本申请为2011年11月11日提交的、发明名称为“作为wnt通路拮抗剂的色烯衍生物及其类似物”的pct申请pct/ep2011/069927的分案申请，所述pct申请进入中国国家阶段的日期为2013年7月12日，申请号为201180064964.7。本发明涉及具有具有下面给出的x3、x4、y1至y4、r1至r5、r6和r7的定义的通式(iic)的化合物和/或其溶剂化物、水合物以及药学上可接受的盐。此外，本发明涉及所述化合物用于调节wnt信号通路活性的用途以及它们作为优选用于癌症治疗的药物的用途。
背景技术：
：wnt信号通路在细胞增殖与分化的调节中起重要作用。已知wnt信号通路的异常激活促进不受控制的细胞生长和存活并因此可成为广谱的人类癌症和疾病中的主要推动力。例如，癌症细胞系中异常wnt信号通路活性的抑制有效地阻断它们的生长(n.barker和h.clevers“miningthewntpathwayforcancertherapeutics”，naturereviews，第5卷，2007，第997-1014页；r.nusse，“wntsignallingindiseaseandindevelopment”，cellresearch，第15卷，2005，第23-32页)。认为其他病症和疾病也受异常wnt信号通路影响(参见例如以上引用的文献)。wnt信号通路涉及很多蛋白，所述蛋白调节wnt信号分子的产生、它们与靶细胞上受体的相互作用以及细胞暴露于细胞外wnt配体而引起的靶细胞的生理响应。所分泌的wnt家族的信号蛋白结合于靶细胞表面上的特异性卷曲蛋白(frizzled)(frz)受体复合物并激活不同的细胞内通路，将所述细胞内通路广义地分类为常规或非常规wnt信号通路。简而言之，常规通路调节细胞中蛋白β-连环蛋白的量及其进入细胞核的能力，在那里β-连环蛋白与tcf/lef蛋白家族的成员相互作用。β-连环蛋白和tcf在核内形成激活转录因子复合物并激活wnt靶基因。核内β-连环蛋白的存在是wnt信号通路中表明其激活的标志。wnt信号通路的概述可见于n.barker和h.clevers“miningthewntpathwayforcancertherapeutics”，naturereviews，第5卷，2007，第997-1014页。细胞核内tcf-β-连环蛋白复合物的存在导致遗传程序的激活，据认为，所述遗传程序通过刺激细胞生长、阻断凋亡和改变细胞运动来促进癌症形成。例如，结肠癌细胞中tcf-β-连环蛋白复合物形成的人为破坏有效地阻断靶基因激活并抑制体外生长。因此，预期设计用来抑制wnt信号通路从而抑制细胞核内形成tcf-β-连环蛋白复合物的药物对于治疗一系列癌症以及与wnt信号通路相关的其他疾病具有巨大潜力。因此，存在对调节wnt信号通路、从而开辟用于治疗与wnt信号的异常激活相关的病症和/或疾病的新途径的新化合物的强烈需求。技术实现要素：本发明的目的是提供此类化合物。通过具有通式(i)化合物来实现这一目的其中x1、x2、x3和x4各自独立地是n或cr8，其中r8可以相同或不同，并且其中x1、x2、x3和x4基团的至多3个可以是n；a选自含有1至3个选自n、o和s的杂原子的5元至6元芳族或杂芳族环，其中a任选地被1至5个可以相同或不同的取代基r取代；r选自oh；卤素；cn；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15杂芳基烷基；c(o)r1a；c(o)or1a；c(o)n(r1ar1b)；c(o)nr1a(r1br1c)；c(nr1ar1b)nor1c；c(nr1ar1b)noc(o)r1c；s(o)2n(r1a)c(o)n(r1br1c)；n(r1a)s(o)2or1b；c(r1a)n(r1b)；c(r1a)nor1b；c(r1a)nn(r1br1c)；c(o)n(r1a)or1b；c(nr1a)n(r1br1c)；c(nr1a)n(r1b)or1c；c(nr1a)n(r1b)n(r1cr1d)；n(r1ar1b)；n(r1a)s(o)2n(r1br1c)；n(r1a)c(o)r1b；n(r1a)s(o)2r1b；n(r1a)s(o)r1b；n(r1a)c(o)n(r1br1c)；n(r1a)c(o)or1b；sr1a；s(o)2or1a；s(o)2n(r1ar1b)；s(o)n(r1ar1b)；s(o)2r1a；s(o)r1a；or1a；oc(o)r1a；以及oc(o)n(r1ar1b)；并且其中烷基、烯基、炔基(alkinyl)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳基烷基任选地被一个或多个相同或不同的基团r10取代；并且任选地，两个相邻取代基r一起形成任选地被一个或多个可以相同或不同的基团r10取代的5元至7元芳族环、杂芳族环、脂环族环或杂环；r1a、r1b、r1c以及r1d各自独立地选自h；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15杂芳基烷基；其中烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳基烷基任选地被一个或多个相同或不同r10取代；r10选自卤素、cn、oh、c1-c6烷基；or10a；c(o)r10a；c(o)or10a；c(o)n(r10ar10b)；n(r10ar10b)；oc(o)r10a；n(r10a)c(o)r10b；s(o)2n(r10ar10b)；s(o)n(r10ar10b)；s(o)2n(r10a)c(o)n(r10br10c)；s(o)2r10a；s(o)r10a；s(o)2or10a；n(r10a)s(o)2n(r10br10c)；sr10a；n(r10a)s(o)2r10b；n(r10a)s(o)r10b；n(r10a)c(o)n(r10br10c)；n(r10a)c(o)or10b；以及oc(o)n(r10ar10b)；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r10a、r10b和r10c各自独立地选自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r6选自h；oh；cn；卤素；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15杂芳基烷基；c(o)r6a；c(o)or6a；c(o)n(r6ar6b)；c(o)n(r6a)or6b；c(o)n(r6a)n(r6br6c)；c(nr6a)n(r6br6c)；c(nr6a)n(r6b)or6c；c(nr6a)n(r6b)n(r6cr6d)；cr6anor6b；sr6a；s(o)r6a；s(o)2r6a；s(o)2or6a；s(o)2n(r6ar6b)；s(o)n(r6ar6b)；n(r6a)s(o)2n(r6br6c)；n(r6a)s(o)2r6b；n(r6a)s(o)r6b；n(r6a)s(o)2or6b；n(r6ar6b)；n(r6a)c(o)r6b；n(r6a)c(o)n(r6br6c)；以及n(r6a)c(o)or6b；其中烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳基烷基任选地被一个或多个相同或不同的r11取代；r6a、r6b、r6c以及r6d各自独立地选自h；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15杂芳基烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的r11取代；r11选自卤素、cn、oh、c1-c6烷基；or11a；c(o)r11a；c(o)or11a；c(o)n(r11ar11b)；n(r11ar11b)；oc(o)r11a；n(r11a)c(o)r11b；sr11a；s(o)r11a；s(o)2r11a；s(o)2or11a；s(o)2n(r11ar11b)；s(o)n(r11ar11b)；s(o)2n(r11a)c(o)n(r11br11c)；n(r11a)s(o)2n(r11br11c)；n(r11a)s(o)2r11b；n(r11a)s(o)r11b；n(r11a)c(o)n(r11br11c)；n(r11a)c(o)or11b；以及oc(o)n(r11ar11b)；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的r18取代；r18选自卤素、cn、oh；or11a；c(o)r11a；c(o)or11a；c(o)n(r11ar11b)；n(r11ar11b)；oc(o)r11a；n(r11a)c(o)r11b；sr11a；s(o)r11a；s(o)2r11a；s(o)2or11a；s(o)2n(r11ar11b)；s(o)n(r11ar11b)；s(o)2n(r11a)c(o)n(r11br11c)；n(r11a)s(o)2n(r11br11c)；n(r11a)s(o)2r11b；n(r11a)s(o)r11b；n(r11a)c(o)n(r11br11c)；n(r11a)c(o)or11b；以及oc(o)n(r11ar11b)；r11a、r11b和r11c各自独立地选自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r7选自h；oh；cn；卤素；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15杂芳基烷基；c(o)r7a；c(o)or7a；c(nr7a)n(r7b)n(r7cr7d)；c(r7a)n(r7b)；c(r7a)nn(r7br7c)；c(r7a)nor7b；or7a；oc(o)r7a；oc(o)n(r7ar7b)；n(r7ar7b)；n(r7a)c(o)r7b；n(r7a)c(o)n(r7br7c)；n(r7a)c(o)or7b；n(r7a)s(o)2or7b；n(r7a)s(o)r7b；n(r7a)s(o)2r7b；n(r7a)s(o)2n(r7br7c)；sr7a；s(o)r7a；s(o)2r7a；s(o)2or7a；s(o)n(r7ar7b)；s(o)2n(r7ar7b)；s(o)2n(r7a)c(o)n(r7br7c)；c(nr7ar7b)nor7c；以及c(nr7ar7b)noc(o)r7c；其中烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基以及杂芳基烷基任选地被一个或多个相同或不同的r12取代；r7a、r7b、r7c以及r7d各自独立地选自h；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基以及c4-c15杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基任选地被一个或多个相同或不同的r12取代；r12选自卤素、cn、oh、c1-c6烷基；or12a；c(o)r12a；c(o)or12a；c(o)n(r12ar12b)；n(r12ar12b)；oc(o)r12a；n(r12a)c(o)r12b；s(o)2n(r12ar12b)；s(o)n(r12ar12b)；s(o)2r12a；s(o)r12a；s(o)2or12a；n(r12a)s(o)2n(r12br12c)；sr12a；n(r12a)s(o)2r12b；n(r12a)s(o)r12b；n(r12a)