本发明属于有机合成领域，具体涉及一种利用微通道反应装置连续制备双羰基吲哚类化合物的方法。
背景技术：
吲哚及其衍生物广泛存在于自然界，具有很强的生理活性及药物活性等，吲哚的c-h官能团化反应在天然产物和药物的合成中占据重要地位，双羰基化合物具有两个相邻的羰基，具有特殊的化学性质，通过便宜的碘氧化偶联合成的双羰基吲哚化合物，被广泛作为药物合成的前体或中间体。
目前，双羰基吲哚化合物的制备方法主要有：(1)乙酰苯、吲哚、碘通过四氢吡咯催化下合成双羰基吲哚化合物，此方法的缺点主要是反应周期长，操作复杂。可参见文献(gaoq,zhangj,wux,etal.directregioselectiveoxidativecross-couplingofindoleswithmethylketones:anovelroutetoc3-dicarbonylationofindoles[j].organicletters,2014,17(1):134-137.)(2)苯甲酰甲醛水合物、吲哚、吡啶通过溴化亚铜催化下合成双羰基吲哚化合物，此方法的缺点主要是需要使用金属催化，且需要一些昂贵的底物。可参见文献(yangjm,caizj,wangqd,etal.copper-catalyzedaerobicoxidativedicarbonylationofindolesutilizingα-carbonylaldehydes[j].tetrahedron,2015,71(38):7010-7015.)。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是：发展新型的双羰基吲哚类化合物的制备方法，克服了传统氧化体系的反应流程周期长、需要昂贵催化剂的问题。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：
一种利用微通道反应装置连续制备双羰基吲哚类化合物的方法，以苯乙醛类化合物i和吲哚类化合物ii为反应原料，在碘/二甲基亚砜氧化体系下，微通道反应装置内连续两步反应，得到双羰基吲哚类化合物iii；所述反应过程如反应式所示：
其中，ar环选自取代或非取代的苯环或芳杂环，所述吲哚类化合物ii的r1选自苄基、烯丙基，r2选自2-甲基、2-苯基、5-溴、5-甲氧基。
本发明不添加有机小分子催化剂或金属催化剂也能够进行反应。
所述反应包括如下步骤：
(1)将化合物i、碘和化合物ii分别溶于二甲基亚砜中，得到均相溶液a、b和c；
(2)将所述步骤(1)中得到的均相溶液a和b分别泵入微通道反应装置中的第一微混合器中混合后注入第一微通道反应器中进行反应；
(3)将步骤(1)中得到均相溶液c和步骤(2)中反应的流出液分别泵入微通道反应装置中的第二微混合器中混合后注入第二微通道反应器中进行反应；
(4)收集第二微通道反应器中流出反应液即得化合物iii。
步骤(1)中，所述化合物i在均相溶液a中浓度为0.6mol/l～1.2mol/l；所述碘在均相溶液b中的浓度为0.3mol/l～2.4mol/l；所述化合物ii在均相溶液c中的浓度为0.15mol/l～1.2mol/l。
步骤(2)中，所述泵入第一微混合器中的均相溶液a和b中，碘和化合物i的摩尔比为0.5～2：1。
步骤(2)中，所述均相溶液a和b泵入第一微通道反应器的流速为0.3ml/min～0.6ml/min；所述反应的温度为90℃-140℃，优选的，反应的温度为110℃-120℃；最优选的，所述反应的温度为110℃。
步骤(3)中，所述均相溶液c中的吲哚类化合物ii和步骤(2)中所述均相溶液a中的苯乙醛类化合物i的摩尔比为0.5-2：1。
步骤(3)中，所述均相溶液c泵入第二微通道反应器的流速为0.4ml/min-1ml/min；所述反应的温度为90℃-140℃，优选的，反应的温度为120℃-140℃；最优选的，反应的温度为130℃。
优选的，所述ar选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基；所述r1选自苄基、烯丙基；所述r2选自2-甲基、2-苯基、5-溴、5-甲氧基。
所述微反应装置包括泵a、泵b、泵c、第一微混合器、第一微通道反应器、第二微混合器、第二微通道反应器和接收器，其中泵a和泵b一并联方式连接到第一微混合器上，第一微混合器连接到第一微通道反应器上，第一微通道反应器和泵c以并联方式连接到第二微混合器上，第二微混合器、第二微通道反应器和接收器以串联方式连接，所述连接为通过管道连接。
优选的，所述的第一微通道反应器和第二微通道反应器的反应体积为5ml～10ml，反应器的盘管内径为0.5mm～1mm；最优选的，所述的第一微通道反应器和第二微通道反应器的反应体积为5ml，反应器的盘管内径为0.5mm。
所述泵a、泵b、泵c为注射泵。
