本发明涉及一种合成6-联芳基取代嘌呤(核苷)的方法，具体为采用可见光合成6-联芳基取代嘌呤(核苷)，属于有机化学中杂环合成领域。
背景技术：
c6修饰的嘌呤及嘌呤核苷(图1)具有广泛的生理活性。比如c6位n取代的嘌呤类化合物对真菌具有抑制作用，具有抗植物生长等生物活性；c6位s取代的嘌呤类化合物具有抗肿瘤的活性，常被用做免疫试剂或治疗急性骨髓性白血病；6-卤代嘌呤类化合物不仅是合成各类抗肿瘤、抗病毒药物的原料，本身也具有一定的生物活性，比如f-喷昔洛韦就是一种抗癌类药物；6-烷基、芳基类嘌呤化合物大多具有抑制细胞生长的活性。其中c6芳基取代嘌呤(核苷)具有良好的抗结核杆菌活性，在较低的浓度时就能够显示出抗菌活性，且表现出了相对低的细胞毒性。
目前，c6位芳基修饰的嘌呤及核苷的合成方法主要有两大类：
第一类，通过c6-卤代嘌呤(核苷)与预先官能团化的原料在过渡金属催化下发生交叉偶联反应制备；该合成方法需要先得到预先官能团化的芳烃原料，这类原料的合成一般比较困难。同时，原料所带有的官能团往往会参与反应的进行，导致过多副产物的生成，目标产物收率降低；
交叉偶联反应方程式如下：
r＝ribosyl，deoxribosyl，arabinosylandnon-sugarcarbonsubstituents
r1＝substituentgroup
另一类，嘌呤引导金属催化的c-h键活化反应，该合成策略缩短了反应的步骤，能够得到常规方法难以制备的目标产物，反应过程简洁、高效，符合现代绿色化学合成的发展趋势。该方法制备6-芳基嘌呤，通常需要较高的温度、较长的反应时间。同时，一般还需要当量的氧化剂来维持金属催化剂的催化循环，在一定程度上限制了传统c-h活化策略的应用。
c-h键活化方法反应方程式如下：
transition-metalcatalyzedarylationwitharylhalides
技术实现要素：
为了克服上述缺陷，本发明采用6-芳基嘌呤(核苷)和芳基重氮四氟硼酸盐为原料，在金属钯催化下，以六水合三联吡啶氯化钌为光催化剂，在可见光催化下合成6-联芳基嘌呤(核苷)。该方法为6-联芳基嘌呤(核苷)提供了一种简便、绿色、高效的合成方法。
可见光催化反应合成6-联芳基取代嘌呤(核苷)及其类似物，其具体特征在于：以6-芳基嘌呤(核苷)和芳基重氮四氟硼酸盐为原料，以2-8％的醋酸钯为催化剂，0.5-3.0％的六水合三联吡啶氯化钌为光催化剂，醇溶剂中，可见光照射反应后得到6-联芳基嘌呤(核苷)。反应方程式如下：
r1＝ribosyl，deoxyribosyl，arabinosylandnon-sugarcarbonsubstituents
r2＝ch3，och3，cl，br，f，cf3，cn，co2et
r3＝h，ch3，co2et
进一步地，在上述技术方案中，r1选自：ribosyl，deoxyribosyl，arabinosylandnon-sugarcarbonsubstituents；r2选自：ch3，och3，cl，br，f，cf3，cn，co2et；r3选自：h，ch3，co2et；
进一步地，在上述技术方案中，6-芳基嘌呤(核苷)、芳基重氮四氟硼酸盐、醋酸钯和六水合三联吡啶氯化钌摩尔比为1∶4-8∶0.02-0.08∶0.005-0.03，优选摩尔比为1∶6-8∶0.05∶0.025。
进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自-10℃至30℃，优选0℃至室温条件。
进一步地，在上述技术方案中，可见光源选自5-15w蓝色led光。
进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程需要惰性气体保护下操作，惰性气体优选氮气。
采用本发明技术方案，可以合成如下化合物：
在优选反应条件下，进行该反应，经过反应纯化后，分离收率53％-86％。
发明有益效果：
本发明提供了一种简便、绿色、高效的6-联芳基取代嘌呤(核苷)合成方法，反应原料易得，反应条件温和条件，可以降低能源的使用、减少对污染物排放，同时为其它6-位联芳基取代嘌呤(核苷)的合成提供有效的方法。
说明书附图
图1为现有技术中的c6修饰的嘌呤及嘌呤核苷。
具体实施方式
实施例1
areactionconditions:1a(0.2mmol),2a(1.2mmol),catalyst(5mol％),andphotoredoxcatalyst(2.5mol％)inmeoh(2ml)atroomtemperatureirradiationwithblueledbulbundern2.bisolatedyield.cn.r.＝noreaction.dwithoutn2protection.eirradiationwithwhiteledbulb.fintheabsenceoflight.
