吲哚衍生物及其制备方法和其抗流感病毒作用与流程

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型吲哚类化合物、它们的制备方法及其在抗流感病毒，特别是在抗h1n1作用方面的应用。

背景技术：

流感是一个严重的公共卫生问题，在人类中发病率很高，经常导致大规模的发病率和死亡率。它是一种通过空气传播，并导致急性发热性症状的高度传染性疾病。全身症状由轻微的疲劳到呼吸衰竭甚至会引起死亡。据世界卫生组织统计，每年全球流行病的平均负担大约在10亿例左右，每年3-5百万例严重疾病和万例死亡病例。每年都有流感病毒在人群内传播，通常会影响所有年龄组的5-20％的人口，当爆发重大传染病时，这个数字会上升到30％。在年龄>65岁或年龄<2岁的儿童患者，以及患有慢性心脏病、肺部、肾脏、肝脏血液或代谢疾病，或免疫系统减弱等使流行性感冒并发症风险增加的任何年龄的人群中，这些人获得严重疾病和死亡的几率最高。虽然儿童死亡人数不多，但5岁以下儿童的住院率为每10万人人左右。2岁以下儿童的住院率与年龄在65岁以上者相当。引起流感的病原体是单股负链rna病毒，属于正黏病毒科。流感病毒分为a(甲)、b(乙)、c(丙)三型，其中甲型流感病毒是最常见的亚型，它可以在哺乳动物和鸟类中传播。流感病毒a亚型的命名由表面蛋白血凝素(h)和神经氨酸酶(n)的类型决定。有18种不同的血凝素和11种已知的神经氨酸酶。目前的季节性流感病毒存在于人体的主要是h1n1和h3n2亚型。b型流感病毒通常只存在于人类体内，它们不分亚型，但可以进一步细分为不同的毒株。流感病毒每年变异很大，流感a和b都会导致世界各地的季节性流行病。c型流感病毒的症状温和得多，不会引起流行病。

这三种病毒都有相似的基因组结构，基因组包含8个片段，编码9-11个蛋白质，具体取决于病毒类型。流感a编码11种蛋白质，其中包括表面蛋白血凝素(ha)和神经氨酸酶(na)，聚合酶复合物(pa，pb1和pb2)，核蛋白(np)，膜蛋白(m1和m2)和其他蛋白质(ns1，ns2，nep)。在三种流感病毒中，a型流感的变异率最高，b型流感的演变速度比a慢，但比c快。分段基因组使得不同病毒株之间基因交换，导致产生流感病毒的新变体。流感病毒可以通过与受感染个体或病毒污染物质的直接接触在人体中传播。机体也可以通过吸入悬浮的病毒飞沫再感染，这些飞沫是由感染个体的咳嗽，打喷嚏或说话而产生的。季节性流感的特征是突然发高烧、咳嗽(通常是干的)、头痛、肌肉和关节痛，严重的不适(感觉不适)，喉咙痛和流鼻涕。咳嗽可能比较严重，并可持续两周以上，大多数人在一周之内就可以从发烧等症状中恢复，而不需要医疗。但流感可以导致严重的疾病或死亡，特别是在高危人群中。

从感染到发病的时间，称为潜伏期，大约是两天。预防这种疾病最有效的方法是接种疫苗。安全有效的疫苗已有60年多的使用历史。在健康成年人中，流感疫苗可以提供合理的保护。但疫苗接种有几个局限性：首先，流感疫苗在预防老年人疾病方面效果较差，只能降低疾病的严重程度、并发症和死亡的发生率。此外，当流行病毒与疫苗病毒很好地匹配时，流感疫苗接种最有效，疫苗的成功在很大程度上取决于对最流行病毒类型的良好预测。通过抗原漂移，流感病毒株的快速和持续演变加上疫苗引起的免疫应答使得目前流行性感冒疫苗有效性短暂，意味着每年需要接种季节性适宜的毒株进行预防。

