本发明涉及化合物制备领域，尤其是一种四烯雌酮的合成方法。
背景技术：
四烯雌酮，也叫烯丙孕素，是一种口服型活性孕激素，以类似于天然孕酮的作用模式来抑制促性腺激素的释放。其具有19-去甲睾酮和孕酮的双重性质，有独特的药效学和药动学性质，其结构式为：
四烯雌酮最早由intervet,inc开发，商品名regu-mate，用于治疗发情期动物。效果可靠，不良反应低，耐受性好，已成为动物市场比较好的兽药。20世纪六七十年代，专利de1618810、fr1503984、gb1128787和nl6702462公布了两种四烯雌酮的合成方法，合成路线如下：
路线一：以3-肟基雌甾-4,9,11-三烯-17-酮(由雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮合成)为原料，与烯丙基溴化镁反应得到化合17-烯丙基-3-肟基雌甾-4,9,11-三烯-17-醇，再在醋酸/丙酮酸作用下脱肟生成四烯雌酮。路线二：以11-羟基雌甾-4,9-二烯-17-酮为原料，在60％甲酸水中回流脱水生成四烯雌酮。
现有专利申请文件公开的这两种合成方法所需的原料来源短缺，且原料合成难度较大并增加反应步骤。因此，需要开发原料易得、工艺简单、收率较高的四烯雌酮的合成工艺。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种原料易得，工艺简单，环境友好，成本低，产率高的四烯雌酮的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供一种四烯雌酮的合成方法，其特征在于,合成式如下所示，
所述化合物m为雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮；
合成步骤为，
(1)在醇中，于0-25℃条件下加入酸a和化合物m，升至30-90℃反应5-24小时后降至室温，并蒸出溶剂；
(2)加入四氢呋喃，于-10-10℃加入上述所得产物，并滴加ch2chch2mgx，随后升至25-60℃反应2-5小时，再降温到0℃以下，滴加酸b调ph＝1-3，再升温到60℃反应5小时；搅拌使分层，上层用无水硫酸钠干燥，浓缩，再放入5℃以下冷冻；
(3)将上述(2)所得进行重结晶即得到四烯雌酮。
进一步，所述化合物m,酸a，ch2chch2mgx的摩尔比为1:0.5～2:1～2。
进一步，所述醇的用量为10倍化合物m的重量；
所述四氢呋喃的用量为5-10倍化合物m的重量。
进一步，所述酸a为氯化氢气体。
进一步，所述酸b的摩尔浓度为1-3mol/l；
任选的，酸b为盐酸。
进一步，所述醇为烷基醇或烷基二醇。
进一步，所述醇为甲醇、乙醇、乙二醇、1,3-丙二醇、乙二硫醇、1,3-丙二硫醇中的任意一种。
进一步，所述ch2chch2mgx为烯丙基氯化镁、烯丙基溴化镁、烯丙基碘化镁中的任意一种。
进一步，所述步骤(2)中，在四氢呋喃中，于0℃以下加入上述所得产物，并滴加ch2chch2mgx，随后升至25℃反应2小时，再降温到0℃以下，滴加酸b调ph＝1-3，再升温到60℃反应5小时。
进一步，所述重结晶使用乙酸乙酯。
本发明采用一锅法制备四烯雌酮，即：以雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮为原料，对其3位保护和脱保护、17位引入烯丙基在同一反应体系进行，通过控制反应温度和蒸出溶剂来实现四烯雌酮的生产合成，从而减少了纯化步骤，提高了产品收率，特别适合于工业生产。
本发明中雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮的3为保护，17位引入烯丙基和3位脱保护，为四烯雌酮的合成关键。发明人通过本发明的技术方案巧妙的实现3位上保护和脱保护、并且同时17位引入烯丙基在同一反应釜中进行，实现了高效率和便捷操作。
本发明以三烯(雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮)为原料，其来源广，价格相对低，本发明对其进行一锅法制备四烯雌酮，所需原料易得，工艺简单且环境友好，成本低，产率高。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1四烯雌酮的合成
