另外，根据本发明的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。因而，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。
WO 2013/034738公开了PI4KIIIβ活性的抑制剂可用作用于治疗自身免疫性障碍和炎症性障碍、和器官和细胞移植排斥的药物。
已经将PI4KIIIβ的抑制剂鉴别为用于预防、治疗和消除疟疾的具有理想活性谱的分子(参见C.W.McNamara等人,Nature,2013,504,248-253)。
WO 2010/103130描述了在许多测定(包括混合淋巴细胞反应(Mixed Lymphocyte Reaction，MLR)试验)中有活性的唑并[5,4-d]嘧啶、噻唑并[5,4-d]-嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶和嘌呤衍生物的家族，并且描述为可有效地治疗免疫障碍和自身免疫障碍、和器官和细胞移植排斥。WO 2011/147753将相同化合物家族公开为具有显著的抗病毒活性。此外，WO 2012/035423将相同化合物家族公开为具有显著的抗癌活性。
WO 2013/024291、WO 2013/068458、WO 2014/053581和WO 2014/096423描述了不同系列的稠合嘧啶衍生物，其据称作为药学试剂具有益处，特别是用于治疗不利的炎症性障碍、自身免疫性障碍和肿瘤学障碍，用于治疗病毒性疾病，和用于控制器官和细胞移植排斥。
共同未决的国际专利申请PCT/EP2015/063048、PCT/EP2015/063051和PCT/EP2015/063052(在2015年12月23日分别公开为WO 2015/193167、WO 2015/193168和WO 2015/193169)描述了不同系列的稠合二环杂芳族衍生物，其据称为PI4KIIIβ活性的选择性抑制剂且因此作为药学试剂具有益处，特别是用于治疗不利的炎症性障碍、自身免疫性障碍和肿瘤学障碍，用于治疗病毒性疾病，和用于控制器官和细胞移植排斥。
在科学文献中描述了多类取代的稠合的二环杂芳族化合物，其据称为选择性的PI4KIIIβ抑制剂并表现出抗病毒活性(参见I.Mejdrová等人,J.Med.Chem.,2015,58,3767-3793；A.M.MacLeod等人,ACS Med.Chem.Lett.,2013,4,585-589；和M.Arita等人,J.Virol.,2011,85,2364-2372)。
但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本发明提供的稠合的吡唑衍生物的精确结构类别具有作为PI4KIIIβ抑制剂的活性。
本发明的化合物是PI4KIIIβ活性的有效和选择性抑制剂，从而在50μM或更低、通常20μM或更低、经常5μM或更低、典型地1μM或更低、适当地500nM或更低、理想地100nM或更低和优选地20nM或更低的浓度(IC50)抑制人PI4KIIIβ的激酶亲和力(技术人员会明白，越低的IC50数字表示越有活性的化合物)。相对于其它人激酶，本发明的化合物可以对人PI4KIIIβ具有至少10倍选择性亲和力、典型地至少20倍选择性亲和力、适当地至少50倍选择性亲和力和理想地至少100倍选择性亲和力。
当进行混合淋巴细胞反应(MLR)试验时，根据本发明的某些化合物作为抑制剂是有活性的。MLR试验预示免疫抑制或免疫调节。因而，当进行MLR试验时，本发明的某些化合物表现出10μM或更低、通常5μM或更低、经常2μM或更低、典型地1μM或更低、适当地500nM或更低、理想地100nM或更低和优选地20nM或更低的IC50值(再次，技术人员会明白，越低的IC50数字表示越有活性的化合物)。
本发明提供了式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中
X代表N或CH；
M代表任选地被取代的饱和的4、5、6或7元单环的环的残基(residue)，所述环含有一个氮原子和0、1、2或3个另外的独立地选自N、O和S的杂原子，但是含有不超过一个O或S原子；或者
M代表任选地被取代的饱和的或不饱和的5-10元稠合二环环系的残基，所述环系含有一个氮原子和0、1、2或3个另外的独立地选自N、O和S的杂原子，但是含有不超过一个O或S原子；或者
M代表任选地被取代的饱和的5-9元桥连二环环系的残基，所述环系含有一个氮原子和0、1、2或3个另外的独立地选自N、O和S的杂原子，但是含有不超过一个O或S原子；或者
M代表任选地被取代的饱和的5-9元螺环环系的残基，所述环系含有一个氮原子和0、1、2或3个另外的独立地选自N、O和S的杂原子，但是含有不超过一个O或S原子；
R1和R2独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-CH2NRbRc、-NRcCORd、-CH2NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R3代表氢、卤素、氰基、三氟甲基或C1-6烷基；
Ra代表氢；或Ra代表C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或者
Rb和Rc与它们二者所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉(thiomorpholin)-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rd代表氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；和
Re代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
当将以上式(I)的化合物中的任何基团说成任选地取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。典型地，此类基团是未被取代的，或者被一个或两个取代基取代。
就药用而言，式(I)的化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐。本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸(诸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸)的溶液混合而形成。此外，在本发明的化合物携带酸性部分(例如羧基)的情况下，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
本发明在它的范围内包括以上式(I)的化合物的溶剂化物。这样的溶剂化物可以用以下溶剂形成：常见的有机溶剂，例如烃溶剂诸如苯或甲苯；氯化的溶剂诸如氯仿或二氯甲烷；醇溶剂诸如甲醇、乙醇或异丙醇；醚溶剂诸如乙醚或四氢呋喃；或酯溶剂诸如乙酸乙酯。可替换地，式(I)的化合物的溶剂化物可以用水形成，在该情况下，它们将是水合物。
可以存在于本发明的化合物上的合适的烷基包括直链和支链C1-6烷基，例如C1-4烷基。典型例子包括甲基和乙基，和直链或支链丙基、丁基、戊基和己基。具体的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生出的表达诸如“C1-6烷氧基”、“C1-6烷基硫基(alkylthio)”、“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”有待相应地解释。
合适的C2-6烯基包括乙烯基、烯丙基和丙-1-烯-2-基。
合适的C3-7环烷基(其可以包含其苯并稠合的类似物)包括环丙基、环丁基、环戊基、茚满基、环己基和环庚基。
合适的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。
合适的芳基(C1-6)烷基包括苄基、苯基乙基、苯基丙基和萘基甲基。
合适的杂环烷基(其可以包含其苯并稠合的类似物)包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢-异苯并呋喃基、吡咯烷基、二氢吲哚基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、色满基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、高哌嗪基、吗啉基、苯并嗪基和硫代吗啉基。
合适的杂环烯基的例子包括唑啉基。
合适的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]-吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]-吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]-吡嗪基、二唑基、苯并二唑基、噻二唑基、苯并噻二唑基、三唑基、苯并三唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、喋啶基、三嗪基和色烯基。
本文中使用的术语“卤素”意图包括氟、氯、溴和碘原子，典型地，是氟、氯或溴。
当式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当本发明的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明应当理解为延伸至所有这样的对映异构体和非对映异构体，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋体。除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一立体异构体及其所有可能的混合物。另外，式(I)的化合物可以作为互变异构体存在，例如或除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一互变异构体及其所有可能的混合物。
应当理解，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种的形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
在一个实施方案中，X代表N。在另一个实施方案中，X代表CH。
根据本发明的化合物的各个子类由式(IA)和(IB)的化合物表示：
其中M、R1、R2和R3如上面所定义。
在第一方面，M代表任选地被取代的饱和的4、5、6或7元单环的环的残基，所述环含有一个氮原子和0、1、2或3个另外的独立地选自N、O和S的杂原子，但是含有不超过一个O或S原子。
在第一个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的4元单环的环的残基。在第二个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的5元单环的环的残基。在第三个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的6元单环的环的残基。在第四个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的7元单环的环的残基。
在第一个实施方案中，M是其残基的单环的环含有一个氮原子且不含有另外的杂原子(即它是任选地被取代的氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或氮杂环庚烷-1-基环)。在第二个实施方案中，M是其残基的单环的环含有一个氮原子和一个另外的选自N、O和S的杂原子。在第三个实施方案中，M是其残基的单环的环含有一个氮原子和两个另外的选自N、O和S的杂原子，其中不超过一个是O或S。在第四个实施方案中，M是其残基的单环的环含有一个氮原子和三个另外的选自N、O和S的杂原子，其中不超过一个是O或S。
M是其残基的单环的环的典型值包括氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基和[1,4]二氮杂环庚烷-1-基，所述环中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
M是其残基的单环的环的选定值包括氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基和[1,4]二氮杂环庚烷-1-基，所述环中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
M是其残基的单环的环的合适值包括氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基和氮杂环庚烷-1-基，所述环中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
M是其残基的单环的环的一个特定值是任选地被取代的哌嗪-1-基。
在第二方面，M代表任选地被取代的饱和的或不饱和的5-10元稠合二环环系的残基，所述环系含有一个氮原子和0、1、2或3个另外的独立地选自N、O和S的杂原子，但是含有不超过一个O或S原子。
在第一个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的或不饱和的5元稠合二环环系的残基。在第二个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的或不饱和的6元稠合二环环系的残基。在第三个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的或不饱和的7元稠合二环环系的残基。在第四个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的或不饱和的8元稠合二环环系的残基。在第五个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的或不饱和的9元稠合二环环系的残基。在第六个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的或不饱和的10元稠合二环环系的残基。
在第一个实施方案中，M是其残基的稠合二环环系是饱和的。在第二个实施方案中，M是其残基的稠合二环环系是不饱和的。
在第一个实施方案中，M是其残基的稠合二环环系含有一个氮原子且不含有另外的杂原子。在第二个实施方案中，M是其残基的稠合二环环系含有一个氮原子和一个另外的选自N、O和S的杂原子。在第三个实施方案中，M是其残基的稠合二环环系含有一个氮原子和两个另外的选自N、O和S的杂原子，其中不超过一个是O或S。在第四个实施方案中，M是其残基的稠合二环环系含有一个氮原子和三个另外的选自N、O和S的杂原子，其中不超过一个是O或S。
M是其残基的稠合二环环系的示例值包括1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基、2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-吡咯并[3,4-b][1,4]嗪-6-基、1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基，所述环系中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
M是其残基的稠合二环环系的选定值包括1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基、2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢吡咯并-[3,4-b][1,4]嗪-6-基和1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基，所述环系中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
M是其残基的稠合二环环系的典型值包括1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基，所述环系中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
M是其残基的稠合二环环系的合适值包括1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基，所述环系可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第三方面，M代表任选地被取代的饱和的5-9元桥连二环环系的残基，所述环系含有一个氮原子和0、1、2或3个另外的独立地选自N、O和S的杂原子，但是含有不超过一个O或S原子。
在第一个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的5元桥连二环环系的残基。在第二个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的6元桥连二环环系的残基。在第三个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的7元桥连二环环系的残基。在第四个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的8元桥连二环环系的残基。在第五个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的9元桥连二环环系的残基。
在第一个实施方案中，M是其残基的桥连二环环系含有一个氮原子且不含有另外的杂原子。在第二个实施方案中，M是其残基的桥连二环环系含有一个氮原子和一个另外的选自N、O和S的杂原子。在第三个实施方案中，M是其残基的桥连二环环系含有一个氮原子和两个另外的选自N、O和S的杂原子，其中不超过一个是O或S。在第四个实施方案中，M是其残基的桥连二环环系含有一个氮原子和三个另外的选自N、O和S的杂原子，其中不超过一个是O或S。
M是其残基的桥连二环环系的典型值包括3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷-8-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-基、3,6-二氮杂双环-[3.2.2]壬烷-6-基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基、3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷-3-基和3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷-9-基，所述环系中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
M是其残基的桥连二环环系的选定值包括3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基和8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基，所述环系中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第四方面，M代表任选地被取代的饱和的5-9元螺环环系的残基，所述环系含有一个氮原子和0、1、2或3个另外的独立地选自N、O和S的杂原子，但是含有不超过一个O或S原子。
在第一个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的5元螺环环系的残基。在第二个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的6元螺环环系的残基。在第三个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的7元螺环环系的残基。在第四个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的8元螺环环系的残基。在第五个实施方案中，M代表任选地被取代的饱和的9元螺环环系的残基。
在第一个实施方案中，M是其残基的螺环环系含有一个氮原子且不含有另外的杂原子。在第二个实施方案中，M是其残基的螺环环系含有一个氮原子和一个另外的选自N、O和S的杂原子。在第三个实施方案中，M是其残基的螺环环系含有一个氮原子和两个另外的选自N、O和S的杂原子，其中不超过一个是O或S。在第四个实施方案中，M是其残基的螺环环系含有一个氮原子和三个另外的选自N、O和S的杂原子，其中不超过一个是O或S。
M是其残基的螺环环系的典型值包括5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基，所述环系中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
M是其残基的螺环环系的合适值包括2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基，所述环系可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，M代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基或[1,4]二氮杂环庚烷-1-基环的残基，所述环中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或M代表1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基、2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢吡咯并[3,4-b][1,4]嗪-6-基、1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基环系的残基，所述环系中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，M代表氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基或氮杂环庚烷-1-基环的残基，所述环中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或M代表1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基环系的残基，所述环系中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，M是其残基的环部分是未被取代的。在第二个实施方案中，M是其残基的环部分被一个或多个取代基取代。在该实施方案的一个子集中，M是其残基的环部分是单取代的。在该实施方案的另一个子集中，M是其残基的环部分是二取代的。
在M是其残基的环部分上的任选取代基的典型例子包括1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、苄基、杂芳基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基-(C1-6)烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羟基(C1-6)烷基羰基、二(C1-6)烷基氨基-(C1-6)烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基-羰基(C1-6)烷基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、羟基(C1-6)烷基羰基-氨基、(C3-7)环烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基-氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基氨基羰基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基-羰基(C1-6)烷基和(C1-6烷氧基)(C1-6烷基)苯基氨基羰基。其它例子包括(C1-6)烷基杂芳基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、C3-6烯基氧基羰基氨基、吗啉基、二氧代-硫代吗啉基、吗啉基羰基和吡咯烷基羰基(C1-6)烷基。
在M是其残基的环部分上的任选取代基的选定例子包括1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、苄基、杂芳基、(C1-6)烷基杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、氧代、C2-6烷基羰基、C2-6烷氧基羰基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基(C1-6)烷基、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基-羰基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C3-6烯基氧基羰基氨基、氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、(C1-6烷氧基)(C1-6烷基)苯基氨基-羰基、吗啉基羰基和吡咯烷基羰基(C1-6)烷基。
在M是其残基的环部分上的任选取代基的合适例子包括1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、苄基、杂芳基、氧代、C2-6烷基羰基、C2-6烷氧基羰基和(C1-6烷氧基)-(C1-6烷基)苯基氨基羰基。
在M是其残基的环部分上的具体取代基的典型例子包括1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、吡啶基、吡嗪基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、羟乙基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、乙基羰基、叔丁基羰基、羟基乙酰基、二甲基氨基乙酰基、羧基、羧甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基-羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨基、氨基甲基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰基氨基、羟基乙酰基氨基、环丙基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、氨基-羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基和(甲氧基)(甲基)-苯基氨基羰基。其它例子包括咪唑基、甲基吡唑基、甲基咪唑基、甲基二唑基、二甲基氨基甲基、N-乙酰基-N-乙基氨基、乙氧基羰基氨基、烯丙氧基羰基氨基、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二乙基氨基羰基、吗啉基羰基和吡咯烷基羰基甲基。
在M是其残基的环部分上的具体取代基的选定例子包括1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、咪唑基、吡啶基、甲基吡唑基、甲基咪唑基、甲基二唑基、甲氧基、甲氧基甲基、甲基磺酰基、氧代、乙酰基、乙氧基羰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、N-乙酰基-N-乙基氨基、乙氧基羰基氨基、烯丙氧基羰基氨基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、(甲氧基)(甲基)苯基氨基羰基、吗啉基羰基和吡咯烷基羰基甲基。
在M是其残基的环部分上的具体取代基的合适例子包括氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、吡啶基、氧代、乙酰基、乙氧基羰基和(甲氧基)(甲基)苯基氨基羰基。
M是其残基的环部分的典型值包括3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-(乙酰基氨基)吡咯烷-1-基、3-(羟基乙酰基氨基)吡咯烷-1-基、咪唑烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-羧基哌啶-1-基、4-(乙酰基氨基)哌啶-1-基、4-(甲基磺酰基氨基)哌啶-1-基、4-(氨基羰基)哌啶-1-基、4-(甲基氨基羰基)哌啶-1-基、吗啉-4-基、3-甲基吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-丙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-苄基哌嗪-1-基、4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基、4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙基羰基)哌嗪-1-基、4-(叔丁基羰基)哌嗪-1-基、4-(羟基乙酰基)哌嗪-1-基、4-(二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基、4-(羧基-甲基)哌嗪-1-基、4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基、4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基、4-(氨基羰基)哌嗪-1-基、4-(氨基羰基甲基)哌嗪-1-基、4-(甲基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基、4-(二甲基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基、4-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)氨基-羰基]哌嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基、5-氧代-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基、6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基。另外的值包括3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基、3-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基、3-(氨基羰基)-氮杂环丁烷-1-基、3-(二甲基氨基羰基)氮杂环丁烷-1-基、3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基、3-(1-甲基咪唑-2-基)吡咯烷-1-基、3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3-(N-乙酰基-N-乙基氨基)吡咯烷-1-基、3-(二乙基氨基羰基)吡咯烷-1-基、4-(2-甲基-吡唑-3-基)哌啶-1-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、4-(乙氧基羰基氨基)哌啶-1-基、4-(烯丙氧基羰基氨基)哌啶-1-基、3-(氨基羰基)哌啶-1-基、2-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉-4-基、2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)吗啉-4-基、4-(吗啉-4-基羰基)哌嗪-1-基、4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基、4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基、4-乙酰基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基、4-氧代-1,3,3a,5,6,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基、4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]嗪-6-基、6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷-3-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基和3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基。