c(o)n(r12br12c)；n(r12a)c(o)or12b；oc(o)n(r12ar12b)；以及s(o)2n(r11a)c(o)n(r11br11c)；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r12a、r12b和r12c各自独立地选自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r8选自h；oh；cn，卤素，c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15杂芳基烷基；c(o)r8a；c(o)or8a；c(o)n(r8ar8b)；c(o)n(r8a)or8b；c(o)n(r8a)n(r8br8c)；c(nr8a)n(r8br8c)；c(nr8a)n(r8b)or8c；c(nr8a)n(r8b)n(r8cr8d)；c(r8a)n(r8b)；c(r8a)nn(r8br8c)；c(r8a)nor8b；or8a；oc(o)r8a；oc(o)n(r8ar8b)；sr8a；s(o)r8a；s(o)2r8a；s(o)2or8a；s(o)2n(r8ar8b)；s(o)n(r8ar8b)；s(o)2n(r8a)c(o)n(r8br8c)；n(r8a)s(o)2n(r8br8c)；n(r8a)s(o)2r8b；n(r8a)s(o)r8b；n(r8a)s(o)2or8b；n(r8ar8b)；n(r8a)c(o)r8b；n(r8a)c(o)n(r8br8c)；n(r8a)c(o)or8b；c(nr8ar8b)nor8c；c(nr8ar8b)noc(o)r8c；c(o)nr8an(r8br8c)；以及n(r8a)c(s)n(r8br8c)；其中烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳基烷基任选地被一个或多个相同或不同的r16取代；并且任选地，两个相邻r8一起形成环中含有至多3个n-原子的取代或未取代的5元或6元饱和或不饱和的烃环或者取代或未取代的5元至7元环状单醚或二醚；r8a、r8b、r8c以及r8d各自独立地选自h；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基以及c4-c15杂芳基烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的r16取代；r16选自卤素、cn、oh、c1-c6烷基；or16a；c(o)r16a；c(o)or16a；c(o)n(r16ar16b)；n(r16ar16b)；oc(o)r16a；n(r16a)c(o)r16b；s(o)2n(r16ar16b)；s(o)n(r16ar16b)；s(o)2r16a；s(o)r16a；s(o)2or16a；n(r16a)s(o)2n(r16br16c)；sr16a；n(r16a)s(o)2r16b；n(r16a)s(o)r16b；n(r16a)c(o)n(r16br16c)；n(r16a)c(o)or16b；oc(o)n(r16ar16b)；以及s(o)2n(r16a)c(o)n(r16br16c)；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r16a、r16b和r16c各自独立地选自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；和/或其溶剂化物、水合物以及药学上可接受的盐。“烷基”意指直链或支链饱和脂族烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基和3-甲基-戊基等。“烯基”意指具有至少一个双键的直链或支链不饱和脂族烃基，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基和3-己烯基等。“炔基”意指具有至少一个三键的直链或支链不饱和脂族烃基，例如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。“环烷基”意指饱和3元至8元烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。“脂环族”意指饱和或不饱和的但是非芳族的3元至8元烃环，如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯和环庚烷。“杂环基”和“杂环”意指饱和或不饱和的3元至8元烃环，其环中含有1至4个选自基团n、o、s和c(o)的杂原子和/或含有杂原子的基团。环中存在的一个或多个杂原子以及含杂原子基团替代环中的–ch2–基团或–ch＝。优选地，含有1至4个选自基团n、o、s和c(o)的杂原子以及含杂原子基团的c3-c8杂环基来自以下杂环化合物：四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、噁唑烷、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、二氧六环、吗啉、环戊酮和三噁烷。“芳基”和“芳族”意指芳族3元至7元烃环，例如苯基等。“杂芳基”和“杂芳族”意指环中含有1至4个选自基团n、o和s的杂原子的芳族3元至7元烃环。环中存在的一个或多个杂原子替代环中的–ch＝基团。优选地，含有1至4个选自基团n、o和s的杂原子的c3-c7杂芳基来自以下杂芳族化合物：吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。“芳烷基”意指由至少一个c1-c8烷基取代的c3-c7芳基，其中芳基和烷基如上所定义。芳烷基的实例是甲苯基、苄基和二甲苯基。芳烷基可经由c1-c8烷基或经由c3-c7芳基连接。“杂芳基烷基”意指由至少一个c1-c8烷基取代的c3-c7杂芳基，其中杂芳基和烷基如上所定义。杂芳基烷基可经由c1-c8烷基或经由c3-c7杂芳基连接。“卤素”包含f、cl、br和i。取代基a优选地选自来自以下的取代或未取代的单环或多环部分：苯、吡啶、咪唑、呋喃、苯并呋喃、吲哚、吡唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、噻唑、吲唑、苯并噁唑、嘧啶、吡咯并吡啶和噁唑。在本发明的优选实施方案中，a是任选地被1至5个可以相同或不同的取代基r取代的苯基。该实施方案的化合物具有下式其中r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自h以及如上对r定义的取代基。在该实施方案中，甚至更优选基团r1、r2、r3、r4和r5的至少3个不是h，尤其优选r2、r3和r4不是h并且最优选r1和r5是h且r2、r3和r4不是h。本发明的优选实施方案涉及式(i)化合物，其中两个相邻r8一起形成任选被取代的5元或6元饱和或不饱和烃环，其环中含有至多3个n-原子。特别优选地，两个相邻r8一起形成任选被取代的5元或6元芳环，其环中含有至多3个n-原子。在该实施方案中，尤其优选两个相邻r8形成含有至多3个n-原子的任选被取代的6元芳环。根据该实施方案，两个相邻r8可选自r8键合于x3和x4(式(ia))；r8键合于x2和x3(式(ib))或r8键合于x1和x2(式(ic))：其中y1、y2、y3和y4各自独立地是n或cr9，其中r9可以相同或不同，并且其中y1、y2、y3和y4基团的至多3个可以是n；r9选自h；oh；卤素；cn；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15杂芳基烷基；or9a；c(o)r9a；c(o)or9a；c(o)n(r9ar9b)；c(o)n(r9a)or9b；c(o)n(r9a)n(r9br9c)；c(r9a)nn(r9br9c)；c(r9a)nor9b；s(o)2n(r9ar9b)；s(o)n(r9ar9b)；s(o)2r9a；s(o)r9a；s(o)2or9a；s(o)2n(r9a)c(o)n(r9br9c)；n(r9a)s(o)2n(r9br9c)；sr9a；oc(o)r9a；n(r9a)c(o)r9b；n(r9a)s(o)2r9b；n(r9a)s(o)r9b；n(r9a)c(o)n(r9br9c)；n(r9a)c(s)n(r9br9c)；n(r9a)c(o)or9b；oc(o)n(r9ar9b)；c(nr9a)n(r9b)or9c；c(nr9a)n(r9br9c)；c(nr9a)n(r9b)n(r9cr9d)；n(r9a)s(o)2or9b；n(r9ar9b)；c(r9a)nr9b；c(nr9ar9b)nor9c；c(nr9ar9b)noc(o)r9c；以及c(o)nr9an(r9br9c)；其中烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳基烷基任选地被一个或多个相同或不同的r13取代；r9a、r9b以及r9c各自独立地选自h；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15杂芳基烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的r13取代；r13选自卤素、cn、oh、c1-c6烷基；or13a；c(o)r13a；c(o)or13a；c(o)n(r13ar13b)；n(r13ar13b)；oc(o)r13a；n(r13a)c(o)r13b；s(o)2n(r13ar13b)；s(o)n(r13ar13b)；s(o)2r13a；s(o)2or13a；s(o)r13a；n(r13a)s(o)2n(r13br13c)；sr13a；n(r13a)s(o)2r13b；n(r13a)s(o)r13b；n(r13a)c(o)n(r13br13c)；n(r13a)c(o)or13b；以及oc(o)n(r13ar13b)；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r13a、r13b和r13c各自独立地选自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；和/或其溶剂化物、水合物以及药学上可接受的盐。特别优选式(i)化合物，其中两个相邻r8键合于x1和x2以形成5元或6元饱和或不饱和烃环或环醚。在本发明的式(ia)至(ic)化合物的另外优选的实施方案中，a是任选地被1至5个相同或不同的取代基r取代的苯基。该实施方案的化合物具有下式其中取代基如上所定义。特别优选式(iic)的化合物，其中两个相邻r8键合于x1和x2以形成芳环。优选式(iia)至(iic)的化合物，其中基团r1、r2、r3、r4和r5的至少3个不是h。更优选的r2、r3和r4不是h并且最优选的r1和r5是h和r2、r3和r4不是h。特别优选式(ii)化合物，其中两个成环取代基r8键合于x1和x2并且基团r1、r2、r3、r4和r5的至少3个不是h。在该实施方案中，更优选r2、r3和r4不是h并且最优选r1和r5是h且r2、r3和r4不是h。