本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法。
背景技术：
1-甲基吲哚是合成塔格瑞斯的关键中间体。2016年1月7日，FDA批准阿斯利康新药塔格瑞斯正式上市，其是治疗非小细胞晚期肺癌的药物。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期。近几十年来，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，男性肺癌占各种癌病死因的第一位，女性则仅次于乳腺癌占第二位。1-甲基吲哚也是其他有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，也可应用于染料生产方面。
1-甲基吲哚中间体比较新颖，有很大的应用价值。目前公开了一种 1-甲基吲哚的合成方法，包括以下步骤 ：
取20g吲哚，3g四丁基溴化铵，100mL 30%液碱加入四口烧瓶中，升温至60℃，搅拌至吲哚全部溶解，滴加硫酸二甲酯25.8g，约30min滴加完毕，继续反应2h，补加硫酸二甲酯25g。检测吲哚残留小于2%，停止反应，加水100mL，静置分层得粗品，精馏得成品，收率80%。
该方法使用了剧毒品硫酸二甲酯，制备过程容易出现危险，不适于实验室及工业化生产。
技术实现要素：
本发明为了弥补现有技术的缺陷，提供了一种操作简单、产率高，不使用剧毒品的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）向反应瓶中加入溶剂、吲哚、碱、碳酸二甲酯，搅拌，升温至发生回流反应；
（2）停止加热，待不回流，取样检测；
（3）向步骤（2）所得溶液中补加碳酸二甲酯，然后升温至发生回流并继续反应；
（4）将步骤（3）所得溶液降至室温，然后补加碳酸二甲酯，升温至发生回流并继续反应；
（5）将步骤（4）所得溶液降至室温，然后再次补加碳酸二甲酯，升温至发生回流并继续反应；
（6）将步骤（5）所得溶液停止加热，待不回流，取样检测，原料剩余小于2%，停止反应。
（7）将步骤（6）停止反应后所得溶液进行减压蒸馏，得到粗品；
（8）将步骤（7）所得粗品，加水搅拌后，静置待分层，下层为1-甲基吲哚粗品，上层为水层；
（9）将步骤（8）所得1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶中，加入抗氧化剂，进行减压精馏，收集馏分，得1-甲基吲哚成品。
进一步的，步骤（1）中溶剂、吲哚、碱、碳酸二甲酯的摩尔比为（5.0-8.0）： （0.8-1.1）：（0.4-0.6）：（0.9-1.2）。
步骤（1）所述溶剂为环戊酮，碱为碳酸钾，为反应提供弱碱性环境。
步骤（1）回流温度为120℃，回流反应时间为2小时。
步骤（3）碳酸二甲酯的补加量与吲哚的摩尔比为1：0.4 -0.6，升温回流温度为115-120℃，回流反应4小时。
步骤（4）碳酸二甲酯的补加量与吲哚的摩尔比为1：0.3 -0.4，升温回流温度为115-120℃，回流反应2小时。
步骤（5）碳酸二甲酯的补加量与吲哚的摩尔比为1：0.3 -0.4，升温回流温度为115-120℃，回流反应12小时。
步骤（7）所述减压蒸馏条件为0.1MPa，温度50-70℃。
步骤（8）所述水的加入量与吲哚的摩尔比为1:10-12，搅拌30分钟，在30-35℃时静置2小时。
步骤（9）所述减压精馏的压力为-0.1MPa，收集122-126℃馏分。
本发明的合成方法所涉及的反应方程式如下：
本发明的有益效果是：本发明的塔格瑞斯中间体1-甲基吲哚的合成方法操作简单，反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于控制，后处理简单，避免了使用剧毒品硫酸二甲酯，无毒无害，属绿色合成工艺，且产品质量稳定，纯度高，收率高适用于实验室及工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方案对本发明作进一步详细描述，但这些实施实例仅在于举例说明，并不对本发明的范围进行限定。
实施例1：
将140.6g的环戊酮，20g的吲哚，10g的碳酸钾，10.3g的碳酸二甲酯加入反应瓶中，搅拌，升温至120℃发生回流反应，反应2小时后停止加热，待不回流，取样检测，中间态纯度达99%以上；补加碳酸二甲酯5.1g，升温至115℃至回流，反应4小时；然后降至室温补加碳酸二甲酯3.3g，升温至115℃至回流继续反应2小时；然后再降至室温补加碳酸二甲酯3.3g，升温115℃至回流继续反应12小时；停止加热，待不回流，取样检测，原料剩余小于2%，停止反应，减压蒸馏出约90%的溶剂，压力约为0.1MP，温度约为50-70℃，刚开始要慢，否则冲料，像剩余产品中加入200g水，搅拌30分钟， 30-35℃时静置2小时，分层，下层为1-甲基吲哚粗品23g，上层为水层；把1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶，加入抗氧化剂，进行减压精馏，控制压力-0.1MPa，收集122～126℃馏分，得1-甲基吲哚成品。摩尔收率95%，纯度≥99.5%，水分≤0.1%，有关物质≤0.1%。
实施例2：