M是其残基的环部分的选定值包括3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基、3-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基、3-(氨基羰基)氮杂环丁烷-1-基、3-(二甲基氨基-羰基)氮杂环丁烷-1-基、3-(咪唑-1-基)吡咯烷-1-基、3-(1-甲基咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基、3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3-(N-乙酰基-N-乙基氨基)吡咯烷-1-基、3-(二乙基氨基羰基)吡咯烷-1-基、4-(2-甲基吡唑-3-基)哌啶-1-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、4-(乙氧基羰基氨基)-哌啶-1-基、4-(烯丙氧基羰基氨基)哌啶-1-基、3-(氨基羰基)哌啶-1-基、4-(氨基羰基)哌啶-1-基、吗啉-4-基、2-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉-4-基、2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-丙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-苄基哌嗪-1-基、4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基、4-[(4-甲氧基-3-甲基-苯基)氨基羰基]哌嗪-1-基、4-(吗啉-4-基羰基)哌嗪-1-基、4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基、4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基、4-乙酰基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基、4-氧代-1,3,3a,5,6,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基、4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]嗪-6-基、6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基。
M是其残基的环部分的合适值包括3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-丙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-苄基哌嗪-1-基、4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基、4-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)氨基羰基]哌嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基、6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基。
适当地，R1代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-NRbRc、-CH2NRbRc、-NRcCORd、-CH2NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或R1代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，R1代表氢、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-NRbRc或-NRcCORd；或R1代表C1-6烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
R1的典型值包括氢、-ORa、-SRa、-SO2Ra和-NRbRc。
R1的合适值包括氢和-NRbRc。
在第一个实施方案中，R1代表氢。在第二个实施方案中，R1代表氰基。在第三个实施方案中，R1代表-ORa。在第四个实施方案中，R1代表-SRa。在第五个实施方案中，R1代表-SO2Ra。在第六个实施方案中，R1代表-NRbRc。在第七个实施方案中，R1代表-NRcCORd。在第八个实施方案中，R1代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地被取代的甲基。
在R1上的典型取代基的例子包括一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、芳基(C1-6)烷基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳氧基、C1-4亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氧代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、芳基(C1-6)烷氧基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
在R1上的典型取代基的具体例子包括一个或多个独立地选自以下的取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、苄基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、甲氧基甲基、甲硫基、甲基磺酰基、氧代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基-氨基、苄氧基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、苯基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
典型地，R2代表氢、氰基、羟基、三氟甲基、-NRcCO2Rd、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc或-CON(ORa)Rb；或R2代表C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，R2代表氢；或R2代表芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，R2不是氢。
适当地，R2代表芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，R2代表氢。在第二个实施方案中，R2代表氰基。在第三个实施方案中，R2代表羟基。在第四个实施方案中，R2代表三氟甲基。在第五个实施方案中，R2代表-NRcCO2Rd。在第六个实施方案中，R2代表-CORd。在第七个实施方案中，R2代表-CO2Rd。在第八个实施方案中，R2代表-CONRbRc。在第九个实施方案中，R2代表-CON(ORa)Rb。在第十个实施方案中，R2代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第一方面，R2代表未被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二方面，R2代表单取代的C1-6烷基。在该实施方案的第三方面，R2代表二取代的C1-6烷基。在第十一个实施方案中，R2代表任选地被取代的C3-7环烷基。在该实施方案的第一方面，R2代表未被取代的C3-7环烷基。在该实施方案的第二方面，R2代表单取代的C3-7环烷基。在该实施方案的第三方面，R2代表二取代的C3-7环烷基。在第十二个实施方案中，R2代表任选地被取代的芳基。在该实施方案的第一方面，R2代表未被取代的芳基。在该实施方案的第二方面，R2代表单取代的芳基。在该实施方案的第三方面，R2代表二取代的芳基。在第十三个实施方案中，R2代表任选地被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的第一方面，R2代表未被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的第二方面，R2代表单取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的第三方面，R2代表二取代的C3-7杂环烷基。在第十四个实施方案中，R2代表任选地被取代的C3-7杂环烯基。在该实施方案的第一方面，R2代表未被取代的C3-7杂环烯基。在该实施方案的第二方面，R2代表单取代的C3-7杂环烯基。在该实施方案的第三方面，R2代表二取代的C3-7杂环烯基。在第十五个实施方案中，R2代表任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的第一方面，R2代表未被取代的杂芳基。在该实施方案的第二方面，R2代表单取代的杂芳基。在该实施方案的第三方面，R2代表二取代的杂芳基。
在R2代表任选地被取代的C1-6烷基的情况下，合适的值包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。选定的值包括甲基、羟基甲基、氯丙基和异丁基。特定值包括甲基和异丁基，特别是甲基。
在R2代表任选地被取代的C3-7环烷基的情况下，合适的值是环己基，其任选地被一个或多个取代基取代。
在R2代表任选地被取代的芳基的情况下，合适的值是苯基，其任选地被一个或多个取代基取代。
在R2代表任选地被取代的C3-7杂环烷基的情况下，典型的值包括氮杂环丁烷基、二氢异苯并呋喃基、吡咯烷基、二氢吲哚基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。合适的值包括二氢异苯并呋喃基和二氢吲哚基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R2代表任选地被取代的C3-7杂环烯基的情况下，典型的值是唑啉基，其任选地被一个或多个取代基取代。合适的值包括唑啉基、甲基唑啉基、异丙基唑啉基和二甲基唑啉基。
在R2代表任选地被取代的杂芳基的情况下，典型的值包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吲唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、二唑基、苯并二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。合适的值包括吲唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、苯并二唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和吡啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在一个典型的实施方案中，R2代表氢；或R2代表苯基、二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、吲唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、苯并二唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基或吡啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R2上的任选取代基的典型例子包括一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氧代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基-羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基氨基磺酰基。
在R2上的任选取代基的合适例子包括一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C1-6烷基磺酰基、氧代和C1-6烷基氨基羰基。
在R2上的具体取代基的典型例子包括一个或多个独立地选自以下的取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氧代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
在R2上的具体取代基的合适例子包括一个或多个独立地选自以下的取代基：氟、氯、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、甲基磺酰基、氧代和甲基氨基羰基。
R2的典型值包括氢、氰基、羟基、三氟甲基、-NRcCO2Rd、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、甲基、羟基甲基、氯丙基、异丁基、环己基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基苯基、(氟)(甲氧基)苯基、二甲氧基苯基、(二氟甲氧基)(甲氧基)苯基、(甲氧基)(甲基磺酰基)苯基、(氯)(甲基氨基羰基)苯基、氧代-3H-异苯并呋喃基、(甲基)(氧代)二氢吲哚基、唑啉基、甲基唑啉基、异丙基唑啉基、二甲基唑啉基、甲基吲唑基、二甲基吲唑基、二甲基咪唑并-[1,5-a]吡啶基、甲基二唑基、异丙基二唑基、叔丁基二唑基、苯并二唑基、甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、吡啶基和二甲氧基吡啶基。
R2的合适值包括氢、(氟)(甲氧基)苯基、二甲氧基苯基、(二氟甲氧基)(甲氧基)苯基、(甲氧基)(甲基磺酰基)苯基、(氯)(甲基氨基羰基)苯基、氧代-3H-异苯并呋喃基、(甲基)(氧代)二氢吲哚基、甲基吲唑基、二甲基吲唑基、二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶基、苯并二唑基、甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和二甲氧基吡啶基。
典型地，R3代表氢或C1-6烷基。
在第一个实施方案中，R3代表氢。在第二个实施方案中，R3代表卤素，特别是氟或氯。在该实施方案的第一方面，R3代表氟。在该实施方案的第二方面，R3代表氯。在第三个实施方案中，R3代表氰基。在第四个实施方案中，R3代表三氟甲基。在第五个实施方案中，R3代表C1-6烷基，特别是甲基。
R3的典型值包括氢和甲基。
在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或在杂环部分-NRbRc上的合适取代基的典型例子包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫砜亚胺基(sulfonimidoyl)、N,S-二(C1-6)烷基硫砜亚胺基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。
在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或在杂环部分-NRbRc上的具体取代基的典型例子包括氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫砜亚胺基、N,S-二甲基硫砜亚胺基、羟基、羟基甲基、羟乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰基氨基、乙酰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
典型地，Ra代表氢；或Ra代表C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Ra代表C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Ra的合适值包括氢；和甲基、乙基、苄基或异吲哚基丙基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Ra的选定值包括甲基、乙基、苄基和异吲哚基丙基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Ra上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷氧基和氧代。
在Ra上的具体取代基的选定例子包括甲氧基和氧代。
在一个实施方案中，Ra代表氢。在另一个实施方案中，Ra代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Ra理想地代表未被取代的C1-6烷基，特别是甲基。在该实施方案的另一个方面，Ra理想地代表被取代的C1-6烷基，例如甲氧基乙基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Ra代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Ra代表单取代的芳基，特别是甲基苯基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地被取代的芳基(C1-6)烷基，理想地未被取代的芳基(C1-6)烷基，特别是苄基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地被取代的杂芳基。在另一个实施方案中，Ra代表任选地被取代的杂芳基(C1-6)烷基，例如二氧代异吲哚基丙基。
Ra的具体值包括甲基、甲氧基乙基、苄基和二氧代异吲哚基丙基。
适当地，Ra代表氢或C1-6烷基。
Ra的各个值包括氢和甲基。
在一个典型方面，Rb代表氢或三氟甲基；或Rb代表C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在一个合适的方面，Rb代表氢；或Rb代表芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示例性地，Rb代表氢或三氟甲基；或Rb代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苄基、苯基乙基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氢喹啉基甲基、哌嗪基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吡啶基、吲哚基甲基、异唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、二唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Rb代表氢；或Rb代表苄基、异唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲基、二唑基甲基或吡啶基甲基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Rb上的任选取代基的典型例子包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫砜亚胺基、N,S-二-(C1-6)烷基硫砜亚胺基、羟基、氰基、C2-6烷氧基羰基、二(C1-6)烷基氨基和C2-6烷氧基羰基氨基。
在Rb上的任选取代基的合适例子包括C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫砜亚胺基和N,S-二(C1-6)烷基硫砜亚胺基。
在Rb上的具体取代基的典型例子包括甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基硫砜亚胺基、N,S-二甲基硫砜亚胺基、羟基、氰基、叔丁氧基羰基、二甲基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
在Rb上的具体取代基的合适例子包括甲基、甲基磺酰基、甲基硫砜亚胺基和N,S-二甲基硫砜亚胺基。
Rb的典型值包括氢、甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、甲基亚磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基、羟乙基、氰基乙基、二甲基氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基、二羟基丙基、苄基、甲基磺酰基苄基、甲基硫砜亚胺基苄基、N,S-二甲基硫砜亚胺基苄基、吡咯烷基、叔丁氧基羰基吡咯烷基、吗啉基丙基、甲基异唑基甲基、二甲基噻唑基甲基、二甲基吡唑基甲基、甲基二唑基甲基和甲基吡啶基甲基。
Rb的合适值包括氢、甲基磺酰基苄基、甲基硫砜亚胺基苄基、N,S-二甲基硫砜亚胺基苄基、甲基异唑基甲基、二甲基噻唑基甲基、二甲基吡唑基甲基、甲基二唑基甲基和甲基吡啶基甲基。
在一个实施方案中，Rb代表氢。在另一个实施方案中，Rb不是氢。
Rc的选定值包括氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在一个特定方面，Rc代表氢、C1-6烷基或C3-7环烷基。
Rc的代表值包括氢；或甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基和哌啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Rc上的合适取代基的选定例子包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。
在Rc上的具体取代基的选定例子包括乙酰基和叔丁氧基羰基。
Rc的具体值包括氢、甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、乙酰基哌啶基和叔丁氧基羰基哌啶基。
适当地，Rc代表氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，Rc是氢。在另一个实施方案中，Rc代表C1-6烷基，特别是甲基或乙基，尤其是甲基。在另一个实施方案中，Rc代表C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
可替换地，所述部分-NRbRc可以适当地代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在杂环部分-NRbRc上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基和氨基羰基。
在杂环部分-NRbRc上的具体取代基的选定例子包括甲基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、氨基甲基、氰基、氧代、乙酰基、羧基、乙氧基羰基、氨基、乙酰基氨基、乙酰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
部分-NRbRc的具体值包括氮杂环丁烷-1-基、羟基氮杂环丁烷-1-基、羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、(羟基)(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基、氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基、氰基氮杂环丁烷-1-基、羧基氮杂环丁烷-1-基、氨基氮杂环丁烷-1-基、氨基羰基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基、叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代唑烷-3-基、羟基异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、氧代噻唑烷-3-基、二氧代异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、羟基哌啶-1-基、羟基甲基哌啶-1-基、氨基哌啶-1-基、乙酰基氨基哌啶-1-基、叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基、甲基磺酰基氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲基磺酰基哌嗪-1-基、氧代哌嗪-1-基、乙酰基哌嗪-1-基、乙氧基羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。
适当地，Rd代表氢；或C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Rd的合适值的选定例子包括氢、甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、噻唑烷基、噻吩基、咪唑基和噻唑基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Rd上的合适取代基的选定例子包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、C2-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基。
在Rd上的具体取代基的选定例子包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲基氨基。
在一个实施方案中，Rd代表氢。在另一个实施方案中，Rd代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Rd理想地代表未被取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基或叔丁基，特别是甲基或乙基，尤其是甲基。在该实施方案的另一个方面，Rd理想地代表被取代的C1-6烷基，例如取代的甲基或取代的乙基，包括乙酰氧基甲基、二甲基氨基甲基和三氟乙基。在另一个实施方案中，Rd代表任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Rd代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Rd代表单取代的芳基，特别是甲基苯基。在该实施方案的另一个方面，Rd代表二取代的芳基，例如二甲氧基苯基。在另一个实施方案中，Rd代表任选地被取代的杂芳基，例如噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基或噻唑基。在另一个实施方案中，Rd代表任选地被取代的C3-7环烷基，例如环丙基或环丁基。在另一个实施方案中，Rd代表任选地被取代的C3-7杂环烷基，例如噻唑烷基或氧代噻唑烷基。
Rd的具体值的选定例子包括氢、甲基、乙基、乙酰氧基甲基、二甲基氨基甲基、乙基、三氟乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、二甲氧基苯基、噻唑烷基、氧代噻唑烷基、噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基和噻唑基。
适当地，Rd代表氢或C1-6烷基。
Rd的各个值包括氢、甲基和乙基。
Rd的一个特定值是乙基。
适当地，Re代表C1-6烷基或芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在Re上的合适取代基的选定例子包括C1-6烷基，特别是甲基。
在一个实施方案中，Re代表任选地被取代的C1-6烷基，理想地未被取代的C1-6烷基，例如甲基或丙基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Re代表任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Re代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Re代表单取代的芳基，特别是甲基苯基。在另一个实施方案中，Re代表任选地被取代的杂芳基。
Re的选定值包括甲基、丙基和甲基苯基。
根据本发明的化合物的一个子类由式(IIA)的化合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物表示：
其中
X、M、R2、R3和Rb如上面所定义。
根据本发明的具体的新的化合物包括在附随实施例中描述了其制备的每种化合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
根据本发明的化合物在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括炎症性障碍、自身免疫性障碍和肿瘤学障碍；病毒性疾病和疟疾；和器官和细胞移植排斥。
炎症性障碍和自身免疫障碍包括全身性自身免疫障碍、自身免疫性内分泌障碍和器官特异性的自身免疫障碍。全身性自身免疫障碍包括系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、血管炎、多肌炎、硬皮病、多发性硬化、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎和舍格伦综合征。自身免疫性内分泌障碍包括甲状腺炎。器官特异性的自身免疫障碍包括阿狄森氏病、溶血性或恶性贫血、肾小球肾炎(包括古德帕斯彻氏综合征)、格雷夫斯病、特发性血小板减少性紫癜、胰岛素依赖型糖尿病、青少年糖尿病、葡萄膜炎、炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、天疱疮、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肺炎、自身免疫性心炎、重症肌无力和自发性不育。
