高活性N‑烃氧基新烟碱类似物及其制备方法和应用与流程

本发明属于杀虫剂领域，具体涉及高活性N-烃氧基新烟碱类似物及其制备方法和应用。

背景技术：

害虫对农药的抗药性及农药对生态环境的安全性是现代杀虫剂开发领域中最受关注的两个方面，这就要求我们开发的新农药品种既要具有高效、低毒、低残留、对环境友好等特点，还要与现有杀虫剂品种无交互抗性。

新烟碱类杀虫剂源于植物源农药烟碱，吡虫啉是第一个成功开发的烟碱类杀虫剂。由于该类杀虫剂具有独特的作用机制，与常规杀虫剂没有交互抗性，其不仅具有高效、广谱及良好的根部内吸性、触杀和胃毒作用，而且对哺乳动物毒性低，对环境安全，可有效防治半翅目、鞘翅目、双翅目和鳞翅目等害虫，对用传统杀虫剂防治产生抗药性的害虫也有良好的活性，既可用于茎叶处理、也可用于土壤、种子处理，引起了人们的广泛关注。近年由于日渐突出的抗药性问题和对蜜蜂的安全性问题，新烟碱面临着巨大的挑战。

技术实现要素：

本发明的目的是提出高活性N-烃氧基新烟碱类似物及其制备方法和应用，具体技术方案如下：

高活性N-烃氧基新烟碱类似物为式I所示N-烃氧基硝基胍化合物；

其中，R₁为氢、C1-C10饱和或不饱和脂肪族烃基、呋喃、苯、取代苯基、苄基、取代苄基、吡啶、咪唑、恶唑、噻唑、C1～C5烷氧基或芳氧基；

R₂为C1-C10饱和或不饱和脂肪族烃基、取代苄基、取代苯基、卤代吡啶甲基、卤代噻唑甲基、四氢呋喃甲基、嘧啶-2-基或取代嘧啶-2-基。

所述R₁和R₂中取代苯基的取代基数目为1-5个，取代基部分或全部被卤素、羟基、氨基或取代氨基取代；所述取代氨基为甲氨基、硝基或氨基；

所述R₁中取代苄基的取代基数目为1-5个，取代基为卤素、氨基、羟基、C1～C5烷基或C1～C5烷氧基，其中C1～C5烷基和C1～C5烷氧基中的氢部分或全部被卤素取代；

所述R₂中取代苄基的取代基数目为1-5个，取代基为卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、C1～C5烷基、C1～C5烷硫基或C1～C5烷氧基，其中C1～C5烷基、C1～C5烷硫基或C1～C5烷氧基中的氢部分或全部被卤素取代；

所述取代嘧啶-2基的取代基数目为1-3个，取代基为卤素、C1～C5烷基、C1～C5烷硫基或C1～C5烷氧基，其中C1～C5烷基、C1～C5烷硫基或C1～C5烷氧基中的氢部分或全部被卤素取代；

所述R₁中芳氧基为苯氧基或吡啶氧基。

高活性N-烃氧基新烟碱类似物的制备方法，包括如下步骤：

1)将式II所示化合物与R₁X反应，得到式III所示化合物；

2)式III所示化合物与水合肼反应，得到式IV所示化合物；

3)式IV所示化合物与N-硝基S-甲基异硫脲反应，得到式V所示化合物；

4)式V所示化合物与R₂X反应，得到式I所示化合物；

其中，X表示卤素。

高活性N-烃氧基新烟碱类似物在制备杀虫剂中的应用。

所述杀虫剂用于杀害半翅目、鞘翅目、双翅目或鳞翅目害虫的一种及以上，所述杀虫剂对蜜蜂安全。

所述杀虫剂的活性成分为所述的高活性N-烃氧基新烟碱类似物。

一种杀虫剂可湿性粉剂，由下述质量百分含量的物质组成：50％所述的高活性N-烃氧基新烟碱类似物，2％的十二烷基硫酸钠，3％的木质素磺酸钠，5％的萘磺酸甲醛缩合物，40％的轻质碳酸钙。