微通道反应器技术已逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。微通道反应器是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三维结构元件。微通道反应器通常含有很小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应。因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积(表面积/体积)。由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。这些都是提高收率、选择性、安全性，以及产品质量的关键。
本发明使用的微通道反应器是一种通道直径小、传热效率高的一种微通道反应器。利用微通道反应器快速合成双羰基吲哚化合物，大大提高产率，减少了副反应，有利于放大反应，并且反应过程安全、高效、简便。
有益效果：本发明采用微通道反应装置，反应时间从传统的数小时缩短至几分钟，产物收率较高，显著的提高了反应效率；本发明使用较为廉价易得的苯乙醛类化合物和吲哚类类化合物作为起始原料，原子经济性高，底物普适性好；本发明无需添加昂贵的有机催化剂或金属催化剂，操作简便，成本低；本发明通过注射泵及微通道反应装置两步连续反应，制备工艺易操作控制，安全性高，反应条件温和，具有更好的工业放大潜力。
附图说明
图1是本发明微通道反应装置流程示意图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
利用图1的装置图，按照下述步骤：(1)分别将按比例配置好的溶液a、溶液b、溶液c添加到注射泵a、b、c中；(2)通过注射泵按照一定比例注入到微通道反应装置中进行混合和反应；(3)微通道反应器的反应温度通过油浴锅控制；(4)收集流出反应液，加入饱和的硫代硫酸钠淬灭，加入乙酸乙酯萃取分离，以hplc方法计算产物收率；通过高效液相测得产物收率，再经柱层析分离得到目标产物。
其中，如表1所示的双羰基吲哚化合物，均为通过本发明方法合成得到的产物，且经过核磁表征确证。
表1本发明的双羰基吲哚化合物
实施例1化合物3a的合成：
将10mmol(1.20g)苯乙醛溶于10ml二甲基亚砜(二甲基亚砜)中，得到均相溶液a，添加到注射泵a中；将5mmol(1.27g)碘溶于10ml二甲基亚砜(二甲基亚砜)中，得到均相溶液b，添加到注射泵b中；将10mmol(1.31g)n-甲基吲哚溶于20ml二甲基亚砜(二甲基亚砜)中，得到均相溶液c，添加到注射泵c中；注射泵a、b的注射流速均为0.4ml/min，注射泵c的注射流速为0.6ml/min；第一微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间6.25min，第二微通道反应器反应体积v＝5ml，反应时间3.57min；第一、第二微通道反应器内径＝0.5mm；第一微通道反应器温度为110℃，第二微通道反应器温度为130℃；在第二微通道反应器反应历经两个周期后，收集反应液体，以hplc的方法计算产物收率为81％，柱层析分离后得到产物3a；将1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.48–8.33(m,1h),8.03(d,j＝7.4hz,2h),7.74(s,1h),7.55(t,j＝7.4hz,1h),7.42(t,j＝7.7hz,2h),7.32(s,3h),3.77(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ193.88,187.69,139.64,137.86,134.41,133.62,130.46,128.87,126.52,124.35,123.64,122.85,113.04,110.11,33.91；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc17h13no2286.0838found286.0832。
实施例2化合物3b的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物i是对氟苯乙醛，反应参数见表2，收率为85％，柱层析分离后得到产物3b；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.51–8.40(m,1h),8.18–8.11(m,2h),7.83(d,j＝5.1hz,1h),7.39(dd,j＝5.4,2.6hz,3h),7.16(t,j＝8.7hz,2h),3.84(d,j＝10.1hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ192.11,187.16,167.90,165.34,139.78,137.88,133.34,133.25,130.12,130.09,126.55,124.44,123.73,122.80,116.25,116.04,112.92,110.19,33.95；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc17h12fno2304.0744found304.0747.
