一种依度沙班中间体的合成方法及中间产物与流程

文档序号:12690427阅读:694来源:国知局

本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种依度沙班中间体的合成方法及其在依度沙班中间体合成过程中的中间产物。



背景技术:

依度沙班(Edoxaban),商品名Lixiana,是日本第一三共株式会社开发的凝血因子Xa抑制剂,该药由美国FDA于2015年01月08日批准用于降低非心脏瓣膜问题引起的房颤患者的中风及危险血栓风险(全身性栓塞)。依度沙班的化学名为N-(5-氯吡啶-2-基)-N′-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]草酰胺,市售药品的有效成分为依度沙班的甲苯磺酸盐一水合物。目前,依度沙班大多经由化合物1所述的中间体通过若干步骤先后与氯吡啶片段和噻唑片段对接合成(如反应式一所示)。

反应式一

第一三共株式会社在专利CN1826333中公开了环己基胺醇经过甲磺酸酯化,叠氮化钠取代,水解,酰胺化,加氢氨化得到中间体1的合成工艺(反应式二),该工艺在甲磺酸酯叠氮化的过程中反应收率不高,约30%,且非对映体选择性也不高,此外,为了获得二甲酰胺官能团,需进行乙酯水解,缩合,酰胺化工序,步骤较为冗长,收率偏低,成本较高。

反应式二

第一三共株式会社在专利CN101263110中还公开了二甲酰胺取代的环己氨醇甲磺酸酯的叠氮化的新工艺(反应式三),该工艺通过添加相转移催化剂十二烷基氯化吡啶使得磺酸酯到化合物1的反应的总收率有所提高,然而危险试剂叠氮化钠的使用仍不可避免。

反应式三

综上所述,现有的合成工艺往往存在酯基或酰胺对位的叠氮化收率较低、非对映选择性不高、易爆危险试剂叠氮化钠工业生产风险性较高、转化步骤较为繁琐等方面的不足,有必要改进依度沙班中间体的合成工艺,提高收率,降低生产成本。



技术实现要素:

本发明的目的是克服上述现有技术中的不足,提供了一种新的依度沙班中间体的合成方法及中间产物,本发明的合成方法改进了中间体的合成工艺,避开危险试剂叠氮化钠的使用,降低了生产风险性,并提高了生产收率。

本发明提供了一种依度沙班中间体的合成方法:(化合物1),其包括以下步骤:

步骤a,在一定温度下,在有机溶剂中,将化合物2与溴化钠、碱和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)试剂混合,再逐滴加入NaClO(12%w/w活性氯含量)溶液,反应得到化合物3,其中,化合物2中的R可以是二甲胺基或C1~C4碳链的烷氧基;

步骤b,在二甲胺的醇类溶剂中,在一定温度中将化合物3进行氨解得到化合物4;

步骤c,在有机溶剂中,化合物4在还原剂存在的条件下与氨源发生还原氨化反应,所得二胺粗品在乙腈中直接与草酸成盐得到化合物1依度沙班中间体,化合物1的非对映体选择性顺式与反式比为3:1~5:1;

上述步骤a中温度范围为-10~10℃;碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或其组成的混合物;化合物2与次氯酸钠、溴化钠、碱、TEMPO的摩尔比为1:1.0~1.5.0:0.1~1.0:0.5~1.5:0.001~0.005;有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯;

上述步骤b中温度范围为0~80℃;醇类溶剂可以是甲醇、乙醇或异丙醇的C1~C4碳链的醇;

上述步骤c中所述的氨源可以是甲酸铵或乙酸铵,优选的是乙酸铵;

上述步骤c中还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠;化合物4、氨源、还原剂的摩尔比为1:1.0~2.0:1.0~5.0;有机溶剂为C1~C4碳链的醇。

其中,步骤a中化合物2与次氯酸钠、溴化钠、碱、TEMPO的摩尔比为1:1.1:0.2:0.5:0.002。

其中,步骤a中温度为-5~0℃。;