肿瘤学障碍(其可以是急性的或慢性的)包括动物(包括哺乳动物，特别是人类)中的增殖性障碍，特别是癌症。癌症的特定类型包括血液学恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液学恶性肿瘤(包括实体瘤癌症、肉瘤、脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可以是骨髓的或淋巴的。白血病的种类包括成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性/淋巴样白血病(CLL)、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性嗜中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞的大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、前髓细胞白血病和红白血病。淋巴瘤的种类包括恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和边缘带淋巴瘤。非血液学恶性肿瘤的种类包括前列腺、肺、乳房、直肠、结肠、淋巴结、膀胱、肾、胰腺、肝、卵巢、子宫、子宫颈、脑、皮肤、骨、胃和肌肉的癌症。
病毒性疾病包括由不同病毒科造成的感染，包括逆转录病毒科(Retroviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、细小RNA病毒科(Picornaviridae)。在逆转录病毒科内的不同属包括α逆转录病毒属(Alpharetrovirus)、β逆转录病毒属(Betaretrovirus)、γ逆转录病毒属(Gammaretrovirus)、δ逆转录病毒属(Deltaretrovirus)、ε逆转录病毒属(Epsilonretrovirus)、慢病毒属(Lentivirus)和泡沫病毒属(Spumavirus)。慢病毒属的成员包括人免疫缺陷病毒1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒2(HIV-2)。在黄病毒科内的不同属包括黄病毒属(Flavivirus)、瘟病毒属(Pestivirus)、肝炎病毒属(Hepacivirus)和庚型肝炎病毒属(Hepatitis G Virus)。黄病毒属的成员包括登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗河脑炎病毒和日本脑炎病毒。瘟病毒属的成员包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、古典猪瘟病毒(classical swine fever virus)和边缘病病毒2(BDV-2)。肝炎病毒属的成员包括丙型肝炎病毒(HCV)。庚型肝炎病毒属的成员包括庚型肝炎病毒。在细小RNA病毒科内的不同属包括口蹄疫病毒属(Aphthovirus)、禽肝炎病毒属(Avihepatovirus)、心病毒属(Cardiovirus)、肠道病毒(Enterovirus)、马鼻病毒属(Erbovirus)、嗜肝病毒属(Hepatovirus)、嵴病毒属(Kobuvirus)、副肠孤病毒(Parechovirus)、Sapelovirus、Senecavirus、捷申病毒属(Teschovirus)和Tremovirus。肠道病毒属的成员包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇A病毒、柯萨奇B病毒和鼻病毒。
器官移植排斥包括移植的或嫁接的器官或细胞(同种异体移植物和异种移植物)的排斥，包括移植物抗宿主反应疾病。本文中使用的术语“器官”是指在哺乳动物(尤其是人类)中的所有器官或器官的部分，包括肾、肺、骨髓、毛发、角膜、眼(玻璃质)、心脏、心脏瓣膜、肝、胰腺、血管、皮肤、肌肉、骨、肠和胃。本文中使用的术语“排斥”是指接受者身体或移植器官的所有反应，其最终导致移植的器官中的细胞或组织死亡，或不利地影响移植的器官或接受者的功能能力和生存力。具体地，这是指急性和慢性排斥反应。
细胞移植排斥包括细胞移植物和异种移植的排斥。异种移植的主要障碍是，甚至在T淋巴细胞(负责同种异体移植物的排斥)被活化之前，先天性免疫系统(特别是独立于T的B淋巴细胞和巨噬细胞)被活化。这会引起两类严重的和早期的急性排斥反应，分别被称作超急性排斥反应和血管排斥。常规免疫抑制药物(包括环孢菌素A)在异种移植中是无效的。根据本发明的化合物不具有该缺点。本发明的化合物的抑制独立于T的异种抗体产生以及巨噬细胞活化的能力，可以通过它们在接受异种仓鼠心脏移植物的无胸腺T-缺陷型小鼠中预防异种移植物排斥的能力来证实。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、含服、胃肠外、鼻、局部、眼或直肠施用的形式，或适合于通过吸入或吹入法施用的形式。
对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规方式用以下物质制备的片剂、锭剂或胶囊剂的形式：药学上可接受的赋形剂诸如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。所述片剂可以通过本领域众所周知的方法进行包被。用于口服施用的液体制品可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或它们可以呈现为在使用前用水或其它合适的媒介物构造的干燥产物。这样的液体制品可以通过常规方式用以下物质制备：药学上可接受的添加剂诸如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物或防腐剂。适当的话，所述制品还可以含有缓冲盐、矫味剂、着色剂或甜味剂。
可以适当地配制用于口服施用的制品以提供活性化合物的受控释放。
对于含服施用，所述组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
可以将式(I)的化合物配制成用于通过注射胃肠外施用，例如通过快速推注或输注。用于注射的制剂可以以单元剂型呈现，例如在玻璃安瓿或多次剂量容器(例如玻璃管形瓶)中。用于注射的组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂等形式，或者可以含有配制剂诸如助悬剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。可替换地，所述活性成分可以呈用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)构造的粉末形式。
除了上述的制剂以外，还可以将式(I)的化合物配制为贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入或通过肌肉内注射来施用。
对于鼻施用或通过吸入施用，利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体或气体混合物，可以以加压包或喷雾器所用的气溶胶喷雾呈现的形式方便地递送根据本发明的化合物。
如果需要的话，所述组合物可以呈现在包装或分配器装置中，其可以含有一个或多个包含活性成分的单元剂型。所述包装或分配器装置可以伴有施用说明书。
对于局部施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制成合适的软膏剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。可替换地，在本发明中使用的化合物可以配制成合适的洗剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、苯甲醇、2-辛基十二醇和水。
对于眼施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为在等渗的、调过pH的无菌盐水中的微粉化悬浮液，用或不用防腐剂诸如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。可替换地，对于眼施用，可以将化合物配制在软膏剂诸如矿脂中。
对于直肠施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为栓剂。这些可以如下制备：将活性组分与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且所以将在直肠中融化以释放活性组分。这样的材料包括、例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
预防或治疗特定病症所需要的在本发明中使用的化合物的量将随选择的化合物和要治疗的患者的病症而变化。但是，一般而言，对于口服或含服施用，日剂量可以在约10ng/kg至1000mg/kg的范围内，典型地从100ng/kg至100mg/kg，例如从约0.01mg/kg至40mg/kg体重；对于胃肠外施用，从约10ng/kg至50mg/kg体重；和对于鼻施用或通过吸入或吹入法施用，从约0.05mg至约1000mg，例如从约0.5mg至约1000mg。
上面式(I)的化合物可以通过特定方法来制备，所述特定方法包括使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应：
其中X、M、R1、R2和R3如上面所定义，且L1代表合适的离去基团。
离去基团L1典型地是卤素原子，例如氯。可替换地，离去基团L1可以是C1-6烷基硫烷基(sulfanyl)，例如甲基硫基(methylsulfanyl)，或C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基。
所述反应方便地在升高的温度在合适的溶剂(例如有机腈诸如乙腈，低级烷醇诸如乙醇、异丙醇或正丁醇，似醚的(ethereal)溶剂诸如四氢呋喃或1,4-二烷，或有机酰胺诸如N,N-二甲基乙酰胺)中实现。所述反应可以在有合适的碱(例如有机碱诸如N,N-二异丙基乙胺)存在下进行。
通过使N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯与式(V)的化合物反应，可以制备式(III)的中间体(其中X代表N，R1代表-NH2，且L1代表甲基硫基)：
其中R2和R3如上面所定义。
所述反应方便地在升高的温度在合适的溶剂(例如低级烷醇诸如乙醇)中典型地在有有机碱(诸如哌啶)存在下实现。
上面式(I)的化合物(其中R2代表任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基)可以通过特定方法来制备，所述特定方法包括在有过渡金属催化剂存在下使式R2a-B1的化合物与式(VI)的化合物反应：
其中X、M、R1和R3如上面所定义，R2a代表任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，L2代表合适的离去基团，且B1代表硼酸部分-B(OH)2或其与有机二醇(例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇)形成的环酯。
离去基团L2典型地是卤素原子，例如溴或碘。
在式R2a-B1的化合物和化合物(VI)之间的反应中所用的过渡金属催化剂适当地是含钯的催化剂诸如四(三苯基膦)钯(0)或二氯[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)。
所述反应方便地在升高的温度在合适的溶剂(例如似醚溶剂诸如1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷)中典型地在有磷酸钾、碳酸钾或碳酸钠存在下完成。
通过在与上面关于化合物(III)和(IV)之间的反应描述的那些类似的条件下使如上定义的式(IV)的化合物与式(VII)的化合物反应，可以制备式(VI)的中间体：
其中X、R1、R3、L1和L2如上面所定义。
通过用合适的氧化剂(例如3-氯过氧苯甲酸)处理，可以将式(III)或(VII)的中间体(其中L1代表C1-6烷基硫烷基，例如甲基硫基)转化成对应的化合物(其中L1代表C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基)。
通过使式H-NRbRc的化合物与式(VIII)的化合物反应，可以制备式(VII)的中间体(其中R1代表-NRbRc)：
其中X、R3、Rb、Rc、L1和L2如上面所定义，且L3代表合适的离去基团。
离去基团L3典型地是卤素原子，例如氯。
所述反应方便地在升高的温度在合适的溶剂(例如低级烷醇诸如异丙醇或正丁醇)中实现。所述反应可以在有合适的碱(例如有机碱诸如N,N-二异丙基乙胺)存在下进行。通过类推，在Rb和Rc均为H的情况下，所述反应可以方便地通过在合适的溶剂(例如似醚溶剂诸如1,4-二烷)中用氨水或氢氧化铵水溶液处理化合物(VIII)来进行。
通过使式(IX)或(X)的化合物
其中X、R1、R3、L1和L3如上面所定义，
分别与卤化剂(例如元素溴或N-碘琥珀酰亚胺)反应，可以制备式(VII)和(VIII)的中间体(其中L2代表卤素原子，例如溴或碘)。
通过在与上面关于N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯和化合物(V)之间的反应描述的那些类似的条件下使N-氰基二硫代亚氨基-碳酸二甲酯与式(XI)的化合物反应
其中R3是如上定义，
可以制备式(IX)的中间体(其中X代表N，R1代表-NH2，且L1代表甲基硫基)。
通过在与上面关于式H-NRbRc的化合物和化合物(VIII)之间的反应描述的那些类似的条件下使式H-NRbRc的化合物与式(XII)的化合物反应
其中X、R2、R3、Rb、Rc、L1和L3如上面所定义，
可以制备式(III)的中间体(其中R1代表-NRbRc)。
式(XII)的中间体(其中X代表CH，且L1和L3都代表氯)可以通过两步操作来制备，所述两步操作包括：(i)使如上定义的式(V)的化合物与丙二酸二乙酯反应；和(ii)用磷酰氯处理由此得到的物质。
以上操作的步骤(i)方便地在升高的温度在合适的溶剂(例如低级烷醇诸如乙醇)中实现。所述反应典型地在有合适的碱(例如碱金属烷醇盐诸如乙醇钠)存在下进行。
以上操作的步骤(ii)方便地在升高的温度在合适的溶剂(例如苯胺衍生物诸如N,N-二乙基苯胺)中实现。
如将理解的，上面式(VI)的中间体(其中L2代表卤素)对应于根据本发明的化合物(其中R2代表卤素)。
在它们不可商购得到的情况下，通过与在附随实施例中描述的那些方法类似的方法，或通过本领域众所周知的标准方法，可以制备式(IV)、(V)、(X)和(XI)的起始原料。
应该理解，最初从任何以上方法得到的任何式(I)的化合物可以在适当的情况下随后通过本领域已知的技术加工成式(I)的其它化合物。作为例子，通过用酸(例如无机酸诸如盐酸，或有机酸诸如三氟乙酸)处理，可以将包含N-BOC部分的化合物转化成包含N-H部分的对应化合物。
可以在两步操作中将其中R1代表卤素(例如氯)的化合物转化成其中R1代表氨基(-NH2)的对应化合物，所述两步操作包括：(i)用苄胺处理；和(ii)通过催化氢化从由此得到的物质除去苄基部分。原则上，通过催化氢化可以将其中R1代表-NH-苄基的任何化合物转化成其中R1代表氨基(-NH2)的对应化合物。
通过用氧化剂(典型地是3-氯过氧苯甲酸(MCPBA))处理，可以将其中R1代表-SRa的化合物转化成其中R1代表-SO2Ra的对应化合物。
通过用式NaORa的钠盐处理，可以将其中R1代表-SO2Ra(例如甲基磺酰基)的化合物转化成其中R1代表-ORa的对应化合物。类似地，通过用氰化物盐(例如碱金属氰化物盐诸如氰化钠)处理，可以将其中R1代表-SO2Ra(例如甲基磺酰基)的化合物转化成其中R1代表氰基的对应化合物。同样地，通过用式H-NRbRc的胺处理，可以将其中R1代表-SO2Ra(例如甲基磺酰基)的化合物转化成其中R1代表-NRbRc的对应化合物。通过类推，通过用氢氧化铵处理，可以将其中R1代表-SO2Ra(例如甲基磺酰基)的化合物转化成其中R1代表-NH2的对应化合物。
通过用碱(典型地碱金属碳酸盐诸如碳酸钾)处理，可以将其中R1代表-NRcCORd的化合物转化成其中R1代表-NHRc的对应化合物。
通过用酸(例如有机酸诸如三氟乙酸)处理，可以将含有-NRbRc部分(其中Rb代表4-甲氧基-苯基)的化合物转化成其中Rb代表氢的对应化合物。
通过用碱(典型地碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠)处理，可以将其中R2代表-CO2Rd(其中Rd不是氢)的化合物转化成其中R2代表羧基(-CO2H)的对应化合物。
通过分别用式H-NRbRc或H-N(ORa)Rb的适当试剂处理，可以将其中R2代表羧基(-CO2H)的化合物转化成其中R2代表-CONRbRc或-CON(ORa)Rb的对应化合物。所述反应典型地可以在有偶联剂诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和添加剂诸如1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)存在下，任选地在有碱(例如有机碱诸如N,N-二异丙基乙胺)存在下进行。可替换地，所述反应可以在有偶联剂诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和碱(例如有机碱诸如N,N-二异丙基乙胺)存在下进行。
通过用氯化铵处理，典型地在有偶联剂诸如EDC和添加剂诸如HOBT存在下，适当地在有碱(例如有机碱诸如二异丙胺或N,N-二异丙基乙胺)存在下，可以将其中R2代表羧基(-CO2H)的化合物转化成其中R2代表-CONH2的对应化合物。通过用磷酰氯处理，可以将其中R2代表-CONH2的化合物转化成其中R2代表氰基(-CN)的对应化合物。可替换地，可以在两步操作中将其中R2代表-CONH2的化合物转化成其中R2代表氰基的对应化合物，所述两步操作包括：(i)用氰尿酰氯处理；和(ii)用水处理由此得到的物质。
通过在有碱(例如有机胺诸如三乙胺)存在下加热，可以将其中R2代表羧基(-CO2H)的化合物转化成其中R2代表氢的对应化合物。
可以在两步操作中将其中R2代表羧基(-CO2H)的化合物转化成其中R2代表羟基甲基(-CH2OH)的对应化合物，所述两步操作包括:(i)用氯甲酸乙酯和三乙胺处理；和(ii)用还原剂(典型地碱金属硼氢化物诸如硼氢化钠)处理由此得到的物质。
可以在两步操作中将其中R2代表羧基(-CO2H)的化合物转化成其中R2代表羟基的对应化合物，所述两步操作包括：(i)用二苯基磷酰叠氮处理；和(ii)用水处理由此得到的物质。
可以在两步操作中将其中R2代表羧基(-CO2H)的化合物转化成其中R2代表-NHCO2Rd(其中Rd不是氢)的对应化合物，所述两步操作包括：(i)用二苯基磷酰叠氮处理；和(ii)用式Rd-OH的适当试剂处理由此得到的物质。
可以在两步操作中将其中R2代表羧基(-CO2H)的化合物转化成其中R2代表3-取代的1,2,4-二唑-5-基部分的对应化合物，所述两步操作包括：(i)用适当地取代的N′-羟基脒衍生物处理，典型地在有偶联剂诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)存在下，适当地在有碱(例如有机碱诸如N,N-二异丙基-乙胺)存在下；和(ii)用强碱(适当地强无机碱，例如碱金属叔丁醇盐诸如叔丁醇钾)处理由此得到的物质。
通过与缩合剂诸如N,N'-二异丙基碳二亚胺一起加热，典型地在有三氟甲烷磺酸铜(II)存在下，可以从其中R2代表-CONRbRc(其中Rb代表-CH2CH2OH且Rc代表氢)的对应化合物制备其中R2代表4,5-二氢唑-2-基的化合物。
在从上面关于根据本发明的化合物的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望产物，所述常规方法是诸如制备型HPLC；或利用例如与适当的溶剂系统结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
在上述的用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到式(I)的化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用任意合适的拆分对映异构体的常规操作从对应的对映异构体混合物产生。因而，例如，通过使式(I)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性HPLC可以分离式(I)的外消旋体。此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。可替换地，可以如下得到特定对映异构体：进行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构纯的水解的酸。在期望得到本发明的特定几何异构体的情况下，还可以与中间体或终产物一起使用色谱法、重结晶和其它常规分离操作。
在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以借助于常规保护基实现，诸如在以下文献中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie编,Plenum Press,1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,第3版,1999。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。
下述实施例例证了根据本发明的化合物的制备。
根据本发明的化合物有效地抑制人PI4KIIIβ的活性。
PI4KIIIβ酶抑制测定
操作A
利用来自Invitrogen和Promega的试剂测定化合物。在1％DMSO(最终)中筛选化合物，作为从20μM的开始浓度的3倍系列稀释物。在20mM Tris pH 7.5、0.5mM EGTA、2mM DTT、5mM MgCl2、0.4％Triton中制备2.5X PI4Kβ试剂、2.5X PI Lipid Kinase Substrate/ATP混合物和5X化合物。最终的25μL激酶反应物由4nM PI4Kβ、100μM PI Lipid Kinase Substrate(二者来自Invitrogen)和化合物组成。在测定中的最终ATP浓度为10μM。检测试剂由ADP-GloTM Reagent和ADP-GloTM Detect Reagent(Promega)组成。
简而言之，将化合物加入PI4Kβ，随后加入ATP/PI Lipid Kinase Substrate混合物。将反应混合物在室温温育60分钟。加入ADP-GloTM Reagent，并将平板在室温温育40分钟，随后加入ADP-GloTM Detect Reagent。将平板温育另外120分钟并在Luminescence平板读数器上读出。使用型号205用来自IDBS的XLfit拟合数据。
操作B
使用PI4KβAdapta测定法来测定化合物。在1％DMSO(最终)中筛选化合物，作为从10μM的开始浓度的3倍系列稀释物。在50mM HEPES pH 7.5、0.1％CHAPS、1mM EGTA、4mM MgCl2中制备2X PI4KB(PI4Kβ)/PI Lipid Kinase Substrate混合物。最终的10μL激酶反应物由在32.5mM HEPES pH 7.5、0.05％CHAPS、0.5mM EGTA、2mM MgCl2中的7.5-60ng PI4Kβ和100μM PI Lipid Kinase Substrate组成。在测定中的最终ATP浓度为10μM。检测混合物由EDTA(30mM)、Eu-抗-ADP抗体(6nM)和ADP示踪剂组成。对于5-150μM ATP，检测混合物含有EC60浓度的示踪剂。
简而言之，将ATP加给化合物，随后加入PI4Kβ/PI Lipid Kinase Substrate混合物。将平板摇动30秒进行混合，然后短暂地离心。将反应混合物在室温温育60分钟。加入检测混合物，然后将平板摇动和离心。将平板在室温温育60分钟和在荧光平板读数器上读出。使用型号205用来自IDBS的XLfit拟合数据。
当在以上测定(操作A或操作B)中试验时，发现附随实施例的化合物都具有对于人PI4KIIIβ的活性抑制而言50μM或更好的IC50值。
当在下述MLR试验中测量时，根据本发明的某些化合物是有效的抑制剂。
混合淋巴细胞反应(MLR)试验
从通过Ficoll(Lymphoprep,Axis-Shield PoC AS,奥斯陆,挪威)密度-梯度离心得自健康血液供体的血沉棕黄层(buffy coat)分离人外周血单核细胞(PBMC)。将在Ficoll-血浆界面处的细胞洗涤3次并用作“应答”细胞。将RPMI 1788(ATCC,N℃CL-156)细胞用丝裂霉素C(Kyowa,Nycomed,布鲁塞尔,比利时)处理并用作“刺激”细胞。将应答细胞(0.12×106)、刺激细胞(0.045×106)和化合物(在不同浓度)在补充了10％胎牛血清、100U/ml遗传霉素(Gibco,LifeTechnologies,UK)的RPMI 1640培养基(BioWhittaker,Lonza,比利时)中共培养6天。将细胞在平底96-孔微量滴定组织培养板(TTP,瑞士)中一式三份地培养。5天以后，将细胞用1μCi的甲基-3H胸苷(MP Biomedicals,USA)脉冲(pulsed)，在18h以后收获在玻璃滤纸上并计数。将增殖值表达为每分钟的计数(cpm)，并转化成相对于空白MLR试验(相同，但是没有加入化合物)的％抑制。从具有至少4个点的图确定IC50，每个点源自2个实验的平均值。IC50值代表导致MLR的50％抑制的试验化合物的最低浓度(以μM为单位表达)。
发现附随实施例的某些化合物在MLR试验中产生10μM或更好的IC50值。
实施例
缩写
THF:四氢呋喃 MeOH:甲醇
DMF:N,N-二甲基甲酰胺 DMSO:二甲亚砜
DCM:二氯甲烷 DIPEA:N,N-二异丙基乙胺
EtOAc:乙酸乙酯 MCPBA:3-氯过氧苯甲酸
TFA:三氟乙酸
h:小时 r.t.:室温
MS:质谱法 M:质量
LCMS:液相色谱法质谱法
HPLC:高效液相色谱法
ES+:电喷射正电离 RT:保留时间
分析和纯化方法
方法1
柱：Phenomenex Kinetex-XB C18(2.1×100mm,1.7μm柱)
流速:0.6mL/分钟
溶剂A:0.1％甲酸/水
溶剂B:0.1％甲酸/乙腈
注射体积:3μL
柱温度:40℃
紫外检测波长:215nm
洗脱液:0-5.3分钟，从95％溶剂A+5％溶剂B至100％溶剂B的恒定梯度；5.3-5.8分钟，100％溶剂B；5.80-5.82分钟，从100％溶剂B至95％溶剂A+5％溶剂B的恒定梯度。
使用Waters LCT或LCT Premier、或ZQ或ZMD的MS检测
使用Waters 2996光电二极管阵列或Waters 2787UV或Waters 2788UV的紫外检测
方法2
高pH(大约pH 9.5)
柱：Waters XBridge,C18,2.1×20mm,2.5μm
溶剂A:10mM甲酸铵水溶液+0.1％氨溶液
溶剂B:乙腈+5％溶剂A+0.1％氨溶液
梯度程序：
方法3
高pH(大约pH 9.5)
柱：Waters XBridge,C18,2.1×20mm,2.5μm
溶剂A:10mM甲酸铵水溶液+0.1％氨溶液
溶剂B:乙腈+5％溶剂A+0.1％氨溶液
梯度程序：
方法4
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 2.1×50mm柱,1.7μm二氧化硅(silica)颗粒。
流速:1.0mL/分钟
溶剂A:10mM甲酸铵水溶液+0.1％氨溶液
溶剂B:乙腈+0.1％氨溶液+5％溶剂A
注射体积:1μL
柱温度:40℃
紫外检测波长:210-400nm
梯度程序
方法5
柱：Kinetex Core-Shell,C18,50×521mm,5μm
流速:1.2mL/分钟
溶剂A:水+0.1％甲酸
溶剂B:乙腈+0.1％甲酸
注射体积:1或3μL
柱温度:40℃
紫外检测波长:215nm
使用Scan Pos(Shimadzu):100-1000的MS检测
方法6
柱：Waters XBridge,C18,2.1×20mm,2.5μm
流速:1mL/分钟
溶剂A:pH 10缓冲液，碳酸氢铵
溶剂B:乙腈
注射体积:5μL
柱温度:25℃
方法7
柱：Supelco Ascentis Express,2.1×30mm,2.7μm
流速:1mL/分钟
溶剂A:水+0.1％甲酸
溶剂B:乙腈+0.1％甲酸
注射体积:3μL
柱温度:40℃
紫外检测波长:215nm
方法8
柱：Waters X-Bridge,C18,2.1×20mm,2.5μm
流速:1mL/分钟
溶剂A:10mM甲酸铵水溶液+0.1％甲酸
溶剂B:乙腈+0.1％甲酸
注射体积:1-5μL
柱温度:40℃
紫外检测波长:210-400nm
方法9
低pH(大约pH 3)
柱：Waters XBridge,C18,2.1×20mm,2.5μm
溶剂A:水+0.1％甲酸
溶剂B:乙腈+5％溶剂A+0.1％甲酸
梯度程序：
方法10
高pH(大约pH 9.5)
柱：Waters Acquity UPLC BEH,C18,2.1×50mm,1.7μm
溶剂A:10mM甲酸铵水溶液+0.1％氨溶液
溶剂B:乙腈+5％溶剂A+0.1％氨溶液
梯度程序：
方法11
低pH
柱：Waters Acquity UPLC HSS T3,C18,2.1×100mm,1.7μm
流速:0.4mL/分钟至0.5mL/分钟
溶剂A:甲酸(0.5mL/L)在乙腈/水(5:95)中的溶液
溶剂B:甲酸(0.375mL/L)在乙腈中的溶液
注射体积:0.3μL
柱温度:45℃
紫外检测波长:210-400nm
梯度程序：
制备型HPLC
酸性方法
流速:40mL/分钟
流动相A:含有0.1％甲酸的水
流动相B:含有0.1％甲酸的乙腈
柱：Waters Sunfire,C18,30mm×100mm
粒度:10μm
运行时间:25.5分钟
入口方法:LC7_40mL_7030_tubes.w60
方法梯度:T＝0分钟，75％A；25％B
T＝2分钟，75％A；25％B
T＝2.5分钟，70％A；30％B
T＝18.5分钟，0％A；100％B
T＝21.5分钟，0％A；100％B
T＝22.5分钟，99％A；1％B
T＝23.0分钟，99％A；1％B
ACD流速:2mL/分钟(含有0.1％甲酸的乙腈)自始至终运行主要波长(收集):215nm
碱性方法
流速:40mL/分钟
流动相A:水+0.2％氢氧化铵
流动相B:乙腈+0.2％氢氧化铵
柱：Waters Sunfire,C18,30mm×100mm
粒度:5μm
运行时间:15.5分钟
方法(等度):T＝0分钟，95％A；5％B
T＝2分钟，85％A；15％B
T＝12.0分钟，70％A；30％B
T＝12.5分钟，5％A；95％B
T＝15.0分钟，5％A；95％B
T＝15.5分钟，95％A；5％B
主要波长(收集):215nm
次要波长:254nm
设备:Gilson 215Liquid Handler,2×Gilson 306Pumps,
Gilson 805Manometric Module,Gilson 119UV/Vis Dual Detector.
