本发明属于化学合成领域，具体涉及一种盐酸表柔比星中间体化合物Ⅴ。
背景技术：
盐酸表柔比星又名盐酸表阿霉素，属蒽醌类抗生素，化学名称：(8S,10S)-10-[(3′-氨基-2′,3′,6′-三脱氧-α-L-吡喃阿拉伯糖基)-O-]-6,8,11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐，其结构如下所示：
为阿霉素的同分异构体，作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止肿瘤细胞mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，盐酸表柔比星对拓朴异构酶Ⅱ也有抑制作用。为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。临床疗效与阿霉素相等或略高，但对心脏毒性较小，单一用药对多种肿瘤有广谱抑制作用，可用于乳癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤和胃癌。对恶性黑色素瘤及结肠癌也有抗肿瘤活性。与其它抗癌药联合使用可用于治疗肺癌和卵巢癌。故在人类抗肿瘤临床应用中扮演越来越重要的角色，临床需要量逐年增大。
专利JP2007261976A提供了一种合成盐酸表柔比星的路线，具体合成路线如下：
以4′-表柔红霉素为原料，在甲酸甲酯及溴素作用下反应得到溴化产物，再依次以环氧丙烷、溴化氢水解后制备成溴代酮中间体，最后依次以碳酸氢钠、氢氧化钠及氯化钠水溶液进行水解得盐酸表柔比星。这种方法中所用到的如环氧丙烷等有机溶剂对生产者身心健康产生极大危害，且产生的废液难以处理，对环境压力巨大；同时，最后的水解阶段采用多步骤、不同pH水解的条件，难以精确控制，因而对操作者的技术提出了极高的要求，所以，该工艺生产成本巨大，环境污染严重，不利于进行工业化大生产。且该工艺对原料4′-表柔红霉素的含水量及反应时湿度要求较为苛刻，在实际应用过程中发现含水量的轻微变化即会引起4′-表柔红霉素残留量过大的缺陷，最终产品质量难以保证，物料损失率极高。
专利US20070142309提供了多种盐酸表柔比星的合成路线，合成原理不尽相同，但基本都采用了首先以三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化的处理方法，之后再将生成的中间体溴化、甲酸钠水解的方式获得最终产物盐酸表柔比星，该试剂成本较传统有机合成试剂高，且所应用试剂在车间环境下难以保存，容易发生安全生产事故，不适于工业化大生产实际。
因此，综上所述的盐酸表柔比星制备方法中都存在问题，或者收率低、杂质大，或者技术要求高、环境污染严重、生产成本高，且现有技术中盐酸表柔比星的制备方法生成的中间体对于水分要求极高，易分解，不利于进行工业化大生产。
技术实现要素：
鉴于现有技术的不足，本发明提供一种新中间体化合物Ⅴ以及利用该中间体合成盐酸表柔比星的新路线。本路线简单、廉价、高效，为了更好的降低生产成本并减少对环境的污染，本路线基本使用了经济、污染较小的有机试剂，所述制备方法生成的中间体对于水分要求低，稳定性高,质量收率高。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种盐酸表柔比星中间体化合物，为式Ⅴ所示，结构式如下：
一种中间体化合物Ⅴ的制备方法，包括如下步骤：
步骤1.加入甲醇、酸性催化剂、酯化试剂B，使盐酸柔红霉素Ⅱ生成具有缩酮结构的未分离中间体化合物Ⅱ-1，以三氟乙酸酐对该中间体结构中氨基糖部分的活泼氨基进行保护，生成未分离的具有氨基三氟乙酸酯结构的中间体化合物Ⅲ；步骤2.在1,5-二氮二环(4,3,0)壬-5-烯(DBN)催化下进一步脱水，将氨基糖结构的醇羟基氧化为羰基，生成未分离的中间体化合物Ⅳ；步骤3.以选择性还原剂D将氨基糖中的羰基还原为羟基，转化为具有与柔红霉素氨基糖结构4-OH构型相反的中间体Ⅴ；
其中，步骤1.化合物Ⅱ合成化合物Ⅲ包括如下合成路线：
步骤2.化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ包括如下合成路线：
步骤3.化合物Ⅳ合成化合物Ⅴ包括如下步骤：
步骤1.化合物Ⅱ合成化合物Ⅲ具体包括如下步骤：在有机溶剂A中，加入甲醇、酸性催化剂、酯化试剂B、盐酸柔红霉素Ⅱ，反应2～3小时，生成具有缩酮结构的未分离中间体化合物Ⅱ-1，之后向反应体系中加入三氟乙酸酐，搅拌反应1～1.5小时，生成具有氨基三氟乙酸酯结构的中间体化合物Ⅲ。
步骤1所述与酯化试剂B反应的温度为0～10℃。
步骤1所述有机溶剂A选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、烷类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类和酯类溶剂中的一种或多种；更优选苯、甲苯、环己烷、叔丁醇、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种或多种；进一步优选为甲醇或二氯甲烷或1,4-二氧六环。
步骤1所述酯化试剂B选自甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、氯甲酸乙酯和甲酸丙酯中的一种或多种；进一步优选为原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯。
步骤1.所述有机溶剂A的用量为：以重量g/体积mL计(以下部分用(W/V，g/mL)表示)，盐酸柔红霉素：有机溶剂A＝1:50～70，优选为1:60。
步骤1.所述有机溶剂B的用量为：盐酸柔红霉素：酯化试剂B＝1:1～4，优选为1:2(W/V，g/mL)。
步骤1.所述三氟乙酸酐用量为：盐酸柔红霉素：三氟乙酸酐＝1:1～4，优选为1：2(W/V，g/mL)。
步骤2.化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ具体包括如下步骤：在有机溶剂A中，加入三氟乙酸酐，加入完毕，搅拌反应1～1.5小时，然后加入中间体化合物Ⅲ与1,5-二氮二环(4,3,0)壬-5-烯反应0.5小时，将氨基糖结构的醇羟基氧化为羰基，之后向反应体系中加入有机酸C，搅拌反应0.5小时，生成中间体化合物Ⅳ。
步骤2所述与1,5-二氮二环(4,3,0)壬-5-烯反应的温度优选为-75℃～0℃，最优选为-70℃～-40℃。
步骤2所述有机溶剂A选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、烷类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂和苯酚中的一种或多种；更优选苯、甲苯、环己烷、叔丁醇、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种或多种；进一步优选为二氯甲烷。
步骤2.所述有机酸C选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、己二酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、戊酸、己酸、癸酸、硬脂酸、软脂酸、丙烯酸中的一种或多种；进一步优选为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、己二酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸和马来酸中的一种；最优选为冰醋酸和丙二酸。
优选地，步骤2具体为：向三颈玻璃反应瓶中加入有机溶剂A。开启搅拌，控温-70～-40℃，缓慢加入三氟乙酸酐的有机溶剂A溶液，于-70～-40℃搅拌反应1～1.5小时。向反应液中缓慢滴加盐酸表柔比星中间体Ⅲ的有机溶剂A溶液；加入完毕，搅拌20分钟后，滴加1,5-二氮二环(4,3,0)壬-5-烯的有机溶剂A溶液，加入完毕，搅拌10分钟后，加入有机酸C的有机溶剂A溶液，搅拌反应0.5小时。所述有机溶剂A的用量为：中间体Ⅲ：有机溶剂A＝1:20～40，优选为1:40(W/V，g/mL)。
所述三氟乙酸酐的有机溶剂A溶液的用量为：中间体Ⅲ：三氟乙酸酐：二氯甲烷＝1：0.5～0.8：2.4～3(W/W/V，g/g/mL)。
所述有机溶剂A优选为二氯甲烷。
所述有机酸C优选为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、己二酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸和马来酸中的一种；最优选为冰醋酸和丙二酸。
所述中间体Ⅲ的有机溶剂A溶液为：中间体Ⅲ：有机溶剂A＝1:5～8(W/V，g/mL)。
所述1,5-二氮二环(4,3,0)壬-5-烯的有机溶剂A溶液用量为：中间体Ⅲ：1,5-二氮二环(4,3,0)壬-5-烯：二氯甲烷＝1：0.84～0.9：5～8(W/W/V，g/g/mL)。
所述有机酸C的有机溶剂A溶液的用量为：中间体Ⅲ：有机酸C：有机溶剂A＝1：0.85～0.9：10～14(W/V/V，g/mL/mL)。