一种杀虫剂悬浮剂，由下述质量百分含量的物质组成：35％所述的高活性N-烃氧基新烟碱类似物，10％的乙二醇，6％的壬基苯酚聚乙二醇醚，10％的木质素磺酸钠，1％的羧甲基纤维素，0.2％的37％甲醛水溶液，0.8％的75％硅油水乳液，37％的水。

一种杀虫剂水分散粒剂，由下述质量百分含量的物质组成：60％所述的高活性N-烃氧基新烟碱类似物，12％的萘磺酸甲醛缩合物，8％的N-甲基-N-油酰基-牛磺酸钠，2％的聚乙烯吡咯烷酮，3％的高岭土。

一种杀虫剂组合物，由a)和b)组成，所述a)为所述的高活性N-烃氧基新烟碱类似物；所述b)为农业上可接受的载体；所述a)的质量百分含量为10～99％。

本发明的有益效果为：本发明通过引入柔性侧链，提供了一类结构新颖、杀虫活性与吡虫林相当，对蜜蜂安全的高活性N-烃氧基新烟碱类似物杀虫剂。该杀虫剂解决了吡虫啉的抗药性以及对蜜蜂毒害性的问题，可有利的保护农作物、园艺植物、果蔬等，防止病虫害的发生，增高其产量，同时为高活性且对有益生物低毒的杀虫剂的开发探索了一条新路。

附图说明

图1为化合物Ia核磁共振氢谱图。

图2为化合物Ia核磁共振碳谱图。

图3为化合物Ib核磁共振氢谱图。

图4为化合物Ib核磁共振碳谱图。

具体实施方式

本发明提出了高活性N-烃氧基新烟碱类似物及其制备方法和应用，下面结合实施例对本发明做进一步介绍。

本发明式I化合物中R1和R2取代基举例如表1，但不仅限于此。

表1式I化合物中R1和R2取代基

本发明所提供高活性N-烃氧基新烟碱类似物为N-烃氧基硝基胍化合物，其合成路线如下：

反应在适宜的溶剂中进行，适宜的溶剂可选四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮等。

适宜的碱可选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。

反应温度在冰浴和溶剂沸点温度之间，通常为0～100℃。

反应时间为0.5～20h，通常4～8h。

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1：化合物Ia的合成

(1)N-乙氧基邻苯二甲酰亚胺的制备

在干燥的250ml三口烧瓶中装上搅拌子和冷凝管，加入溶剂DMF100ml，加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺16.3g(0.1mol)，加热，固体全部溶解，再按物质的量比1：1投入相应的卤代烷烃(碘乙烷)，缓慢升温至60℃，反应5min后按物质的量1：1.1加入三乙胺，搅拌条件下加热至60℃反应，点板检测反应是否完全，反应结束后，缓慢冷却至室温，倒进冰水，析出固体，抽滤烘干，得到N-乙氧基邻苯二甲酰亚胺。结构确认数据为：¹H NMR(300MHz,CDCl₃,25℃)δ7.99–7.82(m,2H),7.85–7.71(m,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)。

(2)乙氧基胺的制备

在250mL单口瓶中装上搅拌子，加入溶剂甲醇100ml，加入N-乙氧基邻苯二甲酰亚胺(0.1mol)，搅拌，按物质的量比1：1滴加水合肼固体，全部溶解，片刻重新出现浑浊，2h后点板检测原料反应完毕，抽滤，将产物的甲醇溶液直接用于下一步。

(3)N-硝基S-甲基异硫脲的制备

在500ml三口瓶中装上搅拌子，加入65％的浓硝酸60ml和98％的浓硫酸120ml，冰盐浴降温至-10℃左右，分多次加入S-甲基异硫脲硫酸盐20g(0.144mol)，加完后，冰浴下继续搅拌1h，将反应液倒入冰中(约1000g)，析出白色固体，过滤，固体用(乙醇：水＝1：2)重结晶，得白色针状固体中间体214.5g，收率为75％，熔点156-157℃。

