本发明涉及化合物合成技术领域，尤其涉及一种氧氟沙星的合成工艺。
背景技术：
氧氟沙星，微黄色结晶性粉末；无臭、味苦；遇光渐变色。本品在氯仿中略溶，在甲醇中微溶，在冰醋酸中易溶，在稀酸及0.1mol/l氢氧化钠溶液中略溶。盐酸氧氟沙星主要成分为氧氟沙星。其化学名为：(s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7h-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并嗪-6-羧酸半水合物。分子式：c18h20fn3o4·1/2h2o，分子量：370.38。
随着氧氟沙星使用的广泛，对其的需求增长飞速，而现有技术的工艺路线中，因为化学合成路线长，并且未反应完全的中间体易于氨基丙醇反应生成杂质，而且降低产率，使终产物含量降低。为此，我们提出了一种氧氟沙星的合成工艺。
技术实现要素：
本发明提出了一种氧氟沙星的合成工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明提出了一种氧氟沙星的合成工艺，包括如下步骤：
s1、选取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜的摩尔质量比为1：1：3，并密封储存；
s2、选取反应器为辅助工具，按比例称取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且将(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜，依次添加至反应器内，在110-150摄氏度的环境下加热搅拌反应4-8h，形成混合溶液；
s3、将s2中的混合溶液进行过滤，以除去溶液内部的颗粒物；
s4、上述反应完成后，向其中加入烷基咪唑l-酒石酸盐离子溶液，在60-80摄氏度的环境下加热搅拌反应30-45min,且烷基咪唑l-酒石酸盐离子溶液与混合溶液的摩尔质量比为3：1；
s5、待s4完成后，再次向其中添加有机溶剂，并且进行混合搅拌，减压、回收二甲基亚砜及过量的n-甲基哌嗪，再次进行过滤处理；
s6、残留溶液利用90-95％乙醇进行结晶，从而得到淡黄色结晶体，再次进行水解反应，生成产物进行干燥后，即为(s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸。
优选的，在上述中，在s5中的(s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸，即为氧氟沙星。
优选的，在上述中，所述的烷基咪唑l-酒石酸盐离子溶液的浓度为0.1-0.4mol/l。
优选的，所述的有机溶剂为醇苯酚、有机酸、1-二氯乙烷的混合物，且醇苯酚、有机酸、1-二氯乙烷的摩尔质量比为1：2：1。
优选的，水解反应在60-80摄氏度的条件下反应10-20min。
优选的，所述的反应器在使用前需经过消毒杀菌处理，以保证其的干净度。
本发明减少了中间体损耗，溶剂的种类与数量的使用也明显减少，在提高反应收率与保证药品质量的同时，节约了生产成本，减少了三废的排放，提高了现场操作环境的质量，减少了对人体、设备的损坏，有效控制了对环境的污染。能够有效降低了副反应的发生，提高了缩合反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明做进一步说明。
实施例1
本发明提出了一种氧氟沙星的合成工艺，包括如下步骤：
s1、选取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜的摩尔质量比为1：1：3，并密封储存；
s2、选取反应器为辅助工具，按比例称取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且将(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜，依次添加至反应器内，在110摄氏度的环境下加热搅拌反应4h，形成混合溶液；
s3、将s2中的混合溶液进行过滤，以除去溶液内部的颗粒物；
s4、上述反应完成后，向其中加入烷基咪唑l-酒石酸盐离子溶液，在60摄氏度的环境下加热搅拌反应30min,且烷基咪唑l-酒石酸盐离子溶液与混合溶液的摩尔质量比为3：1；
s5、待s4完成后，再次向其中添加有机溶剂，并且进行混合搅拌，减压、回收二甲基亚砜及过量的n-甲基哌嗪，再次进行过滤处理；
s6、残留溶液利用90％乙醇进行结晶，从而得到淡黄色结晶体，再次进行水解反应，生成产物进行干燥后，即为(s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸。
在上述中，在s5中的(s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸，即为氧氟沙星。
在上述中，所述的烷基咪唑l-酒石酸盐离子溶液的浓度为0.1mol/l。
所述的有机溶剂为醇苯酚、有机酸、1-二氯乙烷的混合物，且醇苯酚、有机酸、1-二氯乙烷的摩尔质量比为1：2：1。
水解反应在60摄氏度的条件下反应10min。
反应器在使用前需经过消毒杀菌处理，以保证其的干净度。
实施例2
本发明提出了一种氧氟沙星的合成工艺，包括如下步骤：
s1、选取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜的摩尔质量比为1：1：3，并密封储存；