优选地，TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比96/4)为展开剂，检测中间体Ⅲ斑点应基本消失，中间体ⅢRf≈0.3，中间体ⅣRf≈0.8。将反应液升温至0～10℃，有机相依次用纯化水、0.1mol/L盐酸溶液、2％碳酸氢钠溶液洗涤后，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅲ：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅳ。优选地，所述正己烷加入量为：中间体Ⅲ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL)。
步骤3.化合物Ⅳ合成化合物Ⅴ具体包括如下步骤：在有机溶剂A中，将中间体Ⅳ与还原剂D反应0.5～1小时，将氨基糖中的羰基还原为羟基，转化为具有与柔红霉素氨基糖结构4-OH构型相反的中间体Ⅴ。
步骤3所述与还原剂D反应的温度优选为-75℃～0℃，最优选为-60℃～-30℃。
步骤3所述有机溶剂A选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、烷类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类和酯类溶剂中的一种或多种；更优选苯、甲苯、环己烷、叔丁醇、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种或多种；进一步优选为二氯甲烷或丙酮。
步骤3所述还原剂D选自氢化钠、四氢锂铝、硼氢化钠、氢化锂、双甲氧乙氧基铝氢化物、三乙基硼氢化锂、氰基硼氢化钠中的一种或多种；所述选择性还原剂的优选可以使中间体Ⅴ的异构体杂质降到最低，中间体Ⅴ纯度85％以上。
本申请同时提供一种利用该中间体Ⅴ制备盐酸表柔比星的方法，包括如下步骤：步骤1、2和3如上所述；步骤4.以强碱脱去中间体Ⅴ结构中对氨基的保护而生成中间体Ⅵ；步骤5.在酸性环境下依次进行溴化及酸水解反应，生成相应的溴代酮中间体，再在甲酸钠溶液中发生水解，将溴取代为醇羟基最终获得目标产物盐酸表柔比星Ⅰ。其具体合成路线如下所示：
步骤4：中间体化合物Ⅵ的制备具体步骤为：在纯化水中，将中间体化合物Ⅴ与碱E反应0.5小时，得中间体化合物Ⅵ；所述与碱E反应的温度优选为0℃～20℃，最优选为0℃～10℃。
步骤4所述碱E选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种，最优选为氢氧化钠。
步骤5：中间体化合物Ⅰ的制备具体步骤为：在酸性环境下首先进行溴化反应，转化为具有缩酮结构的溴代中间体Ⅵ-1，此结构的中间体在酸性环境中进行酸水解反应，去除缩酮结构对羰基的保护而生成相应的溴代酮中间体Ⅵ-2，其后在甲酸钠溶液中发生水解，将溴取代为醇羟基，并在盐酸-甲醇溶液中成盐，最终获得目标产物盐酸表柔比星Ⅰ。
步骤5：中间体化合物Ⅰ的制备具体步骤进一步详细描述为：
在有机溶剂A中，将中间体化合物Ⅵ与溴化氢的有机溶剂A溶液反应2～3小时；反应过程中向反应液内滴加溴的有机溶剂A溶液；所述与溴化氢的有机溶剂A溶液反应的温度优选为0℃～30℃，最优选为10℃～20℃。
加入足量的还原剂F中和过量的溴淬灭反应后，加入适量的饱和碱溶液G调节反应液pH至4.5～5.0，最优选pH为4.7。
加入无机酸H水溶液，调节pH＝1.3～1.5，最优选择pH＝1.5，于25℃～35℃保温搅拌反应2～2.5小时。
加入甲酸钠水溶液，调节pH值至3.0～3.5，最优选择3.2，控温25～35℃甲酸钠水解1～3小时，最终得目标化合物盐酸表柔比星Ⅰ粗品溶液。所述甲酸钠水溶液质量浓度(g/g)优选为20～30％。
步骤5所述有机溶剂A选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、烷类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂和苯酚中的一种或多种；更优选苯、甲苯、环己烷、叔丁醇、二氯甲烷、1，4-二氧六环、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种或多种；进一步优选为甲醇，或1，4-二氧六环，或丙酮，或乙酸乙酯，或丙酮和乙酸乙酯混合溶剂(二者体积比为1:3)。
所述还原剂F选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫酸亚铁、亚硝酸钠和草酸中的一种，最优选亚硫酸钠。
所述碱G选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水和碳酸氢钠中的一种，最优选氨水。
所述无机酸H选自磷酸、硫酸、高氯酸、硼酸、硝酸、盐酸和氢溴酸一种，最优选盐酸；所述无机酸浓度优选为6～8％。
其中以下化合物为新物质：
在以下部分进一步详细描述以上步骤：
步骤1，中间体化合物Ⅲ的制备：
向三颈玻璃反应瓶中加入有机溶剂A和盐酸柔红霉素Ⅱ。开启搅拌，控温5～10℃，10～15分钟后，检查物料溶解情况，若未完全溶解则继续搅拌；若已完全溶解，将料液降温至0～5℃，加入酸性催化剂的甲醇溶液，搅拌1小时后，再加入酯化试剂B；加入完毕，搅拌2～3小时；搅拌完毕，控制反应液温度3～10℃，向瓶内加入三氟乙酸酐，加入完毕，搅拌1～1.5小时。
所述有机溶剂A的用量为：以重量g/体积mL计(以下部分用(W/V，g/mL)表示)，盐酸柔红霉素：有机溶剂A＝1:50～70，优选为1:60；所述有机溶剂A优选为甲醇、二氯甲烷和1,4-二氧六环中的一种或多种。
所述加入的酸性催化剂甲醇溶液用量为：盐酸柔红霉素：甲醇：酸性催化剂＝1:177～200:1～3(W/V/W，g/mL/g)，酸性催化剂优选为樟脑磺酸或对甲基苯磺酸。
所述酯化试剂B的用量为：盐酸柔红霉素：酯化试剂B＝1:1～4，优选为1:2(W/V，g/mL)；所述酯化试剂B优选为原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯。
所述三氟乙酸酐用量为：盐酸柔红霉素：三氟乙酸酐＝1:1～4，优选为1：2(W/V，g/mL)。
反应完毕，向反应液中加入甲醇(盐酸柔红霉素：甲醇＝1:20～40(W/V，g/mL))，搅拌10～15分钟后，加入8％碳酸氢钠溶液调节pH值至7.0～8.0。控制温度15℃～25℃，保温搅拌反应3～5小时。TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比96/4)为展开剂，检测原料斑点应基本消失。中间体化合物ⅢRf≈0.3，盐酸柔红霉素Rf≈0。静置分液，收集下层有机相。真空状态下浓缩至一定体积(盐酸柔红霉素：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅲ。优选地，所述正己烷加入量为：盐酸柔红霉素：正己烷＝1:10(W/V，g/mL)。
步骤2，中间体化合物Ⅳ的制备：
向三颈玻璃反应瓶中加入有机溶剂A。开启搅拌，控温-70～-40℃，缓慢加入三氟乙酸酐的有机溶剂A溶液，于-70～-40℃搅拌反应1～1.5小时。
所述有机溶剂A优选为二氯甲烷。
所述有机溶剂A的用量为：中间体Ⅲ：有机溶剂A＝1:20～40，优选为1:40(W/V，g/mL)。
所述三氟乙酸酐的有机溶剂A溶液的用量为：中间体Ⅲ：三氟乙酸酐：二氯甲烷＝1：0.5～0.8：2.4～3(W/W/V，g/g/mL)。
反应完毕，向反应液中缓慢滴加盐酸表柔比星中间体Ⅲ的有机溶剂A溶液；加入完毕，搅拌20分钟后，滴加1,5-二氮二环(4,3,0)壬-5-烯的有机溶剂A溶液，加入完毕，搅拌10分钟后，加入有机酸C的有机溶剂A溶液，搅拌反应0.5小时。所述有机溶剂A优选为二氯甲烷。所述有机酸C优选为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、己二酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸和马来酸中的一种；最优选为冰醋酸和丙二酸。
所述中间体Ⅲ的有机溶剂A溶液为：中间体Ⅲ：有机溶剂A＝1:5～8(W/V，g/mL)。
所述1,5-二氮二环(4,3,0)壬-5-烯的有机溶剂A溶液用量为：中间体Ⅲ：1,5-二氮二环(4,3,0)壬-5-烯：二氯甲烷＝1：0.84～0.9：5～8(W/W/V，g/g/mL)。
所述有机酸C的有机溶剂A溶液的用量为：中间体Ⅲ：有机酸C：有机溶剂A＝1：0.85～0.9：10～14(W/V/V，g/mL/mL)。
制备完毕，TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比96/4)为展开剂，检测中间体Ⅲ斑点应基本消失，中间体ⅢRf≈0.3，中间体ⅣRf≈0.8。将反应液升温至0～10℃，有机相依次用纯化水、0.1mol/L盐酸溶液、2％碳酸氢钠溶液洗涤后，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅲ：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅳ。优选地，所述正己烷加入量为：中间体Ⅲ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL)。
步骤3，中间体化合物Ⅴ的制备：