(4)N-乙氧基胍的制备

在250ml三口烧瓶中装上搅拌子，加入乙氧胺的甲醇溶液(0.1mol)，搅拌，加入相应物质的量的N-硝基S-甲基异硫脲，室温搅拌，点板检测反应是否完全，反应结束，抽滤得滤液，进行旋蒸，用少量乙醇溶解，抽滤，得到N-乙氧基胍。结构确认数据为：¹H NMR(300MHz,DMSO,25℃)δ11.29(s,1H),8.31(s,2H),3.88(q,J＝7.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。

(5)N-乙氧基氯噻唑硝基胍的合成

在干燥的100mL三口瓶中，加入N-乙氧基胍，置于对应的烧瓶中同时进行反应，以N-乙氧基胍：NaH：卤代烃＝1：1.5：1.1的比例进行最后一步反应。经过计算，N-乙氧基胍应该取0.005mol；氢化钠取0.0075mol，鉴于其纯度为60％，故取0.3g；2-氯5-氯-甲基噻唑取0.0055mol，即0.92g；在加入N-乙氧基胍的烧瓶，加入5～10ml DMF溶剂，搅拌降温至0℃，加入氢化钠，冰浴1h，加入卤代烃，撤去冰浴，室温反应22h，接下来给烧瓶内加入约40ml冰水，继续搅拌，准备好萃取装置，用分液漏斗萃取，乙酸乙酯作为萃取剂，每次30ml，萃取三次。

结构确认数据为：¹H NMR(300MHz,CDCl₃,25℃)δ9.10(s,1H),7.51(s,1H),7.01(s,1H),4.91(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃,25℃)δδ161.08,152.86,141.29,132.20,70.74,45.44,13.06。核磁共振氢谱图和碳谱图如图1和图2。

HRMS(ESI)m/z计算值C₇H₁₁ClN₅O₃S(M+H)⁺280.0266，测量值280.0265。

实施例2：通式化合物Ib的合成

(1)N-苄氧基邻苯二甲酰亚胺的制备

在干燥的250ml三口烧瓶中装上搅拌子和冷凝管，加入溶剂DMF100ml，加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺16.3g(0.1mol)，加热，固体全部溶解，再按物质的量比1：1投入相应的卤代烷烃(苄溴)，缓慢升温至60℃，反应5min后按物质的量1：1.1加入三乙胺，搅拌条件下加热至60℃反应，点板检测反应完全，缓慢冷却至室温，倒进冰水，析出固体，抽滤烘干，得到N-苄氧基邻苯二甲酰亚胺。

结构确认数据为：¹H NMR(300MHz,CDCl₃,25℃)δ7.84(dt,J＝7.3,3.7Hz,2H),7.81–7.72(m,2H),7.58(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),7.48–7.36(m,3H),5.25(s,2H)。

(2)苄氧基胺的制备

在250mL单口瓶中装上搅拌子，加入溶剂甲醇100ml，加入N-苄氧基邻苯二甲酰亚胺(0.1mol)，搅拌，按物质的量比1：1滴加水合肼固体，全部溶解，片刻重新出现浑浊，2h后点板检测原料反应完毕，抽滤，将产物的甲醇溶液直接用于下一步。

(3)N-硝基S-甲基异硫脲的制备

在500ml三口瓶中装上搅拌子，加入65％的浓硝酸60ml和98％的浓硫酸120ml，冰盐浴降温至-10℃左右，分多次加入S-甲基异硫脲硫酸盐20g(0.144mol)，加完后，冰浴下继续搅拌1h，将反应液倒入冰中(约1000g)，析出白色固体，过滤，固体用(乙醇：水＝1：2)重结晶，得白色针状固体中间体214.5g，收率为75％，熔点156-157℃。