其中,步骤a中的碱为碳酸氢钠。

其中,步骤b中温度为30~40℃。

其中,步骤b中醇类溶剂为乙醇。

其中,步骤c中还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。

其中,步骤c中化合物4、乙酸铵、还原剂的摩尔比为1:1.05:3.0。

其中,步骤c中有机溶剂为甲醇。

本发明还公开了一种根据权上述任一步骤合成依度沙班中间体的过程中的中间产物:化合物4,其化合物结构名称为{(1R,5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-氧代环己基}氨基甲酸叔丁酯。

本发明的有益效果在于:

(1)提供了一种新的邻氨基环己酮衍生物,即化合物4,此类化合物可以方便地转化依度沙班中间体不必使用危险试剂叠氮化钠,降低工业生产风险,简化转化步骤。

(2)在合成依度沙班中间体过程中使用易得的氨源(如乙酸铵)作为还原氨化的氨源,反应转化率较高,提高收率,有效降低工业化生产成本。

具体实施方式

下面通过具体的实施方式,对本发明作进一步的描述,以便更好地理解本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下面实施例中未注明具体条件的试验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。

实施例1化合物3a的制备:

向反应瓶中加入200mL水、200mL二氯甲烷、2.0g NaBr、4.2g NaHCO3、27.3g化合物2a(即R为C1烷氧基时的化合物2)搅拌混合物直至溶解。所述混合物冷却至-5~0℃,然后,逐滴加入30mg TEMPO试剂和68g NaClO(12%w/w活性氯含量)溶液,同时温度保持于-5~0℃。所述混合物在该温度下搅拌,直至所有原料用尽(由HPLC控制)。然后,加入10%的硫代硫酸钠水溶液100mL,搅拌混合物约半小时,收集有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干得24.9g白色固体化合物3a(即R为C1烷氧基时的化合物3),熔点为80~82℃,收率为92%。

[α]20D(C=0.2,乙醇)=+15.8°

1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.50(br,1H),4.46(m,1H),3.70(s,3H),2.98-2.85(m,2H),2.59-2.33(m,3H),1.92(m,1H),1.61(m,1H),1.43(s,9H)。

13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:205.90,173.58,155.17,79.86,57.54,52.06,40.81,39.24,38.31,37.30,29.82,28.59,28.32。

HRMS m/z(ESI):C13H22NO5[M+H+]理论计算值:272.1492,实测值:272.1489。

实施例2化合物3b的制备:

向反应瓶中加入200mL水、200mL二氯甲烷、2.0g NaBr、4.2g NaHCO3、28.7g化合物2b(即R为C2烷氧基时的化合物2)搅拌混合物直至溶解。所述混合物冷却至-5~0℃,然后,逐滴加入30mg TEMPO试剂和68g NaClO(12%w/w活性氯含量)溶液,同时温度保持于-5~0℃。所述混合物在该温度下搅拌,直至所有原料用尽(由HPLC控制)。然后,加入10%的硫代硫酸钠水溶液100mL,搅拌混合物约半小时,收集有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干得27.4g白色固体化合物3b(即R为C2烷氧基时的化合物3),熔点为42~44℃,收率为96%。

[α]20D(C=0.2,乙醇)=+43.2°

1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.38(br,1H),4.49(m,1H),4.27(m,2H),2.98-2.85(m,2H),2.69(m,1H),2.51-2.43(m,2H),1.87(m,1H),1.61(m,1H),1.43(s,9H),1.30(m,3H)。

13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:207.20,173.51,155.05,79.60,61.13,56.02,38.42,37.91,36.26,28.63,28.34,14.30。

HRMS m/z(ESI):C14H24NO5[M+H+]理论计算值:286.1649,实测值:286.1653。

实施例3化合物3c的制备:

向反应瓶中加入200mL水、200mL二氯甲烷、2.0g NaBr、4.2g NaHCO3、30.1g化合物2c(即R为C3烷氧基时的化合物2)搅拌混合物直至溶解。所述混合物冷却至-5~0℃,然后,逐滴加入30mg TEMPO试剂和68g NaC1O(12%w/w活性氯含量)溶液,同时温度保持于-5~0℃。所述混合物在该温度下搅拌,直至所有原料用尽(由HPLC控制)。然后,加入10%的硫代硫酸钠水溶液100mL,搅拌混合物约半小时,收集有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干得27.1g白色固体化合物3c(即R为C3烷氧基时的化合物3),熔点为61~63℃,收率为91%。