在50l反应釜中，于0℃加入2.35kg三烯(雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮),用23.5kg甲醇溶解，并加入0.64kghcl气体，升温至60℃反应10h，降至室温，蒸出溶剂。加入23.5l四氢呋喃，降温至在-0℃以下，缓慢滴加新制备好的8.8l烯丙基溴化镁乙醚(1mol/l)于反应釜，3h滴加完毕，升至25℃反应5h，降至-0℃以下，滴加10l水和1l浓盐酸，调节ph＝1-3，升温到60℃，搅拌5h，分出上层，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂至5l，放入5℃以下冷冻，缓慢析晶得四烯雌酮粗品，乙酸乙酯重结晶得约1.6kg四烯雌酮精品。收率59％。
对产物进行了结构表征，1hnmr和13cnmr在brukeravance-500mhz超导核磁共振仪上采集。1hnmr和13cnmr数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ(ppm)6.47(dd,1h,j＝10.5hz,hfromc-11),6.36(dd,1h,j＝10.5hz,hfromc-12),5.98-5.96(m,1h,-ch2ch＝ch2),5.78(s,1h,hfromc-4),5.23-5.14(m,2h,-ch2ch＝ch2),2.81-1.30(m,17h),1.03(s,3h,ch3)；
13cnmr(125mhz,cdcl3):δ(ppm)199.4(1c,c-3),156.7(1c,c-5),142.2(1c,c-12),141.8(1c,c-10),134.3(1c,c-9),127.2(1c,c-4),124.1(1c,c-11),123.9(1c,-ch2ch＝ch2),119.4(1c,-ch2ch＝ch2),81.3(1c,c-17),49.2,48.0,42.9,38.5,36.9,35.2,31.7,27.3,24.5,23.3(10c,c-1,c-2,c-6,c-7,c-8,c-13,c-14,c-15,c-16,-ch2ch＝ch2),16.1(1c,-ch3)。
可以得知所得即为四烯雌酮。
实施例2四烯雌酮的合成
在2l反应釜中，于10℃加入500g三烯(雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮),用500g乙二醇溶解，并加入34ghcl气体，升温至60℃反应10h，降至室温，蒸出溶剂。加入2.5l四氢呋喃，降温至在-0℃以下，缓慢滴加新制备好的187ml烯丙基溴化镁乙醚(1mol/l)于反应釜，3h滴加完毕，升至60℃反应3h，降至-10℃以下，滴加200ml水和200ml浓盐酸，调节ph＝1-3，升温到60℃，搅拌5h，分出上层，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂至100ml，放入5℃以下冷冻，缓慢析晶得四烯雌酮粗品，乙酸乙酯重结晶得约375g四烯雌酮精品。收率65％。
对产物进行了结构表征，1hnmr数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ(ppm)6.47(m,1h),6.36(m,1h),5.98-5.96(m,1h),5.78(s,1h,),5.23-5.14(m,2h),2.80-1.30(m,17h),1.04(s,3h,ch3)；
可以得知所得即为四烯雌酮。
实施例3四烯雌酮的合成
在2l反应釜中，于25℃加入500g三烯(雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮),用500gl乙二醇溶解，并加入68ghcl气体，升温至60℃反应10h，降至室温，蒸出溶剂。加入4l四氢呋喃，降温至在-0℃以下，缓慢滴加新制备好的374ml烯丙基氯化镁乙醚(1mol/l)于反应釜，3h滴加完毕，升至50反应2h，降至10℃以下，滴加200ml水和200ml浓盐酸，调节ph＝1-3，升温到60℃，搅拌5h，分出上层，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂至100ml，放入5℃以下冷冻，缓慢析晶得四烯雌酮粗品，乙酸乙酯重结晶得约347g四烯雌酮精品。收率60％。
对产物进行了结构表征，1hnmr数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ(ppm)6.48(dd,1h),6.37(dd,1h),5.98-5.96(m,1h),5.78(s,1h),5.23-5.14(m,2h),2.81-1.30(m,17h),1.04(s,3h,ch3)；
可以得知所得即为四烯雌酮。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。