实施例3化合物3c的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物i是对氯苯乙醛，反应参数见表2，收率为82％，柱层析分离后得到产物3c；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.52–8.39(m,1h),8.05(d,j＝8.6hz,2h),7.82(s,1h),7.46(d,j＝8.6hz,2h),7.39(dd,j＝6.2,3.4hz,3h),3.83(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ192.36,186.81,140.95,139.78,137.84,131.99,131.82,129.20,126.50,124.43,123.72,122.77,112.84,110.16,33.92；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc17h12clno2320.0449found320.0443.
实施例4化合物3d的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物i是对溴苯乙醛，反应参数见表2，收率为75％，柱层析分离后得到产物3d；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.53–8.37(m,1h),7.97(d,j＝8.6hz,2h),7.82(s,1h),7.63(d,j＝8.6hz,2h),7.39(dd,j＝6.4,3.7hz,3h),3.83(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ192.55,186.73,139.79,137.84,132.39,132.19,131.86,129.83,126.49,124.43,123.72,122.76,112.83,110.16,33.92；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc17h12brno2363.9944found363.9939.
实施例5化合物3e的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物i是对硝基苯乙醛，反应参数见表2，收率为75％，柱层析分离后得到产物3e；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.48–8.43(m,1h),8.30(td,j＝9.0,2.1hz,4h),7.91(s,1h),7.42(d,j＝2.8hz,3h),3.88(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ191.36,185.23,150.92,140.07,138.41,137.92,131.54,126.59,124.70,124.01,123.89,122.85,112.68,110.29,34.06；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc17h12n2o4331.0689found331.0684.
实施例6化合物3f的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物i是对甲氧基苯乙醛，反应参数见表2，收率为69％，柱层析分离后得到产物3f；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.51–8.42(m,1h),8.12–8.06(m,2h),7.80(s,1h),7.40–7.35(m,3h),6.98–6.93(m,2h),3.88(s,3h),3.82(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ192.62,188.26,164.69,139.61,137.82,132.89,126.59,126.54,124.23,123.52,122.80,114.19,113.12,110.07,55.71,33.86；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc18h15no3316.0944found316.0947.
实施例7化合物3g的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物i是对乙基苯乙醛，反应参数见表2，收率为71％，柱层析分离后得到产物3g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.59–8.38(m,1h),8.02(d,j＝8.2hz,2h),7.79(s,1h),7.42–7.36(m,3h),7.32(d,j＝8.3hz,2h),3.83(s,3h),2.72(q,j＝7.6hz,2h),1.26(t,j＝7.6hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ193.70,151.73,139.58,137.85,131.35,130.71,128.45,126.55,124.29,123.58,122.88,113.12,33.89,29.30,15.28；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc19h17no2314.1151found314.1168.
实施例8化合物3h的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物i是对甲基苯乙醛，反应参数见表2，收率为68％，柱层析分离后得到产物3h；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42–8.30(m,1h),7.89(d,j＝8.2hz,2h),7.67(s,1h),7.31–7.24(m,3h),7.17(t,j＝6.5hz,2h),3.69(s,3h),2.32(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ193.64,188.05,145.54,139.57,137.78,131.07,130.50,129.56,126.44,124.23,123.49,122.71,112.98,110.08,33.81,21.96；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc18h15no2300.0995found300.0996.
实施例9化合物3i的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物i是间甲基苯乙醛，反应参数见表2，收率为69％，柱层析分离后得到产物3i；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(dd,j＝5.5,2.8hz,1h),7.97–7.83(m,2h),7.83–7.71(m,1h),7.45–7.35(m,5h),3.85–3.79(m,3h),2.40(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ194.24,188.03,139.64,138.78,137.88,135.30,133.62,130.84,128.82,127.68,126.49,124.34,123.61,122.81,113.05,110.16,33.91,21.45；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc18h15no2300.0995found300.0995.