特别优选的是，本发明涉及式(iic)的化合物其中x3和x4各自独立地是n或cr8，其中r8可以相同或不同；y1、y2、y3和y4各自独立地是n或cr9，其中r9可以相同或不同，并且其中y1、y2、y3和y4基团的至多3个可以是n；r1、r2、r3、r4和r5选自h，oh；卤素；cn；c1-c6烷基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15杂芳基烷基；c(o)r1a；c(o)or1a；c(o)n(r1ar1b)；n(r1a)s(o)2or1b；n(r1ar1b)；n(r1a)s(o)2n(r1br1c)；n(r1a)c(o)r1b；n(r1a)s(o)2r1b；n(r1a)s(o)r1b；n(r1a)c(o)n(r1br1c)；n(r1a)c(o)or1b；sr1a；s(o)2or1a；s(o)2n(r1ar1b)；s(o)n(r1ar1b)；s(o)2r1a；s(o)r1a；or1a；oc(o)r1a；以及oc(o)n(r1ar1b)；并且其中烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳基烷基任选地被一个或多个相同或不同的基团r10取代；任选地，两个相邻取代基r1、r2、r3、r4和r5一起形成任选地被一个或多个可以相同或不同的基团r10取代的5元至7元杂环；并且其中基团r1、r2、r3、r4以及r5的至少3个不是h；r1a、r1b以及r1c各自独立地选自h；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15杂芳基烷基；其中烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳基烷基任选地被一个或多个相同或不同的r10取代；r10选自卤素；cn；oh，c1-c6烷基；or10a；c(o)r10a；c(o)or10a；c(o)n(r10ar10b)；n(r10ar10b)；oc(o)r10a；n(r10a)c(o)r10b；s(o)2n(r10ar10b)；s(o)n(r10ar10b)；s(o)2r10a；s(o)r10a；s(o)2or10a；n(r10a)s(o)2n(r10br10c)；sr10a；n(r10a)s(o)2r10b；n(r10a)s(o)r10b；n(r10a)c(o)n(r10br10c)；以及oc(o)n(r10ar10b)；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r10a、r10b和r10c各自独立地选自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r6选自cn；c(o)r6a；c(o)or6a；c(o)n(r6ar6b)；c(nr6a)n(r6br6c)；cr6anor6b；sr6a；s(o)r6a；s(o)2r6a；s(o)2or6a；s(o)2n(r6ar6b)；以及s(o)n(r6ar6b)；r6a、r6b以及r6c各自独立地选自h；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15杂芳基烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的r11取代；r11选自卤素；cn；oh；c1-c6烷基；or11a；c(o)r11a；c(o)or11a；c(o)n(r11ar11b)；n(r11ar11b)；oc(o)r11a；n(r11a)c(o)r11b；sr11a；s(o)r11a；s(o)2r11a；s(o)2or11a；s(o)2n(r11ar11b)；s(o)n(r11ar11b)；n(r11a)s(o)2n(r11br11c)；n(r11a)s(o)2r11b；n(r11a)s(o)r11b；n(r11a)c(o)n(r11br11c)；以及oc(o)n(r11ar11b)；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的r18取代；r18选自卤素、cn、oh；or11a；c(o)r11a；c(o)or11a；c(o)n(r11ar11b)；n(r11ar11b)；oc(o)r11a；n(r11a)c(o)r11b；sr11a；s(o)r11a；s(o)2r11a；s(o)2or11a；s(o)2n(r11ar11b)；s(o)n(r11ar11b)；n(r11a)s(o)2n(r11br11c)；n(r11a)s(o)2r11b；n(r11a)s(o)r11b；n(r11a)c(o)n(r11br11c)；以及oc(o)n(r11ar11b)；r11a、r11b以及r11c各自独立地选自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r7选自h；oh；or7a；oc(o)r7a；oc(o)n(r7ar7b)；n(r7ar7b)；n(r7a)c(o)r7b；n(r7a)c(o)n(r7br7c)；n(r7a)c(o)or7b；n(r7a)s(o)2or7b；n(r7a)s(o)r7b；n(r7a)s(o)2r7b；n(r7a)s(o)2n(r7br7c)；r7a、r7b以及r7c各自独立地选自h；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基任选地被一个或多个相同或不同的r12取代；r12选自卤素；cn；oh；c1-c6烷基；or12a；c(o)r12a；c(o)or12a；c(o)n(r12ar12b)；n(r12ar12b)；oc(o)r12a；n(r12a)c(o)r12b；s(o)2n(r12ar12b)；s(o)n(r12ar12b)；s(o)2r12a；s(o)r12a；s(o)2or12a；n(r12a)s(o)2n(r12br12c)；sr12a；n(r12a)s(o)2r12b；n(r12a)s(o)r12b；n(r12a)c(o)n(r12br12c)；n(r12a)c(o)or12b；oc(o)n(r12ar12b)；以及s(o)2n(r11a)c(o)n(r11br11c)；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r12a、r12b和r12c各自独立地选自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r8选自h；oh；cn、卤素、c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15杂芳基烷基；c(o)r8a；c(o)or8a；c(o)n(r8ar8b)；c(nr8a)n(r8br8c)；c(r8a)n(r8b)；or8a；oc(o)r8a；oc(o)n(r8ar8b)；sr8a；s(o)r8a；s(o)2r8a；s(o)2or8a；s(o)2n(r8ar8b)；s(o)n(r8ar8b)；s(o)2n(r8a)c(o)n(r8br8c)；n(r8a)s(o)2n(r8br8c)；n(r8a)s(o)2r8b；n(r8a)s(o)r8b；n(r8a)s(o)2or8b；n(r8ar8b)；n(r8a)c(o)r8b；n(r8a)c(o)n(r8br8c)；以及n(r8a)c(s)n(r8br8c)；其中烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳基烷基任选地被一个或多个相同或不同的r16取代；r8a和r8b以及r8c各自独立地选自h；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15杂芳基烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的r16取代；r16选自卤素；cn；oh；c1-c6烷基；or16a；c(o)r16a；c(o)or16a；c(o)n(r16ar16b)；n(r16ar16b)；oc(o)r16a；n(r16a)c(o)r16b；s(o)2n(r16ar16b)；s(o)n(r16ar16b)；s(o)2r16a；s(o)r16a；s(o)2or16a；n(r16a)s(o)2n(r16br16c)；sr16a；n(r16a)s(o)2r16b；n(r16a)s(o)r16b；n(r16a)c(o)n(r16br16c)；以及oc(o)n(r16ar16b)；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r16a和r16b以及r16c各自独立地选自h；以及c1-c6烷基；其中c1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r9选自h；oh；卤素；cn；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15杂芳基烷基；or9a；c(o)r9a；c(o)or9a；c(o)n(r9ar9b)；s(o)2n(r9ar9b)；s(o)n(r9ar9b)；s(o)2r9a；s(o)r9a；s(o)2or9a；s(o)2n(r9a)c(o)n(r9br9c)；n(r9a)s(o)2n(r9br9c)；sr9a；oc(o)r9a；n(r9a)c(o)r9b；n(r9a)s(o)2r9b；n(r9a)s(o)r9b；n(r9a)c(o)n(r9br9c)；n(r9a)c(s)n(r9br9c)；oc(o)n(r9ar9b)；c(nr9a)n(r9br9c)；n(r9a)s(o)2or9b；n(r9ar9b)；以及c(r9a)nr9b；其中烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳基烷基任选地被一个或多个相同或不同的r13取代；r9a、r9b以及r9c各自独立地选自h；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15杂芳基烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的r13取代；r13选自卤素；cn；oh；c1-c6烷基；or13a；c(o)r13a；c(o)or13a；c(o)n(r13ar13b)；n(r13ar13b)；oc(o)r13a；n(r13a)c(o)r13b；s(o)2n(r13ar13b)；s(o)n(r13ar13b)；s(o)2r13a；s(o)2or13a；s(o)r13a；n(r13a)s(o)2n(r13br13c)；sr13a；n(r13a)s(o)2r13b；n(r13a)s(o)r13b；n(r13a)c(o)n(r13br13c)；以及oc(o)n(r13ar13b)；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r13a、r13b和r13c各自独立地选自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；和/或其溶剂化物、水合物以及药学上可接受的盐。在这些特别优选的式(iic)的化合物中另外的优选项如下所述。优选式(iic)的化合物，其中至少一个取代基r9不是h。此外，优选式(iic)的化合物，其中基团x3、x4、y1、y2、y3和y4的至少1个成员是n，甚至更优选基团y1、y2、y3和y4的至少1个成员是n。如果基团r1、r2、r3、r4以及r5的两个相邻取代基形成5元至7元杂环，则优选式(iic)的化合物，其中两个相邻取代基形成5元至6元杂环。优选r2和r3形成杂环。所得到的杂环可以是单醚、二醚、内酯或内酰胺，例如两个相邻取代基一起是och2o，形成5元环二醚。