雷迪帕韦中间体的制备的制作方法

文档序号:12542840阅读:843来源:国知局

本发明属医药化学领域,涉及雷迪帕韦中间体的制备方法。



背景技术:

雷迪帕韦(Ledipasvir),前身为GS-5885,是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂。雷迪帕韦完成III期临床试验后,用于治疗基因型I丙型肝炎的雷迪帕韦/索非布韦的固定剂量组合的片剂,于2014年2月10日被美国药典收录。2014年10月10日组合产品雷迪帕韦/索非布韦获得美国FDA批准,商品名Harvoni。雷迪帕韦通过对NS5A蛋白的抑制作用,从而阻断了病毒RNA的复制。雷迪帕韦是获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物,可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。雷迪帕韦具有皮摩尔级活性的NS5A抑制剂,它对HCV基因型1a和1b复制的EC50值分别为50pmol/L和9pmol/L,并且具有非常高的治疗指数(CC50/EC50>100000),此外它对HCV具有很好的选择性,它对其他RNA或DNA病毒的EC50值均大于10μmol/L。在临床试验中,慢性HCV患者单剂量口服100mg是安全和耐受的,其血浆消除半衰期为10~14h。对于HCV 1a型,雷迪帕韦主要的耐药突变点为Tyr93His,但即使是发生耐药突变,药物的血浆浓度仍高于最低有效浓度。

雷迪帕韦化学名为:N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(甲氧酰胺基)-3-甲基-1-氧代-丁-1基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚基-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚基-5-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯,分子结构复杂,拥有六个手性中心,处于桥杂环化合物的1,3,4位与螺杂环6位上相连接。其化合物结构式如下:

雷迪帕韦的合成通常由四个片段A、B、C、D经过缩合反应、亲核取代反应、咪唑环化反应和偶联反应完成制备,片段A、B、C、D的化学结构式如下:

文献资料CN104520293报道了片段A(1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮,CAS 1378387-81-5)的合成方法。报道的方法以2-溴代芴作为起始物料,首先以单质碘作为碘源进行碘代,然后以LiHMDS(双(三甲基硅基)氨基锂)为碱和NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)反应进行亚甲基的二氟化,最后通过在异丙基氯化镁格氏试剂作用下和2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应完成制备。该方法由于涉及两步低温反应、涉及使用格氏试剂、试剂2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺价格昂贵等原因导致成本很高,不利于规模化生产。该方法合成路线如下:

因此开发一条适合工业化生产的片段A的合成方法对药物雷迪帕韦的产业化量产和成本至关重要。本发明人经过大量研究实验,研发出一条片段A的制备新方法。



技术实现要素:

本发明反应通式如下:

本发明的技术特征如下:

起始原料2-卤代-7-(2-卤代-1,1-二烷氧基乙基)-9H-芴(式I)或2-(7-卤代-9H-芴-2- 基)-2-(卤代甲基)-1,3-二氧杂环戊烷(式II)在碱作用下和NFSI反应,后处理后的粗品产物再用酸处理脱除羰基保护基,实现1-(7-卤代-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-卤代乙酮(式III)的制备。

其中式I的R为甲基、乙基;X1为Cl、Br、I;X2为Cl、Br、I。

其中式II的X1为Cl、Br、I;X2为Cl、Br、I。

其中式III的X1为Cl、Br、I;X2为Cl、Br、I。

反应所使用的碱包括LiHMDS(双(三甲基硅基)氨基锂)、NaHMDS(双(三甲基硅基)氨基钠)、KHMDS(双(三甲基硅基)氨基钾)、LDA(二异丙基胺基锂)等。

反应所使用的酸包括盐酸、硫酸、硝酸、醋酸以及这些酸不同比例的混合物。

碱/NFSI反应步骤所使用的溶剂包括THF、2-Me-THF,二氧六环、甲苯、二氯甲烷、乙醚、庚烷、甲基叔丁基醚等。

碱/NFSI反应步骤反应温度为0℃至-80℃。

该方法避免了使用价格昂贵的格氏试剂、2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺等,使用的其它试剂价格便宜易得,方便操作,且将原本的两步深冷反应缩减为一步深冷,无论是原料成本还是制造成本都大大降低,是一条适合工业化生产的制备新方法。