目前的流感治疗要么直接使用抗病毒药物，要么用其他药物来缓解流感引起的症状。市场上有两类流感抗病毒药物：神经氨酸酶抑制剂和m2通道抑制剂。神经氨酸酶抑制剂奥塞米韦(达菲)或扎那米韦是主要的抗病毒药物，推荐用于流感的预防和治疗。这些药物对a型和b型流感病毒都有效。在治疗季节性流感时，已经发现了对这些抗病毒药物的抗药性，和零星发生的2009奥司他韦耐药的h1n1病毒，但是对公众健康影响迄今为止却很有限。m2通道抑制剂，如金刚烷胺和金刚乙胺，对a型流感病毒株有效，但对b型流感病毒株无效。2003-2004年期间，甲型流感病毒的金刚烷耐药性在全球迅速增加。因此，金刚烷胺和金刚乙胺不推荐用于目前流行的甲型流感病毒株的抗病毒治疗或化学预防。2009年，由人、猪、禽h1n1病毒基因重组而成的新型猪h1n1病毒株导致意想不到的流感大流行。这种大流行病以及高致病性禽流感h5n1毒株的持续流行以及最近出现的h7n9病毒均来自中国的禽源性重组株，与40％死亡率的严重的呼吸道疾病有关，有可能引起人与人之间的传播，说明在新型流感病毒株面前人类的脆弱性。虽然疫苗接种仍然是控制流感感染的主要预防策略，为了弥补在新疫苗可用之前时期严重流行性感冒病症的治疗问题以及对付病毒耐药性问题，需要更广泛地选择抗流感药物。因此，新型流感抗病毒药物的开发再次成为迫切和未满足的医疗需求。

技术实现要素：

本发明目的在于提供新型抗流感病毒吲哚类化合物；另一目的在于提供其制备方法。

本发明所述吲哚类化合物如以下通式i，ii，iii所示：

r为ph-、4-f-ph-、3-f-ph-、4-ch3-ph-、3-ch3-ph-、2-ch3-ph-、3，5-2ch3-ph-、2，4，6-3ch3-ph-、4-c6h5-ph-、等饱和或者不饱和的碳环、杂环结构中的一种。

优选：

r为ph-、4-f-ph-、3-f-ph-、4-ch3-ph-、3-ch3-ph-、2-ch3-ph-、3，5-2ch3-ph-、2，4，6-3ch3-ph-、4-c6h5-ph-、中的一种。

优选如下化合物：

更优选：化合物i‐2，i‐3，i‐4。

通式i，ii，iii所示化合物的制备方法：

通式i所示化合物的制备方法

通式i的制备方法分两步：第一步以5‐氯吲哚为原料，在碱存在下，在溶剂中与对氟苄氯室温反应获得中间体2。其中，所用的碱为氢化钠、氢化钙、碳酸钠、三乙胺、吡啶等中的一种，5氯吲哚与碱的当量比为1：1～1.6；所用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、dmf等中的一种。所得产物经柱层析分离得到中间体2。

第二步，中间体2在路易斯酸存在下，在溶剂中与酰氯室温反应制备得到通式i所示的化合物。其中，所用的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、二氯化锌、四氯化锡等中的一种,5‐氯吲哚与路易斯酸的当量比为1：1～1.8；所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃等溶剂中的一种。所得产物经适当方法如柱层析或重结晶提纯可以得到纯品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种混合物。

通式ii所示化合物的制备方法

通式ii所示的化合物制备方法：通过通式i所示的化合物在碱存在的情况下，在溶剂中，经硼氢化钠还原得到，底物与还原剂硼氢化钠的当量比为1：1～3。其中，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等中的一种，底物与碱的当量比为1：1～3。溶剂为甲醇、乙醇、丙醇等中的一种或者它们的混合物。反应温度为0℃～90℃。所得产物经柱层析分离即可得到终产物。

通式iii所示化合物的制备方法

通式iii的制备分三步：第一步，5-氯吲哚在路易斯酸存在下，在溶剂中与乙酰氯反应制备得到中间体3。其中，所用的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、二氯化锌、四氯化锡等中的一种,5氯吲哚与路易斯酸的当量比为1：1～3；所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃等溶剂中的一种。反应温度为0℃～90℃。所得产物经适当方法如柱层析或重结晶提纯可以得到纯品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种:混合物。

第二步，以中间体3为原料，在碱存在下，在溶剂中与对氟苄氯室温反应获得中间体4。其中，所用的碱为氢化钠、氢化钙、碳酸钠、三乙胺、吡啶等中的一种，中间体3与碱的当量比为1：1～1.6；所用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、dmf等中的一种。所得产物经适当方法如柱层析或重结晶提纯可以得到纯品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。