此外，优选式(iic)的化合物，其中r1、r4和r5彼此独立地选自h；nh2；nhch3；ch2oh；ch2och3；ch2nh2；ch2nhch3；oh；och3；br；f；以及cl；且r2和r3彼此独立地选自h；nh2；nhch3；ch2oh；ch2och3；ch2nh2；ch2nhch3；oh；och3；br；f；以及cl；或r2和r3一起是och2o。此外，优选式(iic)的化合物，其中r8选自h；oh；or8a；nh2；nhr8a；n(r8ar8b)；ch2oh；ch2or16a；ch2nh2；ch2nhr16a；ch2n(r16ar16b)；c(o)nh2；c(o)nhr8a；c(o)n(r8ar8b)；c(o)oh；以及c(o)or8a；r8a和r8b各自独立地选自任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代的c1-c6烷基；oh、or16a、nh2；nhr16a、nr16ar16b；r16a和r16b各自独立地选自c1-c6烷基；其中c1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且r9选自h；oh；or9a；nh2；nhr9a；n(r9ar9b)；ch2oh；ch2or13a；ch2nh2；ch2nhr13a；ch2n(r13ar13b)；c(o)nh2；c(o)nhr9a；c(o)n(r9ar9b)；c(o)oh；以及c(o)or9a；r9a和r9b各自独立地选自任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代的c1-c6烷基；oh、or13a，nh2、nhr13a、nr13ar13b；r13a和r13b各自独立地选自c1-c6烷基；其中c1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。甚至更优选关于通式和如上文所定义的特别优选的式(iic)的化合物的本发明的以下实施方案，其中●r6是cn且r7是nh2；●基团y1、y2、y3和y4的至少1个成员是n；●y1是n，r7是nh2且r6是cn；●y1是n且y2是cr9，而r9不是h；●y1是n，y2是cr9，而r9不是h，并且y3和y4是cr9；●y1是n，y2和y4是cr9，r9不是h且y3是cr9；●y1是n且y2是cr9，r9不是h且r6是cn；●y1是n且y2是cr9，r9不是h且r7是nh2；●y1是n且y2是cr9，r9不是h；r6是cn且r7是nh2；●y1和y3是n，r6是cn且r7是nh2，并且y2和y4是cr9，r9不是h；●y1和y3是n，r6是cn且r7是nh2，y2是cr9，r9不是h，并且y4是cr9；●y1和y3是n，r6是cn且r7是nh2；y2是cr9，并且y4是cr9，r9不是h；●y2和y4是n，r6是cn且r7是nh2；y1和y3是cr9，r9不是h；●y2和y4是n，r6是cn且r7是nh2；y1是cr9，r9不是h；y3是cr9；●y2和y4是n，r6是cn且r7是nh2；y1是cr9；y3是cr9，r9不是h；●y1和y4是n，r6是cn且r7是nh2，并且y2和y3是cr9，r9不是h；●y1和y4是n，r6是cn且r7是nh2，y2是cr9，r9不是h，并且y3是cr9；●y1和y4是n，r6是cn且r7是nh2，y2是cr9，并且y3是cr9，r9不是h；●y1和x3是n，r6是cn且r7是nh2，y2、y3、y4是cr9，并且x4是cr8；或者●y1和x4是n，r6是cn且r7是nh2，y2、y3、y4是cr9，并且x3是cr8；和/或其溶剂化物、水合物以及药学上可接受的盐。在所描述的所有实施方案中，更优选r2、r3和r4不是h并且最优选r1和r5是h且r2、r3和r4不是h。在另外优选的实施方案中，两个相邻r8一起形成环状5元取代或未取代的二醚，得到下式的化合物其中r14和r15各自独立地选自h；卤素；cn；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15杂芳基烷基；c(o)r14a；c(o)or14a；c(o)n(r14ar14b)；c(r14a)nr14b；以及c(r14a)nn(r14br14c)；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳基烷基任选地被一个或多个相同或不同的基团r17取代；r14a、r14b以及r14c各自独立地选自h；c1-c6烷基；c3-c7环烷基；c3-c7杂环基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7杂芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15杂芳基烷基；其中烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基以及杂芳基烷基任选地被一个或多个相同或不同的r17取代；r17选自卤素、cn、oh、c1-c6烷基；or17a；c(o)r17a；c(o)or17a；c(o)n(r17ar17b)；n(r17ar17b)；oc(o)r17a；n(r17a)c(o)r17b；s(o)2n(r17ar17b)；s(o)n(r17ar17b)；s(o)2r17a；s(o)r17a；n(r17a)s(o)2n(r17br17c)；sr17a；n(r17a)s(o)2r17b；s(o)2or17a；n(r17a)s(o)r17b；n(r17a)c(o)n(r17br17c)；n(r17a)c(o)or17b；以及oc(o)n(r17ar17b)；其中c1-c6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r17a、r17b和r17c各自独立地选自h；以及c1-c6烷基；其中c1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；上面给出了另外的取代基的定义；和/或其溶剂化物、水合物以及药学上可接受的盐。特别优选式(if)的化合物，其中两个相邻r8键合于x1和x2以形成环醚。在本发明的式(id)至(if)的另外优选的实施方案中，a是任选地被1至5个取代基r取代的苯基，得到下式的化合物其中取代基如上所定义。在该实施方案中，甚至更优选基团r1、r2、r3、r4和r5的至少3个不是h，尤其优选的r2、r3和r4不是h并且最优选r1和r5是h且r2、r3和r4不是h。本发明另一优选的实施方案涉及式(ii)和(iia)至(iif)的化合物和/或其溶剂化物、水合物以及药学上可接受的盐，其中基团r1、r2、r3、r4和r5的至少3个不是h，尤其优选的r2、r3和r4不是h，并且另外的取代基如上所定义。特别优选式(iif)的化合物，其中两个相邻r8键合于x1和x2以形成环醚。根据本发明，上面描述的所有式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物的溶剂化物、水合物和/或药学上可接受的盐均包括在本文中。一些本发明化合物和/或其盐或酯将以不同立体异构形式存在。所有这些形式均为本发明的主题。下面描述了本发明化合物的示例性的盐，其均包括在本文中。下述不同盐的列表并非意图是全部的和限制性的。根据本发明可以使用含有一个或多个酸性基团的本发明化合物，例如作为它们的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。此类盐更明确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺的盐，例如乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸。根据本发明可以使用含有一个或多个碱性基团即可被质子化的基团的本发明化合物，以它们与无机或有机酸的加成盐的形式。适合的酸的实例包括氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸以及本领域技术人员已知的其他酸。含有几个碱性基团的本发明化合物可同时形成不同的盐。如果本发明化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则除了所提及的盐形式以外，本发明还包括内盐或内铵盐(betaines)。可通过本领域技术人员已知的常规方法来获得本发明化合物各自的盐，例如通过使这些与溶剂或分散剂中的有机或无机酸或碱接触，或通过与其他盐阴离子交换或阳离子交换。术语“药学上可接受的”意指经监管机构如ema(欧洲)和/或fda(us)和/或任何其他国家监管机构批准用于动物中，优选在人中。此外，本发明包括本发明化合物的所有盐，由于低生理相容性，所述盐不直接适合于在药物中使用，但是可将其用作例如化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐，或者所述盐可能适用于以任何适合的方式研究本发明化合物的wnt信号通路调节活性，例如任何适合的体外测定。此外，本发明包括本发明化合物的所有溶剂化物。此外，本发明包括本发明化合物的衍生物/前药(包括其盐)，其含有生理学上可耐受并且可裂解的基团并且其在动物、优选哺乳动物、最优选人中代谢为本发明化合物。此外，本发明包括本发明化合物的代谢产物。术语“代谢产物”是指来源于细胞或生物、优选哺乳动物中任何本发明化合物的所有分子。优选地，术语“代谢产物”是指在生理条件下与任何此类细胞或生物中存在的任何分子不同的分子。使用各种适当方法，本发明化合物的代谢产物的结构对任何本领域技术人员而言是显而易见的。可通过取代或未取代的芳族或杂芳族单环或多环醛(例如苯甲醛、吡啶甲醛、咪唑甲醛、呋喃甲醛、苯并呋喃甲醛、吲哚甲醛、吡唑甲醛、噁唑甲醛及其衍生物)、可被进一步取代的oh取代的芳香族化合物(aromate)或杂芳香族化合物(heteroaromate)(例如1-萘酚、羟基嘧啶、羟基吡啶、羟基喹哪啶、羟基喹啉、羟基异喹啉、芝麻酚及其衍生物)以及丙二腈或氰基乙酸乙基酯等在溶剂如甲苯、醇或二甲基甲酰胺中的三组分反应来制备本发明化合物。所获得的化合物可通过进一步反应步骤来修饰。用于制备本发明化合物的另外的方法是本领域技术人员已知的。取决于个例的情况，为了避免在通式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物合成期间的副反应，以下可能是必须的或有利的：通过引入保护基暂时性地封闭官能团并在合成的随后阶段将其脱保护，或引入前体基团形式的官能团并在随后阶段将其转化为期望的官能团。适合的合成策略、保护基和前体基团是本领域技术人员已知的。如果需要，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物可通过常规的纯化程序，例如通过重结晶或色谱法进行纯化。用于制备式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物的起始材料是商购的或者是根据文献方法或类似于文献方法而制备。本发明化合物可充当通过本领域技术人员熟知的几种方法来制备本发明其他化合物的基础。本发明涉及以下发现：式(i)、(ia)至(if)、(ii)、(iia)至(iif)的化合物可以至少部分地抑制通过wnt调节的信号转导通路。如下更详细地描述，这些化合物可抑制具有wnt调节活性的肿瘤细胞的增殖。因此，本发明化合物适合调节wnt信号通路。