利用羰基化反应一锅法合成TNF‑α抑制剂的方法与流程

本发明涉及医药、临床、细胞生物学等
技术领域：
，具体涉及到利用羰基化反应一锅法合成tnf-α抑制剂的新合成方法。
背景技术：
：类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，ra)是一种发病率很高的自身免疫性疾病，关于该疾病目前暂无有效的治疗手段。作为一个促炎症细胞分子，tnf-α在ra发病过程中发挥了非常重要的作用。因此，随着生物制剂的不断发展，使用tnf-α抑制剂在临床上治疗ra，得到了越来越多的应用。正是由于tnf-α抑制剂所具有的这些应用特点，使得合成tnf-α抑制剂在成为新药研发领域的一个研究热点。我们利用羰基化反应一锅法合成了一种tnf-α抑制剂在，其合成路线如下：本发明合成的tnf-α抑制剂，其结构式如下：该发明通过羰基化反应一锅法合成了tnf-α抑制剂，为该类化合物的构建提供了一条高效便捷的合成手段，对该类化合物的药物研发具有积极而深远的影响。技术实现要素：本发明涉及利用羰基化反应一锅法合成tnf-α抑制剂的方法。该方法以苯甲醛和2,6-二异丙基苯胺作为反应原料经胺醛缩合、氧化羰基化反应，一锅法合成tnf-α抑制剂。该方法具有合成工艺简洁，原料廉价易得，反应条件温和等优点。本发明技术方案如下。利用羰基化反应一锅法合成tnf-α抑制剂的方法，合成路线如下：进一步的，所述tnf-α抑制剂由化合物1与化合物2经胺醛缩合、氧化羰基化反应制得；所述化合物1为苯甲醛；所述化合物2为2,6-二异丙基苯胺；具体步骤如下：(1)取化合物1和化合物2于试管中，加入催化剂、氧化剂和溶剂，于10-60℃下搅拌1-48小时；(2)取步骤(1)反应结束后的试管，套上充有一氧化碳和氧气气体的气球，于40-150℃下搅拌1-72小时，分离提纯得到tnf-α抑制剂；所述一氧化碳和氧气的体积比为10:1-1:10。进一步的，所述催化剂为钯盐；所述氧化剂为氧气，对苯醌，二氧化锰，碳酸银，醋酸铜，氧化铜或过硫酸钾；所述溶剂为甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)的混合溶剂，其中甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)的混合体积比例为1：100～100：1；所述羰基化反应温度为40-150℃。进一步的，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1：(1～4)。进一步的，所述催化剂的加入量满足：催化剂与化合物1的摩尔比为(0.05～0.5):1；所述氧化剂的加入量满足：氧化剂与化合物1的摩尔比为(1～4):1。进一步的，所述充有一氧化碳和氧气气体的气球压力为1～100个大气压。进一步的，所述具体步骤(1)的反应时间为1-48小时；所述具体步骤(2)的反应时间为1～72小时。进一步的，羰基化反应结束后采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为1～40:1。与现有技术相比，本发明的优势在于：该方法为tnf-α抑制剂的合成提供了一种高效直接的合成手段，反应条件温和，原料简单易得，通过羰基化反应一锅法即可构建目标产物，合成手段新颖独特。附图说明图1为实施例1中得到的tnf-α抑制剂的核磁共振氢谱；图2为实施例1中得到的tnf-α抑制剂的核磁共振碳谱。具体实施方式下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。实施例1在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气气体(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物tnf-α抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率45％。本实施例所得产品结构见照图1与图2。实施例2在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气气体(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。实施例3在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气气体(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。实施例4在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入乙腈(ch3cn)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气气体(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。实施例5在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入1,4-二氧六环(dioxane)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气气体(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。实施例6在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入二甲基亚砜(dmso)作为溶剂，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气气体(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。实施例7在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为5:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气气体(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物tnf-α抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率降为11％。实施例8在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为1:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气气体(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于100摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。实施例9在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气气体(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于常温下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。实施例10在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气气体(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于80摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，没有检测到目标产物。实施例11在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气气体(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于90摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)跟踪检测，只能检测到痕量的目标产物。实施例12在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气气体(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于110摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物tnf-α抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率25％。实施例13在25ml的试管中加入苯甲醛0.2毫摩尔，2,6-二异丙基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氧化铜0.2毫摩尔，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂，体积比为10:1，于常温下搅拌12小时。然后套上含有一氧化碳和氧气气体(体积比例1:1)的气球作为羰基源，于120摄氏度下搅拌48小时。tlc(薄层色谱法)检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物tnf-α抑制剂，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率9％。上述实施例中的测试结果见表1和表2。表1表2t/℃(温度)产率(％)常温无反应80090痕量10045110251209本发明的溶剂和温度参数设定会使反应产率明显提高。目前关于该类化合物的合成多数使用单一溶剂作为反应溶剂，但是本发明使用单一溶剂作为反应溶剂时，都检测不到目标产物，只有换用甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为混合溶剂时，反应才能发生。并且溶剂的配比也对反应产率有很大影响，只有溶剂比例为phme/dmf(10:1)时，反应的效果才是最好的；除此之外，本发明的温度参数设定也会使反应产率明显提高。当前第1页12