第三步，以中间体4为原料，在碱存在下，在溶剂中与各种醛反应获得通式iii化合物。其中，所用的碱为氢化钠、氢化钙、碳酸钠、三乙胺、吡啶、氢氧化钠等中的一种，中间体4与碱的当量比为1：1～2.5；所用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、dmf、甲醇等中的一种。反应温度为0℃～90℃。所得产物经柱层析分离得到化合物iii。

本发明的创新点在于：合成了一类新型吲哚类衍生物，其表现出良好的抗流感病(h1n1)活性，丰富了吲哚类抗流感病毒化合物，有利于新药开发。合成方法简单，收率高，总收率达67％以上。

具体实施方式

为了对本发明进行更好说明，举实施例如下：

实施例1通式i所示化合物合成中中间体2的制备

取5‐氯吲哚(5mmol)，nah(15mmol)于25ml圆底烧瓶中，加入6ml无水乙腈，室温搅拌1h后，向反应体系中缓慢滴加用无水乙腈溶解的对氟苄氯(6.5mmol)，室温反应5-7h，tlc监测反应完全，过滤去除不溶性固体，将滤液真空下浓缩，硅胶柱层析洗脱分离，洗脱剂及其比例为石油醚：乙酸乙酯＝12:1，粘稠状浅黄色液体，冷冻干燥处理后，产物为白色固体2，产率94.6％。

实施例2通式i所示化合物合成中，r＝4-ch3c6h5-时即i-1的制备

取alcl3(2mmol)于烧杯中，加入8ml无水二氯甲烷，室温25℃搅拌，加入4‐甲基苯甲酰氯(2mmol)，室温25℃搅拌1h，反应体系中逐滴滴加化合物2(2mmol,1.5ml无水二氯甲烷溶解)，反应在室温25℃条件下，搅拌12h。tlc监测反应完全，减压旋蒸除去二氯甲烷，水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤除去硫酸镁，浓缩滤液，石油醚：乙酸乙酯＝4:1重结晶，得到浅黄色固体i-1，收率89.2％。m.p.126.0-129.1℃；¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.34(s,1h),8.24(d,j＝2.1hz,1h),7.73(d,j＝8.0hz,2h),7.58(d,j＝8.8hz,1h),7.39–7.32(m,4h),7.28(dd,j＝8.7,1.9hz,1h),7.13(dd,j＝17.5,8.7hz,2h),5.53(s,2h),2.40(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso)δ189.14,162.80,160.38,141.49,139.64,137.20,134.89,129.44,129.03,128.59,128.19,127.15,123.28,120.86,115.60,115.38,113.91,112.93,49.08,21.03.hrms(esi):m/zcalcdforc23h17clfno(m+h)⁺，378.1061；found，378.1066.。

实施例3通式i所示化合物合成中，时即i-2的制备

取alcl3(2mmol)于烧杯中，加入8ml无水二氯甲烷，室温25℃搅拌，加入3-甲基噻吩-2-羰基氯(2mmol)，室温25℃搅拌1h，反应体系中逐滴滴加化合物2(2mmol,1.5ml无水二氯甲烷溶解)，反应在室温25℃条件下，搅拌12h。tlc监测反应完全，减压旋蒸除去二氯甲烷，水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤除去硫酸镁，浓缩滤液，石油醚：乙酸乙酯＝4:1重结晶，得到白色固体i-2，收率92.8％。m.p.123.5-125.1℃；¹hnmr(400mhz,acetone)δ8.37(d,j＝2.0hz,1h),8.32(s,1h),7.62(d,j＝5.0hz,1h),7.57(d,j＝8.8hz,1h),7.44–7.38(m,2h),7.28(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),7.13(ddd,j＝10.9,5.9,2.5hz,2h),7.08(d,j＝5.0hz,1h),5.63(s,2h),2.49(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso)δ181.77,162.85,160.42,142.14,138.68,134.93,132.92,131.90,129.52,129.27,127.96,127.16,123.42,120.74,115.64,115.43,112.99,49.03,15.81.hrms(esi):m/zcalcdforc21h15clfnos(m+h)⁺，384.0625；found，384.0625.。