如本文所使用，术语“调节wnt信号通路”是指对于当wnt蛋白结合于卷曲蛋白家族的细胞表面受体，导致细胞质中β-连环蛋白的积累，达到细胞核，从而表达wnt靶基因时发生的系列事件的作用。可通过直接或间接调节来调节wnt信号通路。本发明的“直接调节”意指本发明化合物与wnt信号通路中直接涉及的蛋白的相互作用，导致wnt靶基因表达增加或降低。本发明的“间接调节”意指wnt靶基因的表达的增加或降低而没有本发明化合物与wnt信号通路中涉及的组分的直接相互作用。wnt信号通路的间接调节的实例是端锚聚合酶(tankyrase)抑制剂和钙调节剂，如siperone、毒胡萝卜素(thapsigargine)和iononycine。端锚聚合酶的抑制使得wnt信号通路的一种蛋白(轴蛋白(axin))稳定化，这抑制了wnt信号通路。抑制轴蛋白降解导致轴蛋白增加，并进而抑制wnt信号通路(huang等，nature461，第614至620页(2009))。通过增加细胞内钙水平，使wnt蛋白β-连环蛋白从细胞核转移出来并分解。这也会抑制β-连环蛋白介导的wnt信号通路活性而没有直接抑制wnt蛋白((lu等，bmcpharm,20099:13(doi:10.1186/1471-2210-9-13)和li等，pnas99，第13254至13259页(2002))。不希望受任何特定理论束缚，受体的激活可能是这些化合物的作用机理，如us2007/0219257a1中所述。例如，化合物可能影响wnt卷曲受体的活性。可选地，化合物可影响参与β-连环蛋白的下调的丝氨酸/苏氨酸激酶gsk3β的活性。化合物也可影响apc基因的活性。在不存在wnt信号的情况下，apc蛋白起到促进β-连环蛋白降解和预防其进入细胞核的作用。wnt刺激、apc蛋白功能或其相关的伴侣轴蛋白的损失均导致细胞核内β-连环蛋白的稳定和浓缩，其然后可通过与tcf/lef家族的转录因子联系来充当转录共激活剂。与轴蛋白以及其他蛋白复合的apc靶向β-连环蛋白，通过构建β-连环蛋白与激酶之间的联系而用于蛋白酶体降解，其作用导致β-连环蛋白泛素化；该作用通过经受体复合物的wnt激活而募集降解复合物至膜来消除，所述受体复合物包括卷曲蛋白(fz)(smo的相关物(relative))和lrp5/6。也可通过使其耐受降解的β-连环蛋白的突变来激活通路。或者，例如，化合物可以改变dishevelled的活性，后者是wnt信号的正调节介质。例如，这些化合物抑制细胞增殖的能力可能是由于此类分子能够与wnt相互作用，或至少干扰那些蛋白激活wnt介导的信号转导通路的能力。不同结构的信号转导拮抗剂、甚至结合于信号通路中相同蛋白的信号转导拮抗剂可以以略微不同的方式起作用。因此，即使由wnt通路的异常或不想要的激活引起或产生的特定病状对于通过本文所公开的一种拮抗剂的治疗毫无反应，然而本文所公开的另一种拮抗剂可能是有效的。本发明的一个实施方案包括引起wnt信号抑制如通过抑制信号通路的wnt下游组分的激活的式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物在调节在多种细胞、组织和器官、包括正常细胞、组织和器官的修复和/或功能性性能中的用途。例如，式(i)、(iia)至(iif)、(ii)和(iia)至(iif)的化合物具有以下范围的治疗和美容应用：神经组织的调节；骨和软骨形成和修复、精子发生的调节；平滑肌的调节；肺、肝脏以及由原肠产生的其他器官的调节；造血机能的调节；皮肤和毛发生长的调节等。而且，式(i)化合物可应用于培养物中提供的细胞(体外)，或整体动物中的细胞(体内)。本发明的另一实施方案包括式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物拮抗wnt通路活性、导致调节多种细胞、组织和器官的修复和/或功能性性能的用途。例如，本发明化合物具有以下范围的治疗和美容应用：神经组织的调节；骨和软骨形成和修复、精子发生的调节；平滑肌的调节；肺、肝脏以及由原肠产生的其他器官的调节；造血机能的调节；皮肤和毛发生长的调节等。本发明化合物可应用于培养物中提供的细胞(体外)，或整体动物中的细胞(体内)。术语“激动剂”是指有成效地与受体或信号通路的其他介质结合并且模拟生物活性的活性剂或类似物。术语“拮抗剂”是指与受体或信号通路的其他介质结合并且抑制生物活性的活性剂。因此，拮抗剂增强或重现如轴蛋白的生物活性，例如抑制靶基因的转录。如本文所使用的术语“wnt拮抗剂”不仅是指可通过直接抑制wnt蛋白的正常功能起作用的任何活性剂，而且是指抑制wnt信号通路、从而拮抗wnt功能的任何活性剂。术语“wnt激动剂”同样是指激活或使wnt的生物活性稳定化如增加靶基因转录的活性剂。根据本发明，优选降低wnt信号通路的活性和/或抑制wnt信号通路。优选将本发明化合物用作wnt拮抗剂以及用于调节例如增殖或wnt错误表达的其他生物学后果。如上所概述，细胞核内β-连环蛋白水平升高是wnt信号通路异常激活的标志，并且在几种癌症的形成中起重要作用。细胞核内β-连环蛋白水平的测量可根据本领域技术人员已知的方法进行。以下实验描述了用6xtcf-萤光素酶进行的tcf-β-连环蛋白复合物水平的测量。优选用所述化合物来调节wnt信号通路，这导致细胞核内tcf-β-连环蛋白复合物的相对量降低。调节wnt信号通路可通过使细胞与本发明化合物接触来进行。在本发明的一个实施方案中，在体外或在细胞培养物中实施所述调节。如本领域技术人员所知，几种体外和细胞培养测定是可用的。根据本发明的另外的实施方案，可在诸如哺乳动物的动物中实施调节。适用于本发明的动物受试者扩展至作为宠物饲养或用于商业目的的家养动物和牲畜。示例性的哺乳动物为小鼠、大鼠、豚鼠、猴、犬和猫。也可对人进行调节。本发明还涉及用作药物的本发明的化合物(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)。所述化合物如上文所定义；此外，如下所述关于作为药物的用途例如制剂、施用和组合的实施方案也适用于本发明的这一方面。包含式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物的药物制剂或药物可对人和动物受试者有效。适用于本发明的动物受试者扩展至作为宠物饲养或用于商业目的的家养动物和牲畜。实例为犬、猫、牛、马、绵羊、猪和山羊。本发明还涉及式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物用于调节wnt信号通路的用途。本发明化合物适合用于制备用于调节wnt信号通路的药物。本发明提供包含例如本文所述化合物的药物制剂或药物，所述药物制剂或药物以足以在体内调节wnt通路、例如增殖或wnt的错误表达的其他生物学后果的量配制。本发明还涉及本发明化合物用于制备用于治疗与哺乳动物中wnt信号异常激活相关的病症或疾病的药物的用途，并且涉及用于治疗与哺乳动物中wnt信号异常激活相关的病症或疾病的本发明化合物。与wnt信号通路相关的病症或疾病是例如细胞增殖性病症、类风湿性关节炎、与异常骨密度有关的疾病和迪皮特伦氏(dupuytren)疾病(表浅性纤维瘤病)。细胞增殖病症是一种与某种程度的异常细胞增殖有关的病症。特别地，细胞增殖病症对于癌症的发展是重要的。进一步的细胞增殖病症是增殖性皮肤病症，其特征为皮肤组织的不想要或异常的增殖，例如x联锁鱼鳞病(x-linkedichtyosis)、银屑病、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、表皮松解角化过度症(epidermolytichyperkeratosis)和皮脂溢性皮炎。在一个优选的方面，本发明涉及本发明化合物用于制备用于治疗癌症或增殖性皮肤病症的药物的用途。wnt-信号通路还被认为参与在逐渐增加的成体组织列表中干细胞或祖细胞的维护，所述成体组织包括例如皮肤、血液、肠、前列腺、肌肉和神经系统。干细胞和祖细胞对于细胞再生、进而对老化和老化有关过程来说是重要的。因此，本发明化合物可用于制备用于治疗老化和年龄相关性病症和/或疾病的药物。本发明化合物特别适合于用于治疗癌症药物的制备，其中所述癌症是下组成员：多发性骨髓瘤、结肠癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、子宫癌、肾癌、白血病、神经胶质瘤、基底细胞癌、横纹肌肉瘤、间皮瘤(mesothelioma)、骨肉瘤、成神经管细胞瘤(medulloblastoma)以及其他原发性cns恶性神经外胚层肿瘤。可通过施用由式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)化合物制备的药物来治疗的可能的病症或疾病详述于us2007/0219257a1中。因此本发明化合物适用于细胞培养技术，其中无论出于遗传或是生化原因，细胞均具有wnt受体。可选地，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物可用于针对具有wnt受体的细胞的相关方法。已经证明体外神经元培养系统对于神经发育的研究以及神经营养因子如神经生长因子(ngf)、睫状神经营养因子(cntf)和脑源性神经营养因子(bdnf)的鉴定来说是基本的和必不可少的工具。式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物的一种用途可以是在神经干细胞的培养物中，例如在此类培养物用于形成新的神经元和神经胶质的用途。在主题方法的此类实施方案中，培养的细胞可与本发明的芳族化合物接触以改变培养物中神经元干细胞的增殖速率和/或改变分化速率，或维持某些终末分化的神经元细胞的培养物的完整性。在示例性实施方案中，主题方法可用于培养物，例如感觉神经元或者，可选地，运动神经元：此类神经元培养物可用作便利的测定系统以及用于治疗处理的可植入细胞的来源。在另一实施方案中，本发明的化合物可用于治疗瘤性(neoplastic)或增殖性转化如可存在于中枢神经系统中的那些。例如，可利用所述化合物来使得此类转化细胞成为有丝分裂后细胞或凋亡细胞。因此，化合物可被用作例如恶性神经胶质瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、神经外胚层肿瘤以及室管膜瘤(ependymomas)治疗的一部分。在另一实施方案中，本发明化合物可用作恶性成神经管细胞瘤以及其他原发性cns恶性神经外胚层肿瘤的治疗方案的一部分。在某些实施方案中，本发明化合物用作成神经管细胞瘤的治疗计划的一部分。成神经管细胞瘤(原发性脑瘤)是儿童中最常见的脑瘤。成神经管细胞瘤是一种在颅后窝产生的原发性神经外胚层肿瘤(pnet)。在组织学上，它们是通常以真菊形团(rosettes)排列的小圆细胞肿瘤，但可能呈现部分分化为星形细胞、室管膜细胞或神经元(rorke；kleihues)。pnet可在包括松果腺(松果体母细胞瘤)和大脑在内的脑的其他区域产生。已知成神经管细胞瘤/pnet可于切除术后在cns中的任何地方复发，并且甚至可以转移至骨。预处理评价因此应包括脊髓检查以排除“下行转移(droppedmetastases)”的可能性。为此目的，钆增强的mri已经在很大程度上取代了脊髓造影术，并且作为常规程序在手术后获得csf细胞学。在其他实施方案中，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物用作肝细胞癌的治疗计划的一部分。肝细胞癌是一种由肝细胞(生命中的重要细胞类型)产生的癌症形式，并且是涉及wnt通路突变的最常见肿瘤之一。在其他实施方案中，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物用作室管膜瘤的治疗计划的一部分。