具体实施方式

通过下面的实施例可以更具体的理解本发明,但其是举例说明而不是限制本发明的范围。

实施例1:2-溴-7-(2-氯-1,1-二甲氧基乙基)-9H-芴(式I,X1=Cl,R=Me,X2=Br)的制备

500mL反应瓶中,室温下加入1-(7-溴-9H-芴-2-基)-2-氯乙烷-1-酮(50g,155.5mmol)和对甲苯磺酸(5g,29mmol)。然后反应体系中加入甲醇(350mL),搅拌下加入原甲酸三甲酯(50g,472mmol)。加入完毕后体系水浴加热至回流温度搅拌5小时。然后自然降温至室温,反应体系加入5%的碳酸氢钠溶液,调节体系pH值至中性,搅拌2小时,布氏漏斗过滤,固体使用少量水洗涤后再用甲醇洗涤,然后所得固体使用烘箱45度进行干燥,得式I化合物(X1=Cl,R=Me,X2=Br)(52.0g,91%),直接用于下一步反应。

实施例2:2-氯-7-(2-溴-1,1-二乙氧基乙基)-9H-芴(式I,X1=Br,R=Et,X2=Cl)的制备

1L三口反应瓶中,室温下加入1-(7-氯-9H-芴-2-基)·-2-溴乙烷-1-酮(100g,310.9mmol)和对甲苯磺酸(10.0g,58.1mmol)。然后反应体系中加入乙醇(600mL),搅拌下加入原甲酸三乙酯(105g,708.9mmol)。加入完毕后体系水浴加热至回流温度搅拌8小时。然后自然降温至室温,反应体系加入5%的碳酸氢钠溶液,调节体系pH值至中性,搅拌2小时,布氏漏斗过滤,固体使用少量水洗涤后再用乙醇洗涤,然后所得固体使用烘箱45度进行干燥,得式I化合物(X1=Br,R=Et,X2=Cl)(116g,94%),直接用于下一步反应。

实施例3:2-(7-溴-9H-芴-2-基)-2-(溴甲基)-1,3-二氧杂环戊烷(式II,X1=X2=Br)的制备

200mL反应瓶中加入1-(7-溴-9H-芴-2-基)-2-溴乙烷-1-酮(30g,82.0mmol)和对甲苯磺酸(2.5g,14.5mmol),然后体系中加入甲苯(100mL)和乙二醇(12mL)。加料完毕后体系回流分水5小时至分水完毕。体系自然降温至室温,反应液加入5%的碳酸氢钠溶液,调节水相pH值至中性。分出有机相,水相使用二氯甲烷萃取3次(3×50mL)。合并有机相,减压浓缩后加入庚烷打浆处理,过滤,所得固体45度减压干燥后得式II化合物(X1=X2=Br)(31g,92.2%),直接用于下一步反应。

实施例4:1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮(式III,X1=Cl,X2=Br)的制备

100mL反应瓶中,常温加入式I化合物(X1=Cl,R=Me,X2=Br)(4.0g,10.9mmol)和NFSI(11g,34.9mmol),然后向体系中加入二氯甲烷(55mL)。加入完毕后,体系室温搅拌30分钟,然后氮气保护下干冰丙酮浴降温至-78度,向体系缓慢加入LiHMDS(1.0M in THF,45mL),加入过程保持体系内温不高于-75度。滴加完毕后搅拌 3小时,HPLC跟踪反应完毕,然后体系加入水(10mL)淬灭反应。体系自然升温至室温,体系倒入分液漏斗中,加入50mL水稀释,分出有机相。水相使用乙酸乙酯萃取3次(3×30mL),合并有机相,有机相减压浓缩除去有机溶剂。残余物加入二氯甲烷(30mL),搅拌至残余物溶解后室温下加入浓HCl(2mL),搅拌反应过夜后,体系加入50mL水淬灭反应,乙酸乙酯萃取3次(3×30mL),合并有机相,有机相减压浓缩除去有机溶剂得粗品。粗品使用异丙醇重结晶得式III化合物(X1=Cl,X2=Br)(3.5g,90%)。

实施例5:1-(7-氯-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-溴乙酮(式III,X1=Br,X2=Cl)的制备

500mL反应瓶中,常温加入式I化合物(X1=Br,R=Et,X2=Cl)(16g,40.4mmol)和NFSI(50g,158.5mmol),然后向体系中加入无水THF(150mL)。加入完毕后,体系室温搅拌30分钟,然后氮气保护下干冰丙酮浴降温至-60度,向体系缓慢加入KHMDS(1.0M in THF,160mL),加入过程保持体系内温不高于-55度。滴加完毕后搅拌3小时,HPLC跟踪反应完毕,然后体系加入水(40mL)淬灭反应。体系自然升温至室温,体系倒入分液漏斗中,加入150mL水稀释,分出有机相。水相使用乙酸乙酯萃取3次(3×100mL),合并有机相,有机相减压浓缩除去有机溶剂。残余物加入二氯甲烷(30mL),搅拌至残余物溶解后室温下加入浓H2SO4(2mL),搅拌反应过夜后,体系加入100mL水淬灭反应,乙酸乙酯萃取3次(3×90mL),合并有机相,有机相减压浓缩除去有机溶剂得粗品。粗品使用异丙醇重结晶得式III化合物(X1=Br,X2=Cl)(12.3g,85%)。