实施例4通式i所示化合物合成中，时即i-3的制备

取zncl2(2mmol)于烧杯中，加入8ml无水四氢呋喃，室温25℃搅拌，加入5-氯-2-吡啶甲酰氯(2mmol)，室温25℃搅拌1h，反应体系中逐滴滴加化合物2(2mmol,1.5ml无水四氢呋喃溶解)，反应在室温25℃条件下，搅拌12h。tlc监测反应完全，减压旋蒸除去四氢呋喃，水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤除去硫酸镁，浓缩滤液，石油醚：乙酸乙酯＝4:1重结晶，得到白色固体i-3，收率67.4％。m.p.138.3-141.2℃；¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.52(d,j＝2.1hz,1h),7.94(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),7.70(d,j＝8.5hz,1h),7.56(d,j＝2.0hz,1h),7.45(d,j＝8.7hz,1h),7.40(s,1h),7.29–7.21(m,2h),7.17–7.10(m,2h),7.08(dd,j＝8.7,2.1hz,1h),6.06(d,j＝4.6hz,1h),5.95(d,j＝4.3hz,1h),5.35(s,2h)；¹³cnmr(101mhz,dmso)δ184.55,160.40,153.80,147.13,141.90,137.41,134.49,133.86,129.33,128.70,127.58,124.45,123.35,121.04,115.67,115.45,113.01,112.46,49.18.hrms(esi):m/zcalcdforc21h13cl2fn2o(m+na)⁺，421.0287；found，421.0289。

实施例5通式i所示化合物合成中，时即i-4的制备

取ticl4(2mmol)于烧杯中，加入8ml无水氯仿，室温25℃搅拌，加入4-吡啶甲酰氯(2mmol)，室温25℃搅拌1h，反应体系中逐滴滴加化合物2(2mmol,1.5ml无水氯仿溶解)，反应在室温25℃条件下，搅拌12h。tlc监测反应完全，减压旋蒸除去氯仿，水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤除去硫酸镁，浓缩滤液，石油醚：乙酸乙酯＝4:1重结晶，得到白色固体i-4，收率72.8％。m.p.142.1-144.7℃；¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.82(dd,j＝4.4,1.5hz,2h),8.46(s,1h),8.28(d,j＝2.1hz,1h),7.73(dd,j＝4.4,1.6hz,2h),7.63(d,j＝8.8hz,1h),7.42–7.36(m,2h),7.34(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),7.22–7.11(m,2h),5.55(s,2h)；¹³cnmr(101mhz,dmso)δ188.02,162.84,160.42,150.24,146.34,140.98,135.06,132.70,129.54,127.68,123.71,122.13,120.79,115.60,115.39,113.30,49.25.hrms(esi):m/zcalcdforc21h14clfn2o(m+h)⁺，465.0857；found，365.0854.。

实施例6通式i所示化合物合成中，时i-5的制备

取alcl3(2mmol)于烧杯中，加入8ml无水二氯甲烷，室温25℃搅拌，加入2-氯吡啶-4-甲酰氯(2mmol)，室温25℃搅拌1h，反应体系中逐滴滴加化合物2(2mmol,1.5ml无水二氯甲烷溶解)，反应在室温25℃条件下，搅拌12h。tlc监测反应完全，减压旋蒸除去二氯甲烷，水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤除去硫酸镁，浓缩滤液，石油醚：乙酸乙酯＝4:1重结晶，得到浅褐色固体i-5，收率77.3％。m.p.124.6-127.0℃；¹hnmr(400mhz,acetone)δ8.58(d,j＝5.0hz,1h),8.39(d,j＝2.1hz,1h),8.37(s,1h),7.75(s,1h),7.72(dd,j＝5.0,1.3hz,1h),7.57(d,j＝8.8hz,1h),7.40(dd,j＝8.6,5.4hz,2h),7.32(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),7.14–7.07(m,2h),5.62(s,2h)；¹³cnmr(101mhz,acetone)δ187.26,164.51,162.08,152.43,151.37,141.32,136.57,130.27,129.33,124.94,123.61,122.38,116.55,116.33,115.00,113.64,50.89.hrms(esi):m/zcalcdforc21h13cl2fn2o(m+na)⁺，421.0287；found，421.0288.。