室管膜瘤占儿童中儿童脑瘤的约10％。总的来说，它们是由心室的室管膜产生的肿瘤并且在显微镜下形成菊形团、管，以及血管周的菊形团。本公开的又一方面涉及本领域的观察结果：wnt参与除上述神经元分化以外的其他脊椎动物器官发生通路中涉及的形态发生信号，在其他内胚层成型，以及中胚层和内胚层分化过程中具有显著作用。因此，本发明预期包含一种或多种本发明化合物的组合物也可用于涉及非神经元组织的形成和维持的细胞培养和治疗用途。在一个实施方案中，本发明利用以下发现：wnt显然参与控制干细胞的发展，所述干细胞负责消化道、肝脏、肺以及来源于原肠的其他器官的形成。因此，例如，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物可用于调节人工肝脏的发展和维持，所述人工肝脏可具有正常肝脏的多种代谢功能。在示例性实施方案中，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物可用于调节消化管干细胞的增殖和分化以形成肝细胞培养物，所述肝细胞培养物可用于构成细胞外基质，或者其可包封在生物相容性聚合物中，以形成可植入的和体外的人工肝脏。在另一实施方案中，本发明化合物的治疗性组合物可与此类人工肝脏以及胚胎肝结构的移植结合使用，以调节腹膜内植入的摄入、血管化以及移入的肝脏组织的体内分化和维持。在又一实施方案中，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物可在治疗上用于在物理、化学或病理损害后调节此类器官。例如，包含式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物的治疗组合物可用于部分肝切除术之后的肝脏修复中。在本发明的上下文中，因此预期本发明化合物可用于在体内和体外控制或调节胰腺组织的增殖和/或分化。存在多种本发明化合物可对其提供治疗益处的病理性细胞增殖和分化病状，其一般策略是例如，异常胰岛素表达的修正，或分化的调节。但是，更普遍地，本发明涉及通过使细胞与主题抑制剂接触，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物用于诱导和/或维持分化状态、增强存活和/或影响胰腺细胞的增殖的用途。例如，本发明预期，鉴于wnt明显参与胰腺组织的有序空间排列的形成中，本发明化合物可用作在体外和体内生成和/或维持此类组织的技术的一部分。例如，wnt功能的调节可用于涉及形成和维持β-细胞的细胞培养和治疗用途，并且也可能用于非胰腺组织，例如控制来自消化道、脾、肺、结肠以及来源于原肠的其他器官的组织的发展和维持。在示例性实施方案中，本发明化合物可用于治疗影响胰腺组织的增生性和瘤性病症，特别是以胰腺细胞的异常增殖为特征的那些。例如，胰腺癌以胰腺细胞的异常增殖为特征，其可导致胰腺的胰岛素分泌能力改变。例如，某些胰腺增生，例如胰腺癌症，可能由于β-细胞的功能障碍或胰岛细胞质量减少而导致低胰岛素血症。在疾病进展中可能指示异常wnt信号的意义上，本发明化合物可用于促进抗肿瘤治疗后组织的再生。而且，在不同点操控wnt信号的性质可用作在体内和体外重塑/修复胰腺组织的策略的一部分。在一个实施方案中，本发明利用wnt在调节胰腺组织发展中的明显参与。一般而言，本发明化合物在治疗上可用于在物理、化学或病理损害后调节胰酶。在又一实施方案中，主题方法可应用于细胞培养技术，并且特别地，可用于增强假体胰腺组织装置的初始形成。胰腺组织的增殖和分化的操控(例如通过改变wnt)可提供用于更准确地控制所培养组织的特性的手段。胰岛的早期祖细胞是多潜能的，并且在它们首次出现时显著地共同激活所有胰岛特异性基因。随着发展的进行，胰岛特异性激素如胰岛素的表达变得局限于成熟胰岛细胞的表达特性的模式。但是，培养物中成熟胰岛细胞的表型不稳定，因为可观察到成熟β-细胞中胚性状的再次出现。通过利用本发明化合物，可以调节细胞的分化途径或增殖指数。此外，胰腺组织分化状态的操控可与人工胰腺的移植结合使用，以便促进植入、血管化以及移入组织的体内分化和维持。例如，操控wnt功能以影响组织分化可用作维持移植物存活的方法。基于例如wnt通路参与这些肿瘤或在发展期间检测到wnt或其受体在这些组织中表达的证据，很多其他肿瘤可受到本发明化合物治疗的影响。在本发明的又一实施方案中，包含一种或多种本发明化合物的组合物可用于如由骨骼形成干细胞体外形成骨骼组织，以及骨骼组织缺陷的体内治疗。本发明尤其涵盖本发明化合物调节软骨形成和/或骨发生速率的用途。“骨骼组织缺陷”意指在期望恢复骨或结缔组织的任何位置处骨或其他骨骼结缔组织的缺陷，而无论所述缺陷如何发生，例如是否由于外科手术、肿瘤切除、溃疡、植入物、骨折或其他创伤性或退行性病状而产生。例如，本发明化合物可用作将软骨功能恢复为结缔组织的方案的一部分。它们可用于例如软骨组织中缺陷或病灶的修复，所述缺陷或病灶的原因是退行性磨损如导致关节炎的退行性磨损，以及可能由对组织的创伤引起的其他机械错排(mechanicalderangements)，如撕裂的半月板组织的置换、半月板切除术、韧带撕裂导致的关节脱位、关节错位(malignmentofjoints)、骨折，或遗传性疾病。本发明化合物也可用于重塑软骨基质，例如在整形或重建手术，以及牙周手术中。它们也可用于改善之前的修复方法，例如在半月板、韧带或软骨的手术修复后。此外，如果在创伤后尽早地应用本发明化合物，其可预防退行性疾病的发作或恶化。本发明的一个实施方案涉及用治疗有效量的本发明化合物来治疗患部结缔组织，以通过控制嵌入组织中的软骨细胞的分化和/或增殖速率来调节结缔组织中的软骨修复响应。此类结缔组织如关节软骨、关节间软骨(半月板)、肋软骨(连接真肋和胸骨)、韧带和腱尤其适用于使用主题方法的重建和/或再生疗法中的治疗。如本文所使用，再生疗法包括已经进展至组织损伤十分明显的点的退行状态的治疗，以及其中退化处于最早期或即将发生的组织的预防性治疗。在说明性实施方案中，本发明化合物可用作双侧联动关节(diarthroidaljoint)如膝、踝、肘、髋、腕、手指或脚趾的指(趾)节，或颞下颌关节(tempomandibularjoint)的软骨治疗中的治疗性干预的一部分。治疗可以是针对关节的半月板、关节的关节软骨，或针对两者。为进一步阐明，本发明化合物可用于治疗膝的退行性病症，例如可能是创伤性伤害(例如运动伤害或过度磨损)或骨关节炎导致。本发明化合物可作为注射液、用例如关节镜针施用入关节中。在某些情况下，注射的活性剂可呈水凝胶或上述其他缓释媒介物形式以使得活性剂与受治疗组织的接触更广泛且更频繁。本发明进一步涵盖本发明化合物在软骨移植和假肢器官治疗领域中的用途。但是，例如，因为不同组织之间软骨和纤维软骨的特性不同而出现问题：例如在关节、半月板软骨、韧带和腱之间，相同韧带或腱两端之间、组织的表面部分和深层部分之间。这些组织的带状排列可能反映了机械性质的逐渐变化，并且当在那些条件下尚未分化的植入组织缺乏适当响应的能力时会出现失败。例如，当将半月板软骨用于修复前十字韧带时，组织经历向纯纤维组织的化生。通过调节软骨形成的速率，本发明化合物尤其可用于通过帮助适应性地控制新环境中的植入细胞以及有效地模拟组织的早期发展阶段的肥厚性软骨细胞来解决这一问题。以类似的方式，本发明化合物可应用于促进假体软骨装置的形成及其植入。对改善治疗的需求已经促使研究指向产生新的软骨，所述软骨基于胶原粘多糖模板(stone等，clin.orthop.relat.red252:129(1990))、分离的软骨细胞(grande等，j.orthop.res.7:208(1989)；以及takigawa等，boneminer2:449(1987))以及连接于天然或合成聚合物的软骨细胞(walitani等，j.bonejt.surg.71b:74(1989)；vacanti等，plast.reconstr.surg.88:753(1991)；vonschroeder等j.biomed.mater.res.25:329(1991)；freed等，j.biomed.mater.res.27:11(1993)；以及vacanti等美国专利第5,041,138号)。例如，软骨细胞可在培养物中可生物降解的、生物相容性的高度多孔的由聚合物形成的支架上生长，所述聚合物为例如聚乙醇酸、聚乳酸、琼脂糖凝胶，或随聚合物骨架水解成无害单体而随时间降解的其他聚合物。基质被设计为允许细胞进行充分的营养物和气体交换直至进行移植。可在体外培养细胞直至待植入的细胞发展充分的细胞容积和密度。基质的一个优势在于，可以基于个体将其铸塑或模塑成期望的形状，使得最终产品十分类似于患者自己的(例如)耳或鼻，或者可使用允许在植入时(如在关节中)操控的柔韧基质。在本发明的一个实施方案中，在培养过程的某些阶段期间将植入物与主题芳族化合物接触，以便调控培养物中软骨细胞的分化速率以及肥大软骨细胞的形成。在另一实施方案中，用式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物处理植入的装置，以便积极地重建植入基质并使其更适用于其预期功能。如上所述关于组织移植物，人工移植物具有相同的缺陷，即不是衍生于与基质所植入的实际机械环境相当的环境中。通过主题方法调节基质中软骨细胞的能力，可使植入物获得类似于其意图替代的组织的特性。在又一实施方案中，本发明化合物用于增强假肢器官的连接。为阐明，可将本发明化合物用于牙周假体的植入，其中周围的结缔组织的处理刺激假体周围牙周韧带的形成。在其他实施方案中，本发明化合物可用作在动物中缺乏此类骨骼组织处的骨生成(骨发生)方案的一部分。例如，本发明的化合物的施用可用作调节受试者中骨质流失速率的方法的一部分。例如，可使用包含主题化合物的制剂，例如来控制在骨化“模型”的形成中的软骨内骨化。本发明化合物还对受累上皮组织的病症的治疗或预防以及美容用途具有广泛的适用性。一般而言，这包括向动物施用一定量的主题芳族化合物的步骤，所述量可有效改变所治疗上皮组织的生长状态。施用模式和剂量方案将根据待治疗上皮组织而变化。例如，当受治疗的组织是表皮组织，例如真皮或粘膜组织，优选局部制剂。尽管重建手术技术有显著的进展，疤痕可能在恢复愈合皮肤的正常功能和外观方面具有重要的障碍。当病理性疤痕如手或面部的瘢痕疙瘩或肥厚性疤痕引起功能障碍或身体变形时尤其如此。在最严重的情况下，此类疤痕可造成心理痛苦和经济匮乏的生活。伤口修复包括止血、发炎、增殖以及重塑阶段。增殖阶段涉及成纤维细胞和内皮以及上皮细胞的倍增。通过使用本发明化合物，可控制伤口中和伤口近端的上皮细胞的增殖速率以便加速伤口的愈合和/或最小化疤痕组织的形成。本治疗也可用作治疗口腔和口外(paraoral)溃疡如由放射和/或化疗引起的口腔和口外溃疡的治疗方案的一部分。此类溃疡通常在化疗或放疗后几天内形成。这些溃疡开始时通常为小的、痛苦的不规则形状的病灶，通常被薄灰色坏死膜覆盖并且被炎症性组织包围。在很多情况下，缺乏治疗导致围绕病灶周边的组织因炎性增殖。例如，溃疡边沿的上皮通常显示出增殖性活性，导致失去表面上皮的连续性。由于这些病灶的大小和上皮完整性的损失，它们使得身体易受到潜在的继发感染。食品和水的常规摄入变成非常痛苦的事情，并且如果溃疡在消化道各处增殖，通常腹泻明显，具有它所有复杂化因素。根据本发明，包括应用式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物在内的此类溃疡的治疗可减少受累上皮的异常增殖和分化，有助于降低随后炎症性事件的严重性。本发明化合物及其组合物也可用于治疗由皮肤疾病引起的伤口，例如由自身免疫病症如银屑病引起的病灶。