软件:Gilson Unipoint V5.11
中间体1
3-溴-5,7-二氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
历时3分钟向冷却至-2℃的5,7-二氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.88g,9.28mmol)在MeOH(25mL)和水(25mL)中的溶液中加入溴(574μL,11.14mmol)。将溶液在-5℃和0℃之间搅拌30分钟。将反应混合物过滤，并在0℃用MeOH/水(1:1混合物；20mL)洗涤以得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.60g,61％)。δH(CDCl3)6.95(s,1H),2.55(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+281.95,RT 1.56分钟(方法6)。
中间体2
3-溴-5-氯-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-胺
将中间体1(2g,7.12mmol)溶解在2-丙醇(20mL)中，然后加入1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺(1.07g,8.54mmol)和DIPEA(2.49mL,14.2mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h。冷却至室温后，将反应混合物蒸发至它的原始体积的1/4。将庚烷加入反应混合物。将得到的白色沉淀物过滤并在真空中在40℃干燥18h以得到作为奶油色(cream)固体的标题化合物(3.54g,94％)，将其不经进一步纯化地利用。δH(DMSO-d6,250MHz)8.99(t,J 6.3Hz,1H),6.33(s,1H),5.95(s,1H),4.63(d,J 6.2Hz,2H),3.73(s,3H),2.40(s,3H),2.05(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+369/371,RT 1.11分钟(方法5)。
中间体3
3-溴-5-氯-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-胺
将中间体1(2g,7.12mmol)溶解在2-丙醇(30mL)中，然后加入1-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲胺(1.01g,7.12mmol)和DIPEA(2.50mL,14.2mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4h，然后在室温静置过夜。将反应混合物在真空中浓缩，然后在EtOAc(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)之间分配。将水层分离，并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩，以得到作为黄色固体的标题化合物(2.73g,97％)，将其不经进一步纯化地利用。δH(CDCl3,500MHz)6.48(t,J 4.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.62(d,J 5.4Hz,2H),2.66(s,3H),2.44(s,3H),2.42(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+386/388,RT 1.19分钟(方法5)。
中间体4
3-溴-5-氯-N-{[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-胺
将中间体1(1g,3.56mmol)溶解在2-丙醇(15mL)中，然后加入1-[3-(甲基磺酰基)苯基]甲胺(0.79g,4.28mmol)和DIPEA(1.24mL,7.12mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4h，然后在室温静置过夜。将反应混合物在真空中浓缩，然后在DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)之间分配。将水层分离，并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩，以得到作为黄色固体的标题化合物(1.41g,88％)，将其不经进一步纯化地利用。δH(DMSO-d6,500MHz)9.20(t,J 6.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.84(d,J 7.9Hz,1H),7.75(d,J 7.8Hz,1H),7.63(t,J 7.8Hz,1H),6.33(s,1H),4.75(d,J 6.0Hz,2H),3.20(s,3H),2.41(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+429/431,RT 1.15分钟(方法5)。
中间体5
3-溴-5-氯-2-甲基-N-[(5-甲基异唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
向中间体1(4.51g,16.1mmol)在2-丙醇(5mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(4.61g,35.7mmol)，随后加入(5-甲基异唑-3-基)甲胺(2g,17.8mmol)。将反应混合物在80℃加热3h。将得到的沉淀物过滤以得到纯的白色固体(4.1g)。从母液得到第二批(crop)并与第一批组合以得到作为白色固体的标题化合物(6.16g,96.9％)。LCMS(ES+)[M+H]+356.0/358.0,RT 1.43分钟(方法2)。
中间体6
3-溴-5-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将中间体1(1g,3.56mmol)在氨水(35％,10mL,87.9mmol)和1,4-二烷(10mL)中的溶液在两个20mL压力管(各10mL)中在搅拌下在85℃加热2h。将反应混合物合并并用水稀释。将沉淀物通过过滤进行收集以得到作为黄色固体的标题化合物(930mg,定量)。δH(DMSO-d6,250MHz)8.21(s,2H),6.05(s,1H),2.38(s,3H)。
中间体7
N-(3-溴-5-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体2(1当量)在1,4-二烷中的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2当量)，随后加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.1当量)。将反应混合物在室温搅拌4-18h，然后在真空中浓缩和通过快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化以得到标题化合物。δH(CDCl3,500MHz)6.50(s,1H),5.70(s,1H),5.05(s,2H),3.79(s,3H),2.50(s,3H),2.14(s,3H),1.38(s,9H)。LCMS(ES+)[M+H]+469/471,RT 1.34分钟(方法5)。
中间体8
N-(3-溴-5-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体7描述的方法从中间体3制备。δH(CDCl3,500MHz)6.54(s,1H),5.19(s,2H),2.60(s,3H),2.52(s,3H),2.05(s,3H),1.44(s,9H)。LCMS(ES+)[M+H]+486/488,RT 1.40分钟(方法5)。
中间体9
N-(3-溴-5-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N-{[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体7描述的方法从中间体4制备。δH(CDCl3,500MHz)7.97-7.90(m,1H),7.84(dt,J 7.6,1.4Hz,1H),7.55(d,J 7.8Hz,1H),7.50(t,J 7.7Hz,1H),6.58(s,1H),5.10(s,2H),2.98(s,3H),2.52(s,3H),1.39(s,9H)。LCMS(ES+)[M+H]+529/531,RT 1.35分钟(方法5)。
中间体10
N-[3-溴-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体7(1当量)中加入3,3-二氟氮杂环丁烷(2当量)、DIPEA(3.5当量)和乙腈(5-20mL)。将反应混合物在密闭试管中在90℃加热18h，然后冷却至室温并在真空中浓缩。通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。δH(CDCl3,500MHz)5.77(s,1H),5.55(s,1H),4.99(s,2H),4.43(t,J 11.8Hz,4H),3.79(s,3H),2.41(s,3H),2.19(s,3H),1.38(s,9H)。LCMS(ES+)[M+H]+526/528,RT 1.31分钟(方法5)。
中间体11
N-[3-溴-2-甲基-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体10描述的方法从中间体7和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备。δH(CDCl3,500MHz)5.78(s,1H),5.47(s,1H),4.98(s,2H),4.84(s,4H),4.25(s,4H),3.76(s,3H),2.38(s,3H),2.20(s,3H),1.37(s,9H)。LCMS(ES+)[M+H]+532/534,RT 1.20分钟(方法5)。
中间体12
N-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体10描述的方法从中间体7和1-乙酰基哌嗪制备。δH(CDCl3,500MHz)5.82(s,1H),5.79(s,1H),4.99(s,2H),3.76(s,3H),3.75-3.69(m,4H),3.63-3.51(m,4H),2.40(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),1.38(s,9H)。LCMS(ES+)[M+H]+561/563,RT 1.19分钟(方法5)。
中间体13
N-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体10描述的方法从中间体8和1-乙酰基哌嗪制备。δH(DMSO-d6,500MHz)6.64(s,1H),5.03(s,2H),3.75-3.69(m,2H),3.66-3.60(m,2H),3.58-3.51(m,4H),2.27(s,3H),2.08(s,3H),2.05(s,3H),1.31(s,9H),1.29-1.22(m,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+578/580,RT 1.26分钟(方法5)。
中间体14
N-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-{[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体10描述的方法从中间体9和1-乙酰基哌嗪制备。δH(DMSO-d6,500MHz)8.04-7.97(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.56(t,J 7.7Hz,1H),6.76(s,1H),5.04(s,2H),3.77-3.67(m,2H),3.65-3.59(m,2H),3.57-3.49(m,4H),3.10(s,3H),2.30(s,3H),2.04(s,3H),1.29(s,9H)。LCMS(ES+)[M+H]+621/623,RT 1.25分钟(方法5)。
中间体15
4-[3-溴-7-(N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}-氨基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸乙酯
根据关于中间体10描述的方法从中间体9和哌嗪-1-甲酸乙酯制备。δH(DMSO-d6,500MHz)8.04-7.98(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.56(t,J 7.7Hz,1H),6.74(s,1H),5.03(s,2H),4.08(q,J 7.1Hz,2H),3.69-3.62(m,4H),3.52-3.42(m,4H),3.10(s,3H),2.30(s,3H),1.29(s,9H),1.20(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+651/653,RT 1.42分钟(方法5)。
中间体16
3-溴-2-甲基-N-[(5-甲基异唑-3-基)甲基]-5-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
给微波瓶装入中间体5(0.6g,1.68mmol)，随后装入吗啉(2.01g,22.9mmol)和2-丙醇(2mL)。将反应混合物在140℃加热2h。冷却后，将固体过滤和干燥以得到标题化合物(0.41g,60％)。LCMS(ES+)[M+H]+409.2,RT 1.43分钟(方法2)。
中间体17
4-(3-溴-7-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
将中间体6(930mg,3.56mmol)在DCM(50mL)中搅拌。加入二碳酸二叔丁酯(1.94g,8.89mmol)，随后加入4-(二甲基氨基)吡啶(40mg)。将反应混合物在室温搅拌18h。加入咪唑(0.48g,7.11mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟以除去多余的二碳酸二叔丁酯。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并依次用0.5M盐酸水溶液(2×50mL)、随后用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将得到的混合物用哌嗪-1-甲酸乙酯(1.13g,7.11mmol)和DIPEA(2.17mL,12.45mmol)处理，然后在20mL密封压力管中在乙腈(10mL)中在搅拌下在90℃加热18h。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用DCM(2×50mL)萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将得到的黄色固体通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化，然后将有关的级分在真空中浓缩。将得到的黄色固体(1.3g)与30％的甲基叔丁基醚在庚烷中的溶液一起研磨并通过过滤收集以得到白色固体(410mg)。将滤液在真空中浓缩，并将得到的固体使用庚烷研磨，然后通过过滤进行收集，以得到另外的白色固体(368mg)。将滤液与不纯的柱色谱法级分合并，并在真空中浓缩。将残余物通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化。将得到的粘性白色固体与庚烷一起研磨并通过过滤进行收集。将得到的物质(570mg)与以前的批次组合以得到作为白色固体的标题化合物(1.35g,78％)。δH(DMSO-d6,250MHz)9.31(s,1H),6.90(s,1H),4.08(q,J 7.1Hz,2H),3.74-3.59(m,4H),3.59-3.40(m,4H),2.30(s,3H),1.51(s,9H),1.21(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+483.2/485.2,RT 2.21分钟(方法8)。
中间体18
5-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑
向5-溴-3-甲基-1H-吲唑(2.51g,11.6mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中并在氮气下冷却至0℃的搅拌溶液中逐份加入氢化钠(60％的在矿物油中的分散体；596mg,14.9mmol)。将深棕色泡腾的溶液搅拌70分钟，然后加入碘甲烷(0.87mL,14mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后温热至室温。形成棕色-橙色固体，并将混合物搅拌3h，然后加入水(30mL)和EtOAc(30mL)。将混合物搅拌40分钟，然后静置过夜。加入另外的EtOAc(20mL)和水(20mL)，然后将有机层分离。将水层用另外的EtOAc(2×50mL)重萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥和在减压下过滤，然后在真空中除去溶剂。将得到的棕色油通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/异己烷的梯度洗脱)纯化以得到作为橙色油的标题化合物(1.75g,67％)。δH(DMSO-d6,300MHz)7.94(dd,J 1.7,0.7Hz,1H),7.55(dd,J 8.8,0.7Hz,1H),7.46(dd,J 8.9,1.8Hz,1H),3.95(s,3H),2.45(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+227.0,RT 2.00分钟(方法3)。
中间体19
1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吲唑
向中间体18(1.43g,6.35mmol)在1,4-二烷(15mL)中的溶液中加入双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.77g,6.99mmol)和乙酸钾(1.25g,12.71mmol)，然后将该系统在氮气下脱气30分钟。加入与DCM(0.26g,0.32mmol)形成复合物的[1,1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，并将混合物在80℃加热16h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并穿过硅藻土垫过滤，将所述垫用另外的EtOAc洗涤，然后将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物通过二氧化硅上的快速柱色谱法(用0-100％的EtOAc在庚烷中的溶液梯度洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(1.61g,91％)。δH(DMSO-d6,500MHz)8.09-8.01(m,1H),7.62(dd,J 8.5,0.9Hz,1H),7.52(dd,J 8.5,0.8Hz,1H),3.95(s,3H),2.49(s,3H),1.31(s,12H)。LCMS(ES+)[M+H]+273,RT 1.25分钟(方法5)。
中间体20
5-溴-2-氯-N-甲基苯甲酰胺
将5-溴-2-氯苯甲酸(8g,34mmol)在DCM(150mL)中作为悬浮液搅拌，并在冰浴中冷却。加入DMF(0.1mL,催化)，随后逐滴加入草酰氯(3.5mL,41mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h，然后在真空中浓缩。加入THF(50mL)并将反应混合物冷却至0℃。快速地加入甲胺在THF(2M；25.5mL)和DIPEA(8.9mL,50.1mmol)中的混合物。将悬浮液在室温搅拌20分钟。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，然后用1M盐酸水溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(8.41g,100％)。δH(DMSO-d6,250MHz)8.49-8.35(m,1H),7.72-7.58(m,2H),7.53-7.39(m,1H),2.75(d,J 4.7Hz,3H)。
中间体21
2-氯-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
向中间体20(8.41g,33.8mmol)在1,4-二烷(120mL)中的溶液中加入双戊酰二硼(9.45g,37.2mmol)和乙酸钾(6.64g,67.7mmol)。将反应混合物用氮气净化5分钟，然后加入与DCM(1.38g,1.69mmol)形成复合物的[1,1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。将反应混合物在搅拌下在80℃加热2h。将反应混合物冷却和穿过硅藻土过滤，然后用EtOAc洗涤并在真空中浓缩。使用中间体20(7.75g,31.2mmol)如前重复反应。将两批次合并，并通过二氧化硅上的干燥快速色谱法(用0-70％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化以得到标题化合物(21.9g)，将其不经进一步纯化地利用。δH(DMSO-d6,500MHz)8.39-8.30(m,1H),7.67(dd,J 8.0,1.6Hz,1H),7.63(d,J 1.5Hz,1H),7.50(d,J 8.0Hz,1H),2.75(d,J 4.6Hz,3H),1.30(s,12H)。
中间体22
N-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并-[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将中间体10(1当量)、磷酸三钾(3当量)和(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(1.5当量)在1,4-二烷(6mL)和水(1.5mL)中的混合物放入20mL压力管中。将反应混合物用氮气净化10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.04当量)，然后将反应混合物用氮气净化，密封和在搅拌下在100℃加热4h。冷却至室温后，将反应混合物在真空中浓缩并将残余物在水(20mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将水层用另外的EtOAc(2×10mL)洗涤和将有机层合并。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后过滤并在真空中浓缩。将残余物在40℃干燥18h以得到标题化合物。LCMS(ES+)[M+H]+584,RT 1.31分钟(方法5)。
中间体23
N-{5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体22描述的方法从中间体10和2-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备。LCMS(ES+)[M+H]+632,RT 1.31分钟(方法5)。
中间体24
N-[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体22描述的方法从中间体10和中间体19制备。LCMS(ES+)[M+H]+592,RT 1.33分钟(方法5)。
中间体25
N-{5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体22描述的方法从中间体10和2-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备。LCMS(ES+)[M+H]+620,RT 1.38分钟(方法5)。
中间体26
N-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将中间体11(1当量)、磷酸三钾(3当量)和(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(1.5当量)在1,4-二烷(4mL)和水(0.65mL)中的混合物放入20mL压力管中。将反应混合物用氮气净化10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.05当量)，然后将反应混合物用氮气净化，密封和在搅拌下在100℃加热5h。冷却至室温后，将反应混合物在真空中浓缩并将残余物在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。将水层用另外的EtOAc(2×10mL)洗涤，并将有机层合并。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后过滤并在真空中浓缩。将残余物在40℃干燥18h以得到标题化合物。LCMS(ES+)[M+H]+590,RT 1.22分钟(方法5)。
中间体27
N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-N-{3-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基}氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体26描述的方法从中间体11和2-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备。LCMS(ES+)[M+H]+638,RT 1.15分钟(方法5)。
中间体28
N-[3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体26描述的方法从中间体11和中间体19制备。LCMS(ES+)[M+H]+598,RT 1.23分钟(方法5)。
中间体29
N-{3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-5-(2-氧杂-6-氮杂螺-[3.3]庚烷-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体26描述的方法从中间体11和2-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备。LCMS(ES+)[M+H]+626,RT 1.30分钟(方法5)。
中间体30
N-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将中间体12(1当量)、磷酸三钾(2.9当量)和(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(1.43当量)在1,4-二烷(4mL)和水(0.6mL)中的混合物放入20mL压力管中。将反应混合物用氮气净化10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.05当量)，然后将反应混合物用氮气净化，密封和在搅拌下在100℃加热5h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释并用无水硫酸镁干燥，然后过滤并在真空中浓缩。将残余物在40℃干燥18h以得到标题化合物。LCMS(ES+)[M+H]+619,RT 1.21分钟(方法5)。
中间体31
N-{5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体30描述的方法从中间体12和2-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备。LCMS(ES+)[M+H]+667,RT 1.16分钟(方法5)。
中间体32
N-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体30描述的方法从中间体12和中间体19制备。LCMS(ES+)[M+H]+627,RT 1.23分钟(方法5)。
中间体33
N-{5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体30描述的方法从中间体12和2-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备。LCMS(ES+)[M+H]+655,RT 1.29分钟(方法5)。
中间体34
N-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将中间体13(1当量)、磷酸三钾(3当量)和(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(1.5当量)在1,4-二烷(6mL)和水(0.6mL)中的混合物放入20mL压力管中。将反应混合物用氮气净化10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.05当量)，然后将反应混合物用氮气净化，密封和在搅拌下在100℃加热5h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释并用无水硫酸镁干燥，然后过滤并在真空中浓缩，以得到标题化合物。LCMS(ES+)[M+H]+636,RT 1.25分钟(方法5)。
中间体35
N-{5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体34描述的方法从中间体13和2-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备。LCMS(ES+)[M+H]+684,RT 1.19分钟(方法5)。
中间体36
N-{5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体34描述的方法从中间体13和2-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备。LCMS(ES+)[M+H]+672,RT 1.33分钟(方法5)。
中间体37
N-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-{[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
将中间体14(1当量)、磷酸三钾(2.93当量)和(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(1.5当量)在1,4-二烷(4mL)和水(0.59mL)中的混合物放入20mL压力管中。将反应混合物用氮气净化10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.05当量)，然后将反应混合物用氮气净化，密封和在搅拌下在100℃加热5h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释并用无水硫酸镁干燥，然后过滤并在真空中浓缩。将残余物在40℃干燥18h以得到标题化合物。LCMS(ES+)[M+H]+679,RT 1.21分钟(方法5)。
中间体38
N-{5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-N-{[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体37描述的方法从中间体14和2-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备。LCMS(ES+)[M+H]+727,RT 1.16分钟(方法5)。
中间体39
N-{5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-N-{[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体37描述的方法从中间体14和2-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备。LCMS(ES+)[M+H]+715,RT 1.28分钟(方法5)。
中间体40
