一种阿维巴坦中间体的合成方法与流程

文档序号:12639100阅读:668来源:国知局
本发明涉及药物化学合成领域,具体为一种阿维巴坦中间体的合成方法。
背景技术
:阿维巴坦钠,英文名为avibactamsodium,化学名称:[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐。阿维巴坦钠与头孢菌素类抗菌药物头孢他啶组成固定配比剂量的复方制剂,并于2015年2月15日美国FDA批准上市,用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染,适用于治疗肾脏感染(肾盂肾炎)患者。目前文献报道的该阿维巴坦钠的制备方法主要有以下两种:专利文献(CN1468242A)报道了如路线1所示的阿维巴坦钠的制备方法,该路线所用原材料不易获得,水解过程比较繁琐,氢化过程使用氢气还原危险性较高,反应操作过程繁琐,部分中间体不稳定后处理过程容易分解产生杂质,不适合工业化放大生产。在专利CN103649051A中报道了阿维巴坦钠的制备方法,如下:该专利保护了以四丁基铵盐作为铵化试剂以及将四丁基季铵盐转钠盐的工艺方法。该方法中用到高沸点溶剂乙酸正丁酯(沸点:126.5℃)和4-甲基-2-戊酮(沸点:115.8℃,毒性高),不利于除尽,以及该工艺路线制备得到的四丁基季铵盐中间体未经纯化,纯度不高,不利于后续步骤投料定量以及产品纯度控制。技术实现要素:本发明是的合成方法是针对以上的缺陷进行改进,改进后的工艺操作安全性高、收率稳定、产品质量良好,适用于生产放大。合成工艺具体如下化学式:将(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于乙醇和水的混合溶液中,加入三乙胺和三氧化硫三甲胺络合物,搅拌直到反应完成,用乙酸乙酯洗涤反应液,然后加入氯化季铵盐在水中的溶液,搅拌直到反应完成。用二氯甲烷萃取产物,浓缩有机层至干,加入乙酸乙酯打浆,然后过滤、洗涤并干燥,获得白色结晶固体。将得到的白色结晶固体溶于95%乙醇,往该溶液中滴加异辛酸钠的95%乙醇溶液,析出固体后过滤干燥得到目标产物阿维巴坦钠。如上所述的(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于乙醇和水的混合溶液中,乙醇和水的体积为1∶1。如上所述的氯化季铵盐为苄基三丙基氯化铵、甲基三丁基氯化铵、苄基三丁基氯化铵中的一种。优选为苄基三丁基氯化铵。如上所述的步骤中,氯化季铵盐与(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的投料比为1∶1至2∶1;优选为1∶1至1.5∶1,更优选地为1.2∶1。本发明工艺中使用苄基三丁基氯化铵、苄基三丙基氯化铵、甲基三丁基氯化铵作为合成铵盐的试剂,为阿维巴坦中间体合成的首创,价格低廉、原料易得,且实验效果优越。同时,本发明采用乙酸乙酯替代4-甲基-2-戊酮作为反应后处理溶剂,有利于降低毒性溶剂残留;另外,以搅拌打浆过滤提取代替浓缩提取的方式得到季铵盐中间体,具有操作简便、节约工时与能耗等优点,能得到纯度更高的中间体,更适合工艺生产放大。本发明得到的季铵盐中间体纯度较高,达99.8%以上。在化学合成的
技术领域
中,原料药合成的纯度至关重要。原料药中的杂质不仅对后续制剂等工艺造成影响,使得药物的质量标准达不到要求,更会造成人体严重的不良反应,危害人体健康。因此,极力提高药物的纯度,保证药物的有效和安全,意义重大。本发明产物纯度相比于现有技术,杂质的含量由5.3%下降到0.14%以下,下降率达97%,具有突出的贡献。