向三颈玻璃反应瓶中加入有机溶剂A、中间体Ⅳ。开启搅拌，控温-60～-30℃，滴加的还原剂D的乙醇溶液，加入完毕，搅拌反应0.5～1小时后，向反应液中加入丙酮，继续搅拌20～40分钟。
所述有机溶剂A优选为二氯甲烷或丙酮。
所述有机溶剂A的用量为：中间体Ⅳ：有机溶剂A＝1:40～50(W/V，g/mL)。
所述还原剂D优选为氢化钠或四氢锂铝或硼氢化钠；进一步优选为硼氢化钠。选择性还原剂的优选可以使中间体Ⅴ的异构体杂质降到最低。
所述还原剂D的乙醇溶液的用量为：中间体Ⅳ：还原剂D：无水乙醇＝1:0.02～0.04:80～100(W/W/V，g/g/mL)。
反应完毕，向反应液中加入丙酮，继续搅拌20～40分钟，所述丙酮的用量为：中间体Ⅳ：丙酮＝1:1～3(W/V，g/mL)。将反应液升温至0～10℃，TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比96/4)为展开剂，检测中间体Ⅳ斑点应基本消失，中间体ⅢRf≈0.3，中间体ⅣRf≈0.8，中间体ⅤRf≈0.25。将二氯甲烷和纯化水加入到反应液中(中间体Ⅳ：纯化水：二氯甲烷＝1：40～60：30～40(W/V/V，g/mL/mL))，搅拌后静置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取3次(中间体Ⅳ：二氯甲烷＝1：30～40(W/V，g/mL))，合并有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅳ：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅴ。优选地，所述正己烷加入量为：中间体Ⅳ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL)。
步骤4，中间体化合物Ⅵ的制备：
向三颈玻璃反应瓶中加入纯化水、中间体Ⅴ。开启搅拌，控温0～10℃，滴加碱E，加入完毕，搅拌反应0.5小时，TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比＝96/4)为展开剂，检测中间体Ⅴ斑点应基本消失，中间体ⅤRf≈0.25，中间体ⅥRf≈0。
所述纯化水用量为：中间体Ⅴ：纯化水＝1:40～60(W/V，g/mL)。
优选地，所述碱E为氢氧化钠溶液(氢氧化钠：纯化水＝0.25～0.4:10～14(W/V，g/g/mL))，用量为：中间体Ⅴ：氢氧化钠＝1:0.25～0.4(W/W，g/g)。所述氢氧化钠加入量也可以表述为：中间体Ⅴ：氢氧化钠：纯化水＝1:0.25～0.4:10～14(W/W/V，g/g/mL)。
反应完毕，向反应液内加入甲醇的二氯甲烷溶液(中间体Ⅴ：甲醇：二氯甲烷＝1：40～60：8～10(W/V/V，g/mL/mL))，开启搅拌，并滴加0.5mol/L碳酸氢钠溶液调节pH值至7.6～7.8。最后用0.5mol/L碳酸钠溶液调节pH值至8.0～8.2。静置分液，收集有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅴ：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅵ。优选地，所述正己烷加入量为：中间体Ⅴ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL)。
步骤5，盐酸表柔比星Ⅰ的制备：
向三颈玻璃反应瓶中加入有机溶剂A、中间体Ⅵ开启搅拌，控温15℃，向反应液内滴加4％的溴化氢的有机溶剂A溶液，滴加完毕，搅拌20～30分钟后，向反应液内滴加溴的有机溶剂A溶液，滴加完毕，保温搅拌反应2～2.5小时。反应结束后，向反应液内加入还原剂F溶液，搅拌10～15分钟后，用碱G调节PH为4.5～5.0，搅拌反应10～15分钟后，用7％的无机酸H溶液调节PH为1.3～1.5，于25℃～35℃保温搅拌反应2～2.5小时。反应结束，加入25％的甲酸钠水溶液，调节PH为3.0～3.5，控温25～35℃甲酸钠水解1～3小时，最终得目标化合物盐酸表柔比星Ⅰ粗品溶液。
所述向三颈玻璃反应瓶中加入的有机溶剂A用量为：中间体Ⅵ：有机溶剂A＝1:40～60(W/V，g/mL)，所述有机溶剂A优选为甲醇或1，4-二氧六环。
所述4％的溴化氢的有机溶剂A溶液用量为：中间体Ⅵ：4％的溴化氢的有机溶剂A溶液＝1：4～8(W/V，g/mL)，所述有机溶剂A优选为甲醇或1，4-二氧六环。
所述溴的有机溶剂A溶液用量为：中间体Ⅵ：溴：1，4-二氧六环＝1:0.2～0.5:5～8(W/W/V，g/g/mL)，所述有机溶剂A优选为甲醇或1，4-二氧六环。
所述还原剂F溶液用量：中间体Ⅵ：还原剂F：纯化水＝1:0.05～0.07:0.5～0.7(W/W/V，g/g/mL)。其中所述还原剂F溶液浓度为：还原剂F：纯化水＝0.05～0.07:0.5～0.7(W/V，g/mL)。所述还原剂F溶液优选为亚硫酸钠溶液。
所述碱G选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水和碳酸氢钠中的一种，最优选氨水。
所述无机酸H选自磷酸、硫酸、高氯酸、硼酸、硝酸、盐酸和氢溴酸一种，最优选盐酸；所述无机酸浓度优选为6～8％。
制备完毕，将二氯甲烷和纯化水加入到反应液中(中间体Ⅵ：纯化水：二氯甲烷＝1：40～60：30～40(W/V/V，g/mL/mL))，搅拌后静置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中间体Ⅵ：二氯甲烷＝1：30～40(W/V，g/mL))，合并有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅵ：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷析晶，抽滤干燥后得固体盐酸表柔比星Ⅰ。优选地，所述正己烷的加入量为：中间体Ⅵ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL)。
本发明的优点：
所采用的各种试剂均廉价易得，且对产生的污染物均有较为成熟的处理方法，产生的环境污染小。整体方法操作简便易行，对从业人员技术要求不苛刻，同时，各反应步骤反应平稳，易于控制，生成的中间体对水分要求宽松且产生杂质少，纯度高，质量稳定，收率高。
现有技术生成的中间体易于发生酮式与烯醇式互变，具有烯醇式结构的过渡态中间体极为不稳定，易受空气中的水分(例如：在空气湿度较大的夏季，原工艺中间体Ⅰ向中间体Ⅱ的转化得率极为不稳定，湿度与得率呈明显负相关态势，即湿度越大，转化率越低，夏季得率为30％-40％；其他步骤转化率在高湿度情况下转化率也会相应降低)、温度的影响而阻碍反应的进行，甚至转化为其他杂质，直接影响产品得率及产品纯度。而本发明将原甲酸三乙酯与原料直接反应可对酮基进行保护，抑制酮基与烯醇式结构之间的互变异构，保证反应顺利进行。
现有技术提供的合成盐酸表柔比星的路线以4′-表柔红霉素为原料，溴化结束后首先以5％甲酸钠溶液调节pH，再以亚硫酸氢钠溶液中和过量溴，该方法引入的甲酸钠在浓缩步骤(即氢溴酸水解步骤之前)会引起物料的大量破坏，生成黑褐色粘稠不溶杂质，极大地降低产品得率，且浓缩持续时间长，能耗及人力消耗高。而本工艺直接以处方量的亚硫酸氢钠中和过量溴后再以饱和碳酸氢钠溶液调节pH的方式，所得反应液体系中间体可稳定存在，在同样浓缩条件下不会产生上述杂质，可将原工艺40％左右的收率(质量收率，即化合物Ⅵ至Ⅵ-1转化步骤得率)提升至95％以上；在此基础上，粗品经柱色谱分离前的质量收率由原来的40％-60％提升至85％以上，且经工艺改进后浓缩时间可大大缩短，直接节省了人力、能源及物力的消耗。
综上，本发明高效，经济，生产操作简单，完全符合工业化大生产的要求。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对发明本身不做任何形式的限定。
实施例一
中间体化合物Ⅲ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入二氯甲烷和盐酸柔红霉素(盐酸柔红霉素：二氯甲烷＝1:60(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温5℃，10～15分钟后，检查物料溶解情况，若未完全溶解则继续搅拌；若已完全溶解，将料液降温至0℃，向其中加入樟脑磺酸的甲醇溶液(盐酸柔红霉素：甲醇：樟脑磺酸＝1:177:1(W/V/W，g/mL/g))，搅拌1小时后，加入原甲酸三甲酯(盐酸柔红霉素：原甲酸三甲酯＝1:2(W/V，g/mL))；加入完毕，搅拌2小时；搅拌完毕，控制反应液温度5℃，向瓶内加入三氟乙酸酐(盐酸柔红霉素：三氟乙酸酐＝1：2(W/V，g/mL)，加入完毕，搅拌1小时。
反应完毕，向反应液中加入甲醇(盐酸柔红霉素：甲醇＝1:30(W/V，g/mL))，搅拌10分钟后，加入8％碳酸氢钠溶液调节pH值至7.0～8.0。控制温度15℃～25℃，保温搅拌反应3～5小时。TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比96/4)为展开剂，检测原料斑点应基本消失。中间体化合物ⅢRf≈0.3，盐酸柔红霉素Rf≈0。静置分液，收集下层有机相。真空状态下浓缩至一定体积(盐酸柔红霉素：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(盐酸柔红霉素：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅲ，质量收率95.6％。纯度95.5％。