特应性皮炎是指由变态反应引起的皮肤创伤，所述变态反应与由过敏原如花粉、食品、皮屑、昆虫毒液和植物毒素引起的免疫应答相关。在其他实施方案中，主题化合物的抗增殖制剂可用于抑制晶状体上皮细胞增殖以预防白内障囊外摘除术的手术后并发症。白内障是顽固性眼病而且已经对白内障的治疗进行了各种研究。但是，目前白内障的治疗通过外科手术来进行。白内障手术已经应用了很长时间并且已经检查了各种手术方法。晶状体囊外摘除术已经成为用于去除白内障的选择方法。与囊内摘除术相比，该技术的主要医疗优点是无晶状体囊样黄斑水肿和视网膜脱离的发病率较低。囊外摘除术还需要植入后房型人工晶状体，在多数情况下所述后房型人工晶状体被视为首选晶状体。但是，白内障囊外摘除术的缺点是晶状体后囊混浊的高发病率，通常称为后发性白内障(after-cataract)，其可在手术后三年内至多50％的病例中出现。后发性白内障是由晶状体囊外摘除术后残留的赤道部和前囊晶状体上皮细胞的增殖引起。这些细胞会增殖以造成sommerling环，并且与成纤维细胞(也在后囊处沉积并出现)一起引起后囊的混浊，这会妨碍视力。后发性白内障的预防比治疗更为优选。为抑制继发性白内障形成，本发明提供了用于抑制残留的晶状体上皮细胞增殖的方法。例如，在晶状体摘除后可通过将含有式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物制剂的溶液滴入眼前房来诱导此类细胞以保持休眠。此外，当滴入眼前房时，将所述溶液渗透平衡以提供最小有效剂量，从而抑制具有一些特异性的囊下上皮生长。本发明化合物也可用于以角膜上皮细胞增殖为特征的角膜病变的治疗，例如在眼上皮病症如上皮向下生长或眼表面的鳞状细胞癌中。本公开的又一方面涉及本发明化合物控制毛发生长的用途。毛发基本由角蛋白——一种硬的不溶性蛋白——组成，其主要强度在于其胱氨酸的二硫键。每根单独的毛发包含圆柱形毛干和毛根，并且包含于毛囊中，即一种皮肤内的烧瓶样凹陷(flask-likedepression)。毛囊底部包括称为毛乳头的指状凸出部分，其由毛发生长并且血管通过其供给细胞营养的结缔组织组成。毛干是从皮肤表面向外延伸的部分，而毛根已被描述为毛发的包埋部分。毛根的底部延伸进入毛球，毛球停留在毛乳头处。产生毛发的细胞在毛囊的毛球中生长；随着细胞在毛囊中增殖，它们以纤维的形式伸出。毛发“生长”是指毛发纤维通过分裂细胞的形成和伸长。如本领域所熟知，普通毛发周期分为三个阶段：毛发生长初期(anagen)、毛发生长中期(catagen)和毛发生长静止期(telogen)。在活跃期(生长初期)，真皮乳头的表皮干细胞迅速分裂。子细胞向上移动并分化以形成毛发自身的同心层。过渡阶段(中期)的特征是毛囊中干细胞有丝分裂的中止。休眠阶段被称为静止期，此时毛发在头皮内保存数周，然后头皮下形成的出现的新毛发从其毛囊中除去静止期毛干。由该模型显而易见，分化为毛发细胞的分裂干细胞池越大，发生的毛发生长越多。因此，用于增加或减少毛发生长的方法分别可通过加强或抑制这些干细胞的增殖来进行。在某些实施方案中，可将本发明化合物用作减少人毛发生长的方法，而非通过剪短、剃毛或脱毛来常规去除。例如，本方法可用于治疗以毛发异常迅速或稠密生长为特征的毛发病，例如多毛症。在示例性实施方案中，主题化合物可用于控制多毛症，所述多毛症是以异常多毛为特征的一种病症。本发明化合物也可提供延长脱毛时间的方法。而且，由于主题化合物通常对上皮细胞有细胞抑制性，而不是细胞毒性，此类活性剂可用于保护毛囊细胞免受细胞毒性剂影响，例如辐射引起的死亡，所述细胞毒性试剂需要进展至细胞周期的s期以起效。通过本发明化合物的治疗可通过使毛囊细胞变成休眠来提供保护，例如，通过抑制细胞进入s期，从而预防毛囊细胞经历有丝分裂事件或程序性细胞死亡。例如，本发明化合物可用于经历通常导致脱发的化疗或放疗的患者。在此类治疗期间，通过抑制细胞周期进程，主题治疗可保护毛囊细胞免于死亡，否则可由细胞死亡程序的激活引起所述死亡。治疗结束后，可停止施用本发明化合物，同时缓解毛囊细胞增殖的抑制。本发明化合物也可用于毛囊炎(folliculitis)如毛囊炎性脱发、网状红斑性毛囊炎(folliculitisulerythematosareticulata)或瘢痕性毛囊炎(keloidfolliculitis)的治疗。例如，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)化合物的美容制剂可局部应用于假毛囊炎的治疗，假毛囊炎是最常发生在颈的下颌下区域的一种与剃毛相关的慢性病症，其特征性病灶为红斑性丘疹和含有包埋毛发的脓疱。在本发明的另一方面，本发明化合物可用于诱导上皮来源组织的分化和/或抑制上皮来源组织的增殖。此类形式的这些分子可提供用于治疗涉及上皮组织的增生性和/或瘤性病状的分化疗法的基础。例如，此类制剂可用于治疗存在皮肤细胞的异常增殖或生长的皮肤疾病。例如，本发明的药物制剂预期用于增生性表皮病状如角化病(keratosis)的治疗，以及用于治疗瘤性表皮病状，如以各种皮肤癌如基底细胞癌或鳞状细胞癌的高增殖速率为特征的那些。本发明化合物也可用于治疗影响皮肤的自身免疫疾病，特别地，涉及表皮的病态增殖和/或角质化的皮肤疾病，例如由银屑病或特应性皮肤病所引起。很多常见皮肤疾病如银屑病、鳞状细胞癌、角化棘皮瘤(keratoacanthoma)和光化性角化病(actinickeratosis)以局部的异常增殖和生长为特征。例如，在以皮肤上鳞片状、红色、鼓起的斑点为特征的银屑病中，已知角质形成细胞增殖比正常情况迅速得多并且分化更不完全。在一个实施方案中，本发明的制剂适用于治疗与造成皮肤细胞异常增殖的角质化病症有关的皮肤学疾病，所述病症的特征可能是炎症性或非炎症性组分。为阐明，本发明化合物的治疗制剂，例如促进休眠或分化的治疗制剂，可用于治疗各种形式的银屑病，它们是皮肤的、粘膜的或瓜的(ungual)。如上所述的银屑病通常以表皮角质形成细胞为特征，其呈现沿着“再生”通路的显著的增殖性激活和分化。用抗增殖的本发明化合物处理可用于逆转病理性表皮活性并且可提供疾病持续缓解的基础。多种其他角化病的病灶也是用本发明化合物治疗的候选物。例如，光化性角化病是在暴露于阳光和受辐射皮肤上出现的表面炎症性恶化前肿瘤。病灶是红斑的至棕色的，具有可变剥落。目前的疗法包括切除手术和冷冻手术。但是，这些治疗是痛苦的，并且经常产生美容上无法接受的疤痕。因此，角化病如光化性角化病的治疗可包括施用、优选局部应用一定量的含有至少一种式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)化合物的组合物，所述量足以抑制病灶的表皮/表皮样细胞的过度增殖。痤疮代表可由本发明化合物治疗的又一皮肤病。例如，寻常性痤疮(acnevulgaris)是最常在青少年和年轻成人中发生的、并且以面部和上躯干出现炎症性和非炎症性病灶为特征的多因素疾病。引起寻常性痤疮的基本缺陷是过度活跃的皮脂腺的导管的过度角化。过度角化阻断皮肤和毛囊微生物的正常流动性，并且这样做时，刺激脂肪酶通过痤疮丙酸杆菌(propinobacteriumacnes)和表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)细菌和pitrosporumovale(一种酵母菌)的释放。用式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的抗增殖化合物、特别是局部制剂的治疗可用于预防导管的转变特征，例如导致病灶形成的过度角化。主题治疗可能还包括例如抗生素、类视色素(retinoids)和抗雄激素。本发明还提供了用于治疗各种形式的皮炎的方法。皮炎是描述性术语，是指界限不清楚的病灶，其可以是瘙痒的、红斑的、鳞片状的、起泡的、渗液的、开裂的或结痂的。这些病灶由多种原因的任一种引起。皮炎的最常见类型是特应性皮炎、接触性皮炎和尿布皮炎。例如，皮脂溢性皮炎是慢性的、通常瘙痒的皮炎，其具有红斑、干的、湿的或油状剥落；以及在各区域、特别是头皮上的黄色结痂斑块，其具有过量干燥鳞屑的脱落。本发明化合物也可用于淤滞性皮炎的治疗，所述淤滞性皮炎是一种通常为慢性皮炎，通常为湿疹性皮炎。光化性皮炎是由于暴露于光化辐射而引起的皮炎，例如来自阳光、紫外线或x-或γ-放射的光化辐射。根据本发明，本发明化合物可用于治疗和/或预防皮炎由上皮细胞的不期望增殖引起的皮炎的某些症状。对这些各种形式的皮炎的此类治疗也可包括局部性和全身性皮质类固醇、antipuritics以及抗生素。可通过本发明化合物治疗的疾病是对于非人类特异性的病症，例如兽疥癣。在又一实施方案中，本发明化合物可用于治疗人类癌症，尤其是基底细胞癌以及上皮组织如皮肤的其他肿瘤。例如，本发明化合物可用于主题方法，作为用于基底细胞痣综合征(bcns)的治疗的一部分，以及其他人类癌、腺癌、肉瘤等。在另一实施方案中，本发明化合物用作用于治疗(或预防)基底细胞癌的预防方案的治疗的一部分。wnt信号通路的失调可能是由ptc突变引起的基底细胞癌的一般特征。已经描述了通过原位杂交测定的、家族性和散发性bcc的肿瘤中人ptcmrna的持续过表达。预期使ptc失活的突变可导致突变体ptc的过表达，因为ptc表现出负性自动调节。同样，预期使wnt失活的突变可导致突变体wnt的过表达，因为wnt表现出负性自动调节。之前的研究证明，刺猬(hedgehog)蛋白的过表达也可导致肿瘤发生。研究已表明，该音猬因子(sonichedgehog)(shh)在小鼠的肿瘤发生中起作用，在所述研究中皮肤中过表达shh的转基因小鼠形成bcns的特征，包括在皮肤发育仅数天后整个皮肤表面的多发性bcc-样表皮增殖。还描述了来自bcc的shh人基因中的突变；其表明，人类中的wnt、shh或其他hh基因可充当人类的显性致癌基因。在来自另外正常个体的bcc中也观察到散发性ptc突变，其中的一些是uv-签名突变。在散发性bcc的一项近期研究中，在确定为具有ptc突变的十五种肿瘤中，发现五个uv-签名型突变(ct或cctt改变)。bcc和神经外胚层肿瘤中散发性ptc突变的另一项最近分析显示：在bcc中发现的三种ptc突变之一的一个ct改变。参见例如，goodrich等，science277:1109-13(1997)；xie等cancerres.57:2369-72(1997)；oro等science276:817-21(1997)；xie等，geneschromosomescancer18:305-9(1997)；stone等，nature384:129-34(1996)；以及johnson等science272:1668-71(1996)。本发明化合物也可用于治疗bcns患者，例如以预防bcc或可能是wnt介导病症的结果的疾病的其他作用。基底细胞痣综合征是以在年轻时出现的以多发性bcc为特征的罕见常染色体显性病症。bcns患者非常容易易感于这些肿瘤的发展；在二十几岁时大量出现，主要在皮肤暴露于阳光的区域。该疾病还引起许多发育异常，包括肋骨、头和面部变形，有时引起多指趾畸形、并指(趾)以及脊柱裂。它们还产生除bcc以外的许多肿瘤类型：卵巢和心脏的纤维瘤、皮肤和颌的囊肿，以及在中枢神经系统中的成神经管细胞瘤和脑膜瘤。本发明化合物可用于预防或治疗bcns和非bcns患者中的此类肿瘤类型。bcns患者的研究显示它们均具有ptc基因的基因组突变和散发突变，这表明这些突变是该疾病的最终原因。在另一方面，本发明提供用于控制巨核细胞衍生的细胞的形成和/或控制巨核细胞衍生的细胞的功能性性能的药物制剂和方法。例如，本文公开的某些组合物可应用于治疗和预防影响血小板的多种增生性或瘤性病状。此外，本发明涉及包含至少一种本发明化合物的药物组合物。