实施例10化合物3j的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物i是邻甲基苯乙醛，反应参数见表2，收率为66％，柱层析分离后得到产物3j；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.44–8.28(m,1h),7.76(s,1h),7.68(d,j＝7.8hz,1h),7.39–7.14(m,6h),3.76(s,3h),2.57(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ196.56,188.31,140.95,139.40,137.80,133.19,133.09,132.80,132.26,126.62,125.88,124.28,123.55,122.81,33.89,21.74；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc18h15no2300.0995found300.0993.
实施例11化合物3k的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物i是噻吩-2-乙醛，反应参数见表2，收率为69％，柱层析分离后得到产物3k；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.51–8.47(m,1h),8.16(s,1h),8.11(dd,j＝3.8,1.1hz,1h),7.79(dd,j＝4.9,1.1hz,1h),7.40–7.36(m,3h),7.18(dd,j＝4.8,3.9hz,1h),3.85(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ184.70,184.66,140.44,139.51,137.63,136.83,136.79,128.49,127.09,124.27,123.64,122.87,112.22,110.10,33.92；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc15h11no2s292.0403found292.0402.
实施例12化合物3l的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物i是呋喃-2-乙醛，反应参数见表2，收率为70％，柱层析分离后得到产物3l；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.49–8.44(m,1h),8.14(s,1h),7.75(d,j＝0.8hz,1h),7.66(d,j＝3.6hz,1h),7.39–7.36(m,3h),6.61(dd,j＝3.6,1.6hz,1h),3.85(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ184.19,179.95,150.35,148.78,140.36,137.60,127.01,124.26,124.15,123.63,122.79,112.93,112.25,110.10,33.92；hrms(tof)m/z[m+h]+calcdforc15h11no3254.0812found254.0813.
实施例13化合物3m的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物i是2-吡啶乙醛，反应参数见表2，收率为56％，柱层析分离后得到产物3m；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.72(d,j＝4.6hz,1h),8.48–8.38(m,1h),8.17(d,j＝7.8hz,1h),7.89(td,j＝7.7,1.6hz,1h),7.72(s,1h),7.48(ddd,j＝7.5,4.7,1.0hz,1h),7.35(dd,j＝6.5,3.3hz,3h),3.79(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ193.52,188.28,152.26,150.00,139.21,137.86,137.17,127.64,126.26,124.34,124.26,123.48,122.89,113.11,110.01,33.86；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc16h12n2o2287.0791found287.0804.
实施例14化合物3n的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物ii是n-苄基吲哚，反应参数见表2，收率为80％，柱层析分离后得到产物3n；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.40(d,j＝7.8hz,1h),8.02–7.97(m,2h),7.80(s,1h),7.50(t,j＝7.4hz,1h),7.37(t,j＝7.7hz,2h),7.28–7.17(m,6h),7.06–7.00(m,2h),5.20(s,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ193.61,187.73,138.99,137.32,135.23,134.38,133.52,130.44,129.16,128.82,128.43,127.09,126.74,124.41,123.65,122.84,113.41,110.77,51.23；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc23h17no2362.1151found362.1134.
实施例15化合物3o的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物ii是n-烯丙基吲哚，反应参数见表2，收率为62％，柱层析分离后得到产物3o；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.44–8.34(m,1h),8.04–7.97(m,2h),7.74(s,1h),7.54–7.49(m,1h),7.41–7.36(m,2h),7.31–7.23(m,3h),5.87(ddt,j＝16.9,10.4,5.6hz,1h),5.19(dd,j＝10.3,0.8hz,1h),5.09(dd,j＝17.1,0.8hz,1h),4.63(dt,j＝5.6,1.4hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ193.73,187.76,138.63,137.20,134.38,133.54,131.52,130.42,128.83,126.63,124.29,123.61,122.83,119.37,113.25,110.59,49.81；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc19h15no2312.0995found312.0980.