实施例7通式i所示化合物的合成中，r＝4-c6h5c6h5-时即i-6的制备

取fecl3(2mmol)于烧杯中，加入8ml无水二氯甲烷，室温25℃搅拌，加入联苯-4-甲酰氯(2mmol)，室温25℃搅拌1h，反应体系中逐滴滴加化合物2(2mmol,1.5ml无水二氯甲烷溶解)，反应在室温25℃条件下，搅拌12h。tlc监测反应完全，减压旋蒸除去二氯甲烷，水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤除去硫酸镁，浓缩滤液，石油醚：乙酸乙酯＝4:1重结晶，得到白色固体i-6，收率98.4％。m.p.192.7-194.2℃；¹hnmr(400mhz,acetone)δ10.59(s,1h),8.09(s,1h),7.72(dd,j＝7.5,6.7hz,4h),7.64(d,j＝8.3hz,2h),7.53–7.46(m,3h),7.41–7.35(m,3h),7.16–7.08(m,4h),5.59(s,2h)；¹³cnmr(101mhz,acetone)δ151.20,142.19,141.23,137.82,135.26,134.57,130.42,129.93,129.44,128.46,127.72,127.46,126.10,122.71,122.14,116.45,116.24,112.67,107.89,50.18.hrms(esi):m/zcalcdforc28h19clfno(m+na)⁺，462.1037；found，462.1036.

实施例8通式i所示化合物合成中，r为3-ch3c6h5-时即i-7的制备

取alcl3(2mmol)于烧杯中，加入8ml无水二氯甲烷，室温25℃搅拌，加入3-甲基苯甲酰氯(2mmol)，室温25℃搅拌1h，反应体系中逐滴滴加化合物2(2mmol,1.5ml无水二氯甲烷溶解)，反应在室温25℃条件下，搅拌12h。tlc监测反应完全，减压旋蒸除去二氯甲烷，水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤除去硫酸镁，浓缩滤液，石油醚：乙酸乙酯＝4:1重结晶，得到黄色固体i-7，收率93.4％。m.p.122.4-124.7℃；¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.35(s,1h),8.26(d,j＝2.1hz,1h),7.64–7.57(m,3h),7.45(dd,j＝8.4,5.0hz,2h),7.40–7.34(m,2h),7.31(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),5.55(s,2h),2.43(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso)δ189.56,162.81,160.38,139.90,137.86,134.92,132.00,129.44,128.86,128.35,128.14,127.22,125.66,123.32,120.87,115.60,115.39,113.90,112.97,49.08,20.97.hrms(esi):m/zcalcdforc23h17clfno(m+h)⁺，378.1061；found，378.1065.。

实施例9通式i所示化合物合成中，r为时即i-8的制备

取alcl3(2mmol)于烧杯中，加入8ml无水二氯甲烷，室温25℃搅拌，加入2-萘甲酰氯(2mmol)，室温25℃搅拌1h，反应体系中逐滴滴加化合物2(2mmol,1.5ml无水二氯甲烷溶解)，反应在室温25℃条件下，搅拌12h。tlc监测反应完全，减压旋蒸除去二氯甲烷，水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤除去硫酸镁，浓缩滤液，石油醚：乙酸乙酯＝4:1重结晶，得到白色固体i-8，收率89.7％。¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.47(d,j＝15.3hz,2h),8.31(d,j＝2.0hz,1h),8.13(d,j＝7.3hz,1h),8.09(d,j＝8.5hz,1h),8.04(d,j＝7.4hz,1h),7.95–7.87(m,1h),7.70–7.60(m,3h),7.40(dd,j＝8.5,5.5hz,2h),7.33(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),7.15(dd,j＝18.1,9.3hz,2h),5.56(s,2h).¹³cnmr(101mhz,dmso)δ160.41,140.17,137.13,134.99,134.29,132.89,132.13,129.06,128.18,127.83,127.61,127.28,126.73,125.11,123.38,120.90,115.60,115.38,114.10,113.01,49.18.hrms(esi):m/zcalcdforc26h17clfno(m+h)⁺，414.1061；found，414.1062.。

实施例10通式ii所示化合物的合成中，r为3-ch3c6h5-时即ii-1的制备

取系列i中合成的化合物i-7(1mmol)于烧瓶中，加入10ml无水甲醇，加入碳酸钠，然后分多次逐渐加入nabh4(5mmol)，反应体系在室温25℃条件下搅拌12h，tlc监测反应完全，硅藻土过滤去除不溶性固体，水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤除去硫酸镁，将滤液真空下浓缩，硅胶柱层析洗脱分离，洗脱剂及其比例为石油醚：乙酸乙酯＝8:1，得到粘稠状液体ii-1，产率97.1％。¹hnmr(400mhz,acetone)δ7.56(d,j＝1.9hz,1h),7.38–7.27(m,4h),7.26–7.17(m,3h),7.07(ddd,j＝11.4,5.6,2.9hz,4h),6.05(d,j＝4.5hz,1h),5.37(d,j＝20.1hz,2h),4.62(t,j＝6.2hz,1h),2.08(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso)δ162.63,160.22,145.17,136.86,134.71,134.22,129.11,127.90,127.30,126.91,123.40,121.14,119.43,119.07,115.41,115.20,111.74,68.35,48.26,21.13.hrms(esi):m/zcalcdforc23h19clfno(m+na)⁺，402.1037；found，402.1038.。

