿瘤体积(tmv)，并在图5中以平均值±sem显示。*表示如通过双因素重复anova随后进行事后分析确定，处理组中的平均tmv显著低于对照组(p<0.05)。当tmv处理最后一天的处理≥tmv处理第一天的处理时，肿瘤生长抑制率(tgi)计算为100％*{1-[(tmv处理最后一天的处理-tmv处理第一天的处理)/(tmv处理最后一天的对照-tmv处理第一天的对照)]}。tmv处理最后一天的处理<tmv处理第一天的处理的情况下，肿瘤消退率(reg)计算为100％*(1-tmv处理最后一天的处理/tmv处理第一天的处理)。在本研究中，化合物1分别在15mg/kg和50mg/kgbid剂量下显示出以59％和94％抑制肿瘤生长的能力。另外，50mgkg处理组的8只小鼠中有4只表现出肿瘤消退。在小鼠的指定天数测量小鼠的体重，并且在化合物1处理组中没有观察到体重减轻(图6)。实例11：nih3t3eml4-alk野生型(wt)模型带有nih3t3eml4-alkwt肿瘤(平均肿瘤尺寸为120mm3)的无胸腺裸鼠用化合物1口服bid给药12天(图7)。对照组小鼠只给予媒剂。在指定天数通过卡尺测量肿瘤体积，并在图7中以平均值±sem显示。*表示如通过双因素重复anova随后进行事后分析确定，处理组中的平均肿瘤体积与对照组相比明显较低(p<0.05)。在本研究中，以50mg/kg/bid的化合物1处理导致41％的肿瘤消退，8只小鼠中有8只表现出肿瘤消退。15mg/kg/bid剂量的化合物1显示了呈90％的tgi的抑制肿瘤生长的能力，8只小鼠中有2只显示出肿瘤消退。在小鼠的指定天数测量小鼠的体重，并且在化合物1处理组中没有观察到体重减轻(图8)。实例12：nih3t3sdc4-ros1wt模型sdc4-ros1融合基因被认为是nsclc中肿瘤进展的驱动因素。带有nih3t3sdc4-ros1wt肿瘤(平均肿瘤尺寸为100mm3)的无胸腺裸鼠口服化合物1bid给药26天(图9)。对照组小鼠只给予媒剂。在指定天数通过卡尺测量肿瘤体积，并在图9中以平均值±sem显示。*表示如通过双因素重复anova随后进行事后分析确定，处理组中的平均肿瘤体积与对照组相比明显较低(p<0.05)。在本研究中，以50mg/kg的化合物1处理导致69％肿瘤消退，7只小鼠中有7只表现出肿瘤消退。15mg/kg化合物1组中的小鼠也显示了39％肿瘤消退，所述组的8只小鼠中有7只表现出肿瘤消退。实例13：km12结直肠癌模型tpm3-trka活性异常被认为是km12模型中肿瘤生长的潜在驱动因素。带有km12肿瘤(平均肿瘤大小为100mm3)的无胸腺裸鼠口服化合物1bid给药7天(图10)。在指定天数通过卡尺测量肿瘤体积，并在图10中以平均值±sem显示。*表示如通过双因素重复anova随后进行事后分析确定，处理组中的平均肿瘤体积与对照组相比明显较低(p<0.05)。在本研究中，15mg/kg和75mg/kg剂量的化合物1分别导致13％和11％的肿瘤消退。在15mg/kg组中，8只小鼠中有8只表现出肿瘤消退。在75mg/kg组中，8只小鼠中有5只表现出肿瘤消退。在用化合物1处理的小鼠中，与用赋形剂对照的小鼠相比，没有观察到体重减轻(图11)。实例14：口服投与化合物1后alk抑制与抗肿瘤功效的关系为了评价化合物1对抑制alk磷酸化的效果，在重复给药研究(15mg/kg或50mg/kg，bid，为期7天)中在最后一剂化合物1后3小时或12小时收获karpas299肿瘤。