4-[7-(N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}氨基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸乙酯
将中间体15(1当量)、磷酸三钾(2.93当量)和(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(1.5当量)在1,4-二烷(4mL)和水(0.56mL)中的混合物放入20mL压力管中。将反应混合物用氮气净化10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.05当量)，然后将反应混合物用氮气净化，密封和在搅拌下在100℃加热5h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释并用无水硫酸镁干燥，然后过滤并在真空中浓缩。将残余物在40℃干燥18h以得到标题化合物。LCMS(ES+)[M+H]+709,RT 1.31分钟(方法5)。
中间体41
4-[7-(N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}氨基)-3-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
根据关于中间体40描述的方法从中间体15和2-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备。LCMS(ES+)[M+H]+757,RT 1.21分钟(方法5)。
中间体42
4-[7-(N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}氨基)-3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
根据关于中间体40描述的方法从中间体15和2-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备。LCMS(ES+)[M+H]+745,RT 1.34分钟(方法5)。
中间体43
4-[7-(N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}氨基)-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸乙酯
在20mL压力管中将中间体15(95％,100mg,0.15mmol)、中间体19(61mg,0.22mmol)和磷酸三钾(0.44mL)在1,4-二烷(4mL)和水(0.56mL)中的混合物用氮气脱气10分钟。加入四-(三苯基膦)钯(0)(8.4mg,0.007mmol)。将反应混合物用氮气净化，然后密封和在搅拌下在100℃加热5h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释并用无水硫酸镁干燥，然后过滤并在真空中浓缩。将残余物通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/庚烷、随后0-100％MeOH/DCM的梯度洗脱)纯化以得到作为黄色油的标题化合物(60mg,55％)。LCMS(ES+)[M+H]+717,RT 1.43分钟(方法5)。
中间体44
7-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
将3-甲基-1H-吡唑-5-胺(20g,205.9mmol)溶解在乙醇(500mL)中。加入哌啶(0.61mL,6.2mmol)，随后加入N-氰基二硫代亚胺碳酸二甲酯(dimethyl N-cyanocarbonodithioimidate)(33.1g,227mmol)。将反应混合物在搅拌下回流加热(外部温度90℃)3h，然后将其冷却。将形成的沉淀物通过过滤收集并用乙醇洗涤。将滤液在真空中浓缩。将得到的固体用乙醇重结晶，然后通过过滤收集并与最初的沉淀物组合。对滤液进行前述操作的重复并组合以得到另外的物质(30.4g)。将滤液浓缩为100mL溶液并将其静置18h。将形成的固体通过过滤收集并用乙醇洗涤以得到另外的物质(5.28g)。将各批组合以得到作为白色固体的标题化合物(36g,89％)。δH(DMSO-d6,250MHz)8.61-7.98(m,2H),6.05(s,1H),2.44(s,3H),2.34(s,3H)。
中间体45
8-碘-7-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
将中间体44(7.7g,39mmol)和1-碘吡咯烷-2,5-二酮(10.7g,47mmol)悬浮于DCM(150mL)中。将淡粉红色悬浮液搅拌3h，然后在真空中浓缩。将水(200mL)加入得到的淡粉红色固体并将混合物声处理。将水倾析并加入乙醇(100mL)。将混合物声处理以得到白色悬浮液。将得到的固体通过过滤收集并用乙醇(2×50mL)洗涤以得到作为白色固体的标题化合物(12g,95％)。δH(CDCl3,500MHz)2.62(s,3H),2.43(s,3H)。
中间体46
8-碘-2-(甲磺酰基)-7-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
将中间体45(12g,37.4mmol)溶解在DMF(125mL)中并在搅拌下冷却至0℃。历时10分钟分份加入MCPBA(70％,19.3g,78.5mmol)。加入DMF(50mL)，并将反应混合物在室温搅拌18h。加入MCPBA(70％,2g,8.11mmol)并将反应混合物搅拌另外3h。在搅拌的同时加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)。将得到的固体通过过滤进行收集，并用水洗涤，以得到作为白色固体的标题化合物(12.2g,92％)。δH(DMSO-d6,500MHz)9.45(s,1H),9.06(s,1H),3.36-3.27(m,3H),2.42(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+353.9,RT 1.06分钟(方法7)。
中间体47
8-碘-7-甲基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
将中间体46(5g,14.2mmol)和吗啉(6.19mL,70.8mmol)在1,4-二烷(50mL)中在100℃加热30分钟。将反应混合物冷却，然后加入水(100mL)。将固体沉淀物通过过滤收集并用水(2×20mL)洗涤以得到作为白色固体的标题化合物(5g,98％)。δH(DMSO-d6,500MHz)8.34-7.53(m,2H),3.74-3.67(m,4H),3.67-3.60(m,4H),2.25(s,3H)。
中间体48
3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-羟基-2-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮
将4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(2g,8.57mmol)在乙醇(50mL)中的溶液用丙二酸二乙酯(1.53g,9.43mmol)和乙醇钠(8.33g,25.72mmol)处理并回流加热20h。向所述沉淀物中加入乙醚，并将浆料搅拌5分钟。将固体通过过滤收集并用乙醚洗涤，然后溶解于水中，并用EtOAc洗涤。将有机层抛弃，并将水层用浓盐酸逐滴酸化。将混合物静置过夜，然后将固体通过过滤收集并风干，得到作为白色固体的标题化合物(1.5g,58％)。LCMS(ES+)[M+H]+302.1,RT 0.65分钟(方法3)。
中间体49
5,7-二氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
将中间体48(1.5g,5.0mmol)在含有N,N-二乙基苯胺(0.75g,5.0mmol)的磷酰氯(5mL)中制浆料。将混合物在80℃加热30分钟，然后在100℃加热3h。将得到的暗红色溶液在真空中浓缩。将得到的红色油溶解于EtOAc中，并用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到作为黄色油的标题化合物(0.92g,55％)，其在从乙醚浓缩后固化。δH(CDCl3,300MHz)7.29-7.15(m,2H),7.10-6.95(m,1H),6.87(s,1H),3.92(s,6H),2.62(s,3H)。
中间体50
3-甲基-1-(甲烷亚磺酰基)苯
将1-甲基-3-(甲基硫基)苯(5g,36.2mmol)在MeOH(250mL)和THF(210mL)中搅拌。加入高碘酸钠(10g,47mmol)在水(155mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌22h。向得到的白色悬浮液中加入饱和氯化钠水溶液(100mL)，随后加入水(850mL)。将得到的澄清溶液的水层用EtOAc(5×250mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将得到的黄色固体/液体混合物与DCM一起研磨，并将可溶性的有机物质通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化，以得到作为澄清淡黄色液体的标题化合物(4.8g,87％)。δH(DMSO-d6,500MHz)7.53-7.43(m,3H),7.38-7.32(m,1H),2.72(s,3H),2.39(s,3H)。
中间体51
亚氨基(甲基)(3-甲基苯基)-λ6-硫酮(sulfanone)
向中间体50(4.8g,31mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酰胺(7g,62mmol)、氧化镁(5g,124mmol)、(二乙酰氧基碘代(diacetoxyiodo))-苯(15g,47mmol)和四乙酸二铑(344mg,0.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h，然后穿过硅藻土过滤和用DCM洗涤。将滤液在真空中浓缩。将得到的棕色油溶解在MeOH(50mL)中并加入碳酸钾(21.5g,155mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后将悬浮液穿过硅藻土过滤，并用MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩，并将得到的固体使用MeOH干加载(dry-loaded)到过量的二氧化硅上。将所述物质通过干燥快速色谱法(梯度洗脱，0-100％EtOAc/庚烷，随后0-2％MeOH/EtOAc)纯化以得到作为橙色油的标题化合物(4g,72％在95％纯度)。δH(DMSO-d6,250MHz)7.80-7.68(m,2H),7.53-7.43(m,2H),4.13(s,1H),3.04(d,J 1.0Hz,3H),2.40(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+169.90,RT 0.78分钟(方法5)。
中间体52
N-[甲基(3-甲基苯基)氧代-λ6-硫亚基(sulfanylidene)]氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向氢化钠(60％,1.42g,35.5mmol)中加入无水THF(25mL)，并将反应混合物冷却至0℃。逐滴加入中间体51(3g,17.73mmol)在无水THF(25mL)中的溶液。将白色悬浮液搅拌1h，同时温热至室温。将二碳酸二叔丁酯(7.74g,35.45mmol)作为固体加入。将反应混合物在室温搅拌2h，然后小心地用饱和氯化铵水溶液(50mL)猝灭。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用DCM(100mL，然后50mL)萃取。将有机层合并，并用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将得到的黄色油(8g)通过二氧化硅上的快速柱色谱法(用0-100％的叔丁基甲基醚在庚烷中的溶液梯度洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(4g,84％)。δH(DMSO-d6,250MHz)7.80-7.67(m,2H),7.61-7.51(m,2H),3.37(s,3H),2.42(s,3H),1.24(s,9H)。
中间体53
N-{[3-(溴甲基)苯基](甲基)氧代-λ6-硫亚基}氨基甲酸叔丁酯
向中间体52(4g,14.85mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(2.64g,14.85mmol)，随后加入2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.24g,1.49mmol)。将反应混合物在90℃在搅拌下加热1.5h，然后在真空中浓缩。加入EtOAc(150mL)，并将残余物用水(2×50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅上的快速柱色谱法(用0-100％的叔丁基甲基醚在庚烷中的溶液梯度洗脱)纯化以得到作为澄清油的标题化合物(3g,52％在90％纯度)。δH(DMSO-d6,250MHz)8.03(t,J 1.7Hz,1H),7.92-7.78(m,2H),7.67(t,J 7.8Hz,1H),4.83(s,2H),3.39(s,3H),1.23(s,9H)。
中间体54
N-({3-[(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}(甲基)氧代-λ6-硫亚基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体53(90％,3.9g,10.08mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(3g,16.2mmol)，并将悬浮液搅拌2h。将反应混合物用水(150mL)稀释和声处理。将得到的粘性白色胶质(gum)用EtOAc(150mL)萃取。将有机相用水(3×50mL)和5％氯化锂水溶液(50mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将得到的白色固体与70％EtOAc/庚烷一起研磨并通过过滤收集以得到作为白色固体的标题化合物(2.9g,69％)。δH(DMSO-d6,500MHz)7.91(dd,J 5.3,3.2Hz,2H),7.89-7.82(m,4H),7.71(d,J 7.7Hz,1H),7.65(t,J 7.7Hz,1H),4.89(s,2H),3.35(s,3H),1.15(s,9H)。
中间体55
N-{[3-(氨基甲基)苯基](甲基)氧代-λ6-硫亚基}氨基甲酸叔丁酯
将中间体54(800mg,1.93mmol)在乙醇(10mL)中加热并加入水合肼(0.47mL,9.65mmol)。将反应混合物在20mL密闭试管中在搅拌下在80℃加热1h。将得到的白色固体用MeOH稀释并过滤。将固体用MeOH洗涤并将滤液在真空中浓缩。向得到的白色固体中加入DCM(50mL)，并将混合物过滤以除去固体酞嗪-1,4-二酮，用另外的DCM(50mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将得到的油状固体通过SCX柱(5g，加载并用MeOH洗涤，用3.5M NH3/MeOH洗脱)纯化以得到作为澄清无色油的标题化合物(500mg,91％)。δH(DMSO-d6,500MHz)7.92(s,1H),7.75(d,J 7.8Hz,1H),7.69(d,J 7.6Hz,1H),7.59(t,J 7.7Hz,1H),3.83(s,2H),3.37(s,3H),1.98(br s,2H),1.26(s,9H)。
中间体56
2-({3-[亚氨基(甲基)氧代-λ6-硫基(sulfanyl)]苯基}甲基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮
将中间体54(1.4g,3.38mmol)溶解在DCM(20mL)中并加入TFA(2.8ml,36.59mmol)。将反应混合物搅拌1.5h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭，分离，并用DCM(50mL)萃取。将有机相合并，并用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到作为白色固体的标题化合物(1.12g,98％)。δH(DMSO-d6,500MHz)7.94-7.89(m,2H),7.89-7.85(m,3H),7.85-7.82(m,1H),7.62-7.53(m,2H),4.87(s,2H),4.20(s,1H),3.04(d,J 0.8Hz,3H)。
中间体57
2-({3-[甲基(甲基亚氨基)氧代-λ6-硫基]苯基}甲基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮
给两个20mL压力管装入中间体56(0.5g,1.59mmol)。将甲酸(5mL,116.6mmol)和甲醛(37％水溶液,2.5mL,33.58mmol)加入每个试管。将反应混合物密封，并在100℃加热4.5h。将另外的甲醛(37％水溶液,1mL,13.43mmol)加入两份混合物中，并将二者在100℃加热另外18h。将反应混合物冷却和合并。将合并的反应混合物使用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)调至pH 8。将得到的白色沉淀物用DCM(100mL)萃取。将水层用另外的DCM(2×50mL)萃取，然后将有机相合并，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将得到的白色固体(900mg)通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(778mg,74％)。δH(DMSO-d6,250MHz)7.97-7.83(m,4H),7.81-7.76(m,1H),7.76-7.69(m,1H),7.65-7.53(m,2H),4.88(s,2H),3.09(s,3H),2.43(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+329,RT 1.61分钟(方法8)。
中间体58
{3-[甲基(甲基亚氨基)氧代-λ6-硫基]苯基}甲胺
向中间体57(778mg,2.37mmol)在乙醇(20mL)中的悬浮液中加入水合肼(0.58mL,11.85mmol)。将反应混合物加热至80℃和搅拌1h。形成白色沉淀物，并将反应混合物用DCM(100mL)稀释和过滤。将沉淀物用DCM(100mL)洗涤并将滤液在真空中浓缩。将得到的白色油状固体悬浮于DCM(50mL)中并再次过滤，用另外的DCM(50mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将得到的黄色油通过SCX柱(10g，加载，并用MeOH洗涤，用3.5M NH3在MeOH中的溶液洗脱)纯化以得到作为黄色油的标题化合物(418mg,89％)。δH(DMSO-d6,500MHz)7.82(s,1H),7.65(d,J 7.6Hz,1H),7.62(d,J 7.8Hz,1H),7.55(t,J 7.6Hz,1H),3.82(s,2H),3.09(s,3H),2.46(s,3H)。
中间体59
5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-{[3-(N,S-二甲基硫砜亚胺基)苯基]甲基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
向中间体49(250mg,0.74mmol)和中间体58(147mg,0.74mmol)在1-丁醇(5mL)中的悬浮液中加入DIPEA(0.39mL,2.22mmol)。将反应混合物在70℃在搅拌下加热1h，然后冷却，用DCM(30mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中除去溶剂。通过二氧化硅(用50-100％EtOAc/异己烷、随后用0-5％MeOH/EtOAc梯度洗脱)上的快速色谱法纯化，得到标题化合物(205mg,47％)。δH(DMSO-d6,300MHz)9.09(t,J 6.6Hz,1H),7.98-7.89(m,1H),7.78-7.68(m,2H),7.66-7.53(m,1H),7.24(d,J 2.0Hz,1H),7.16(dd,J 8.3,2.0Hz,1H),7.03(d,J 8.4Hz,1H),6.23(s,1H),4.75(d,J 6.6Hz,2H),3.82-3.73(m,6H),3.10(s,3H),2.56(s,3H),2.44(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+500/502,RT 1.95分钟(方法3)。
中间体60
N-{[3-({[5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基]氨基}甲基)苯基](甲基)氧代-λ6-硫亚基}氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体59描述的方法从中间体49、中间体55和DIPEA制备。δH(DMSO-d6,300MHz)9.12(t,J 6.7Hz,1H),8.05(d,J 1.9Hz,1H),7.87-7.79(m,2H),7.67(t,J 7.8Hz,1H),7.23(d,J 2.0Hz,1H),7.15(dd,J 8.3,2.0Hz,1H),7.03(d,J 8.4Hz,1H),6.21(s,1H),4.76(d,J 6.6Hz,2H),3.78(s,6H),3.36(s,3H),2.56(s,3H),1.13(s,9H)。LCMS(ES+)[M-BOC+H]+486/488,RT 2.29分钟(方法3)。
中间体61
N-{[3-({[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基}甲基)苯基](甲基)氧代-λ6-硫亚基}-氨基甲酸叔丁酯
根据关于实施例37描述的方法从中间体60、1-乙酰基哌嗪和DIPEA制备。LCMS(ES+)[M-BOC+H]+578,RT 1.64分钟(方法3)。
中间体62
3-溴-5-氯-2-甲基-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
根据关于中间体4描述的方法从中间体1、(2-甲基吡啶-4-基)甲胺和DIPEA制备。δH(DMSO-d6,300MHz)9.10(t,J 6.6Hz,1H),8.37(dd,J 5.2,0.8Hz,1H),7.20(d,J 1.6Hz,1H),7.14(dd,J 5.2,1.6Hz,1H),6.19(s,1H),4.63(d,J 6.5Hz,2H),2.43(s,3H),2.42(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+366/368,RT 1.78分钟(方法3)。
中间体63
N-(3-溴-5-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N-[(2-甲基-吡啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体7描述的方法从中间体62制备。δH(DMSO-d6,400MHz)8.34(dd,J 5.1,0.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.28-7.20(m,1H),7.15(dd,J 5.3,1.6Hz,1H),4.95(s,2H),2.46(s,3H),2.41(s,3H),1.27(s,9H)。LCMS(ES+)[M+H]+466/468,RT 2.50分钟(方法3)。
中间体64
N-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体10描述的方法从中间体63和1-乙酰基哌嗪制备。δH(DMSO-d6,300MHz)8.37-8.26(m,1H),7.29(s,1H),7.23-7.12(m,1H),6.79(s,1H),4.91(s,2H),3.79-3.46(m,8H),2.40(s,3H),2.32(s,3H),2.04(s,3H),1.28(s,9H)。LCMS(ES+)[M+H]+558.2/560.1,RT2.145分钟(方法3)。
中间体65
N-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体22描述的方法从中间体64制备。δH(DMSO-d6,300MHz)8.34(d,J 5.0Hz,1H),7.51(d,J 2.0Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.18(dd,J 8.4,2.0Hz,1H),6.99(d,J 8.5Hz,1H),6.79(s,1H),4.95(s,2H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.74-3.47(m,8H),2.53(s,3H),2.41(s,3H),2.04(s,3H),1.31(s,9H)。LCMS(ES+)[M+H]+616,RT 2.16分钟(方法3)。
中间体66
N-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(1,3-二甲基吲唑-5-基)-2-甲基吡唑并-[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体22描述的方法从中间体64和中间体19制备。LCMS(ES+)[M+H]+624,RT 2.17分钟(方法3)。
中间体67
N-{5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-[4-氯-3-(甲基氨甲酰基)苯基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体22描述的方法从中间体64和中间体21制备。δH(DMSO-d6,300MHz)8.36(dd,J 10.4,4.8Hz,2H),7.89(d,J 2.3Hz,1H),7.83(dd,J 8.5,2.3Hz,1H),7.50(d,J 8.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.22(d,J5.2Hz,1H),6.84(s,1H),4.95(s,2H),3.77-3.48(m,8H),2.77(d,J 4.6Hz,3H),2.54(s,3H),2.41(s,3H),2.05(s,3H),1.30(s,9H)。LCMS(ES+)[M+H]+647/649,RT 1.97分钟(方法3)。
中间体68
N-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-2-甲基吡唑并-[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-{[3-(甲基磺酰基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
将中间体14(150mg,0.24mmol)和1,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑(74mg,0.26mmol)在1,4-二烷(2mL)和1M碳酸钠水溶液(0.72mL)中的悬浮液使用氮气流脱气5分钟。加入与DCM(20mg,0.024mmol)形成复合物的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II)，并将混合物脱气另外5分钟。将反应混合物密封和在微波辐射下在110℃加热1.5h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并用水(5mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过二氧化硅上的快速柱色谱法(用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化以得到标题化合物(129mg,37％)。LCMS(ES+)[M+H]+687,RT 2.34分钟(方法3)。
中间体69
5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
根据关于中间体4描述的方法从中间体49、[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基]胺盐酸盐和DIPEA制备。δH(DMSO-d6,300MHz)8.85(t,J 6.6Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.08-6.96(m,1H),6.43(s,1H),5.01(d,J 6.6Hz,2H),3.80(s,6H),2.55(s,3H),2.32(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+415.2/417.2,RT 2.05分钟(方法3)。
中间体70
N-苄基-3-溴-5-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
在20mL压力管中向中间体1(400mg,1.42mmol)在2-丙醇(3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.5mL,2.85mmol)和苄胺(0.17mL,1.57mmol)。将反应混合物密封并在搅拌下在80℃加热45分钟。将反应混合物用EtOAc(60mL)稀释，并用水(2×40mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将得到的油在庚烷中声处理并在真空中浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(486mg,97％)。δH(DMSO-d6,250MHz)7.44-7.15(m,6H),6.20(s,1H),4.63(s,2H),2.40(s,3H)。
中间体71
N-苄基-N-(3-溴-5-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-氨基甲酸叔丁酯
将中间体70(486mg,1.38mmol)和二碳酸二叔丁酯(542mg,2.49mmol)溶解在DCM(20mL)中。加入4-(二甲基氨基)吡啶(17mg,0.14mmol)，并将反应混合物搅拌1h。加入咪唑(200mg,2.94mmol)以除去多余的二碳酸二叔丁酯，并将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用0.5M盐酸水溶液(2×40mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将得到的澄清油通过二氧化硅上的快速柱色谱法(用0-40％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化以得到标题化合物(682mg,98％在90％纯度)。δH(DMSO-d6,500MHz)7.34-7.17(m,6H),4.99(s,2H),2.44(s,3H),1.28(s,9H)。
中间体72
4-{7-[N-苄基-N-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-基}哌嗪-1-甲酸乙酯
在20mL压力管中向中间体71(90％,0.68g,1.36mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.83mL,4.76mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.4mL,2.72mmol)。将反应混合物密封并在90℃在搅拌下加热3h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用水(40mL)和0.5M盐酸水溶液(40mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将得到的黄色油通过二氧化硅上的快速柱色谱法(用0-50％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化。将得到的白色泡沫(633mg)在庚烷中声处理。向得到的油状固体中加入EtOAc。将得到的白色固体通过过滤收集并用庚烷洗涤。将滤液在真空中浓缩并将残余物溶解在EtOAc(2mL)中。加入庚烷(10mL)，并将得到的溶液在真空中浓缩。向得到的白色固体沉淀物中加入另外的庚烷，并将混合物声处理。将白色固体通过过滤收集并加入以前的批次以得到作为白色固体的标题化合物(448mg,57％)。δH(DMSO-d6,250MHz)7.39-7.14(m,5H),6.61(s,1H),4.93(s,2H),4.07(q,J 7.1Hz,2H),3.71-3.57(m,4H),3.56-3.38(m,4H),2.30(s,3H),1.29(s,9H),1.20(t,J 7.1Hz,3H)。