(4)N-苄氧基硝基胍的制备

在250ml三口烧瓶中装上搅拌子，加入苄氧胺的甲醇溶液(0.1mol)，搅拌，加入相应物质的量的N-硝基S-甲基异硫脲，室温搅拌，点板检测反应是否完全，反应结束，抽滤得滤液，进行旋蒸，用少量乙醇溶解，抽滤，得到N-乙氧基胍。结构确认数据为：¹H NMR(300MHz,DMSO,25℃)δ11.40(s,1H),8.29(s,2H),7.45(ddd,J＝7.0,6.3,2.5Hz,5H),4.89(s,2H)。

(5)N-苄氧基氯吡啶硝基胍的合成

在干燥的100mL三口瓶中，加入N-苄氧基胍，置于对应的烧瓶中同时进行反应，以N-苄氧基胍：NaH：卤代烃＝1：1.5：1.1的比例进行最后一步反应，经过计算，N-苄氧基胍应该取0.005mol；氢化钠取0.0075mol，鉴于其纯度为60％，故取0.3g；2-氯5-氯-甲基吡啶取0.0055mol，即0.92g；在加入N-苄氧基胍的烧瓶，加入5～10ml DMF溶剂，搅拌降温至0℃，加入氢化钠，冰浴1h，加入卤代烃，撤去冰浴，室温反应22h，接下来给烧瓶内加入约40ml冰水，继续搅拌，准备好萃取装置，用分液漏斗萃取，乙酸乙酯作为萃取剂，每次30ml，萃取三次。

结构确认数据为：¹H NMR(300MHz,CDCl₃,25℃)δ9.04(s,1H),8.33(s,1H),7.70(d,J＝6.1Hz,1H),7.57–7.25(m,6H),6.76(s,1H),4.90(s,2H),4.77(s,2H).¹³C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.26,151.14,149.70,139.22,132.90,129.55,129.26,128.99,128.85,124.06,77.52,50.15。核磁共振氢谱图和碳谱图如图3和图4。

HRMS(ESI)m/z计算值C₁₄H₁₅ClN₅O₃(M+H)⁺336.0858，测量值336.0857。

其他通式为式I所示系列化合物均按照上述方法制备得到。

实施例3：N-烃氧基新烟碱类似物的生物活性测定

1.对蚜虫的杀虫活性

(1)供试昆虫

桃蚜(Myzus persicae)幼虫，采自北京市海淀区桃树。

(2)对照药剂

吡虫啉原药(95％)，江苏常隆化工有限公司，

戊吡虫胍原药实验室合成。

(3)实验方法

药剂配制；

初步生物活性测定：用万分之一天平称取20mg化合物样品，用1mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解获2％母液。移取部分母液用含有0.05％曲拉通X-100水溶液配制成400mg/L和40mg/L的测定液。对照药剂的配制方法与之相同，根据预备试验设定的试验剂量为：吡虫啉40mg/L，戊吡虫胍40mg/L和400mg/L。(双剂量400mg/L和40mg/L、单一重复，并按害虫靶标设置对照药剂和空白对照)。

处理方法：

采用浸渍法进行杀虫活性测定，选择带桃蚜的桃树叶，将带蚜叶片在药液中浸渍10s，晾干后记录虫数放入加有保湿滤纸的培养皿中，加盖后放入(25±1)℃光照培养箱中。每个药剂处理30头以上，48小时后检查结果。死亡判断标准为：轻触虫体，不能正常爬行的害虫个体视为死亡个体。