alk磷酸化的水平通过免疫印迹结合通过imagestudiodigit软件的信号量化确定。图12示出了化合物1抑制alk磷酸化的能力。在50mg/kg的剂量下，口服投与化合物1后3小时，alk磷酸化降低至对照水平的<5％，并且在给药后12小时维持在对照水平的约10％。这种磷酸化抑制水平相当于94％的tgi。在15mg/kg的剂量下，口服投与后3小时，alk磷酸化降低至对照水平的<10％，并且在给药后12小时维持在对照水平的约21％。这种磷酸化抑制水平相当于59％的tgi。这些结果支持了抑制alk(化合物1的靶标)与npm-alk依赖性肿瘤模型中的抗肿瘤功效程度之间的联系。实例15：km12结直肠癌模型中的剂量依赖性研究为了在km12结直肠癌模型中研究化合物1对肿瘤抑制的剂量依赖性效应，将带有km12肿瘤(平均肿瘤尺寸为125mm3)的无胸腺裸鼠以化合物1口服bid给药7天，剂量等于或低于15mg/kg，为期7天(图13)。在指定天数通过卡尺测量肿瘤体积，并在图13中以平均值±sem显示。*表示如通过双因素重复anova随后进行事后分析确定，处理组中的平均肿瘤体积与对照组相比明显较低(p<0.05)。在本研究中，化合物1以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长。15mg/kg剂量的化合物1处理导致1％肿瘤消退，10只小鼠中有5只表现出肿瘤消退。3mg/kg剂量的化合物1表现出呈91％的tgi的抑制肿瘤生长的能力，10只小鼠中有2只表现肿瘤消退。1mg/kg剂量的化合物1表现出呈77％的tgi的抑制肿瘤生长的能力。在用化合物1处理的小鼠中，与用赋形剂对照的小鼠相比，没有观察到体重减轻(图14)。实例16：ba/f3eml4-alkwt模型将带有ba/f3eml4-alkwt肿瘤(平均肿瘤尺寸为190mm3)的scid/beige小鼠用化合物1口服bid给药14天(图15)。对照组小鼠只给予媒剂。在指定天数通过卡尺测量肿瘤体积，并在图15中以平均值±sem显示。*表示如通过双因素重复anova随后进行事后分析确定，处理组中的平均肿瘤体积与对照组相比明显较低(p<0.05)。在本研究中，用75mg/kg的化合物1处理导致54％肿瘤消退，8只小鼠中有6只表现出肿瘤消退。15mg/kg/bid剂量的化合物1表现出呈74％的tgi的抑制肿瘤生长的能力。在指定天数测量小鼠的体重，并且在化合物1处理组中没有观察到体重减轻(图16)。实例17：ba/f3eml4-alkg1202r模型为了研究化合物1对含有抗药性溶剂前沿(solventfront)突变的肿瘤的生长的抑制效应，将带有ba/f3eml4-alkg1202r肿瘤(平均肿瘤尺寸为210mm3)的scid/beige小鼠用化合物1口服bid给药17天(图17)。对照组小鼠只给予媒剂。在指定天数通过卡尺测量肿瘤体积，并在图17中以平均值±sem显示。*表示如通过双因素重复anova随后进行事后分析确定，处理组中的平均肿瘤体积与对照组相比明显较低(p<0.05)。在本研究中，以75mg/kg的化合物1处理导致tgi为99％的肿瘤生长抑制。所述组中8只小鼠中有4只表现出肿瘤消退。15mg/kg剂量的化合物1表现出呈56％的tgi的抑制肿瘤生长的能力。在指定天数测量小鼠的体重，并且在化合物1处理组中没有观察到体重减轻(图18)。