实施例11通式ii所示化合物合成中，r为时即ii-2的制备

取系列i中合成的化合物i-8(1mmol)于烧瓶中，加入10ml无水甲醇，加入三乙胺，然后分多次逐渐加入nabh4(5mmol)，反应体系在室温25℃条件下搅拌12h，tlc监测反应完全，硅藻土过滤去除不溶性固体，水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤除去硫酸镁，将滤液真空下浓缩，硅胶柱层析洗脱分离，洗脱剂及其比例为石油醚：乙酸乙酯＝8:1，得到淡黄色固体ii-2，产率97.1％。m.p.48.2-49.1℃；¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.03(s,1h),7.91(d,j＝7.3hz,1h),7.84(dd,j＝10.8,8.1hz,2h),7.55–7.42(m,5h),7.40(s,1h),7.27–7.21(m,2h),7.16–7.09(m,2h),7.08–7.04(m,1h),6.10(t,j＝7.0hz,1h),5.87(dd,j＝10.3,4.5hz,1h),5.36(s,2h)；¹³cnmr(101mhz,dmso)δ162.64,160.22,142.74,134.75,134.16,132.80,132.15,129.11,128.23,127.79,127.46,126.01,125.55,125.22,124.14,123.47,121.20,119.11,115.41,115.20,111.79,68.42,48.30.hrms(esi):m/zcalcdforc26h19clfno(m+na)⁺，438.1037；found，438.1035.。

实施例12通式iii所示化合物合成中中间体4的合成

取sncl4(20mmol)于烧瓶中，加入15ml甲苯，冰水浴搅拌，体系中加入乙酰氯(20mmol)，冰水浴搅拌0.5h后，2ml甲苯溶解5‐氯吲哚(10mmol)，逐滴加入反应体系中，冰水浴搅拌2h。tlc监测反应完全，减压旋蒸除去甲苯，水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤除去硫酸镁，浓缩滤液，无水乙醇重结晶，得到化合物3。取化合物3(5mmol)，nah(15mmol)于25ml圆底烧瓶中，加入6ml无水乙腈，室温搅拌1h后，向反应体系中缓慢滴加用无水乙腈溶解的对氟苄氯(6.5mmol)，室温反应5-7h，tlc监测反应完全，过滤去除不溶性固体，将滤液真空下浓缩，在石油醚：乙酸乙酯＝4:1的溶剂体系中重结晶，产物为黄色固体4，产率98.4％。m.p.118.2-120.1℃；¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.63(s,1h),8.17(d,j＝1.8hz,1h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),7.37(dd,j＝8.6,5.5hz,2h),7.26(dd,j＝8.7,2.1hz,1h),7.17(t,j＝8.9hz,2h),5.50(s,2h),2.47(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso)δ192.33,162.84,160.42,138.63,134.91,132.97,129.42,126.99,122.97,120.63,115.62,115.41,112.78,49.08,27.22.hrms(esi):m/zcalcdforc17h13clfno(m+na)⁺，324.0567；found，324.0564.。

实施例13通式iii所示化合物合成中，r为ph-时即iii-1的制备

取苯甲醛(1mmol)于烧瓶中，加入2ml甲醇，室温25℃搅拌溶解，加入3mmolnaoh溶液30μl的，然后加入实施例12制得的化合物4(1mmol),室温25℃搅拌，tlc检测反应完全后，过滤去除不溶性固体，水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤除去硫酸镁，浓缩滤液，硅胶柱层析洗脱分离，洗脱剂及其比例为石油醚：乙酸乙酯＝4:1，产物为白色固体iii-1，产率77.6％。m.p.114.5-117.2℃；¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.03(s,1h),8.34(d,j＝2.1hz,1h),7.88–7.83(m,2h),7.80(d,j＝15.6hz,1h),7.69(d,j＝5.6hz,1h),7.66(s,1h),7.50–7.44(m,3h),7.41(dd,j＝8.7,5.5hz,2h),7.34–7.27(m,1h),7.22–7.16(m,2h),5.55(s,2h)；¹³cnmr(101mhz,acetone)δ182.93,162.70,143.65,136.15,133.93,132.03,130.66,128.53,128.05,127.01,125.41,123.55,122.14,115.24,111.61,52.65.hrms(esi):m/zcalcdforc24h17clfno(m+h)⁺，390.1061；found，390.1062.。