具体实施方式实施例1:将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(10g,36.2mmol,1eq)、碳载钯(0.8g,10%钯,50%水)、乙醇(50ml)和水(50ml)混合加于氢化釜中,用氢气处理该混合物直到反应完成,过滤除去钯碳并用水(20ml)洗涤,在合并滤液中加入三乙胺(1.3ml,18mmol,0.5eq)和三氧化硫三甲胺络合物(6.07g,43.4mmol,1.2eq)搅拌直到反应完成,用乙酸乙酯(50ml)洗涤反应液,然后加入苄基三丁基氯化铵(13.6g,43.4mmol,1.2eq)在水(20ml)中的溶液。用二氯甲烷(50ml×2)萃取产物,合并有机层浓缩至干,往剩余物中加入乙酸乙酯(20mL)搅拌打浆,然后过滤、洗涤(20mL乙酸乙酯)并干燥,获得白色结晶固体15.3g(该步收率为83.2%)。取该季铵盐中间体10g溶于95%乙醇(60mL),往该溶液中滴加异辛酸钠(6.1g,37.0mmo],2eq)的95%乙醇溶液(60mL),析出固体后过滤干燥得到阿维巴坦钠粗品4.6g(该步收率为86.8%)。实施例2:将(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(3.35g,18.1mmol,1eq)溶于25mL乙醇和25mL水中,加入三乙胺(0.65ml,4.7mmol,0.25eq)和三氧化硫三甲胺络合物(3.04g,21.7mmol,1.2eq)搅拌直到反应完成,用乙酸乙酯(25ml)洗涤反应液,然后加入苄基三丁基氯化铵(6.8g,21.7mmol,1.2eq)在水(10ml)中的溶液。用二氯甲烷(25ml×2)萃取产物,合并有机层浓缩至干,往剩余物中加入乙酸乙酯(10mL)搅拌打浆,然后过滤、洗涤(10mL乙酸乙酯)并干燥,获得白色结晶固体7.8g(该步收率为84.8%)。取该季铵盐中间体5g溶于95%乙醇(30mL),往该溶液中滴加异辛酸钠(3.1g,18.5mmol,2eq)的95%乙醇溶液(30mL),析出固体后过滤干燥得到阿维巴坦钠粗品2.2g(该步收率为85.5%)。实施例3:将(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(6.7g,36.2mmol,1eq)溶于50mL乙醇和50mL水的混合溶液中,加入三乙胺(1.3ml,18mmol,0.25eq)和三氧化硫三甲胺络合物(6.07g,43.4mmol,1.2eq)搅拌直到反应完成,用乙酸乙酯(50ml)洗涤反应液,然后加入甲基三丁基氯化铵(10.2g,43.4mmol,1.2eq)在水(20ml)中的溶液。用二氯甲烷(50ml×2)萃取产物,合并有机层浓缩至干,往剩余物中加入乙酸乙酯(20mL)搅拌打浆,然后过滤、洗涤(20mL乙酸乙酯)并干燥,获得白色结晶固体12.7g(该步收率为75.6%)。取得到的白色结晶固体10g溶于95%乙醇(60mL),往该溶液中滴加异辛酸钠(7.2g,43.1mmol,2eq)的95%乙醇溶液(60mL),析出固体后过滤干燥得到阿维巴坦钠粗品5.51g(该步收率为88.9%)。实施例:4:将(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(6.7g,36.2mmol,1eq)溶于50mL乙醇和50mL水的混合溶液中,加入三乙胺(1.3ml,18mmol,0.25eq)和三氧化硫三甲胺络合物(6.07g,43.4mmol,1.2eq)搅拌直到反应完成,用乙酸乙酯(50ml)洗涤反应液,然后加入苄基三丙基氯化铵(11.7g,43.4mmol,1.2eq)在水(20ml)中的溶液。用二氯甲烷(50ml×2)萃取产物,合并有机层浓缩至干,往剩余物中加入乙酸乙酯(20mL)搅拌打浆,然后过滤、洗涤(20mL乙酸乙酯)并干燥,获得白色结晶固体12.2g(该步收率为67.8%)。取得到的白色结晶固体10g溶于95%乙醇(60mL),往该溶液中滴加异辛酸钠(6.7g,40.0mmol,2eq)的95%乙醇溶液(60mL),析出固体后过滤干燥得到阿维巴坦钠粗品4.8g(该步收率为82.8%)。