将100.4g环戊酮，16g吲哚，8g碳酸钾，8.4g碳酸二甲酯加入反应瓶中，搅拌，升温至120℃发生回流反应，反应2小时后停止加热，待不回流，取样检测，中间态纯度达99%以上；补加碳酸二甲酯4.1g，升温至116℃至回流，反应4小时；然后降至室温，补加碳酸二甲酯3.1g，升温至116℃至回流继续反应2小时；然后再降至室温补加碳酸二甲酯3.1 g，升温116℃至回流继续反应12小时；停止加热，待不回流，取样检测，原料剩余小于2%，停止反应，减压蒸馏出约90%的溶剂，压力约为0.1MP，温度约为50-55℃，刚开始要慢，否则冲料，像剩余产品中加入180g水，搅拌30分钟， 30-35℃时静置2小时，分层，下层为1-甲基吲哚粗品19g，上层为水层；把1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶，加入抗氧化剂，进行减压精馏，控制压力-0.1MPa，收集122～126℃馏分，得1-甲基吲哚成品。摩尔收率96%，纯度≥99.5%，水分≤0.1%，有关物质≤0.1%。。
实施例3：
将160.7g环戊酮，22g吲哚，12g碳酸钾，11.24g碳酸二甲酯加入反应瓶中，搅拌，升温至120℃发生回流反应，反应2小时后停止加热，待不回流，取样检测，中间态纯度达99%以上；补加碳酸二甲酯6.2g，升温至120℃至回流，反应4小时；然后降至室温补加碳酸二甲酯4.1g，升温至120℃至回流继续反应2小时；然后再降至室温补加碳酸二甲酯4.1g，升温120℃至回流继续反应12小时；停止加热，待不回流，取样检测，原料剩余小于2%，停止反应，减压蒸馏出约90%的溶剂，压力约为0.1MP，温度约为65-70℃，刚开始要慢，否则冲料，像剩余产品中加入220g水，搅拌30分钟， 30-35℃时静置2小时，分层，下层为1-甲基吲哚粗品26.1g，上层为水层；把1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶，加入抗氧化剂，进行减压精馏，控制压力-0.1MPa，收集122～126℃馏分，得1-甲基吲哚成品。摩尔收率97%，纯度≥99.5%，水分≤0.1%，有关物质≤0.1%。
实施例4：
将110.8g环戊酮，18g吲哚，9g碳酸钾，9.5g碳酸二甲酯加入反应瓶中，搅拌，升温至120℃发生回流反应，反应2小时后停止加热，待不回流，取样检测，中间态纯度达99%以上；补加碳酸二甲酯4.7g，升温至115℃至回流，反应4小时；然后降至室温补加碳酸二甲酯3.6g，升温至117℃至回流继续反应2小时；然后再降至室温补加碳酸二甲酯3. 6g，升温117℃至回流继续反应12小时；停止加热，待不回流，取样检测，原料剩余小于2%，停止反应，减压蒸馏出约90%的溶剂，压力约为0.1MP，温度约为55-60℃，刚开始要慢，否则冲料，像剩余产品中加入190g水，搅拌30分钟， 30-35℃时静置2小时，分层，下层为1-甲基吲哚粗品20.3g，上层为水层；把1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶，加入抗氧化剂，进行减压精馏，控制压力-0.1MPa，收集122～126℃馏分，得1-甲基吲哚成品。摩尔收率95%，纯度≥99.5%，水分≤0.1%，有关物质≤0.1%。
实施例5：
将120.1g环戊酮，19g吲哚，10.8g碳酸钾，10.8g碳酸二甲酯加入反应瓶中，搅拌，升温至120℃发生回流反应，反应2小时后停止加热，待不回流，取样检测，中间态纯度达99%以上；补加碳酸二甲酯5.8g，升温至118℃至回流，反应4小时；然后降至室温补加碳酸二甲酯3.8g，升温至118℃至回流继续反应2小时；然后再降至室温补加碳酸二甲酯3. 6g，升温118℃至回流继续反应12小时；停止加热，待不回流，取样检测，原料剩余小于2%，停止反应，减压蒸馏出约90%的溶剂，压力约为0.1MP，温度约为60-65℃，刚开始要慢，否则冲料，像剩余产品中加入210g水，搅拌30分钟， 30-35℃时静置2小时，分层，下层为1-甲基吲哚粗品21.8g，上层为水层；把1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶，加入抗氧化剂，进行减压精馏，控制压力-0.1MPa，收集122～126℃馏分，得1-甲基吲哚成品。摩尔收率96%，纯度≥99.5%，水分≤0.1%，有关物质≤0.1%。
实施例6：
将150.4g环戊酮，21g吲哚，10.8g碳酸钾，11.5g碳酸二甲酯加入反应瓶中，搅拌，升温至120℃发生回流反应，反应2小时后停止加热，待不回流，取样检测，中间态纯度达99%以上；补加碳酸二甲酯6.0g，升温至120℃至回流，反应4小时；然后降至室温补加碳酸二甲酯4.0g，升温至120℃至回流继续反应2小时；然后再降至室温补加碳酸二甲酯4.0g，升温120℃至回流继续反应12小时；停止加热，待不回流，取样检测，原料剩余小于2%，停止反应，减压蒸馏出约90%的溶剂，压力约为0.1MP，温度约为60-65℃，刚开始要慢，否则冲料，像剩余产品中加入185g水，搅拌30分钟， 30-35℃时静置2小时，分层，下层为1-甲基吲哚粗品24.1g，上层为水层；把1-甲基吲哚粗品加入精馏瓶，加入抗氧化剂，进行减压精馏，控制压力-0.1MPa，收集122～126℃馏分，得1-甲基吲哚成品。摩尔收率97%，纯度≥99.5%，水分≤0.1%，有关物质≤0.1%。