实施例二
中间体化合物Ⅲ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入1，4-二氧六环和盐酸柔红霉素(盐酸柔红霉素：1，4-二氧六环＝1:70(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温10℃，10～15分钟后，检查物料溶解情况，若未完全溶解则继续搅拌；若已完全溶解，将料液降温至5℃，向其中加入樟脑磺酸的甲醇溶液(盐酸柔红霉素：甲醇：樟脑磺酸＝1:177:1(W/V/W，g/mL/g))，搅拌1小时后，加入原甲酸三甲酯(盐酸柔红霉素：原甲酸三甲酯＝1:1(W/V，g/mL))；加入完毕，搅拌3小时；搅拌完毕，控制反应液温度10℃，向瓶内加入三氟乙酸酐(盐酸柔红霉素：三氟乙酸酐＝1：4(W/V，g/mL))，加入完毕，搅拌1.5小时。
反应完毕，向反应液中加入甲醇(盐酸柔红霉素：甲醇＝1:40(W/V，g/mL))，搅拌10分钟后，加入8％碳酸氢钠溶液调节pH值至7.0～8.0。控制温度15℃～25℃，保温搅拌反应3～5小时。TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比96/4)为展开剂，检测原料斑点应基本消失。中间体化合物ⅢRf≈0.3，盐酸柔红霉素Rf≈0。静置分液，收集下层有机相。真空状态下浓缩至一定体积(盐酸柔红霉素：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(盐酸柔红霉素：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅲ，质量收率93.7％。纯度95.4％。
实施例三
中间体化合物Ⅲ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入四氢呋喃和盐酸柔红霉素(盐酸柔红霉素：四氢呋喃＝1:50(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温8℃，10～15分钟后，检查物料溶解情况，若未完全溶解则继续搅拌；若已完全溶解，将料液降温至3℃，向其中加入樟脑磺酸的甲醇溶液(盐酸柔红霉素：甲醇：樟脑磺酸＝1:177:1(W/V/W，g/mL/g))，搅拌1小时后，加入原甲酸三甲酯(盐酸柔红霉素：原甲酸三甲酯＝1:5(W/V，g/mL))；加入完毕，搅拌3小时；搅拌完毕，控制反应液温度3℃，向瓶内加入三氟乙酸酐(盐酸柔红霉素：三氟乙酸酐＝1：5(W/V，g/mL))，加入完毕，搅拌1.5小时。
反应完毕，向反应液中加入甲醇(盐酸柔红霉素：甲醇＝1:20(W/V，g/mL))，搅拌15分钟后，加入8％碳酸氢钠溶液调节pH值至7.0～8.0。控制温度15℃～25℃，保温搅拌反应3～5小时。TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比96/4)为展开剂，检测原料斑点应基本消失。中间体化合物ⅢRf≈0.3，盐酸柔红霉素Rf≈0。静置分液，收集下层有机相。真空状态下浓缩至一定体积(盐酸柔红霉素：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(盐酸柔红霉素：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅲ，质量收率92.4％。纯度95.0％。
实施例四
中间体化合物Ⅲ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入正庚烷和盐酸柔红霉素(盐酸柔红霉素：正庚烷＝1:40(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温15℃，10～15分钟后，检查物料溶解情况，若未完全溶解则继续搅拌；若已完全溶解，将料液降温至11℃，向其中加入樟脑磺酸的甲醇溶液(盐酸柔红霉素：甲醇：樟脑磺酸＝1:200:3(W/V/W，g/mL/g))，搅拌1小时后，加入原甲酸三乙酯(盐酸柔红霉素：原甲酸三乙酯＝1:7(W/V，g/mL))；加入完毕，搅拌3小时；搅拌完毕，控制反应液温度15℃，向瓶内加入三氟乙酸酐(盐酸柔红霉素：三氟乙酸酐＝1：7(W/V，g/mL))，加入完毕，搅拌1.5小时。
反应完毕，向反应液中加入甲醇(盐酸柔红霉素：甲醇＝1:50(W/V，g/mL))，搅拌15分钟后，加入8％碳酸氢钠溶液调节pH值至8.5。控制温度15℃～25℃，保温搅拌反应3～5小时。TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比96/4)为展开剂，检测原料斑点应基本消失。中间体化合物ⅢRf≈0.3，盐酸柔红霉素Rf≈0。静置分液，收集下层有机相。真空状态下浓缩至一定体积(盐酸柔红霉素：浓缩液体积＝1:15(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(盐酸柔红霉素：正己烷＝1:8(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅲ，质量收率90.0％。纯度93.7％。
实施例五
中间体化合物Ⅳ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入二氯甲烷(中间体Ⅲ：二氯甲烷：1：40(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温-40℃，缓慢加入三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液(中间体Ⅲ：三氟乙酸酐：二氯甲烷＝1：0.8：2.4(W/W/V，g/g/mL))，于-40℃搅拌反应1小时后，向反应液中缓慢滴加盐酸表柔比星中间体Ⅲ的二氯甲烷溶液，(中间体Ⅲ：二氯甲烷＝1:5(W/V，g/mL))；加入完毕，搅拌20分钟后，滴加1,5-二氮二环(4,3,0)壬-5-烯的二氯甲烷溶液(中间体Ⅲ：1,5-二氮二环(4,3,0)壬-5-烯：二氯甲烷＝1：0.84：5(W/W/V，g/g/mL))，加入完毕，搅拌10分钟后，加入冰醋酸的二氯甲烷溶液(中间体Ⅲ：冰醋酸：二氯甲烷＝1：0.85：10(W/V/V，g/mL/mL))，搅拌反应0.5小时。
TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比96/4)为展开剂，检测中间体Ⅲ斑点应基本消失，中间体ⅢRf≈0.3，中间体ⅣRf≈0.8。将反应液升温至0～10℃，有机相依次用纯化水、0.1mol/L盐酸溶液、2％碳酸氢钠溶液洗涤后，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅲ：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅲ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅳ，质量收率93.2％。纯度86.2％，有关物质(中间体化合物Ⅲ)含量<8.0％。
实施例六
中间体化合物Ⅳ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入乙酸乙酯(中间体Ⅲ：乙酸乙酯：1：20(W/V/V，g/mL/mL))。开启搅拌，控温-70℃，缓慢加入三氟乙酸酐的乙酸乙酯溶液(中间体Ⅲ：三氟乙酸酐：乙酸乙酯＝1：0.5：3(W/W/V，g/g/mL))，于-70℃搅拌反应1小时后，向反应液中缓慢滴加盐酸表柔比星中间体Ⅲ的乙酸乙酯溶液，(中间体Ⅲ：乙酸乙酯＝1:8(W/V，g/mL))；加入完毕，搅拌20分钟后，滴加1,5-二氮二环(4,3,0)壬-5-烯的乙酸乙酯溶液(中间体Ⅲ：1,5-二氮二环(4,3,0)壬-5-烯：乙酸乙酯＝1：0.9：8(W/W/V，g/g/mL))，加入完毕，搅拌10分钟后，加入丙二酸的乙酸乙酯溶液(中间体Ⅲ：丙二酸：乙酸乙酯＝1：0.9：14(W/V/V，g/mL/mL))，搅拌反应0.5小时。
TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比96/4)为展开剂，检测中间体Ⅲ斑点应基本消失，中间体ⅢRf≈0.3，中间体ⅣRf≈0.8。将反应液升温至0～10℃，有机相依次用纯化水、0.1mol/L盐酸溶液、2％碳酸氢钠溶液洗涤后，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅲ：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅲ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅳ，质量收率93.1％。纯度85.5％，有关物质(中间体化合物Ⅲ)含量<8.0％。
实施例七