中间体73
4-[7-(苄基氨基)-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸乙酯
在20mL压力管中向中间体72(120mg,0.21mmol)和中间体19(85mg,0.31mmol)中加入1,4-二烷(6mL)和1M磷酸三钾水溶液(0.63mL)。将混合物用氮气净化3分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(20mg,0.02mmol)。将反应混合物密封并在搅拌下在100℃加热3h。将得到的黑色混合物用EtOAc(10mL)稀释并将水层除去，然后将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将黑色残余物溶解在DCM(4mL)中并加入TFA(1mL)。将反应混合物搅拌2h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)猝灭，并用DCM(2×20mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将黑色残余物通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化以得到作为黄色油/膜的标题化合物(62mg,52％在95％纯度)。δH(DMSO-d6,500MHz)8.06(t,J 6.6Hz,1H),8.00-7.92(m,1H),7.79(dd,J 8.8,1.5Hz,1H),7.55(d,J 8.8Hz,1H),7.44(d,J 7.2Hz,2H),7.34(t,J 7.6Hz,2H),7.25(t,J 7.3Hz,1H),5.60(s,1H),4.59(d,J 6.6Hz,2H),4.11-4.00(m,2H),3.95(s,3H),3.59-3.52(m,4H),3.46-3.38(m,4H),2.52(s,3H),2.48(s,3H),1.22-1.12(m,3H)。
中间体74
5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
向中间体49(200mg,0.59mmol)和(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲胺盐酸盐(186mg,1.18mmol)在1-丁醇(2.5mL)中的悬浮液中加入DIPEA(2.36mmol,0.41mL)。将反应混合物在70℃在搅拌下加热2h，然后冷却并在真空中浓缩。将形成的固体沉淀物过滤，并用乙醚洗涤，以得到作为米色固体的标题化合物(158mg,64％)。δH(DMSO-d6,300MHz)8.90(s,1H),7.25(d,J 2.0Hz,1H),7.17(dd,J 8.4,2.0Hz,1H),7.05(d,J 8.4Hz,1H),6.36(s,1H),4.90(s,2H),3.79(s,6H),2.54(s,3H),2.48(s,3H)。
中间体75
N-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-吡啶-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-{[3-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-氨基甲酸叔丁酯
将中间体14(400mg,0.64mmol)和(3-甲基-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)硼酸(171mg,0.97mmol)在1,4-二烷(10mL)和1M磷酸三钾水溶液(1.93mmol,1.93mL)中的悬浮液使用氮气流净化10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(74mg,0.064mmol)，并将混合物净化另外5分钟。将反应混合物密封并在微波辐射下在100℃加热3h，然后用DCM(20mL)稀释，并用水(10mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制物质通过C18二氧化硅上的快速柱色谱法(用在10mM碳酸氢铵溶液中的0-100％的乙腈(二者都含有0.1％氨)梯度洗脱)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(146mg,34％)。δH(DMSO-d6,300MHz)8.53(t,J 1.3Hz,1H),8.06(t,J 1.8Hz,1H),7.86-7.69(m,4H),7.58(t,J 7.8Hz,1H),6.82(s,1H),5.09(s,2H),3.80-3.47(m,8H),3.11(s,3H),2.71(s,3H),2.58(s,3H),2.05(s,3H),1.33(s,9H)。
中间体76
5-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
向5,7-二氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(422mg,2.09mmol)溶解于1,4-二烷(5mL)中的溶液中加入氢氧化铵溶液(25％,1.6mL,10mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将得到的奶油色固体在EtOAc(40mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。将有机相分离并干燥，然后在减压下过滤。在真空中除去溶剂以得到作为淡灰色固体的标题化合物(328mg,86.0％)。δH(DMSO-d6,300MHz)7.97(s,2H),6.16(s,1H),5.95(s,1H),2.38(s,3H)。
中间体77
4-(7-氨基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向中间体76(200mg,1.09mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.02g,5.4mmol)中加入乙醇(2mL)。将反应混合物密封在微波瓶中，然后在140℃在微波辐射下微波加热7h。在真空中除去溶剂。将得到的粉红色固体在2M盐酸(10mL)和EtOAc(25mL)之间分配。将有机层分离，然后将水层调至pH 7-8，并用另外的EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并在减压下过滤，然后在真空中除去溶剂。将得到的粗制的淡粉红色固体通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/异己烷的梯度洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(86.5mg,24％)。δH(DMSO-d6,300MHz)7.03(s,2H),5.70(s,1H),5.49(s,1H),3.49-3.36(m,8H),2.27(s,3H),1.42(s,9H)。
中间体78
N-[3-溴-2-甲基-5-(6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体8(500mg,1.03mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.36mL,2.05mmol)和2,3,4,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-酮(144.0mg,1.03mmol)。将反应混合物在80℃加热6h，然后在100℃加热4h。将反应物冷却并在DCM和水之间分配，然后将有机相分离并在真空中浓缩。将残余物通过二氧化硅上的快速柱色谱法(用50-100％EtOAc/异己烷、随后15％MeOH/EtOAc梯度洗脱)纯化以得到作为粘性泡沫的标题化合物(500mg,82％)。LCMS(ES+)[M+H]+590/592,RT 2.22分钟(方法3)。
中间体79
1,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶
向干燥的烧瓶中加入6-溴-1,3-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(300mg,1.33mmol)、2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.30ml,1.4mmol)和无水THF(12mL)。将混合物冷却至-78℃，然后逐滴加入1.6M的正丁基锂在己烷类中的溶液(1.1mL,1.8mmol)。40分钟以后，加入另外的1.6M的正丁基锂在己烷类中的溶液(50μL,0.1mmol)。将混合物温热至环境温度，然后用1M磷酸钾水溶液(50μL)猝灭。15分钟以后，将得到的沉淀物通过过滤回收，然后用EtOAc(10mL)洗涤和干燥，以得到作为黄色固体的标题化合物(491mg,定量)。δH(300MHz,DMSO-d6)7.55-7.49(m,1H),7.03(dd,J 9.0,1.2Hz,1H),6.80(d,J 9.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),1.10-1.02(m,12H)。LCMS(ES+)[M+H]+273,RT 1.62分钟(方法3)。
中间体80
3-溴-5-氯-2-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基]吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-胺
将中间体1(2g,7.12mmol)溶解在2-丙醇(30mL)中，然后加入(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲胺盐酸盐(1.06g,7.09mmol)和DIPEA(3.70mL,21.36mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4h并在室温静置过夜，然后在真空中浓缩并在EtOAc(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)之间分配。将水层分离，并用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机相合并，并用无水硫酸镁干燥，然后在减压下过滤并在真空中浓缩，以得到作为淡粉红色固体的标题化合物(2.45g,94％)。δH(500MHz,CDCl3)6.95(t,J 6.0Hz,1H),6.02(s,1H),4.80(d,J 6.3Hz,2H),2.46(s,3H),2.43(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+357/359,RT 1.15分钟(方法5)。
中间体81
N-(3-溴-5-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体80(2.45g,6.71mmol)在1,4-二烷(150mL)中的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.93g,13.43mmol)，随后加入4-(二甲基-氨基)吡啶(82mg,0.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，然后在真空中浓缩，并通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化，以得到作为黄色泡沫的标题化合物(2.86g,87％)。δH(500MHz,CDCl3)6.97(s,1H),5.24(s,2H),2.49(s,3H),2.40(s,3H),1.43(s,9H)。LCMS(ES+)[M+H]+457/459,RT 1.36分钟(方法5)。
中间体82
N-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
在密闭试管中将中间体81(1g,2.14mmol)、1-乙酰基哌嗪(549mg,4.28mmol)和DIPEA(1.31mL,7.49mmol)在乙腈中的混合物在90℃加热18h。冷却至室温后，将反应混合物在真空中浓缩并通过二氧化硅上的快速柱色谱法(用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化以得到作为黄色-橙色泡沫的标题化合物(1.23g,68％，在65-70％纯度)。LCMS(ES+)[M+H]+549/551,RT 1.24分钟(方法5)。
中间体83
5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
向中间体49(2.0g,5.9mmol)和4-甲氧基苄胺(890mg,0.85mL,6.5mmol)在1-丁醇(20mL)中的悬浮液中加入DIPEA(2.3g,3.1mL,18mmol)。将反应混合物在70℃搅拌2h，然后冷却至室温。将固体过滤，并用DCM洗涤，然后在减压下干燥，以得到作为淡黄色粉末的标题化合物(2.42g,93％)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.89(t,J 6.5Hz,1H),7.35(d,J 8.7Hz,2H),7.24(d,J 2.0Hz,1H),7.20-7.12(m,1H),7.03(d,J 8.4Hz,1H),6.96-6.84(m,2H),6.13(s,1H),4.56(d,J 6.5Hz,2H),3.78(s,6H),3.72(s,3H),2.54(s,3H)。
中间体84
N-[5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体83(2.42g,5.51mmol)在1,4-二烷(50mL)中的溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(54.4mg,0.441mmol)，随后加入二碳酸二叔丁酯(1.64g,7.44mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM(100mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。将有机相分离并在真空中除去溶剂。将得到的粗制黄色油通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/异己烷的梯度洗脱)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(2.09g,70.3％)。δH(300MHz,DMSO-d6)7.28-7.14(m,4H),7.09-7.02(m,2H),6.89-6.80(m,2H),4.96(s,2H),3.80(s,6H),3.70(s,3H),2.58(s,3H),1.33(s,9H)。
中间体85
5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]吡唑并-[1,5-a]嘧啶-7-胺
向中间体49(7.1g,21mmol)和(2-甲基吡啶-4-基)甲胺(3g,23.3mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中加入DIPEA(8.1g,11mL,63mmol)。将反应混合物在80℃加热6h，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将固体与水一起研磨并风干以得到标题化合物(9.5g,96％)。δH(300MHz,DMSO-d6)9.07-8.83(m,1H),8.39(dd,J 5.1,0.8Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),7.20-7.11(m,2H),7.04(d,J 8.4Hz,1H),6.11(s,1H),4.65(d,J 4.9Hz,2H),3.79(s,6H),2.56(s,3H),2.44(s,3H)。
中间体86
N-[5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体85(2.29g,5.40mmol)在1,4-二烷(50mL)中的溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(53.3mg,0.432mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.61g,7.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM(100mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。将有机层分离并在真空中浓缩。将得到的黄色油通过二氧化硅上的快速柱色谱法(用40-100％EtOAc/异己烷梯度洗脱)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(2.19g,77％)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.36(dd,J 5.1,0.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.28(s,1H),7.24(d,J 2.0Hz,1H),7.21-7.16(m,2H),7.10-7.04(m,1H),4.99(s,2H),3.80(s,6H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),1.31(s,9H)。
实施例1
5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将中间体22(1当量)溶解在DCM/TFA(4:1)中。将反应混合物在氮气氛下在室温搅拌2-18h，然后在真空中浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)直到泡腾平息。将水层萃取进DCM(3×30mL)中，然后将合并的有机层用无水硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过碱性制备型HPLC、随后通过二氧化硅上的快速柱色谱法(用0-100％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，以得到标题化合物。δH(DMSO-d6,500MHz)8.08(t,J 6.2Hz,1H),7.62(d,J 2.0Hz,1H),7.13(dd,J 8.3,2.0Hz,1H),6.97(d,J 8.4Hz,1H),6.02(s,1H),5.42(s,1H),4.55(d,J 6.2Hz,2H),4.42(t,J 12.4Hz,4H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.76(s,3H),2.50(s,3H，被DMSO峰掩盖),2.07(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+484,RT 3.29分钟(方法1)。
实施例2
5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-3-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
根据关于实施例1描述的方法从中间体23制备。将粗残余物通过碱性制备型HPLC纯化以得到标题化合物。δH(CD3OD,500MHz)8.60(d,J 2.3Hz,1H),8.02(dd,J 8.7,2.4Hz,1H),7.29(d,J 8.7Hz,1H),6.12(s,1H),5.38(s,1H),4.63(s,2H),4.42(t,J 12.2Hz,4H),4.03(s,3H),3.82(s,3H),3.26(s,3H),2.54(s,3H),2.19(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+532,RT 3.02分钟(方法1)。
实施例3
5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
根据关于实施例1描述的方法从中间体24制备。δH(DMSO-d6,500MHz)8.10(t,J 6.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.75(dd,J 8.7,1.5Hz,1H),7.54(d,J 8.3Hz,1H),6.03(s,1H),5.44(s,1H),4.57(d,J 6.2Hz,2H),4.41(t,J 12.4Hz,4H),3.96(s,3H),3.77(s,3H),2.48(s,6H，被DMSO峰掩盖),2.08(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+492,RT 3.29分钟(方法1)。
实施例4
5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
根据关于实施例2描述的方法从中间体25制备。δH(DMSO-d6,500MHz)8.12(t,J 6.3Hz,1H),7.76(d,J 2.0Hz,1H),7.52(dd,J 8.6,2.1Hz,1H),7.27-6.88(m,2H),6.02(s,1H),5.44(s,1H),4.55(d,J 6.2Hz,2H),4.41(t,J 12.4Hz,4H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),2.50(s,3H，被DMSO峰掩盖),2.07(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+520,RT 3.74分钟(方法1)。
实施例5
3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
根据关于实施例2描述的方法从中间体26制备。δH(DMSO-d6,500MHz)7.89(t,J 6.2Hz,1H),7.71(d,J 2.0Hz,1H),7.14(dd,J 8.3,2.0Hz,1H),6.96(d,J 8.4Hz,1H),5.99(s,1H),5.21(s,1H),4.71(s,4H),4.53(d,J 5.7Hz,2H),4.14(s,4H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),2.48(s,3H),2.07(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+490,RT 2.22分钟(方法1)。
实施例6
N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-3-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
根据关于实施例2描述的方法从中间体27制备。δH(DMSO-d6,500MHz)8.49(d,J 2.3Hz,1H),8.03(dd,J 8.7,2.4Hz,1H),7.96(t,J 5.6Hz,1H),7.31(d,J 8.8Hz,1H),5.99(s,1H),5.24(s,1H),4.72(s,4H),4.61-4.48(m,2H),4.16(s,4H),3.97(s,3H),3.75(s,3H),3.26(s,3H),2.50(s,3H，被DMSO峰掩盖),2.07(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+538,RT 2.15分钟(方法1)。
实施例7
3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
根据关于实施例2描述的方法从中间体28制备。δH(DMSO-d6,500MHz)7.98-7.95(m,1H),7.91(t,J 6.0Hz,1H),7.77(dd,J 8.7,1.5Hz,1H),7.54(d,J 8.8Hz,1H),6.00(s,1H),5.22(s,1H),4.71(s,4H),4.54(d,J 5.8Hz,2H),4.14(s,4H),3.96(s,3H),3.76(s,3H),2.50(s,6H，被DMSO峰掩盖),2.08(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+498,RT 2.19分钟(方法1)。
实施例8
3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-甲基-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
根据关于实施例2描述的方法从中间体29制备。δH(DMSO-d6,500MHz)7.93(t,J 6.1Hz,1H),7.79(d,J 2.0Hz,1H),7.53(dd,J 8.6,2.1Hz,1H),7.25-6.88(m,2H),5.99(s,1H),5.22(s,1H),4.71(s,4H),4.53(d,J 6.0Hz,2H),4.14(s,4H),3.84(s,3H),3.75(s,3H),2.47(s,3H),2.07(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+526,RT 2.78分钟(方法1)。
实施例9
1-(4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-7-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
根据关于实施例2描述的方法从中间体30制备。δH(DMSO-d6,500MHz)7.87(t,J 6.2Hz,1H),7.57(d,J 2.0Hz,1H),7.16(dd,J 8.3,2.0Hz,1H),6.98(d,J 8.4Hz,1H),6.01(s,1H),5.69(s,1H),4.59(d,J 6.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),3.69-3.63(m,2H),3.61-3.56(m,2H),3.55-3.50(m,4H),2.49(s,3H),2.07(s,3H),2.04(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+519,RT 2.68分钟(方法1)。
实施例10
1-[4-(7-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-3-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮
根据关于实施例2描述的方法从中间体31制备。δH(DMSO-d6,500MHz)8.64(d,J 2.4Hz,1H),8.01(dd,J 8.7,2.4Hz,1H),7.94(t,J 6.3Hz,1H),7.32(d,J 8.8Hz,1H),6.03(s,1H),5.72(s,1H),4.59(d,J 6.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.76(s,3H),3.74-3.67(m,2H),3.65-3.59(m,2H),3.57-3.48(m,4H),3.26(s,3H),2.52(s,3H),2.07(s,3H),2.05(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+567,RT 2.51分钟(方法1)。
实施例11
1-(4-[3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-7-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-氨基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
根据关于实施例2描述的方法从中间体32制备。δH(DMSO-d6,500MHz)7.95(s,1H),7.88(t,J 6.3Hz,1H),7.79(dd,J 8.7,1.5Hz,1H),7.55(d,J 8.8Hz,1H),6.03(s,1H),5.71(s,1H),4.60(d,J 6.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.77(s,3H),3.69-3.63(m,2H),3.60-3.56(m,2H),3.56-3.49(m,4H),2.51(s,3H),2.48(s,3H),2.07(s,3H),2.04(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+527,RT 2.68分钟(方法1)。
实施例12
1-(4-{3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-7-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-甲基]氨基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
根据关于实施例2描述的方法从中间体33制备。δH(DMSO-d6,500MHz)7.91(t,J 6.4Hz,1H),7.76(d,J 2.0Hz,1H),7.53(dd,J 8.6,2.1Hz,1H),7.26-6.89(m,2H),6.02(s,1H),5.70(s,1H),4.59(d,J 6.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.75(s,3H),3.70-3.64(m,2H),3.61-3.56(m,2H),3.55-3.49(m,4H),2.49(s,3H),2.07(s,3H),2.04(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+555,RT 3.13分钟(方法1)。
实施例13
1-(4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-7-{[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
根据关于实施例1描述的方法从中间体34制备。将粗残余物通过中性反相色谱法(用乙腈/水洗脱)、随后碱性制备型HPLC纯化。将有关的级分合并，并在真空中浓缩，然后将残余物与热庚烷/DCM(4:1)一起研磨。将得到的沉淀物过滤并在真空下在40℃干燥18h以得到标题化合物。δH(DMSO-d6,500MHz)7.96(t,J 6.4Hz,1H),7.57(d,J 1.9Hz,1H),7.16(dd,J 8.4,2.0Hz,1H),6.98(d,J 8.4Hz,1H),5.65(s,1H),4.69(d,J 6.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.70-3.65(m,2H),3.63-3.58(m,2H),3.58-3.52(m,4H),2.50(s,3H，被DMSO峰掩盖),2.50(s,3H),2.40(s,3H),2.05(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+536,RT 2.80分钟(方法1)。
实施例14
1-[4-(7-{[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-3-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮
根据关于实施例1描述的方法从中间体35制备。将粗残余物通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/庚烷、随后0-100％MeOH/DCM的梯度洗脱)纯化。将有关的级分合并，并在真空中浓缩，然后通过中性反相色谱法(用乙腈/水洗脱)纯化，以得到标题化合物。δH(DMSO-d6,500MHz)8.64(d,J 2.4Hz,1H),8.07-7.99(m,2H),7.33(d,J 8.8Hz,1H),5.68(s,1H),4.69(d,J 6.4Hz,2H),3.97(s,3H),3.74-3.69(m,2H),3.67-3.62(m,2H),3.59-3.51(m,4H),3.27(s,3H),2.50(s,6H，被DMSO峰掩盖),2.40(s,3H),2.06(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+584,RT 2.59分钟(方法1)。