s2、选取反应器为辅助工具，按比例称取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且将(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜，依次添加至反应器内，在120摄氏度的环境下加热搅拌反应5h，形成混合溶液；
s3、将s2中的混合溶液进行过滤，以除去溶液内部的颗粒物；
s4、上述反应完成后，向其中加入烷基咪唑l-酒石酸盐离子溶液，在65摄氏度的环境下加热搅拌反应35min,且烷基咪唑l-酒石酸盐离子溶液与混合溶液的摩尔质量比为3：1；
s5、待s4完成后，再次向其中添加有机溶剂，并且进行混合搅拌，减压、回收二甲基亚砜及过量的n-甲基哌嗪，再次进行过滤处理；
s6、残留溶液利用92％乙醇进行结晶，从而得到淡黄色结晶体，再次进行水解反应，生成产物进行干燥后，即为(s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸。
在上述中，在s5中的(s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸，即为氧氟沙星。
在上述中，所述的烷基咪唑l-酒石酸盐离子溶液的浓度为0.2mol/l。
所述的有机溶剂为醇苯酚、有机酸、1-二氯乙烷的混合物，且醇苯酚、有机酸、1-二氯乙烷的摩尔质量比为1：2：1。
水解反应在65摄氏度的条件下反应13min。
反应器在使用前需经过消毒杀菌处理，以保证其的干净度。
实施例3
本发明提出了一种氧氟沙星的合成工艺，包括如下步骤：
s1、选取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜的摩尔质量比为1：1：3，并密封储存；
s2、选取反应器为辅助工具，按比例称取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且将(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜，依次添加至反应器内，在130摄氏度的环境下加热搅拌反应7h，形成混合溶液；
s3、将s2中的混合溶液进行过滤，以除去溶液内部的颗粒物；
s4、上述反应完成后，向其中加入烷基咪唑l-酒石酸盐离子溶液，在70摄氏度的环境下加热搅拌反应40min,且烷基咪唑l-酒石酸盐离子溶液与混合溶液的摩尔质量比为3：1；
s5、待s4完成后，再次向其中添加有机溶剂，并且进行混合搅拌，减压、回收二甲基亚砜及过量的n-甲基哌嗪，再次进行过滤处理；
s6、残留溶液利用94％乙醇进行结晶，从而得到淡黄色结晶体，再次进行水解反应，生成产物进行干燥后，即为(s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸。
在上述中，在s5中的(s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸，即为氧氟沙星。
在上述中，所述的烷基咪唑l-酒石酸盐离子溶液的浓度为0.3mol/l。
所述的有机溶剂为醇苯酚、有机酸、1-二氯乙烷的混合物，且醇苯酚、有机酸、1-二氯乙烷的摩尔质量比为1：2：1。
水解反应在70摄氏度的条件下反应16min。
反应器在使用前需经过消毒杀菌处理，以保证其的干净度。
实施例4
本发明提出了一种氧氟沙星的合成工艺，包括如下步骤：
s1、选取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜的摩尔质量比为1：1：3，并密封储存；
s2、选取反应器为辅助工具，按比例称取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜为原料，且将(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亚砜，依次添加至反应器内，在150摄氏度的环境下加热搅拌反应8h，形成混合溶液；
s3、将s2中的混合溶液进行过滤，以除去溶液内部的颗粒物；
s4、上述反应完成后，向其中加入烷基咪唑l-酒石酸盐离子溶液，在80摄氏度的环境下加热搅拌反应45min,且烷基咪唑l-酒石酸盐离子溶液与混合溶液的摩尔质量比为3：1；
s5、待s4完成后，再次向其中添加有机溶剂，并且进行混合搅拌，减压、回收二甲基亚砜及过量的n-甲基哌嗪，再次进行过滤处理；
s6、残留溶液利用95％乙醇进行结晶，从而得到淡黄色结晶体，再次进行水解反应，生成产物进行干燥后，即为(s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸。
在上述中，在s5中的(s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸，即为氧氟沙星。
在上述中，所述的烷基咪唑l-酒石酸盐离子溶液的浓度为0.4mol/l。
所述的有机溶剂为醇苯酚、有机酸、1-二氯乙烷的混合物，且醇苯酚、有机酸、1-二氯乙烷的摩尔质量比为1：2：1。
水解反应在80摄氏度的条件下反应20min。
反应器在使用前需经过消毒杀菌处理，以保证其的干净度。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。