中间体化合物Ⅳ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入DMF(中间体Ⅲ：DMF＝1：50(W/V/V，g/mL/mL))。开启搅拌，控温-30℃，缓慢加入三氟乙酸酐的DMF溶液(中间体Ⅲ：三氟乙酸酐：DMF＝1：0.4：4(W/W/V，g/g/mL))，于-30℃搅拌反应1.5小时后，向反应液中缓慢滴加盐酸表柔比星中间体Ⅲ的DMF溶液，(中间体Ⅲ：DMF＝1:10(W/V，g/mL))；加入完毕，搅拌20分钟后，滴加1,5-二氮二环(4,3,0)壬-5-烯的DMF溶液(中间体Ⅲ：1,5-二氮二环(4,3,0)壬-5-烯：DMF＝1：0.95：10(W/W/V，g/g/mL))，加入完毕，搅拌10分钟后，加入甲酸的DMF溶液(中间体Ⅲ：丙二酸：DMF＝1：0.9：16(W/V/V，g/mL/mL))，搅拌反应0.5小时。
TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比96/4)为展开剂，检测中间体Ⅲ斑点应基本消失，中间体ⅢRf≈0.3，中间体ⅣRf≈0.8。将反应液升温至0～10℃，有机相依次用纯化水、0.1mol/L盐酸溶液、2％碳酸氢钠溶液洗涤后，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅲ：浓缩液体积＝1:15(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅲ：正己烷＝1:7(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅳ，质量收率91.7％。纯度84.1％，有关物质(中间体化合物Ⅲ)含量<8.0％。
实施例八
中间体化合物Ⅴ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入二氯甲烷、中间体Ⅳ(中间体Ⅳ：二氯甲烷＝1:40(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温-60℃，滴加硼氢化钠的乙醇溶液，(中间体Ⅳ：硼氢化钠：无水乙醇＝1:0.02:100(W/W/V，g/g/mL))，加入完毕，搅拌反应0.5小时后，向反应液中加入丙酮(中间体Ⅳ：丙酮＝1:1(W/V，g/mL))，继续搅拌20分钟。
将反应液升温至0～10℃，TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比96/4)为展开剂，检测中间体Ⅳ斑点应基本消失，中间体ⅢRf≈0.3，中间体ⅣRf≈0.8，中间体ⅤRf≈0.25。将二氯甲烷和纯化水加入到反应液中(中间体Ⅳ：纯化水：二氯甲烷＝1：60：30(W/V/V，g/mL/mL))，搅拌后静置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中间体Ⅳ：二氯甲烷＝1：30(W/V，g/mL))，合并有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅳ：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，检测中间体V化合物，纯度87.3％，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅳ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅴ，质量收率93.9％。纯度99.7％，有关物质中间体化合物Ⅰ含量<0.6％。
实施例九
中间体化合物Ⅴ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入丙酮、中间体Ⅳ(中间体Ⅳ：丙酮＝1:50(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温-30℃，滴加四氢锂铝的乙醇溶液，(中间体Ⅳ：四氢锂铝：无水乙醇＝1:0.04:80(W/W/V，g/g/mL))，加入完毕，搅拌反应1小时后，向反应液中加入丙酮(中间体Ⅳ：丙酮＝1:2(W/V，g/mL))，继续搅拌20分钟。
将反应液升温至0～10℃，TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比96/4)为展开剂，检测中间体Ⅳ斑点应基本消失，中间体ⅢRf≈0.3，中间体ⅣRf≈0.8，中间体ⅤRf≈0.25。将二氯甲烷和纯化水加入到反应液中(中间体Ⅳ：纯化水：二氯甲烷＝1：40：40(W/V/V，g/mL/mL))，搅拌后静置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中间体Ⅳ：二氯甲烷＝1：40(W/V，g/mL))，合并有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅳ：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，检测中间体V化合物，纯度88.1％，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅳ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅴ，质量收率92.7％。纯度99.6％，有关物质中间体化合物Ⅰ含量<0.6％。
实施例十
中间体化合物Ⅴ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入四氢呋喃、中间体Ⅳ(中间体Ⅳ：四氢呋喃＝1:60(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温-75℃，滴加氰基硼氢化钠的乙醇溶液，(中间体Ⅳ：氰基硼氢化钠：无水乙醇＝1:0.06:70(W/W/V，g/g/mL))，加入完毕，搅拌反应1小时后，向反应液中加入丙酮(中间体Ⅳ：丙酮＝1:4(W/V，g/mL))，继续搅拌20分钟。
将反应液升温至0～10℃，TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比96/4)为展开剂，检测中间体Ⅳ斑点应基本消失，中间体ⅢRf≈0.3，中间体ⅣRf≈0.8，中间体ⅤRf≈0.25。将二氯甲烷和纯化水加入到反应液中(中间体Ⅳ：纯化水：二氯甲烷＝1：30：50(W/V/V，g/mL/mL))，搅拌后静置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中间体Ⅳ：二氯甲烷＝1：50(W/V，g/mL))，合并有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅳ：浓缩液体积＝1:15(W/V，g/mL))，检测中间体V化合物，纯度88.3％，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅳ：正己烷＝1:12(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅴ，质量收率92.5％。纯度99.5％，有关物质中间体化合物Ⅰ含量<0.6％。
实施例十一
中间体化合物Ⅴ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入环己烷、中间体Ⅳ(中间体Ⅳ：环己烷＝1:40(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温5℃，滴加三乙基硼氢化锂的乙醇溶液，(中间体Ⅳ：三乙基硼氢化锂：无水乙醇＝1:0.02:100(W/W/V，g/g/mL))，加入完毕，搅拌反应1.5小时后，向反应液中加入丙酮(中间体Ⅳ：丙酮＝1:4(W/V，g/mL))，继续搅拌20分钟。
将反应液升温至0～10℃，TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比96/4)为展开剂，检测中间体Ⅳ斑点应基本消失，中间体ⅢRf≈0.3，中间体ⅣRf≈0.8，中间体ⅤRf≈0.25。将二氯甲烷和纯化水加入到反应液中(中间体Ⅳ：纯化水：二氯甲烷＝1：50：50(W/V/V，g/mL/mL))，搅拌后静置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中间体Ⅳ：二氯甲烷＝1：50(W/V，g/mL))，合并有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅳ：浓缩液体积＝1:8(W/V，g/mL))，检测中间体V化合物，纯度87.8％，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅳ：正己烷＝1:8(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅴ，质量收率89.1％。纯度98.4％，有关物质中间体化合物Ⅰ含量<0.6％。
实施例十二