实施例6:1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-溴乙酮(式III,X1=Br,X2=Br)的制备

100mL反应瓶中,常温加入式II化合物(X1=Br,X2=Br)(3.6g,8.8mmol)和NFSI(11.5g,36.5mmol),然后向体系中加入无水Dioxane(40mL)。加入完毕后,体系室温搅拌30分钟,然后氮气保护下干冰丙酮浴降温至-35度,向体系缓慢加入NaHMDS(1.0M in THF,35mL),加入过程保持体系内温不高于-30度。滴加完毕后搅拌2小时,HPLC跟踪反应完毕,然后体系加入水(10mL)淬灭反应。体系自然升温至室 温,体系倒入分液漏斗中,加入40mL水稀释,分出有机相。水相使用乙酸乙酯萃取3次(3×25mL),合并有机相,有机相减压浓缩除去有机溶剂。残余物加入二氯甲烷(15mL),搅拌至残余物溶解后室温下加入2mL稀HNO3(1.0M),搅拌反应过夜后,体系加入25mL水淬灭反应,乙酸乙酯萃取3次(3×25mL),合并有机相,有机相减压浓缩除去有机溶剂得粗品。粗品使用乙醇重结晶得式III化合物(X1=Br,X2=Br)(2.8g,78.5%)。

实施例7:1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮(式III,X1=Cl,X2=Br)的制备

250mL反应瓶中,常温加入式I化合物(X1=Cl,R=Me,X2=Br)(6.0g,16.3mmol)和NFSI(15g,47.6mmol),然后向体系中加入甲苯(80mL)。加入完毕后,体系室温搅拌30分钟,然后氮气保护下干冰丙酮浴降温至-25度,向体系缓慢加入LDA(1.0M in THF,66mL),加入过程保持体系内温不高于-20度。滴加完毕后搅拌1.5小时,HPLC跟踪反应完毕,然后体系加入水(15mL)淬灭反应。体系自然升温至室温,体系倒入分液漏斗中,加入80mL水稀释,分出有机相。水相使用乙酸乙酯萃取3次(3×40mL),合并有机相,有机相减压浓缩除去有机溶剂。残余物加入二氯甲烷(40mL),搅拌至残余物溶解后室温下加入2mL稀HCl(1.0M)和2mL稀H2SO4(1.0M)的混合液,搅拌反应过夜后,体系加入60mL水淬灭反应,乙酸乙酯萃取3次(3×35mL),合并有机相,有机相减压浓缩除去有机溶剂得粗品。粗品使用异丙醇重结晶得式III化合物(X1=Cl,X2=Br)(4.1g,70%)。

实施例8:1-(7-碘-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮(式III,X1=Cl,X2=I)的制备

100mL三口瓶,常温加入式I化合物(X1=Cl,R=Me,X2=I)(3.8g,9.2mmol)和NFSI(8.7g,27.6mmol),然后向体系中加入甲基叔丁基醚(50mL)。加入后,体系室温搅拌15分钟,然后氮气保护下干冰丙酮浴降温至-78度,向体系缓慢加入LiHMDS(1.0Min THF,37mL),加入过程保持体系内温不高于-75度。滴加完后搅拌3小时,HPLC跟踪反应完毕,然后体系加入水(10mL)淬灭反应。体系自然升温至室温,体系倒入分液 漏斗中,加入60mL水稀释,分出有机相。水相使用乙酸乙酯萃取3次(3×25mL),合并有机相,有机相减压浓缩除去有机溶剂。残余物加入二氯甲烷(20mL),搅拌至残余物溶解后室温下加入2mL浓HCl,搅拌反应过夜后,体系加入40mL水淬灭反应,乙酸乙酯萃取3次(3×30mL),合并有机相,有机相减压浓缩除去有机溶剂得粗品。粗品使用柱层析纯化(庚烷/乙酸乙酯,10:1)得式III化合物(X1=Cl,X2=I)(2.7g,73%)。

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