在反应条件的筛选过程中，考察了不同金属催化剂与光催化剂(entry1-10)对反应的影响。同时通过对照实验(entry11-13)说明了该反应是可见光照射下，在二价钯盐与光催化剂共同作用下完成的芳基化反应。
反应条件考察：在25ml圆底烧瓶中，加入6-芳基-9-苄基嘌呤(1a，0.2mmol)，醋酸钯(0.004-0.016mmol)，六水合三联吡啶氯化钌(3.7mg，0.001-0.006mmol)和芳基重氮盐(2a，0.8-1.6mmol)，加入2ml醇作为溶剂。密封反应瓶。通过3次氮气置换后，将反应瓶置于装有4个5-15w的蓝光led反应箱内，在室温下反应4小时。用tlc跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3aa.收率16-78％。
在其它条件固定的情况下，仅考察催化剂pd(oac)2用量对反应的影响，以1a和2a反应生成3aa为例，反应方程式如下：
2％mmol醋酸钯：yield:8％-13％；3％mmol醋酸钯：yield:18％-35％；
4％mmol醋酸钯：yield:53％-58％；5％mmol醋酸钯：yield:70％-76％；
6％mmol醋酸钯：yield:69％-74％；8％mmol醋酸钯,yield:72％-77％。
在其它条件固定的情况下，仅考察光催化剂六水合三联吡啶氯化钌用量对反应的影响，以1a和2a反应生成3aa为例，反应方程式如下：
六水合三联吡啶氯化钌用量：
0.5％mmol：yield:5％-10％；1.0％mmol：yield:20％-29％；
1.5％mmol：yield:43％-51％；2.0％mmol：yield:65％-71％；
2.5％mmol：yield:69％-74％；3.0％mmol：yield:67％-75％。
实施例2：
在25ml圆底烧瓶中，加入6-芳基-9-苄基嘌呤(1a，0.2mmol)，醋酸钯(2.2mg，0.01mmol)，六水合三联吡啶氯化钌(3.7mg，0.005mmol)和芳基重氮盐(2a，1.2mmol)，加入2ml甲醇作为溶剂。密封反应瓶。通过3次氮气置换后，将反应瓶置于装有4个7w的蓝光led反应箱内，在室温下反应4小时。用tlc跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3aa，收率70％-76％。产物3ba-3ea的制备参照化合物3aa的合成及后处理方法。代表性化合物表征数据如下：
3aa:lightyellowoil.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.89(s,1h),7.87(s,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.57–7.49(m,3h),7.39–7.34(m,3h),7.22–7.20(dd,j＝8.0hz,2hz,2h),7.15–7.11(m,5h),5.41(s,2h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ159.1,152.5,151.6,144.2,142.0,141.3,135.2,134.4,132.2,130.9,130.7,129.9,129.2,129.1,128.6,127.8,127.6,127.4,126.5,47.2.hrms:calcdforc24h19n4[m+h+]363.1604,found363.1609.
3ba:lightyellowoil.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.86(s,1h),7.91(s,1h),7.78(d,j＝7.2hz,1h),7.57–7.50(m,3h),7.16–7.12(m,5h),3.87(s,3h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ157.9,151.2,150.8,143.9,140.9,140.3,133.3,131.2,130.0,129.8,128.8,128.2,126.8,126.3,125.5,28.8.hrms:calcdforc18h14n4na[m+na+]309.1111,found309.1101.