实施例14通式iii所示化合物合成中，r为时即iii-2的制备

取2‐呋喃醛(1mmol)于烧瓶中，加入2ml乙腈，室温25℃搅拌溶解，加入3mmolnaoh溶液30μl的，然后加入实施例12制得的化合物3((1mmol),室温25℃搅拌，tlc检测反应完全后，过滤去除不溶性固体，水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤除去硫酸镁，浓缩滤液，硅胶柱层析洗脱分离，洗脱剂及其比例为石油醚：乙酸乙酯＝4:1，产物为白色固体iii-2，产率68.1％。m.p.107.3-106.8℃；¹hnmr(400mhz,acetone)δ8.67(s,1h),8.50(d,j＝2.0hz,1h),7.71(dd,j＝13.0,2.3hz,1h),7.56(d,j＝15.3hz,1h),7.51(d,j＝8.7hz,1h),7.47–7.35(m,3h),7.24(dd,j＝8.7,2.1hz,1h),7.17–7.04(m,2h),6.87(t,j＝8.1hz,1h),6.60(dd,j＝3.3,1.8hz,1h),5.58(s,2h).¹³cnmr(101mhz,acetone)δ183.80,164.51,162.08,152.92,145.64,138.15,136.51,130.33,129.23,128.75,128.11,124.41,122.80,122.19,118.14,116.57,116.35,115.83,113.46,113.17,50.75.hrms(esi):m/zcalcdforc22h15clfno2(m+na)⁺，402.0673；found，402.0672.。

实施例15通式i、ii、iii中部分化合物的体外抗病毒活性测定

1.实验方法

本实验测定通式i、ii、iii所示化合物中部分化合物对h1n1的体外抗病毒活性。

样品贮备液：称取1-3mg样品置于1.5mlep管中，然后用dmso配制成浓度是10mm的溶液，4℃保存放置，实验室根据所需浓度用dmso稀释。

细胞毒性检测cc50：mdck铺96孔板，每孔2.5×10⁴个，体积百分含量5％co2，37℃孵育；24h后，去掉培养液，每孔加200μl用质量百分含量2％fbs的dmem配制好的待测药物，设200、100、…(μm/l)9个浓度，每个浓度3个复孔，并设对照；48h后，用mtt法测定细胞存活率。

表1目标化合物对流感病毒(h1n1)的体外抗病毒活性(ec50)

病毒扩增：mdck细胞消化后，接种到2×75cm的大培养瓶中；待细胞长至单层(70％左右)，弃去培养基，pbs洗三次；加病毒液，每15min摇一次，共3次；2h后，弃去培养液，各加12ml质量百分含量2％fbs的dmem，每日观察并拍照记录；病变70％～90％时收毒：培养瓶放至-80℃，反复冻融3次，4℃、4500r离心15min，取上清，分装标记后存于-80℃备用。

病毒tcid50测定：mdck细胞铺96孔板，每孔2.5×10⁴个，体积百分含量5％co2，37℃孵育；24h后，pbs洗3次，每孔加100μl用纯dmem配制好的病毒液，稀释成10^-1～10^-10十个梯度，每个浓度8个复孔，并设对照；2h后，去掉病毒液，每孔加100μl质量百分含量2％fbs的dmem；每日观察，72h后用姬姆萨染液检测。

抗病毒活性检测ec50：mdck铺96孔板，每孔2.5×10⁴个；24h后，去掉培养液，pbs洗3次，每孔加100μl用纯dmem配制好的100tcid50病毒液；2h后，去掉病毒液，每孔加200μl用质量百分含量2％fbs的dmem配制好的待测药物，设50、25、12.5、6.25、3.12...(μm/l)6个浓度，每个浓度3个复孔；48h后，用mtt法测定病毒抑制率。

2.实验结果如表1所示。

实验表明：大部分化合物对甲型流感病毒h1n1表现出很好的抑制作用，特别是通式i中，时即化合物i-2、时即化合物i-3、时即化合物i-4，活性更好。