实施例5:季铵盐试剂选择的摸索试验将(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(6.7g,36.2mmol,1eq)溶于50mL乙醇和50mL水的混合溶液中,加入三乙胺(1.3ml,18mmol,0.25eq)和三氧化硫三甲胺络合物(6.07g,43.4mmol,1.2eq)搅拌直到反应完成,用乙酸乙酯(50ml)洗涤反应液,然后加入一定量的季铵盐水溶液(20ml)。用二氯甲烷(50ml×2)萃取产物,合并有机层浓缩至干,加入乙酸乙酯(20mL)搅拌打浆,然后过滤、洗涤(20mL乙酸乙酯)并干燥。表1季铵盐试剂的选择对实验结果的影响季铵盐试剂投料量产物收率产物纯度实验现象1-乙基-3-甲基氯化咪唑1.5eq--得不到产物1-丁基-3-甲基氯化咪唑1.5eq--得不到产物四乙基氯化铵1.5eq--得不到产物四丙基氯化铵1.5eq--得不到产物苄基三乙基氯化铵1.5eq--得不到产物苄基三丙基氯化铵1.5eq67.8%99.84%白色固体苄基三丁基氯化铵1.5eq73.2%99.90%白色固体甲基三丁基氯化铵1.5eq75.6%99.71%白色固体结论:从实验结果可看出,仅有苄基三丁基氯化铵、苄基三丙基氯化铵、甲基三丁基氯化铵可完成实验,获得产物。实施例:6:苄基三丁基氯化铵投料量与收率关系的摸索试验将(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(6.7g,36.2mmol,1eq)溶于50mL乙醇和50mL水的混合溶液中,加入三乙胺(1.3ml,18mmol,0.25eq)和三氧化硫三甲胺络合物(6.07g,43.4mmol,1.2eq)搅拌直到反应完成,用乙酸乙酯(50ml)洗涤反应液,然后加入苄基三丁基氯化铵(Ag,Bmmol,Ceq)在水(20ml)中的溶液。用二氯甲烷(50ml×2)萃取产物,合并有机层浓缩至干,加入乙酸乙酯(20mL)搅拌打浆,然后过滤、洗涤(20mL乙酸乙酯)并干燥,获得白色结晶固体。表2苄基三丁基氯化铵投料量-收率结论:从实验结果可看出,苄基三丁基氯化铵投料量与实验产物收率相关,当苄基三丁基氯化铵投料量控制在1至2当量时,均能获得较高的收率和纯度;其中投料量为1.2当量时,产物收率最高,实验效果达到最优。实施例:7:本发明产物与现有技术CN103649051B实施例4a产物的比较将本实施例1、2所制备得到的苄基三丁基季铵盐中间体与CN103649051B实施例4-实施例5所得到的四丁基季铵盐中间体进行纯度比较,纯度检测使用液相色谱法(仪器型号:LC-A-1508,厂家:Agilent)检测,结果表明本实施例1、2所得到的产物纯度较高,可达99.8%以上。表3样品纯度对比实施例8:打浆纯化的摸索试验将(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(3.35g,18.1mmol,1eq)溶于25mL乙醇和25mL水中,加入三乙胺(0.65ml,4.7mmol,0.25eq)和三氧化硫三甲胺络合物(3.04g,21.7mmol,1.2eq)搅拌直到反应完成,用乙酸乙酯(25ml)洗涤反应液,然后加入苄基三丁基氯化铵(6.8g,21.7mmol,1.2eq)在水(10ml)中的溶液。用二氯甲烷(25ml×2)萃取产物,合并有机层浓缩至干,加入不同的试剂搅拌打浆,查看实验结果。表4选择不同试剂打浆对实验结果的影响试剂实验现象乙酸乙酯体系分散较好,得到固体产物乙酸甲酯体系分散不开,呈两相,得不到固体产物甲酸甲酯体系分散不开,呈两相,得不到固体产物异丙醚体系分散不开,呈两相,得不到固体产物结论:从实验结果可以看出,仅当选择乙酸乙酯作为试剂进行打浆时,体系分散较好,能得到固体产物,达到纯化的目的。当前第1页1 2 3 
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