实施例3：
在25ml圆底烧瓶中，加入6-芳基嘌呤核苷(1f,0.2mmol)，醋酸钯(2.2mg，0.01mmol)，六水合三联吡啶氯化钌(3.7mg，0.005mmol)和芳基重氮盐(2a，1.6mmol)，加入2ml甲醇作为溶剂。密封反应瓶。通过3次氮气置换后，将反应瓶置于装有4个7w的蓝光led反应箱内，在室温下反应2小时。用tlc跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3fa，收率52％-73％。产物3fa-3ik的制备参照化合物3fa的合成及后处理方法。代表性化合物表征数据如下：
3fa:yellowoil.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),7.99(s,1h),7.82(d,j＝7.2hz,1h),7.58–7.50(m,3h),7.17–7.13(m,5h),5.01(s,2h),4.27(q,j＝7.2hz,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ166.9,159.2,152.4,151.6,144.6,141.9,141.2,134.2,131.8,131.1,130.8,129.9,129.2,127.9,127.4,126.5,62.5,44.1,14.1.c21h18n4o2na[m+na+]381.1322,found381.1322.
3ga:lightrellowoil.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.79(s,1h),8.02(s,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.58–7.50(m,3h),7.16(s,5h),5.91(d,j＝4.8hz,1h),5.76(d,j＝9.6,1h),5.24(t,j＝5.2hz,1h),5.11(d,j＝5.2,1h),4.54(s,1h),3.96(d,j＝12.4hz,1h),3.78(t,j＝11.0hz,1h),1.65(s,3h),1.38(s,3h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ160.4,151.6,150.2,144.1,142.0,141.0,133.9,133.8,131.2,131.0,130.1,129.2,128.0,127.4,126.7,114.3,94.1,86.1,82.9,81.6,63.3,27.6,25.3.c25h25n4o4[m+h+]445.1870,found445.1875.
实施例4：
在25ml圆底烧瓶中，加入6-芳基嘌呤核苷(1j，0.2mmol)，醋酸钯(2.2mg，0.01mmol)，六水合三联吡啶氯化钌(3.7mg，0.005mmol)和芳基重氮盐(2k，1.6mmol)，加入2ml甲醇作为溶剂。密封反应瓶。通过3次氮气置换后，将反应瓶置于装有4个7w的蓝光led反应箱内，在0℃下反应2小时(若在室温下反应，带有酰基保护的核苷原料，乙酰基将会脱掉，反应点杂，目标产物收率明显降低，yieldof3jk<20％)。用tlc跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物3jk，收率73％-82％。产物3kk的制备参照化合物3jk的合成及后处理方法。以1k为原料在室温下反应，3kk收率<20％。代表性化合物表征数据如下：3jk:colorlessoil.1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.82(s,1h),8.11(s,1h),7.83(t,j＝7.8hz,3h),7.60–7.54(m,3h),7.23(d,j＝7.8hz,2h),6.48(t,j＝7.2hz,1h),5.44(d,j＝6.0hz,1h),4.40(q,j＝6.0hz,1h),4.36–4.31(m,4h),3.00–2.95(m,1h),2.67–2.63(m,1h),2.14(s,3h),2.06(s,3h),1.36(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ170.4,170.3,166.6,158.8,152.3,151.1,146.0,142.6,140.9,134.2,132.9,131.3,130.8,130.1,129.2,129.2,128.6,128.0,84.7,82.7,74.5,63.7,60.9,37.5,20.9,20.7,14.3.c29h28n4nao7[m+na+]567.1850,found567.1849.
3kk:colorlessoil.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.87(s,1h),8.08(s,1h),7.83–7.79(m,3h),7.60–7.53(m,3h),7.23(s,1h),7.21(s,1h),6.62(d,j＝4.4hz,1h),5.48(t,j＝3.8hz,1h),5.43(t,j＝3.6hz1h),4.45(t,j＝4.8hz,2h),4.31(q,j＝7.2hz,2h),4.26(m,1h),2.17(s,3h),2.10(s,3h),1.78(s,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ170.5,169.6,168.5,166.5,158.7,152.6,150.9,146.0,143.3,140.9,134.1,131.9,129.2,128.6,128.1,83.1,80.0,75.8,74.9,62.9,60.9,20.8,20.7,20.1,14.3.c31h30n4nao9[m+na+]625.1905,found625.1903.采用实施例2或实施例3或实施例4条件下得到化合物收率如下：