实施例15
1-[4-(3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-7-{[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-甲基]氨基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮
根据关于实施例14描述的方法从中间体36制备。δH(DMSO-d6,500MHz)7.99(t,J 6.5Hz,1H),7.77(d,J 1.8Hz,1H),7.53(dd,J 8.6,2.1Hz,1H),7.26-6.88(m,2H),5.66(s,1H),4.69(d,J 6.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.70-3.64(m,2H),3.60(dd,J 5.8,3.4Hz,2H),3.54(dd,J 6.5,3.7Hz,4H),2.51(s,3H，被DMSO峰掩盖),2.48(s,3H),2.39(s,3H),2.06(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+572,RT 3.25分钟(方法1)。
实施例16
1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-7-({[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}氨基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
根据关于实施例1描述的方法从中间体37制备。将粗残余物通过碱性制备型HPLC纯化。将有关的级分合并，并在真空中浓缩，然后将残余物与热庚烷/DCM(4:1)一起研磨。将得到的沉淀物过滤并在真空下在40℃干燥18h以得到标题化合物。δH(DMSO-d6,500MHz)8.22(t,J6.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.84(d,J 7.8Hz,1H),7.80(d,J 7.8Hz,1H),7.63(t,J 7.7Hz,1H),7.57(d,J 1.9Hz,1H),7.16(dd,J 8.4,2.0Hz,1H),6.98(d,J 8.4Hz,1H),5.65(s,1H),4.71(d,J 6.7Hz,2H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.69-3.60(m,2H),3.58-3.53(m,2H),3.52-3.46(m,4H),3.21(s,3H),2.50(s,3H，被DMSO峰掩盖),2.03(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+579,RT 2.82分钟(方法1)。
实施例17
1-{4-[3-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-7-({[3-(甲磺酰基)苯基]-甲基}氨基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
根据关于实施例2描述的方法从中间体38制备。δH(DMSO-d6,500MHz)8.63(d,J 2.4Hz,1H),8.28(t,J 6.6Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(dd,J 8.7,2.4Hz,1H),7.84(d,J 7.5Hz,1H),7.80(d,J 7.8Hz,1H),7.64(t,J 7.7Hz,1H),7.33(d,J 8.8Hz,1H),5.67(s,1H),4.71(d,J 6.5Hz,2H),3.97(s,3H),3.71-3.65(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.53-3.46(m,4H),3.26(s,3H),3.21(s,3H),2.54(s,3H),2.04(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+627,RT 2.66分钟(方法1)。
实施例18
1-{4-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-7-({[3-(甲磺酰基)苯基]-甲基}氨基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
根据关于实施例2描述的方法从中间体39制备。δH(DMSO-d6,500MHz)8.25(t,J 6.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.84(d,J 7.8Hz,1H),7.79(d,J 7.7Hz,1H),7.76(d,J 1.9Hz,1H),7.63(t,J 7.7Hz,1H),7.53(dd,J 8.6,2.1Hz,1H),7.25-6.87(m,2H),5.66(s,1H),4.71(d,J 6.7Hz,2H),3.84(s,3H),3.69-3.61(m,2H),3.58-3.53(m,2H),3.49(s,4H),3.21(s,3H),2.51(s,3H，被DMSO峰掩盖),2.03(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+615,RT3.26分钟(方法1)。
实施例19
4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-7-({[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}氨基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸乙酯
根据关于实施例2描述的方法从中间体40制备。δH(DMSO-d6,500MHz)8.22(t,J 6.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.83(d,J 7.9Hz,1H),7.79(d,J 7.9Hz,1H),7.63(t,J 7.7Hz,1H),7.56(d,J 1.9Hz,1H),7.15(dd,J 8.4,2.0Hz,1H),6.98(d,J 8.4Hz,1H),5.65(s,1H),4.70(d,J 6.8Hz,2H),4.07(q,J 7.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.63-3.55(m,4H),3.46-3.40(m,4H),3.21(s,3H),2.50(s,3H，被DMSO峰掩盖),1.20(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+609,RT 3.41分钟(方法1)。
实施例20
4-[3-[3-(甲磺酰基)-4-甲氧基苯基]-7-({[3-(甲磺酰基)苯基]-甲基}氨基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸乙酯
根据关于实施例2描述的方法从中间体41制备。δH(DMSO-d6,500MHz)8.68(d,J 2.3Hz,1H),8.28(t,J 6.7Hz,1H),8.09(s,1H),8.00(dd,J 8.7,2.4Hz,1H),7.84(d,J 8.0Hz,1H),7.80(d,J 7.6Hz,1H),7.64(t,J 7.7Hz,1H),7.33(d,J 8.8Hz,1H),5.67(s,1H),4.71(d,J 6.6Hz,2H),4.08(q,J 7.1Hz,2H),3.97(s,3H),3.70-3.57(m,4H),3.43(s,4H),3.26(s,3H),3.21(s,3H),2.55(s,3H),1.21(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+657,RT 3.20分钟(方法1)。
实施例21
4-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-7-({[3-(甲基磺酰基)苯基]-甲基}氨基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸乙酯
根据关于实施例1描述的方法从中间体42制备。将粗残余物通过碱性制备型HPLC纯化。将有关的级分合并，并在真空中浓缩，然后将残余物通过SCX-2(用MeOH、随后7N的氨在MeOH中的溶液洗脱)纯化，以得到标题化合物。δH(DMSO-d6,500MHz)8.25(t,J 6.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.83(d,J 7.7Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.63(t,J 7.8Hz,1H),7.52(dd,J 8.6,2.1Hz,1H),7.25-6.90(m,2H),5.65(s,1H),4.70(d,J 6.6Hz,2H),4.07(q,J 7.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.66-3.55(m,4H),3.42(s,4H),3.21(s,3H),2.51(s,3H，被DMSO峰掩盖),1.20(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+645,RT 3.83分钟(方法1)。
实施例22
4-[3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-7-({[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}-氨基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸乙酯
根据关于实施例2描述的方法从中间体43制备。δH(DMSO-d6,500MHz)8.23(t,J 6.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.95(s,1H),7.84(d,J 7.9Hz,1H),7.82-7.76(m,2H),7.64(t,J 7.7Hz,1H),7.56(d,J 8.8Hz,1H),5.66(s,1H),4.71(d,J 6.7Hz,2H),4.06(q,J 7.1Hz,2H),3.96(s,3H),3.62-3.55(m,4H),3.48-3.40(m,4H),3.22(s,3H),2.53(s,3H),2.48(s,3H),1.20(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+617,RT 3.44分钟(方法1)。
实施例23
3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-[(5-甲基异唑-3-基)甲基]-5-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将中间体16(0.41g,1.01mmol)溶解在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中，然后加入3,4-二甲氧基苯基硼酸(0.212g,1.1mmol)和磷酸三钾水合物(0.427g,2.01mmol)。向混合物中加入水(1mL)和与DCM(0.041g,0.050mmol)形成复合物的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。将反应混合物在90℃搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物在DCM和水之间分配。将有机相干燥、过滤并在真空中浓缩。将得到的棕色油通过二氧化硅上的柱色谱法(用0-5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化。将得到的物质通过从MeOH中重结晶进一步纯化以得到作为白色固体的标题化合物(40mg,9％)。δH(400MHz,DMSO-d6)7.92(t,J 6.6Hz,1H),7.55(d,J 2.0Hz,1H),7.18(dd,J 8.4,2.0Hz,1H),6.98(d J 8.4Hz,1H),6.18(s,1H),5.68(s,1H),4.60(d,J 6.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.77(s,3H),3.68(t,J 4.8Hz,4H),3.54(t,J 4.8Hz,4H),2.50(s,3H),2.37(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+465.2,RT 2.16分钟(方法9)。LCMS(ES+)[M+H]+465.2,RT 2.19分钟(方法3)。
实施例24
4-[7-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
在20mL压力管中向中间体17(120mg,0.25mmol)和3,4-二甲氧基苯基硼酸(68mg,0.37mmol)中加入1,4-二烷(6mL)、1M磷酸三钾水溶液(0.74mL)和水(0.75mL)。将混合物用氮气脱气3分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(20mg,0.02mmol)。将反应混合物密封并在90℃在搅拌下加热2h，然后在100℃加热另外3.5h。向得到的暗红色混合物中加入另外的3,4-二甲氧基苯基硼酸(68mg,0.37mmol)，并将反应混合物用氮气脱气3分钟，然后加入四(三苯基膦)-钯(0)(20mg,0.02mmol)。将反应混合物在120℃在搅拌下加热3h。将得到的黑色混合物用EtOAc(20mL)稀释，然后用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将得到的橙色/棕色油溶解在DCM(4mL)中，然后加入TFA(1mL,13.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)猝灭，并用DCM(2×20mL)萃取。将有机层合并和经无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。将残余物通过二氧化硅上的柱色谱法(用0-4％的MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱)纯化，随后通过碱性制备型HPLC纯化，随后用SCX柱纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(32mg,29％)。δH(DMSO-d6,500MHz)7.60(d,J 2.0Hz,1H),7.20-7.10(m,3H),6.97(d,J 8.4Hz,1H),5.57(s,1H),4.07(q,J 7.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.59-3.53(m,4H),3.51-3.43(m,4H),2.48(s,3H),1.20(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+441.2,RT 2.81分钟(方法1)。
实施例25
4-{7-氨基-3-[4-氯-3-(甲基氨甲酰基)苯基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-基}哌嗪-1-甲酸乙酯
在20mL压力管中向中间体17(120mg,0.25mmol)和中间体21(80％,138mg,0.37mmol)中加入1,4-二烷(6mL)、1M磷酸三钾水溶液(0.74mL)和水(0.75mL)。将混合物用氮气脱气3分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(20mg,0.02mmol)。将反应混合物密封并在90℃在搅拌下加热2h，然后在100℃加热另外3.5h。加入另外的中间体21(80％,138mg,0.37mmol)，并将反应混合物用氮气脱气3分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(20mg,0.02mmol)。将反应混合物在搅拌下加热至120℃保持3h，然后用EtOAc(20mL)稀释。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将得到的油溶解在DCM(4mL)中，然后加入TFA(1mL,13.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)猝灭，并用DCM(2×20mL)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将得到的橙色油通过二氧化硅上的快速柱色谱法(用0-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱)纯化，随后通过碱性制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(25mg,21％)。δH(DMSO-d6,500MHz)8.35(q,J 4.4Hz,1H),7.99(d,J 2.2Hz,1H),7.83(dd,J 8.5,2.3Hz,1H),7.46(d,J 8.5Hz,1H),7.24(s,2H),5.59(s,1H),4.07(q,J 7.1Hz,2H),3.63-3.55(m,4H),3.55-3.41(m,4H),2.77(d,J 4.6Hz,3H),2.54-2.46(m,3H),1.21(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+472.1,RT 2.67分钟(方法1)。
实施例26
8-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
在压力管中向中间体47(200mg,0.56mmol)和2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(180mg,0.68mmol)在1,4-二烷(4mL)中的溶液中加入1M碳酸钾水溶液(1.67mL)。将混合物用氮气脱气3分钟，然后加入与DCM(30mg,0.037mmol)形成复合物的[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)。将反应混合物密封并在140℃在搅拌下加热3h。加入另外的2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(180mg,0.68mmol)和1M碳酸钾水溶液(1.67mL)。将反应混合物用氮气脱气3分钟，然后加入与DCM(30mg,0.04mmol)形成复合物的[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)。将反应混合物在搅拌下在140℃加热3h，然后将其冷却。将水加入混合物。将得到的黑色固体(100mg)通过过滤进行收集，然后通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化。向得到的白色固体(24mg)中加入DMSO，然后将混合物过滤并将水加入滤液。将形成的白色沉淀物通过过滤收集并用水:DMSO(1:1)洗涤，随后用水洗涤，以得到作为白色固体的标题化合物(12mg,5％)。δH(DMSO-d6,500MHz)8.24-7.81(m,3H),7.77(d,J 1.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.81(s,3H),3.74-3.69(m,4H),3.67-3.62(m,4H),2.47(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+372.2,RT 2.57分钟(方法1)。
实施例27
8-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
在微波试管中向中间体47(200mg,0.56mmol)和3-氟-5-甲氧基苯基硼酸(142mg,0.83mmol)在1,4-二烷(4mL)中的溶液中加入1M碳酸钾水溶液(1.67mL)。将混合物用氮气脱气3分钟，然后加入与DCM(30mg,0.04mmol)形成复合物的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II)。将反应混合物在搅拌下在微波辐射下在140℃加热2h，然后将其冷却并用水(10mL)稀释。将沉淀物通过过滤进行收集，然后通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化。将得到的灰白色固体溶解在EtOAc中并过滤以除去不溶物。将滤液浓缩。将得到的固体(70mg)通过酸性制备型HPLC进一步纯化以得到作为白色固体的标题化合物(20mg,10％)。δH(DMSO-d6,500MHz)8.16(s,1H),7.92(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.16(dt,J 10.9,2.0Hz,1H),6.61(dt,J 11.0,2.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.76-3.69(m,4H),3.69-3.61(m,4H),2.56-2.41(m,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+359.1,RT 3.30分钟(方法1)。
实施例28
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]-三嗪-4-胺
向N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯(4.2g)在乙醇(100mL)中的悬浮液中加入4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(24.1mmol)和哌啶(0.12g,1.4mmol)。将反应混合物加热至回流保持24h，然后冷却至室温。将沉淀物过滤和干燥。向残余物(0.3mmol)在1,4-二烷(2mL)中的悬浮液中加入1-乙基哌嗪(0.42mmol)。将反应混合物回流加热24h，然后在真空中浓缩。将残余物用水洗涤，然后从乙腈(3mL)和乙醇(3mL)重结晶，以得到标题化合物。LCMS(ES+)[M+H]+398.2,RT 0.83分钟(方法4)。
实施例29
4-[4-氨基-8-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
根据关于实施例28描述的方法从4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺、N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯和哌嗪-1-甲酸乙酯制备。δH(DMSO-d6,300MHz)8.04(br m,2H),7.51(d,J 2.0Hz,1H),7.14(dd,J 8.3,2.0Hz,1H),6.98(d,J 8.4Hz,1H),4.07(q,J 7.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.78-3.70(m,7H),3.50-3.38(m,4H),2.46(s,3H),1.20(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+442.2,RT 0.89分钟(方法4)。
实施例30
8-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
根据关于实施例28描述的方法从4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺、N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯和吗啉制备。δH(DMSO-d6,300MHz)7.95(s,2H),7.48(d,J 2.0Hz,1H),7.16(dd,J 8.3,2.0Hz,1H),6.98(d,J 8.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.74-3.60(m,8H),2.46(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+371.2,RT 0.80分钟(方法4)。
实施例31
2-(氮杂环庚烷-1-基)-8-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
根据关于实施例28描述的方法从4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺、N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯和六亚甲基亚胺制备。LCMS(ES+)[M+H]+383.2,RT 1.02分钟(方法4)。
实施例32
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]-三嗪-4-胺
根据关于实施例28描述的方法从4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺、N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯和1-异丙基哌嗪制备。LCMS(ES+)[M+H]+412.2,RT 0.87分钟(方法4)。
实施例33
8-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]-三嗪-4-胺
根据关于实施例28描述的方法从4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺、N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯和1-甲基哌嗪制备。LCMS(ES+)[M+H]+384.2,RT 0.78分钟(方法4)。
实施例34
8-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a]-[1,3,5]三嗪-4-胺
根据关于实施例28描述的方法从4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺、N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯和1-(吡啶-2-基)哌嗪制备。LCMS(ES+)[M+H]+447.2,RT 0.93分钟(方法4)。
实施例35
8-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-2-(4-丙基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]-三嗪-4-胺
根据关于实施例28描述的方法从4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺、N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯和1-丙基哌嗪制备。LCMS(ES+)[M+H]+412.2,RT 0.91分钟(方法4)。
实施例36
2-(4-苄基哌嗪-1-基)-8-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]-三嗪-4-胺
根据关于实施例28描述的方法从4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺、N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯和1-苄基哌嗪制备。LCMS(ES+)[M+H]+460.2,RT 1.01分钟(方法4)。
实施例37
1-[4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-7-{[3-(N,S-二甲基硫砜亚胺基)苯基]甲基-氨基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基]乙酮
将中间体59(105mg,0.18mmol)、1-乙酰基哌嗪(34mg,0.27mmol)和DIPEA(0.062mL,0.36mmol)在N,N-二甲基乙酰胺中在110℃加热90分钟，然后在160℃过夜。加入另外的1-乙酰基哌嗪(34mg,0.27mmol)和DIPEA(0.062mL,0.36mmol)，并在160℃继续加热8h。将反应混合物用DCM(15mL)稀释，然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并将溶剂在真空中除去。将残余物通过二氧化硅上的快速色谱法(用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化。将得到的物质(40mg)通过碱性制备型HPLC进一步纯化以得到作为无色粉末的标题化合物(15mg,14％)。δH(DMSO-d6,300MHz)8.23(t,J 6.7Hz,1H),8.00-7.94(m,1H),7.77-7.67(m,2H),7.65-7.52(m,2H),7.15(dd,J 8.4,2.0Hz,1H),6.97(d,J 8.5Hz,1H),5.64(s,1H),4.69(d,J 6.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.67-3.40(m,8H),3.10(s,3H),2.43(s,3H),2.02(s,3H)(被溶剂峰掩盖的一个甲基峰)。LCMS(ES+)[M+H]+592,RT 1.88分钟(方法3)。
实施例38
1-[4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-7-{[3-(甲基硫砜亚胺基)苯基]甲基-氨基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基]乙酮
将中间体61(89mg,0.15mmol)溶解在DCM(1.5mL)中，然后加入TFA(1.5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩并通过二氧化硅上的快速柱色谱法(用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化。将残余物通过制备型HPLC进一步纯化以得到标题化合物(27mg,36％)。δH(DMSO-d6,300MHz)8.22(t,J 6.6Hz,1H),8.11-8.05(m,1H),7.82(dt,J 7.8,1.5Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.61-7.52(m,2H),7.15(dd,J 8.4,2.0Hz,1H),6.97(d,J 8.5Hz,1H),5.64(s,1H),4.68(d,J 6.6Hz,2H),4.23-4.17(m,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.67-3.40(m,8H),3.05(d,J 1.0Hz,3H),2.02(s,3H)(被溶剂峰掩盖的一个甲基峰)。LCMS(ES+)[M+H]+578,RT 1.78分钟(方法3)。
实施例39
1-(4-{3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-7-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基氨基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)乙酮