中间体化合物Ⅵ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入纯化水、中间体Ⅴ(中间体Ⅴ：纯化水＝1:60(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温0℃，滴加氢氧化钠溶液，(中间体Ⅴ：氢氧化钠：纯化水＝1:0.25:10(W/W/V，g/g/mL))，加入完毕，搅拌反应0.5小时，TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比＝96/4)为展开剂，检测中间体Ⅴ斑点应基本消失，中间体ⅤRf≈0.25，中间体ⅥRf≈0。
向反应液内加入甲醇的二氯甲烷溶液(中间体Ⅴ：甲醇：二氯甲烷＝1：60：8(W/V/V，g/mL/mL))，开启搅拌，并滴加0.5mol/L碳酸氢钠溶液调节pH值至7.6～7.8。最后用0.5mol/L碳酸钠溶液调节pH值至8.0～8.2。静置分液，收集有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅴ：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅴ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅵ，质量收率94.6％。纯度98.9％，最大杂质含量<0.6％，总杂质含量<3.0％。
实施例十三
中间体化合物Ⅵ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入纯化水、中间体Ⅴ(中间体Ⅴ：纯化水＝1:40(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温10℃，滴加氢氧化钠溶液，(中间体Ⅴ：氢氧化钠：纯化水＝1:0.4:14(W/W/V，g/g/mL))，加入完毕，搅拌反应0.5小时，TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比＝96/4)为展开剂，检测中间体Ⅴ斑点应基本消失，中间体ⅤRf≈0.25，中间体ⅥRf≈0。
向反应液内加入甲醇的二氯甲烷溶液(中间体Ⅴ：甲醇：二氯甲烷＝1：40：10(W/V/V，g/mL/mL))，开启搅拌，并滴加0.5mol/L碳酸氢钠溶液调节pH值至7.6～7.8。最后用0.5mol/L碳酸钠溶液调节pH值至8.0～8.2。静置分液，收集有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅴ：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅴ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅵ，质量收率93.1％。纯度98.8％，最大杂质含量<0.6％，总杂质含量<3.0％。
实施例十四
中间体化合物Ⅵ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入纯化水、中间体Ⅴ(中间体Ⅴ：纯化水＝1:70(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温20℃，滴加碳酸氢钠溶液，(中间体Ⅴ：碳酸氢钠：纯化水＝1:1.5:10(W/W/V，g/g/mL))，加入完毕，搅拌反应1小时，TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比＝96/4)为展开剂，检测中间体Ⅴ斑点应基本消失，中间体ⅤRf≈0.25，中间体ⅥRf≈0。
向反应液内加入甲醇的二氯甲烷溶液(中间体Ⅴ：甲醇：二氯甲烷＝1：35：15(W/V/V，g/mL/mL))，开启搅拌，并滴加0.5mol/L碳酸氢钠溶液调节pH值至7.6～7.8。最后用0.5mol/L碳酸钠溶液调节pH值至8.0～8.2。静置分液，收集有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅴ：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅴ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅵ，质量收率92.1％。纯度98.2％，最大杂质含量<0.6％，总杂质含量<3.0％。
实施例十五
中间体化合物Ⅵ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入纯化水、中间体Ⅴ(中间体Ⅴ：纯化水＝1:30(W/V，g/mL))。开启搅拌，控25℃，滴加氢氧化钙溶液，(中间体Ⅴ：氢氧化钙：纯化水＝1:1.1:10(W/W/V，g/g/mL))，加入完毕，搅拌反应1.5小时，TLC检测：以三氯甲烷/异丙醇(体积比＝96/4)为展开剂，检测中间体Ⅴ斑点应基本消失，中间体ⅤRf≈0.25，中间体ⅥRf≈0。
向反应液内加入甲醇的二氯甲烷溶液(中间体Ⅴ：甲醇：二氯甲烷＝1：65：15(W/V/V，g/mL/mL))，开启搅拌，并滴加0.5mol/L碳酸氢钠溶液调节pH值至7.6～7.8。最后用0.5mol/L碳酸钠溶液调节pH值至8.0～8.2。静置分液，收集有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅴ：浓缩液体积＝1:12(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅴ：正己烷＝1:8(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体中间体化合物Ⅵ，质量收率91.2％。纯度97.8％，最大杂质含量<0.6％，总杂质含量<3.0％。
实施例十六
盐酸表柔比星Ⅰ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入甲醇、中间体Ⅵ(中间体Ⅵ：甲醇＝1:40(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温15℃，向反应液内滴加4％的溴化氢的甲醇溶液(中间体Ⅵ：4％的溴化氢的甲醇溶液＝1：4(W/V，g/mL))，滴加完毕，搅拌20分钟后，向反应液内滴加溴的甲醇溶液(中间体Ⅵ：溴：甲醇＝1:0.5:5(W/W/V，g/g/mL))，滴加完毕，保温搅拌反应2小时。反应结束后，向反应液内加入亚硫酸钠溶液(中间体Ⅵ：亚硫酸氢钠：纯化水＝1:0.05:0.5(W/W/V，g/g/mL))，搅拌10分钟后，用氨水调节pH为4.5～5.0，搅拌反应10分钟后，用7％的盐酸溶液调节pH为1.3～1.5，于25℃～35℃保温搅拌反应2小时。反应结束，加入25％的甲酸钠水溶液，调节pH为3.0～3.5，控温25～35℃甲酸钠水解1小时，最终得目标化合物盐酸表柔比星Ⅰ粗品溶液。
将二氯甲烷和纯化水加入到反应液中(中间体Ⅵ：纯化水：二氯甲烷＝1：60：30(W/V/V，g/mL/mL))，搅拌后静置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中间体Ⅵ：二氯甲烷＝1：30(W/V，g/mL))，合并有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅵ：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅵ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体盐酸表柔比星Ⅰ，质量收率94.1％。产物为红色粉末，纯度98.7％，满足药典要求：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，多柔比星酮(相对保留时间约0.3)按校正后的峰面积计算(乘以校正因子0.7)，不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，多柔比星(相对保留时间约0.8)峰面积不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照液主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照液主峰面积的2倍(2.0％)。
实施例十七
盐酸表柔比星Ⅰ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入1，4-二氧六环、中间体Ⅵ(中间体Ⅵ：1，4-二氧六环＝1:60(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温0℃，向反应液内滴加4％的溴化氢的1，4-二氧六环溶液(中间体Ⅵ：4％的溴化氢的1，4-二氧六环溶液＝1：8(W/V，g/mL))，滴加完毕，搅拌20分钟后，向反应液内滴加溴的1，4-二氧六环溶液(中间体Ⅵ：溴：1，4-二氧六环＝1:0.2:8(W/W/V，g/g/mL))，滴加完毕，保温搅拌反应2.5小时。反应结束后，向反应液内加入硫酸亚铁溶液(中间体Ⅵ：硫酸亚铁：纯化水＝1:0.07:0.7(W/W/V，g/g/mL))，搅拌15分钟后，用氢氧化钾溶液(中间体Ⅴ：氢氧化钾：纯化水＝1:0.25:10(W/W/V，g/g/mL))调节PH为4.5～5.0，搅拌反应10分钟后，用7％的磷酸溶液调节PH为1.3～1.5，于25℃～35℃保温搅拌反应2.5小时。反应结束，加入20％的甲酸钠水溶液，调节PH为3.0～3.5，控温25～35℃甲酸钠水解3小时，最终得目标化合物盐酸表柔比星Ⅰ粗品溶液。