[α]20D(C=0.2,乙醇)=+37.6°

1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.48(br,1H),4.98(m,1H),4.30(m,1H),2.90-2.79(m,2H),2.58-2.32(m,3H),1.87(m,1H),1.61(m,1H),1.43(s,9H),1.23(m,6H)。

13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:206.08,172.67,155.20,79.86,68.28,57.53,41.21,39.29,38.56,37.32,29.89,28.33,21.17。

HRMS m/z(ESI):C15H26NO5[M+H+]理论计算值:300.1805,实测值:300.1801。

实施例4化合物4的制备:

向反应瓶中加入28.5g化合物3b(即R为C2烷氧基时的化合物3)、200mL二甲胺的乙醇溶液(20%)。将反应瓶密闭,升温至30~40℃搅拌反应,直至所有原料用尽(由HPLC控制,约30小时)。然后,将合成液冷浓缩至干,所得用100mL异丙醚重结晶得27.0g白色固体化合物4。熔点为136~138℃,收率为95%。

[α]20D(C=0.2,乙醇)=-20°

1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.50(br,1H),4.83(br,1H),3.32(m,1H),3.22(m,4H),3.05(m,3H),2.75(m,1H),2.43(m,1H),2.29(m,1H),1.91(m,1H),1.72(m,1H),1.43(s,9H)。

13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:208.30,173.97,155.01,79.37,55.67,37.82,37.70,36.11,35.81,34.28,28.92,28.33。

HRMS m/z(ESI):C14H25N2O4[M+H+]理论计算值:285.1809,实测值:285.1812。

实施例5化合物4的制备:

向反应瓶中加入200mL水、200mL二氯甲烷、2.0g NaBr、4.2g NaHCO3、28g化合物2a(即R为二甲胺基时的化合物2)搅拌混合物直至溶解。所述混合物冷却至-5~0℃,然后,逐滴加入30mg TEMP试剂和68g NaClO(12%w/w活性氯含量)溶液,同时温度保持于-5~0℃。所述混合物在该温度下搅拌,直至所有原料用尽(由HPLC控制)。然后,加入10%的硫代硫酸钠水溶液100mL,搅拌混合物约半小时,收集有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干得26.1g白色固体4,收率92%,化合物4的结构表征数据与实例4一致。

实施例6化合物1的制备:

向反应瓶中加入25mL甲醇、1.8g乙酸、2.1g乙酸铵、3.2g三乙酰氧基硼氢化钠、2.8g化合物4,将混合物加热至50~60℃,在该温度下搅拌反应,直至所有原料用尽(由HPLC控制,约18小时)。在反应液在中加入10%的氢氧化钠水溶液调节合成液PH至8~9,搅拌混合物约半小时后将甲醇减压脱出,而后加入30mL二氯甲烷,分液,收集有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,而后将25mL乙腈和1.2g含水草酸添加至残余物,将该混合物室温搅拌18小时,过滤所得固体,用乙腈洗涤,真空干燥后得2.8g白色晶体化合物1,收率为95%。dr值=4:1。

实施例7化合物1的制备:

向反应瓶中加入25mL甲醇、1.8g乙酸、1.7g甲酸铵、3.2g三乙酰氧基硼氢化钠、2.8g化合物4,将混合物加热至50~60℃,在该温度下搅拌反应,直至所有原料用尽(由HPLC控制,约18小时)。在反应液在中加入10%的氢氧化钠水溶液调节合成液PH至8~9,搅拌混合物约半小时后将甲醇减压脱出,而后加入30mL二氯甲烷,分液,收集有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,而后将25mL乙腈和1.2g含水草酸添加至残余物,将该混合物室温搅拌18小时,过滤所得固体,用乙腈洗涤,真空干燥后得2.7g白色晶体化合物1,收率为92%。dr值=3.5:1。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述,但其只是作为范例,本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言,任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此,在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改,都应涵盖在本发明的范围内。

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