实例18：ba/f3cd74-ros1wt模型cd74-ros1融合基因被认为是nsclc中肿瘤进展的驱动因素之一。带有ba/f3cd74-ros1wt肿瘤(平均肿瘤尺寸为200mm3)的scid/beige小鼠用化合物1口服bid给药12天(图19)。对照组小鼠只给予媒剂。在指定天数通过卡尺测量肿瘤体积，并在图19中以平均值±sem显示。*表示如通过双因素重复anova随后进行事后分析确定，处理组中的平均肿瘤体积与对照组相比明显较低(p<0.05)。在本研究中，用75mg/kg的化合物1处理导致100％肿瘤消退，8只小鼠中有8只表现出肿瘤消退。15mg/kg化合物1组中的小鼠也表现出97％肿瘤消退，本组8只小鼠中有8只表现出肿瘤消退。在指定天数测量小鼠的体重，并且在化合物1处理组中没有观察到体重减轻(图20)。实例19：ba/f3cd74-ros1g2032r模型为了研究化合物1对含有抗药性溶剂前沿突变的肿瘤的生长的抑制效应，将带有ba/f3cd74-ros1g2032r肿瘤(平均肿瘤尺寸为210mm3)的scid/beige小鼠用化合物1口服bid给药11天(图21)。对照组小鼠只给予媒剂。在指定天数通过卡尺测量肿瘤体积，并在图21中以平均值±sem显示。*表示如通过双因素重复anova随后进行事后分析确定，处理组中的平均肿瘤体积与对照组相比明显较低(p<0.05)。在本研究中，用75mg/kg的化合物1处理导致100％肿瘤消退，8只小鼠中有8只表现出肿瘤消退。15mg/kg/bid剂量的化合物1表现出呈99％的tgi的抑制肿瘤生长的能力，本组8只小鼠中有2只表现出肿瘤消退。在指定天数测量小鼠的体重，并且在化合物1处理组中没有观察到体重减轻(图22)。实例20：nih3t3lmna-trkawt模型lmna-trka融合基因被认为是结直肠癌肿瘤进展的驱动因素之一。带有nih3t3lmna-trkawt肿瘤(平均肿瘤尺寸为240mm3)的无胸腺裸鼠用化合物1口服bid给药5天(图23)。在指定天数通过卡尺测量肿瘤体积，并在图23中以平均值±sem显示。*表示如通过双因素重复anova随后进行事后分析确定，处理组中的平均肿瘤体积与对照组相比明显较低(p<0.05)。在本研究中，用75mg/kg剂量的化合物1处理导致28％肿瘤消退，8只小鼠中有7只表现出肿瘤消退。3mg/kg剂量的化合物1表现出呈100％的tgi的抑制肿瘤生长的能力，8只小鼠中有3只表现出肿瘤消退。在用化合物1处理的小鼠中，与用赋形剂对照的小鼠相比，没有观察到体重减轻(图24)。实例21：nih3t3lmna-trkag595r模型为了研究化合物1对含有抗药性溶剂前沿突变的肿瘤的生长的抑制效应，将带有nih3t3lmna-trkag595rr肿瘤(平均肿瘤尺寸为210mm3)的无胸腺裸鼠用化合物1口服bid给药5天(图25)。对照组小鼠只给予媒剂。在指定天数通过卡尺测量肿瘤体积，并在图25中以平均值±sem显示。*表示如通过双因素重复anova随后进行事后分析确定，处理组中的平均肿瘤体积与对照组相比明显较低(p<0.05)。在本研究中，用60mg/kg的化合物1处理导致28％肿瘤消退，10只小鼠中有10只表现出肿瘤消退。15mg/kg剂量的化合物1表现出呈97％的tgi的抑制肿瘤生长的能力，本组8只小鼠中有3只表现出肿瘤消退。3mg/kg剂量的化合物1表现出呈56％的tgi的抑制肿瘤生长的能力。在指定天数测量小鼠的体重，并且在化合物1处理组中没有观察到体重减轻(图26)。当前第1页12