将二氯甲烷和纯化水加入到反应液中(中间体Ⅵ：纯化水：二氯甲烷＝1：40：40(W/V/V，g/mL/mL))，搅拌后静置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中间体Ⅵ：二氯甲烷＝1：40(W/V，g/mL))，合并有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅵ：浓缩液体积＝1:10(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅵ：正己烷＝1:10(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体盐酸表柔比星Ⅰ，质量收率92.2％。产物为红色粉末，纯度98.1％，满足药典要求：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，多柔比星酮(相对保留时间约0.3)按校正后的峰面积计算(乘以校正因子0.7)，不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，多柔比星(相对保留时间约0.8)峰面积不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照液主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照液主峰面积的2倍(2.0％)。
实施例十八
盐酸表柔比星Ⅰ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入三氯乙烯、中间体Ⅵ(中间体Ⅵ：三氯乙烯＝1:40(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温30℃，向反应液内滴加4％的溴化氢的三氯乙烯溶液(中间体Ⅵ：4％的溴化氢的三氯乙烯溶液＝1：4(W/V，g/mL))，滴加完毕，搅拌20分钟后，向反应液内滴加溴的三氯乙烯溶液(中间体Ⅵ：溴：三氯乙烯＝1:0.5:5(W/W/V，g/g/mL))，滴加完毕，保温搅拌反应3小时。反应结束后，向反应液内加入硫酸亚铁溶液(中间体Ⅵ：硫酸亚铁：纯化水＝1:0.05:0.5(W/W/V，g/g/mL))，搅拌10分钟后，用氢氧化钾溶液(中间体Ⅴ：氢氧化钾：纯化水＝1:0.25:10(W/W/V，g/g/mL))调节PH为4.5～5.0，搅拌反应10分钟后，用7％的磷酸溶液调节pH为1.3～1.5，于25℃～35℃保温搅拌反应2小时。反应结束，加入30％的甲酸钠水溶液，调节pH为3.0～3.5，控温25～35℃甲酸钠水解3小时，最终得目标化合物盐酸表柔比星Ⅰ粗品溶液。
将二氯甲烷和纯化水加入到反应液中(中间体Ⅵ：纯化水：二氯甲烷＝1：65：45(W/V/V，g/mL/mL))，搅拌后静置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中间体Ⅵ：二氯甲烷＝1：45(W/V，g/mL))，合并有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅵ：浓缩液体积＝1:8(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅵ：正己烷＝1:12(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体盐酸表柔比星Ⅰ，质量收率91.2％。产物为红色粉末，纯度97.8％，满足药典要求：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，多柔比星酮(相对保留时间约0.3)按校正后的峰面积计算(乘以校正因子0.7)，不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，多柔比星(相对保留时间约0.8)峰面积不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照液主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照液主峰面积的2倍(2.0％)。
实施例十九
盐酸表柔比星Ⅰ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入庚烷、中间体Ⅵ(中间体Ⅵ：庚烷＝1:70(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温35℃，向反应液内滴加4％的溴化氢的庚烷溶液(中间体Ⅵ：4％的溴化氢的庚烷溶液＝1：2(W/V，g/mL))，滴加完毕，搅拌20分钟后，向反应液内滴加溴的庚烷溶液(中间体Ⅵ：溴：庚烷＝1:0.7:10(W/W/V，g/g/mL))，滴加完毕，保温搅拌反应1.5小时。反应结束后，向反应液内加入硫酸亚铁溶液(中间体Ⅵ：硫酸亚铁：纯化水＝1:0.09:0.9(W/W/V，g/g/mL))，搅拌10分钟后，用氢氧化钾溶液(中间体Ⅴ：氢氧化钾：纯化水＝1:0.2:6(W/W/V，g/g/mL))调节PH为4.0～4.5，搅拌反应15分钟后，用12％的磷酸溶液调节PH为1.1～1.2，于25℃～35℃保温搅拌反应2小时。反应结束，加入35％的甲酸钠水溶液，调节PH为2.5～3.0，控温25～35℃甲酸钠水解1小时，最终得目标化合物盐酸表柔比星Ⅰ粗品溶液。
将二氯甲烷和纯化水加入到反应液中(中间体Ⅵ：纯化水：二氯甲烷＝1：35：50(W/V/V，g/mL/mL))，搅拌后静置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中间体Ⅵ：二氯甲烷＝1：50(W/V，g/mL))，合并有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅵ：浓缩液体积＝1:15(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅵ：正己烷＝1:15(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得固体盐酸表柔比星Ⅰ，质量收率90.0％。产物为红色粉末，纯度97.2％，满足药典要求：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，多柔比星酮(相对保留时间约0.3)按校正后的峰面积计算(乘以校正因子0.7)，不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，多柔比星(相对保留时间约0.8)峰面积不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照液主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照液主峰面积的2倍(2.0％)。
实施例二十
盐酸表柔比星Ⅰ的制备：
向1000mL三颈玻璃反应瓶中加入庚烷、中间体Ⅵ(中间体Ⅵ：庚烷＝1:70(W/V，g/mL))。开启搅拌，控温35℃，向反应液内滴加4％的溴化氢的庚烷溶液(中间体Ⅵ：4％的溴化氢的庚烷溶液＝1：2(W/V，g/mL))，滴加完毕，搅拌20分钟后，向反应液内滴加溴的庚烷溶液(中间体Ⅵ：溴：庚烷＝1:0.7:10(W/W/V，g/g/mL))，滴加完毕，保温搅拌反应1.5小时。反应结束后，向反应液内加入硫酸亚铁溶液(中间体Ⅵ：硫酸亚铁：纯化水＝1:0.09:0.9(W/W/V，g/g/mL))，搅拌10分钟后，用氢氧化钾溶液(中间体Ⅴ：氢氧化钾：纯化水＝1:0.2:6(W/W/V，g/g/mL))调节PH为4.0～4.5，搅拌反应15分钟后，用12％的磷酸溶液调节PH为1.1～1.2，于25℃～35℃保温搅拌反应2小时。反应结束，加入35％的甲酸钠水溶液，调节PH为2.5～3.0，控温25～35℃甲酸钠水解1小时，最终得目标化合物盐酸表柔比星Ⅰ粗品溶液。
反应结束后向反应液中加入250mL纯化水，以稀盐酸调节pH至3后，浓缩，将浓缩液抽滤后，以阳离子交换树脂进行分离，收集主成分后浓缩至干，最终得盐酸表柔比星Ⅰ固体，质量收率85.9％。产物为红色粉末，纯度96.1％，满足药典要求：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，多柔比星酮(相对保留时间约0.3)按校正后的峰面积计算(乘以校正因子0.7)，不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，多柔比星(相对保留时间约0.8)峰面积不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照液主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照液主峰面积的2倍(2.0％)。
实施例二十一
