本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法。
背景技术：
6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛为重要的医药中间体，可用于治疗失眠药唑吡坦（zolpidem）等的合成。唑吡坦是新一代非苯二氮䓬类镇静催眠药，在结构、药效和药代动力学上和苯二氮䓬类镇静催眠药不同，是一种起效快，疗效显著，副作用小，无成瘾性和反跳性的新型镇静催眠药，适用于各种类型的失眠症和伴随睡眠障碍的精神分裂症、抑郁症等。唑吡坦在全球被广泛使用，在欧美已成为主要的镇静催眠药，已有逐步取代苯二氮䓬类镇静催眠药的趋势。
6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛为唑吡坦的关键中间体，制备难度较大，但市场前景非常好，潜力大。在本发明之前，6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛一般通过：（a）cu催化脱氢氨氧化反应(angew.chem.int.ed.2011,50,5678–5681)、（b）vilsmeier甲酰化反应(chem.biol.drugdes.2015,86,849–856;us20020022624;wo2009143156)等方法制备，反应式如下：
（a）
（b）
方法（a）原料不易得，采用了复杂的cu(ii)催化剂，价格昂贵且六氟乙酰丙酮剧毒，可能存在特殊毒性，即致畸、致癌、致突变，设备要求高，操作不安全，存在很大的安全和环保隐患，后处理麻烦，应用前景差。
方法（b）以6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶为原料，以三氯氧磷/dmf为vilsmeier甲酰化试剂，该方法使用了剧毒的三氯氧磷，且用量大，后处理麻烦，产生的含磷三废难处理，环保隐患大，大规模应用困难。
因此，开发一种高效、环保且易被应用的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，具有较高的经济和社会效益。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种简便、高效、环保的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于以如式（ⅰ）所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶作为原料，在有机溶剂中与btc和如式（ⅲ）所示的n,n-二取代甲酰胺反应，制得如式（ii）所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，btc为双（三氯甲基）碳酸酯，其反应方程式如下：
其中：n,n-二取代甲酰胺中的取代基r为c1～c6的烷基或苯基。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于n,n-二取代甲酰胺中的取代基r为甲基、乙基、苯基。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、btc、n,n-二取代甲酰胺的物质的量比为1：0.33～3：1～20。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、乙酸乙酯中的任意一种。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于按照如下步骤进行：在-5℃～10℃下，将n,n-二取代甲酰胺溶解于有机溶剂中，缓慢加入btc并保温搅拌反应0.2～1小时，然后升温至20～40℃搅拌0.2～1小时，加入式（ⅰ）所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升温至40℃～150℃反应1～10小时，反应完全后冷却至室温并加水搅拌，调ph值至中性，分层除去水相，有机相用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得如式（ii）所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于btc的加入时间为0.1～0.5小时。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于加入btc并保温搅拌反应0.5～1小时，然后升温至20～40℃搅拌0.5～1小时。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征在于加入6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升温至40℃～150℃反应3～6小时。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明用双（三氯甲基）碳酸酯（btc）/n,n-二取代甲酰胺作为甲酰化试剂，该试剂简单易得、不产生含磷三废，副产物co2对环境影响小，操作和后处理方便，而且其反应条件温和、操作简单、选择性好、收率高，产品易分离。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
在5℃下，将18.25g（0.25mol）n,n-二甲基甲酰胺溶解于150ml甲苯中，缓慢加入7.43g（0.025mol）btc并保温搅拌反应0.5小时，然后升温至25℃搅拌0.5小时，加入11.1g（0.05mol）6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升温至100℃反应3小时。反应完全后冷却至室温并加入50ml水快速搅拌10分钟，用20%的氢氧化钠溶液调ph值到7，分层除去水相，有机相用无水硫酸镁干燥后过滤、浓缩，乙醇重结晶后得11.38g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率91%，熔点148～149℃，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.02(s,1h),9.47(s,1h),7.70-7.66(m,3h),7.41(dd,j=8.8hz,j=2.0hz,1h),7.32(d,j=8.0hz,1h),2.41(s,3h),2.40(s,3h);13cnmr(125mhz,cdcl3)δ179.5,158.1,146.8,139.7,133.1,129.7,129.4,126.7,125.3,120.5,116.7,21.5,18.2。
实施例2：
n,n-二甲基甲酰胺换为n,n-二乙基甲酰胺，用量为25.25g（0.25mol），其他操作同实施例1，得11g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率88%。
实施例3：
n,n-二甲基甲酰胺换为n,n-二苯基甲酰胺，用量为49.25g（0.25mol），其他操作同实施例1，得10.13g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率81%。
实施例4：
6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、btc、n,n-二甲基甲酰胺的物质的量比变为1：0.33：1，其他操作同实施例1，得6.88g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率55%。
实施例5：
6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、btc、n,n-二甲基甲酰胺的物质的量比变为1：3：20，其他操作同实施例1，得9.75g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率78%。
实施例6：
溶剂换为二氯乙烷，回流反应4小时，其他操作同实施例1，得11.13g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率89%。
实施例7：
溶剂换为乙酸乙酯，回流反应5小时，其他操作同实施例1，得10.25g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率82%。
实施例8：
在-5℃下，将18.25g（0.25mol）n,n-二甲基甲酰胺溶解于150ml甲苯中，缓慢加入7.43g（0.025mol）btc并保温搅拌反应1小时，然后升温至25℃搅拌1小时，加入11.1g（0.05mol）6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升温至100℃反应3小时。反应完全后冷却至室温并加入50ml水快速搅拌10分钟，用氢氧化钠调ph值到7，分层除去水相，有机相用无水硫酸镁干燥后过滤、浓缩，乙醇重结晶后得11.25g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率90%。
实施例9：
在10℃下，将18.25g（0.25mol）n,n-二甲基甲酰胺溶解于150ml甲苯中，缓慢加入7.43g（0.025mol）btc并保温搅拌反应0.5小时，然后升温至25℃搅拌1小时，加入11.1g（0.05mol）6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升温至40℃反应10小时。反应完全后冷却至室温并加入50ml水快速搅拌10分钟，用氢氧化钠调ph值到7，分层除去水相，有机相用无水硫酸镁干燥后过滤、浓缩，乙醇重结晶后得10.75g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率86%。
实施例10：
在-5℃下，将18.25g（0.25mol）n,n-二甲基甲酰胺溶解于150ml甲苯中，缓慢加入7.43g（0.025mol）btc并保温搅拌反应0.2小时，然后升温至25℃搅拌0.2小时，加入11.1g（0.05mol）6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升温至150℃反应1小时。反应完全后冷却至室温并加入50ml水快速搅拌10分钟，用氢氧化钠调ph值到7，分层除去水相，有机相用无水硫酸镁干燥后过滤、浓缩，乙醇重结晶后得8.5g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率68%。