将中间体65溶解在1:1DCM/TFA(5mL)中并在室温搅拌3h。将反应混合物冷却并在-20℃维持3天，然后温热至室温并在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM(15mL)中，并用饱和碳酸钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过C18二氧化硅上的快速柱色谱法[用0-100％乙腈(含有0.1％氨)/10mM碳酸氢铵水溶液(含有0.1％氨)梯度洗脱]纯化以得到标题化合物(86mg,41.1％)。δH(DMSO-d6,300MHz)8.37(dd,J 5.2,0.8Hz,1H),8.12(t,J 6.7Hz,1H),7.57(d,J 2.0Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.20-7.12(m,2H),6.98(d,J 8.4Hz,1H),5.55(s,1H),4.59(d,J 6.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.64-3.43(m,8H),2.43(s,3H),2.02(s,3H)(被溶剂峰掩盖的一个甲基信号)。LCMS(ES+)[M+H]+516,RT 1.85分钟(方法3)。
实施例40
1-(4-{3-(1,3-二甲基吲唑-5-基)-2-甲基-7-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基氨基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)乙酮
根据关于实施例39描述的方法从中间体66制备以得到标题化合物(56.3mg,37.1％)。δH(DMSO-d6,300MHz)8.38(d,J 5.1Hz,1H),8.14(t,J 6.6Hz,1H),7.97-7.93(m,1H),7.80(dd,J 8.8,1.6Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.25(s,1H),7.22-7.15(m,1H),5.57(s,1H),4.61(d,J 6.7Hz,2H),3.96(s,3H),3.54(d,J 26.4Hz,8H),2.53(s,3H),2.44(s,3H),2.02(d,J 1.0Hz,3H)(被溶剂峰掩盖的一个甲基信号)。LCMS(ES+)[M+H]+524,RT 1.90分钟(方法3)。
实施例41
5-{5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基-7-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基氨基]吡b并-[1,5-a]嘧啶-3-基}-2-氯-N-甲基苯甲酰胺
根据关于实施例39描述的方法从中间体67制备以得到标题化合物(62.2mg,38.3％)。δH(DMSO-d6,300MHz)8.40-8.33(m,2H),8.21(t,J 6.6Hz,1H),7.94(d,J 2.2Hz,1H),7.83(dd,J 8.5,2.3Hz,1H),7.47(d,J 8.5Hz,1H),7.24(s,1H),7.21-7.14(m,1H),5.58(s,1H),4.59(d,J 6.6Hz,2H),3.66-3.41(m,8H),2.77(d,J 4.6Hz,3H),2.53(s,3H),2.43(s,3H),2.03(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+547/549,RT 1.72分钟(方法3)。
实施例42
1-[4-(3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-2-甲基-7-{[3-(甲基磺酰基)苯基]甲基氨基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基]乙酮
将氯化氢在1,4-二烷中的溶液(4M,2mL)加入中间体68(129mg,0.088mmol)在1,4-二烷(2mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌1h并在真空中浓缩。通过C18二氧化硅上的快速柱色谱法[用在10mM碳酸氢铵水溶液(含有0.1％氨)中的0-100％乙腈(含有0.1％氨)梯度洗脱]纯化，得到作为淡黄色粉末的标题化合物(22mg,42％)。δH(DMSO-d6,400MHz)8.07(s,1H),7.89-7.76(m,4H),7.69-7.62(m,2H),7.55(d,J 8.5Hz,1H),5.63(s,1H),4.76(d,J 6.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.70-3.60(m,4H),3.59-3.47(m,4H),3.18(s,3H),2.58(s,3H),2.03(s,3H)(被溶剂峰掩盖的一个甲基信号)。LCMS(ES+)[M+H]+587,RT 2.11分钟(方法3)。
实施例43
1-(4-{3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-7-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基氨基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)乙酮
根据关于实施例37描述的方法从中间体69、1-乙酰基哌嗪和DIPEA制备以得到标题化合物(26mg,30.4％)。δH(DMSO-d6,300MHz)8.01-7.91(m,1H),7.58(d,J 2.0Hz,1H),7.18(dd,J 8.3,2.0Hz,1H),6.99(d,J 8.4Hz,1H),5.84(s,1H),4.95(d,J 5.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.71-3.47(m,8H),2.32(s,3H),2.04(s,3H)(被溶剂峰掩盖的一个甲基信号)。LCMS(ES+)[M+H]+507.2,RT 1.88分钟(方法3)。
实施例44
4-[7-氨基-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸乙酯
将中间体73(50mg,0.09mmol)溶解在甲酸(2mL)中，然后加入10％炭载钯(50％湿的,49mg,0.02mmol)。将反应混合物在70℃在搅拌下加热1.5h，然后穿过玻璃滤纸过滤，用乙腈洗涤。将滤液在真空中浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(11mg,26％)。δH(DMSO-d6,500MHz)7.97(s,1H),7.81(dd,J 8.7,1.4Hz,1H),7.55(d,J 8.8Hz,1H),7.16(s,2H),5.59(s,1H),4.07(q,J 7.1Hz,2H),3.96(s,3H),3.58-3.52(m,4H),3.50-3.45(m,4H),2.50(s,3H,在HSQC中观察到的DMSO峰下面的甲基信号),2.48(s,3H),1.20(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+449.2,RT 2.80分钟(方法1)。
实施例45
1-(4-{3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-7-[(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基-氨基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)乙酮
将中间体74(150mg,0.36mmol)、1-乙酰基哌嗪(93mg,0.72mmol)和DIPEA(143mg,1.09mmol,0.19mL)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中。将反应混合物在140℃加热3.5h。将粗残余物通过C18二氧化硅上的快速柱色谱法[用在10mM碳酸氢铵水溶液中的0-100％乙腈(二者都掺入0.1％氨)梯度洗脱]纯化以得到作为米色固体的标题化合物(93mg,51％)。δH(DMSO-d6,400MHz)8.02(t,J 6.4Hz,1H),7.57(d,J 2.0Hz,1H),7.17(dd,J 8.3,2.0Hz,1H),6.99(d,J 8.4Hz,1H),5.81(s,1H),4.85(d,J 6.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.70-3.49(m,8H),2.50(s,3H),2.48(s,3H),2.05(s,3H)。
实施例46
1-[4-(2-甲基-7-{[3-(甲基磺酰基)苯基]甲基氨基}-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡啶-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基]乙酮
将氯化氢在1,4-二烷中的溶液(4M,2mL)加入中间体75(146mg,0.22mmol)在1,4-二烷(2mL)中的搅拌溶液中。固体立即沉淀。加入MeOH(1mL)，并将得到的溶液搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩。将得到的棕色泡沫通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(63mg,51％)。δH(DMSO-d6,400MHz)8.61-8.55(m,1H),8.33(t,J 6.6Hz,1H),8.11-8.02(m,1H),7.87-7.76(m,3H),7.73(dd,J 9.6,1.0Hz,1H),7.63(t,J 7.8Hz,1H),5.69(s,1H),4.72(d,J 6.4Hz,2H),3.67-3.46(m,8H),3.21(s,3H),2.70(s,3H),2.58(s,3H),2.03(s,3H)。UPLC(ES+)[M+H]+574.4,RT 1.59分钟(方法10)。
实施例47
1-[4-(2-甲基-7-{[3-(甲基磺酰基)苯基]甲基氨基}-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡啶-7-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基]乙酮
将中间体14(400mg,0.64mmol)和(3-甲基-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)硼酸(171mg,0.97mmol)在1,4-二烷(10mL)和1M磷酸三钾水溶液(1.93mL,1.93mmol)中的悬浮液使用氮气流净化10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(74mg,0.064mmol)，并将混合物净化另外5分钟。将反应混合物密封并在微波辐射下在100℃加热3h，然后在110℃加热3h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用水(10mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗残余物通过C18二氧化硅上的快速柱色谱法(用在10mM碳酸氢铵溶液中的0-100％的乙腈(二者含有0.1％氨)梯度洗脱)纯化。将含有产物的级分合并和浓缩，然后溶解于4M氯化氢在1,4-二烷中的溶液(4mL)中。固体立即沉淀。加入MeOH(1mL)并将得到的溶液搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩。将得到的固体通过制备型HPLC纯化以得到作为无色粉末的标题化合物(20mg,5.5％)。δH(DMSO-d6,300MHz)8.38(t,J 6.7Hz,1H),8.31(dd,J 7.4,1.0Hz,1H),8.11-8.06(m,1H),7.87-7.77(m,3H),7.73(dd,J 7.3,1.6Hz,1H),7.63(t,J 7.7Hz,1H),5.72(s,1H),4.72(d,J 6.6Hz,2H),3.75-3.46(m,8H),3.21(s,3H),2.67(s,3H),2.62(s,3H),2.04(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+574,RT 1.58分钟(方法3)。
实施例48
1-[4-(3-(1,3-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-7-{[3-(甲基磺酰基)-苯基]甲基氨基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基]乙酮
向中间体14(400mg,0.64mmol)在1,4-二烷(10mL)中的混合物中加入中间体79(491mg,1.33mmol)和1M磷酸三钾水溶液(1.9mL,1.9mmol)。将混合物用氮气净化，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(74mg,0.064mmol)。将混合物在95℃加热5h，然后在真空中浓缩并通过二氧化硅上的快速柱色谱法(用0-100％的EtOAc在异己烷中的溶液、随后0-100％的MeOH在EtOAc中的溶液梯度洗脱)纯化。将回收的黄色油溶解在DCM(2mL)和MeOH(0.5mL)中。加入氯化氢在1,4-二烷中的溶液(4M,2mL)。将反应混合物搅拌2h，然后在真空中浓缩。将残余物使用制备型HPLC纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(17mg,14％)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.28(t,J 6.8Hz,1H),8.25-8.24(m,1H),8.08(t,J 1.8Hz,1H),7.86-7.76(m,2H),7.67-7.60(m,1H),7.47(dd,J 9.5,1.1Hz,1H),7.07(dd,J 9.6,1.3Hz,1H),5.67(s,1H),4.71(d,J 6.6Hz,2H),3.68-3.46(m,8H),3.21(s,3H),2.55(s,3H),2.53(s,3H),2.38(s,3H),2.03(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+587,RT 1.94分钟(方法3)。
实施例49
1-[4-(2-甲基-3-(1-甲基吲唑-6-基)-7-{[3-(甲基磺酰基)苯基]甲基氨基}-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基]乙酮
向中间体14(400mg,0.64mmol)在1,4-二烷(10mL)中的溶液中加入1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑(166mg,0.64mmol)和1M磷酸三钾水溶液(1.9mL,1.9mmol)。将混合物用氮气净化15分钟，然后加入四-(三苯基膦)钯(0)(74.4mg,0.064mmol)。将混合物在95℃加热1h，然后冷却至环境温度并在真空中浓缩。将残余物干加载到二氧化硅上用于通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/异己烷、随后0-20％的MeOH在EtOAc中的溶液的梯度洗脱)纯化。将得到的黄色胶质溶解在DCM(10mL)和MeOH(1mL)中，然后用4M氯化氢在1,4-二烷中的溶液(10mL)处理。90分钟以后，将混合物在真空中浓缩。将残余物使用反相二氧化硅快速色谱法(pH10，用0-100％的乙腈在水中的溶液梯度洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(101mg,26％)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.31-8.24(m,1H),8.11-8.07(m,1H),7.98-7.94(m,2H),7.86-7.78(m,2H),7.73(dd,J 8.5,0.8Hz,1H),7.68-7.60(m,1H),7.57(dd,J 8.5,1.3Hz,1H),5.69(s,1H),4.72(d,J 6.6Hz,2H),4.03(s,3H),3.69-3.61(m,2H),3.61-3.47(m,6H),3.21(s,3H),2.59(s,3H),2.03(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+573RT 2.01分钟(方法3)。
实施例50
1-[4-(3-(2,1,3-苯并二唑-5-基)-2-甲基-7-{[3-(甲基磺酰基)苯基]甲基氨基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基]乙酮
向中间体14(400mg,0.64mmol)在1,4-二烷(10mL)中的溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[c][1,2,5]二唑(180mg,0.71mmol)和1M磷酸三钾水溶液(1.9mL,1.9mmol)。将溶液用氮气净化20分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(74.4mg,0.064mmol)。将混合物在95℃加热1h，然后冷却至环境温度并在真空中浓缩。将残余物干加载到二氧化硅上，然后通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/异己烷、随后0-5％的MeOH在EtOAc中的溶液的梯度洗脱)纯化。将得到的黄色胶质溶解在DCM(10mL)和MeOH(1mL)中，然后用4M氯化氢在1,4-二烷中的溶液(10mL)处理。搅拌90分钟以后，将混合物在真空中浓缩。将残余物使用反相二氧化硅快速色谱法(pH 10，用0-100％乙腈/水梯度洗脱)纯化以得到作为亮黄色固体的标题化合物(55mg,15％)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.46-8.36(m,2H),8.12-8.08(m,1H),8.08-8.04(m,1H),8.02(dd,J 9.5,1.0Hz,1H),7.87-7.77(m,2H),7.68-7.59(m,1H),5.73(s,1H),4.73(d,J 6.5Hz,2H),3.75-3.64(m,2H),3.62-3.48(m,6H),3.21(s,3H),2.63(s,3H),2.04(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+561,RT 2.28分钟(方法3)。
实施例51
5-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基-7-{[3-(甲基磺酰基)苯基]甲基氨基}-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基吲哚啉-2-酮
向中间体14(240mg,0.39mmol)在1,4-二烷(6mL)中的溶液中加入1M磷酸三钾水溶液(1.2mL,1.2mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚啉-2-酮(116mg,0.425mmol)。将混合物用氮气净化15分钟，然后加入四(三苯基-膦)钯(0)(45mg,0.039mmol)。将混合物在95℃加热18h，然后冷却至环境温度并在真空中浓缩。将残余物干加载到二氧化硅上并使用二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/异己烷、随后0-10％MeOH/EtOAc的梯度洗脱)纯化。将得到的黄色泡沫溶解在DCM(5mL)和MeOH(1mL)中，然后用4M氯化氢在1,4-二烷中的溶液(5mL)处理。1h以后，将混合物在真空中浓缩。将残余物使用反相二氧化硅快速色谱法(pH 10，用0-100％乙腈/水梯度洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(77mg,34％)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.22(t,J 6.6Hz,1H),8.11-8.06(m,1H),7.86-7.77(m,2H),7.66-7.59(m,3H),7.00(d,J 8.0Hz,1H),5.64(s,1H),4.70(d,J 6.6Hz,2H),3.63-3.44(m,10H),3.21(s,3H),3.14(s,3H),2.48(s,3H),2.02(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+588,RT 1.95分钟(方法10)。
实施例52
5-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基-7-{[3-(甲基磺酰基)苯基]甲基氨基}-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3H-异苯并呋喃-1-酮
向中间体14(110mg,0.140mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(53.0mg,0.195mmol)和碳酸铯(170mg,0.53mmol)。将混合物用氮气净化10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(20mg,0.018mmol)。将混合物在95℃加热90分钟，然后冷却至环境温度并在真空中浓缩。将残余物干加载到二氧化硅上并通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/异己烷、随后0-10％MeOH/EtOAc的梯度洗脱)纯化。将得到的黄色泡沫溶解在DCM(1mL)中并用TFA(1mL)处理。90分钟以后，将混合物在真空中浓缩。将残余物使用反相二氧化硅快速色谱法(pH 10，用0-100％乙腈/水梯度洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(37mg,47％)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.35(t,J 6.6Hz,1H),8.13-8.03(m,3H),7.86-7.76(m,3H),7.63(t,J 7.7Hz,1H),5.71(s,1H),5.43(s,2H),4.72(d,J 6.6Hz,2H),3.72-3.45(m,8H),3.21(s,3H),2.59(s,3H),2.03(s,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+575,RT 2.04分钟(方法10)。
实施例53
4-(7-氨基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-哌嗪-1-甲酰胺
向中间体77(86.5mg,0.26mmol)溶解在DCM(5mL)中的溶液中加入4M氯化氢在1,4-二烷中的溶液(1mL)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌5h，然后在真空中浓缩。向得到的粗制的淡黄色固体(60.4mg,0.26mmol)中加入N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)氨基甲酸苯酯(71.3mg,0.28mmol)，随后加入乙腈(5mL)和DIPEA(0.23mL,1.3mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌大约24h。将形成的固体沉淀物在减压下滤出。将灰白色固体用乙腈/异己烷洗涤以得到作为淡粉红色固体的标题化合物(71mg,0.18mmol)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.33(s,1H),7.23-7.18(m,2H),7.03(s,2H),6.85-6.77(m,1H),5.71(s,1H),5.53(s,1H),3.73(s,3H),3.31(s,4H),2.28(s,3H),2.11(s,3H)(2个在溶剂峰下的CH2信号)。LCMS(ES+)[M+H]+396.2,RT 1.699分钟(方法3)。
实施例54
5-{5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基-7-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基氨基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}-2-氯-N-甲基苯甲酰胺
向中间体82(295mg,0.54mmol)溶解在1,4-二烷(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(166mg,1.19mmol)和中间体21(189mg,0.64mmol)。将反应混合物用氮气净化5分钟，然后加入与DCM(74mg,0.09mmol)形成复合物的[1,1′-二-(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。将反应混合物用氮气净化2分钟，然后在氮气下在100℃加热6h，并放置冷却至室温过夜。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤，用DCM洗涤。在真空中除去溶剂。将得到的深棕色油通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/异己烷、随后0-20％MeOH/DCM的梯度洗脱)纯化。向得到的物质(155mg,0.24mmol)溶解在DCM(10mL)中的溶液中加入4M氯化氢在1,4-二烷中的溶液(2mL)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌2h，然后在真空中浓缩。将得到的棕色固体溶解在10％MeOH/DCM(25mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。将有机层分离并将水相用另外的DCM(25mL)洗涤。将有机相合并和经无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤。在真空中除去溶剂。将得到的棕色固体通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(31mg,24％)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.36(q,J 4.5Hz,1H),8.06(t,J 6.5Hz,1H),7.95(d,J 2.3Hz,1H),7.84(dd,J 8.5Hz,2.3Hz,1H),7.48(d,J 8.4Hz,1H),5.87(s,1H),4.96(d,J 6.6Hz,2H),3.71-3.46(m,8H),2.78(d,J 4.7,3H),2.52(s,3H),2.32(s,3H),2.04(s,3H)。UPLC(ES+)[M+H]+538.4,RT 1.886分钟(方法10)。
实施例55
1-(4-{3-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-7-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基氨基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)乙酮
向中间体82(295mg,0.54mmol)溶解在1,4-二烷(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(182mg,1.30mmol)和2-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(203mg,0.68mmol)。将反应混合物用氮气净化5分钟，然后加入与DCM(61mg,0.075mmol)形成复合物的[1,1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。将反应混合物用氮气净化2分钟，然后在氮气下在100℃加热9h。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤，用DCM洗涤。在真空中除去溶剂。将得到的深棕色油通过二氧化硅上的快速柱色谱法(使用0-100％EtOAc/异己烷、随后0-20％MeOH/DCM的梯度洗脱)纯化。将粗制物质溶解在DCM(10mL)中并加入4M氯化氢在1,4-二烷中的溶液(2mL)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌2h，然后在真空中浓缩。将得到的棕色固体溶解在10％MeOH/DCM(25mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。将有机层分离并将水相用另外的DCM(25mL)洗涤。将有机相合并和经无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤。在真空中除去溶剂。将得到的棕色固体通过制备型HPLC纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(31mg,24％)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.01(t,J 6.6Hz,1H),7.77(d,J 2.2Hz,1H),7.55(dd,J 8.6,2.2Hz,1H),7.19(d,J 8.7Hz,1H),7.08(t,J 74.7Hz,1H),5.84(s,1H),4.95(d,J 6.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.71-3.45(m,8H),2.32(s,3H),2.04(s,3H)(在溶剂峰下被掩盖的一个甲基信号)。UPLC(ES+)[M+H]+543.4,RT 2.402分钟(方法10)。
实施例56
2-{3-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基氨基]-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-酮
将中间体78(176mg,0.30mmol)在1,4-二烷(5mL)和水(1mL)中的溶液用3,4-二甲氧基苯基硼酸(65mg,0.36mmol)、四-(三苯基膦)钯(0)(35mg,0.029mmol)和磷酸三钾(127mg,0.60mmol)处理。将反应混合物在100℃加热4h，然后冷却并放置过夜。将反应混合物在真空中浓缩，然后在DCM和水之间分配。将所述物质通过二氧化硅上的快速柱色谱法(用20-100％EtOAc/异己烷梯度洗脱)纯化。将得到的黄色油溶解于4M氯化氢在1,4-二烷中的溶液(5mL)，包含DCM和MeOH来辅助溶解。将反应混合物搅拌48h，然后在真空中浓缩。将残余物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的标题化合物(32mg,20％)。δH(300MHz,DMSO-d6)7.94(t,J 6.4Hz,1H),7.62(d,J 2.0Hz,1H),7.13(dd,J 8.4,2.0Hz,1H),6.98(d,J 8.5Hz,1H),5.74(s,1H),4.69(d,J 6.4Hz,2H),4.66-4.57(m,1H),4.46(d,J 9.3Hz,1H),3.86(d,J 9.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.66-3.50(m,1H),2.91-2.59(m,3H),2.48(s,3H),2.38(s,3H),2.34-2.23(m,2H),2.22-2.05(m,1H),1.69-1.52(m,1H)(被溶剂峰掩盖的一个甲基信号)。LCMS(ES+)[M+H]+548,RT 2.03分钟(方法3)。
实施例57至89
一般方法
向适当的胺(2当量)中加入中间体84(26mg,0.048mmol,1当量)、乙腈(1.2mL)和DIPEA(26μL,0.15mmol,3当量)。将反应混合物在微波辐射下在100℃加热2h，然后在真空中浓缩。向残余物中加入TFA(1mL)。将反应混合物在45℃搅拌多达2天，然后在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，以产生标题化合物。通过方法11测量保留时间(RT)、观察到的质量(M)和纯度(％)。
实施例90至122
一般方法
向适当的胺(2当量)中加入中间体86(26mg,0.05mmol,1当量)、乙腈(1.2mL)和DIPEA(19mg,0.15mmol,3当量)。将反应混合物在微波辐射下在100℃加热2h，然后在真空中浓缩。向反应混合物中加入TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，以产生标题化合物。通过方法11测量保留时间(RT)、观察到的质量(M)和纯度(％)。