(4)数据统计与分析

根据调查数据，计算各处理的校正死亡率，单位为百分率(％)。按公式(1)和(2)计算，计算结果均保留到小数点后两位：

式中：

P₁---死亡率；K---死亡虫数；N----处理总虫数；P₂---校正死亡率；

P_t---处理死亡率；P₀---空白对照死亡率。

若对照死亡率小于5％，无须校正；对照死亡率在5％-20％之间，应按公式(2)进行校正；对照死亡率大于20％，试验需重新做。

测试部分化合物对桃蚜的室内生测毒性，结果如表2。从表2可以看出，部分化合物在高浓度和低浓度都表现出了优异的杀虫活性，如表中编号为3、8、9、25和26的化合物。

表2部分化合物对桃蚜的室内生测毒性

2.对蜜蜂的毒性测试

(1)试验生物

取意大利蜜蜂apis mellifera.L成年工蜂供试，全部试验用蜂取自同一具王蜂群，选择身体健康、大小一致的个体进行试验。

(2)饲喂管法

参照OECD化学品测试准则进行。试验在长、宽、高分别为12cm×10.5cm×9cm、以网纱衬里的蜂笼中进行。笼底部安装一个饲喂管，供试蜜蜂可将喙伸入管内吸取药液。用质量浓度为50％的蔗糖水溶液与药剂母液按不同比例混合，按等比序列(间隔比为2.00)配制成不同浓度的药液。

将100μL配好的药液放入饲喂管中供蜜蜂取食，4h后将含药液的饲喂管取出，记录药液消耗量，同时改用无药的蔗糖溶液继续喂养。每只笼中一次性移入9～11只成年工蜂。每处理(包括空白对照)设3个重复。试验在(25±2)℃、相对湿度50％～70％的黑暗环境中进行。于试验开始后第24和第48h调查各浓度组蜜蜂中毒和死亡情况。

(3)数据处理

采用SPSS数据处理软件，做回归分析，建立“剂量-效应”线性方程，并记录LD₅₀值及其95％置信限。

(4)蜜蜂安全性

对“饲喂管法”试验结果的划分，参照“化学农药安全评价实验准则”中设置的分级标准：24h LD₅₀值≤0.001μg/bee的为剧毒农药；0.001μg/bee<24h LD₅₀≤2.0μg/bee的为高毒农药；2.0μg/bee<24h LD₅₀≤11μg/bee的为中等毒性；24h LD₅₀>11μg/bee为低毒农药。测试结果见表3.

表3化合物和商品化杀虫剂的生物活性对比

IMI-吡虫啉，FPF-氟吡呋喃酮，TFM-triflumezopyrim。

实验还测试了化合物3、9、14和25，发现在设置的五个浓度低于1000mg/L未发现有蜜蜂死亡，在高浓度2000mg/L时死亡率也都低于10％。

从表2和表3的试验结果可知，式I所示化合物在生物活性测试中与吡虫啉相当，同时对蜜蜂的毒性远远低于吡虫啉和同类商品化药剂。由于其积极的特性，上述新化合物可有利的保护农作物，园艺植物，果蔬等，防止病虫害的发生，使其增高产量。

实施例4：化合物8可湿性粉剂的制备

化合物8可湿性粉剂由下述质量百分含量的物质组成：

将化合物及各组分充分混合，经超细粉碎机粉碎后，得到50％的可湿性粉剂产品。

实施例5：化合物26悬浮剂的制备

化合物26悬浮剂由下述质量百分含量的物质组成：

将化合物26及各组分充分混合，得到35％的化合物26的悬浮剂产品。

实施例6：化合物12水分散粒剂的制备

化合物12水分散粒剂由下述质量百分含量的物质组成：

将化合物12及各组分充分混合粉碎，再加水捏合后，加入10-100目筛网的造粒机中进行造粒，然后再经干燥、筛分。

实施例7：化合物9和杀虫单组合物的水分散粒剂的制备

化合物9和杀虫单组合物的水分散粒剂由下述质量百分含量的物质组成：

将化合物9和杀虫单及各组分充分混合粉碎，再加水捏合后，加入10-100目筛网的造粒机中进行造粒，然后再经干燥、筛分。