实施例16化合物3p的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物ii是1，2-二甲基吲哚，反应参数见表2，收率为79％，柱层析分离后得到产物3p；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝7.2hz,2h),7.80(d,j＝7.7hz,1h),7.53(t,j＝7.4hz,1h),7.40(t,j＝7.7hz,2h),7.22–7.09(m,3h),3.59(s,3h),2.55(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ195.53,190.14,147.68,137.15,134.50,133.47,130.15,129.07,126.23,123.16,123.14,120.93,110.70,109.72,29.92,12.86；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc18h15no2300.0993found300.0995.
实施例17化合物3q的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是化合物ii是1-甲基-2-苯基吲哚，反应参数见表2，收率为74％，柱层析分离后得到产物3q；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.52–8.41(m,1h),7.49(dd,j＝8.2,1.1hz,2h),7.38(t,j＝7.4hz,1h),7.31(dd,j＝6.8,3.1hz,3h),7.21–7.15(m,3h),7.05–6.95(m,4h),3.40(d,j＝0.9hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ193.88,191.16,149.90,137.25,133.69,133.60,131.10,129.80,129.37,129.06,128.30,128.02,126.55,124.22,123.73,122.68,112.59,110.07,31.05；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc23h17no2362.1151found362.1132.
实施例18化合物3r的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是化合物ii是5-溴-1-甲基-1h-吲哚，反应参数见表2，收率为65％，柱层析分离后得到产物3r；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.58(d,j＝1.8hz,1h),8.04–8.00(m,2h),7.74(s,1h),7.57(t,j＝7.4hz,1h),7.46–7.39(m,3h),7.19(s,1h),3.76(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ193.45,140.16,136.53,134.57,133.43,130.50,128.92,128.11,127.39,125.50,117.45,112.50,111.55,34.10；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc17h12brno2363.9944found363.9951.
实施例19化合物3s的合成：
与实施例1方法相同，所不同的是，化合物ii是5-甲氧基-1-甲基-1h-吲哚，反应参数见表2，收率为74％，柱层析分离后得到产物3s；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.03–7.99(m,2h),7.88(d,j＝2.4hz,1h),7.64(s,1h),7.56–7.51(m,1h),7.40(t,j＝7.7hz,2h),7.19–7.15(m,1h),6.91(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),3.85(s,3h),3.70(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ193.90,187.59,157.24,139.49,134.36,133.62,132.69,130.40,128.83,127.41,114.66,112.67,110.99,104.05,55.95,34.06；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc18h15no3316.0944found316.0947.
对比例1化合物3a的合成：
反应瓶中依次装入1mmol(0.12g)苯乙醛，0.5mmol(0.127g)碘，溶剂二甲基亚砜2ml，在温度110℃下反应3小时后；再补加1mmol(0.131g)n-甲基吲哚，在温度110℃下反应3小时后；加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，以hplc的方法计算产物收率为62％。
对比例2化合物3b的合成：
与对比例1方法相同，所不同的是，原料是对氟苯乙醛，收率为65％。
对比例3化合物3h的合成：
与对比例1方法相同，所不同的是，原料是对甲基苯乙醛，收率为46％。
对比例4化合物3k的合成
与对比例1方法相同，所不同的是，原料是噻吩-2-乙醛，收率为49％。
对比例5化合物3p的合成：
与对比例1方法相同，所不同的是，原料是1，2-二甲基吲哚，收率为53％。
对比例6化合物3r的合成：
与对比例1方法相同，所不同的是，原料是5-溴-1-甲基-1h-吲哚，收率为40％。
实施例1～19的主要参数见表2，其中，化合物i、碘和化合物ii在均相溶液a、b和c的浓度分别以ma、mb和mc表示，泵a、泵b和泵c的流速分别以va、vb和vc，第一微通道反应器的反应时间以t1表示，第一微通道反应器的反应的温度以c1表示，第二微通道反应器的流速以t2表示，第二微通道反应器的反应的温度以c2表示。
表2一种利用微通道反应装置连续制备双羰基吲哚类化合物的方法