称取4′-表柔红霉素6.7g加67mL甲醇于室温下溶解，加入1,4-二氧六环67mL后再加入6mL甲酸甲酯及0.73mL溴素，反应1h后，加入2.16mL酸化环氧丙烷持续搅拌30min，将此反应液浓缩至65mL，冷却后浓缩完毕后加入740mL异丙醇析晶，之后向沉淀中加入150mL异丙醇洗涤晶体，将晶体充分干燥后，以142mL水溶解，加入4.2mL溴化氢的146mL丙酮溶液进行酸化，室温下反应18h，向反应液中加入10g甲酸钠与42mL水的溶液反应24h，以稀盐酸调节pH至5，之后持续搅拌24h。反应结束后向反应液中加入250mL纯化水，以稀盐酸调节pH至3后，浓缩，将浓缩液抽滤后，以阳离子交换树脂进行分离，收集主成分后浓缩至干，最终得盐酸表柔比星Ⅰ固体，质量收率为59.7％，纯度90.1％。
实施例二十二
称取4′-表柔红霉素6.7g加67mL甲醇于室温下溶解，加入1,4-二氧六环67mL后再加入6mL甲酸甲酯及0.73mL溴素，反应1h后，加入2.16mL酸化环氧丙烷持续搅拌30min，将此反应液浓缩至65mL，冷却后浓缩完毕后加入740mL异丙醇析晶，之后向沉淀中加入150mL异丙醇洗涤晶体，将晶体充分干燥后，以142mL水溶解，加入4.2mL溴化氢的146mL丙酮溶液进行酸化，室温下反应18h，向反应液中加入10g甲酸钠与42mL水的溶液反应24h，以稀盐酸调节pH至5，之后持续搅拌24h。
反应结束后将二氯甲烷和纯化水加入到反应液中(中间体Ⅵ：纯化水：二氯甲烷＝1：35：50(W/V/V，g/mL/mL))，搅拌后静置分液，取水相用二氯甲烷溶液萃取三次(中间体Ⅵ：二氯甲烷＝1：50(W/V，g/mL))，合并有机相，真空状态下浓缩至一定体积(中间体Ⅵ：浓缩液体积＝1:15(W/V，g/mL))，搅拌状态下加入正己烷(中间体Ⅵ：正己烷＝1:15(W/V，g/mL))析晶，抽滤干燥后得盐酸表柔比星Ⅰ固体，质量收率66.4％。产物为红色粉末，纯度90.2％，满足药典要求：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，多柔比星酮(相对保留时间约0.3)按校正后的峰面积计算(乘以校正因子0.7)，不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，多柔比星(相对保留时间约0.8)峰面积不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照液主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照液主峰面积的2倍(2.0％)。
实施例二十三
合成路线
具体制备方法：
中间体化合物Ⅲ的制备：
在1000mL三瓶玻璃反应瓶中，将盐酸柔红霉素(5g，8.63mmol)悬浮于二氯甲烷(200mL；中间体Ⅱ：二氯甲烷＝1:40(W/V，g/mL))中，氮气保护下降温到0℃，在剧烈搅拌下于60min内逐滴加入三氟乙酐(7mL；中间体Ⅱ：三氟乙酸酐＝1:1.4(W/V，g/mL))的二氯甲烷(15mL；中间体Ⅱ：二氯甲烷＝1:3(W/V，g/mL))溶液，滴毕，同温反应0.5h，之后加入250mL纯化水(中间体Ⅱ：纯化水＝1:50(W/V，g/mL))，充分摇匀后静置分层收集有机相，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液200mL(中间体Ⅱ：饱和碳酸氢钠溶液＝1:40(W/V，g/mL))，充分摇匀后放至室温，剧烈搅拌15-24小时，水解完成后分离得有机相，35℃减压干燥至恒重，得中间体Ⅲ(4.1g，质量收率82.0％)，纯度85.5％。
中间体化合物Ⅳ的制备：
在500mL三颈玻璃反应瓶中，将5mL DMSO溶解于100mL二氯甲烷中(中间体Ⅲ：DMSO：二氯甲烷＝1:1:20(W/V/V，g/mL/mL))，充分搅拌并将该溶液降温至-60℃，之后加入1mL的草酰氯及5mL二氯甲烷溶液(中间体Ⅲ：草酰氯：二氯甲烷＝1:0.2:1(W/V/V，g/mL/mL))，之后-60℃保温搅拌反应40分钟。将5g的中间体Ⅲ溶于50mL二氯甲烷中(中间体Ⅲ：二氯甲烷＝1:10(W/V，g/mL))，将此溶液在20分钟内加入至上述冷却液中，在此过程中维持温度-60±5℃，在此温度下反应1小时，反应结束后在10分钟内加入7mL三乙胺(中间体Ⅲ：三乙胺＝1:1.4(W/V，g/mL))，此过程保持温度≤-60℃。将5mL冰醋酸溶解于10mL二氯甲烷中(中间体Ⅲ：冰醋酸：二氯甲烷＝1:1:2(W/V/V，g/mL/mL))，将此溶液加至反应液中后搅拌2分钟，再向反应液中加入300mL纯化水(中间体Ⅲ：纯化水＝1:60(W/V，g/mL))，充分搅拌后静置分离得有机相，重复此过程3次，合并三次所得有机相，将其在真空状态下浓缩至干，最终得4.4g中间体Ⅳ，质量得率88.0％，纯度82.2％。
中间体化合物Ⅴ的制备：
在1000mL三颈玻璃反应瓶中，将4.7g中间体Ⅳ溶解于180mL四氢呋喃中(中间体Ⅳ：四氢呋喃＝1:38.3(W/V，g/mL))，开启搅拌后于40分钟内加入2.1g三乙基硼氢化钠(中间体Ⅳ：三乙基硼氢化钠＝1:1.5(W/W，g/g))，加毕，于20±2℃下搅拌反应1小时，反应结束后将此反应液加至150mL二氯甲烷、300mL纯化水及2mL 1mol/L的盐酸混合液中(中间体Ⅳ：二氯甲烷：纯化水：1mol/L的盐酸＝1:32:63.8:0.43(W/V/V/V，g/mL/mL/mL))，充分搅拌后静置，得有机相，并以300mL纯化水(中间体Ⅳ：纯化水＝1:63.8(W/V，g/mL))洗涤有机相2次，在真空状态下将有机相浓缩至干得中间体Ⅴ4.6g，质量收率92.0％，纯度77.3％。将此粗品以制备高效液相色谱法进一步纯化，收集主峰流份后浓缩至干，得中间体Ⅴ3.0g，质量收率65.2％，纯度94％。
中间体化合物Ⅵ的制备：
在500mL三颈玻璃反应瓶中，将3.0g中间体Ⅴ于30℃下充分溶解于200mL纯化水中(中间体Ⅴ：纯化水＝1:66.7(W/V，g/mL))，之后向该溶液中加入10mL 1.0mol/L的NaOH溶液(中间体Ⅴ：1.0mol/L的NaOH溶液＝1:3.3(W/V，g/mL))，在相同温度下保温反应30分钟，此后以1mol/L的盐酸溶液调节pH至7.0，将该反应液采用制备高效液相色谱法进行分离，收集主峰流份后浓缩至干，得2.1g中间体Ⅵ，质量收率70.0％，纯度94.8％。
盐酸表柔比星Ⅰ的制备：
在1000mL三颈玻璃反应瓶中，将2.1g中间体Ⅵ溶解于70mL DMF(中间体Ⅵ：DMF＝1:33.3(W/V，g/mL))中，之后向该溶液中加入2.8g双(N,N-二甲基乙酰胺)二溴代溴酸氢盐(中间体Ⅵ：双(N,N-二甲基乙酰胺)二溴代溴酸氢盐＝1:1.3(W/W，g/g))，于40℃保温反应2小时，反应结束后向反应液中加入350mL乙腈(中间体Ⅵ：乙腈＝1:167(W/V，g/mL))，抽滤所得沉淀，并反复以乙腈洗涤沉淀，将沉淀物烘干后溶解于80mL丙酮、80mL 0.25mol/L的溴化氢水溶液及8g甲酸钠的混合液中(中间体Ⅵ：丙酮：0.25mol/L的溴化氢水溶液：甲酸钠＝1:38:38:3.8(W/V/V/W，g/mL/mL/g))，于35℃下搅拌反应30小时，反应结束后，收率40.9％，纯度60.2％。
将反应液经制备高效液相色谱法分离，收集主峰流份，经减压浓缩至干后加入丙酮重结晶，最终得1.3g盐酸表柔比星，质量收率61.9％，最终质量收率25.3％，纯度99.8％。
实施例二十四
中间体Ⅱ到Ⅵ的制备与实施例二十三相同，改变最后一步盐酸表柔比星Ⅰ的制备方法。
盐酸表柔比星Ⅰ的制备：
在1000mL三颈玻璃反应瓶中，将35.2g中间体Ⅵ(49.6mmol)溶于321mL无水二氯甲烷中(中间体Ⅵ：二氯甲烷＝1:9.1(W/V，g/mL))，加入19.7g无水吡啶(249.4mmol；中间体Ⅵ：无水吡啶＝1:7(W/V，g/mL))。将该溶液冷却到-5～0℃，于30min内滴加含28.1g三氟甲磺酸酐(99.6mmol)的无水二氯甲烷(30mL)(中间体Ⅵ：三氟甲磺酸酐：无水二氯甲烷＝1:0.8:0.85(W/W/V，g/g/mL))溶液，滴毕，同温继续反应1h。加入预先制备的三乙胺甲酸盐的二氯甲烷溶液(三乙胺62.7g，无水甲酸28.7g，无水二氯甲烷209mL；中间体Ⅵ：三乙胺：无水甲酸：无水二氯甲烷＝1:1.8:0.82:6.0(W/W/W/V，g/g/g/mL))，20～25℃搅拌16h，加入562mL甲醇(中间体Ⅵ：甲醇＝1:16(W/V，g/mL))后冷却到-10～-5℃，加入950g的1.6mol/L氢氧化钠溶液(中间体Ⅵ：1.6mol/L氢氧化钠溶液＝1:27(W/W，g/g))，同温反应6h。加入3mol/L盐酸621mL(中间体Ⅵ：3mol/L盐酸＝1:17.6(W/V，g/mL))，升温到10～15℃后搅拌反应7h，反应结束后静置分层，水相用562mL二氯甲烷(中间体Ⅵ：二氯甲烷＝1:16(W/V，g/mL))洗涤两次，合并有机相，再用562mL水(中间体Ⅵ：水＝1:16(W/V，g/mL))洗涤两次，合并水相，经NM100大孔吸附树脂吸附纯化[洗脱液为乙腈：pH＝4.5水溶液(6：1)]，得盐酸表柔比星粗品16.8g，质量收率47.7％，纯度90.1％。粗品经NM100大孔吸附树脂柱色谱[流动相为乙腈：pH＝4.5水溶液(1：7.3)]再次纯化，得盐酸表柔比星纯品15.1g，柱色谱分离收率89.9％，最终质量收率42.9％，纯度94.7％。