在优选的实施方案中，本发明涉及包含至少一种本发明化合物混合惰性载体的药物组合物，其中所述惰性载体是药物载体。术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，包括但不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当口服施用药物组合物时，水是优选的载体。当静脉内施用药物组合物时，盐水和葡萄糖水溶液是优选的载体。优选使用盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液作为可注射溶液的液体载体。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，组合物也可含有少量的润湿剂或乳化剂，或ph缓冲剂。这些组合物可表现为溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等形式。可将组合物与常规粘合剂和载体如甘油三酯一起配制为栓剂。口服制剂可包括标准载体，如药品级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。e.w.martin的“remington'spharmaceuticalsciences”中描述了适合的药物载体的实例。此类组合物将含有优选为纯化形式的治疗有效量的化合物，连同适合量的载体以便提供适合施用于患者的形式。制剂应当适合于施用模式。本发明进一步涉及用于制备药物的方法，其包括以下步骤：a)制备至少一种式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物以及b)配制含有至少所述化合物的药物；并且涉及调节wnt信号通路来治疗哺乳动物的方法，其中包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物。用于制备在哺乳动物中调节wnt信号通路的药物的本发明化合物可以以任何便利的途径来施用。将化合物配制为与期望的施用途径相容并且可与其他生物活性剂一起施用。化合物可配制用于静脉内、皮内、皮下、肌内、腹膜内、硬膜外、口服、透皮、经粘膜、直肠或经肺施用。施用可以是全身的或局部的。例如，可通过使用吸入器或喷雾器，以及含雾化剂的制剂来进行经肺施用。在另一实施方案中，可在囊泡、尤其是脂质体中递送化合物(langer(1990)science249,1527)。在又一实施方案中，可经由控释系统递送化合物。在一个实施方案中，可使用泵(sefton(1987)crccrit.ref.biomed.eng.14,201；buchwald等(1980)surgery88,507；saudek等(1989)n.engl.j.med.321,574)。在另一实施方案中，可使用聚合材料(ranger和peppas(1983)macromol.sci.rev.macromol.chem.23,61；levy等(1985)science228,190；during等(1989)ann.neurol.25,351；howard等(1989)j.neurosurg.71,858)。在又一实施方案中，可将控释系统置于治疗靶标(即脑)附近，因此仅需要全身剂量的一部分(例如goodson，1984，见：medicalapplicationsofcontrolledrelease，同上，第2卷，115)。langer的综述(1990，science249，1527)中讨论了其他控释系统。可通过标准药物方法在细胞培养物或实验动物中测定本发明化合物的毒性和治疗功效。由细胞培养测定和动物研究所得结果可用于制定在人用药物中使用的剂量范围。用于任何特定受试者的具体剂量受几种因素影响，例如所用具体化合物的活性；受试者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用的时间和途径以及排泄速率。具体实施方式实施例实施例1：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(1)在室温将1-萘酚(170mg，1.2mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛(245mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入7ml乙醇，装载哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms(液相色谱-质谱)控制下搅拌直至反应完全。将反应混合物冷却至室温并用水稀释至约15ml(滴加)。在室温搅拌混合物约1h。经过滤收集由此所形成的沉淀物，用60％乙醇水溶液充分洗涤并在高度真空下干燥，得到394mg(0.90mmol，90％)标题化合物的纯固体。实施例2：2-氨基-4-(4-苄氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(2)在室温将1-萘酚(2.16g，15mmol)、4-苄氧基-3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(4g，12.5mmol)和丙二腈(825mg，12.5mmol)加入30ml乙醇，装载哌啶(200μl)，然后在80℃在lc-ms控制下搅拌直至反应完全。然后将反应混合物冷却至室温，用60ml水稀释并在室温搅拌约2h。经过滤收集由此形成的沉淀物，用乙醇/水的1:1混合物洗涤并在高度真空下干燥，得到标题化合物的纯固体(6.0g，11.7mmol，93.5％)。实施例3：2-氨基-4-(4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(3)在室温将1-萘酚(170mg，1.2mmol)、4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(271mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入7ml乙醇，装载哌啶(50μl)，然后80℃在lc-ms控制下搅拌直至反应完全。然后将反应混合物冷却至室温，用10ml水稀释，在室温搅拌2h，经过滤收集固体，用乙醇/水的1:1混合物充分洗涤并在高度真空下干燥，得到370mg(0.8mmol，80％)标题化合物。实施例4：4-(4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-2-氨基-4h-苯并[h]色烯-3-甲酸乙酯(4)在室温将1-萘酚(170mg，1.2mmol)、4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(271mg，1mmol)和氰基乙酸乙酯(113mg，1mmol)加入7ml乙醇中，装载哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下搅拌直至反应完全。将反应混合物冷却至室温，用10ml水稀释，在室温搅拌2h，经过滤收集固体，用乙醇/水的1:1混合物洗涤并干燥(270mg，0.58mmol，58％)。实施例5：2-氨基-4-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(5)将2-氨基-4-(4-苄氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(2)(2g，3.89mmol)加入20ml乙酸，在剧烈搅拌下在室温装载10m盐酸(10ml)，并在室温继续搅拌直至反应完全。然后用50ml水稀释反应混合物，在室温搅拌3h，经过滤分离由此形成的固体，用水洗涤，然后在高度真空下干燥(1.61g，3.8mmol，97.8％)。实施例6：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲酸乙酯(6)在室温将1-萘酚(170mg，1.2mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛(245mg，1mmol)和氰基乙酸乙酯(113mg，1mmol)加入7ml乙醇，装载哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下搅拌直至反应完全。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约15ml并在室温搅拌1h。经过滤收集固体，用60％乙醇水溶液充分洗涤并在高度真空下干燥(420mg，0.86mmol，86％)。实施例7：2-氨基-4-(3,4,5-三氟-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(7)在室温将1-萘酚(170mg，1.2mmol)、3,4,5-三氟苯甲醛(160mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入7ml乙醇，装载哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下搅拌直至反应完全。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约15ml并在室温搅拌约1h。经过滤收集固体，用60％乙醇水溶液洗涤并在高度真空下干燥，得到标题化合物(284mg，0.81mmol，81％)。实施例8：2-氨基-7-羟基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(8)在室温将1,5-二羟基-萘(704mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，装载dabco(三乙烯二胺)(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃搅拌18h。然后将反应混合物冷却至室温。用水将混合物稀释至约100ml，在室温搅拌1h，经过滤分离沉淀物。用50％乙醇水溶液充分洗涤该沉淀物并在真空下干燥(1.18g，2.6mmol，59％)。实施例9：2-氨基-6-羟基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(9)在室温将1,4-二羟基-萘(704mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇，装载dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下搅拌回流18h。然后将反应混合物冷却至室温。用水将混合物稀释至约100ml，在室温搅拌1h，经过滤分离沉淀物。用50％乙醇水溶液充分洗涤该沉淀物并在真空下干燥(1.68g，3.7mmol，84％)。实施例10：2,7-二氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(10)在室温将5-氨基-萘酚(700mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，装载dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃搅拌18h。然后将反应混合物冷却至室温。用水将混合物稀释至约100ml，在室温搅拌1h，经过滤分离沉淀物。用该沉淀物50％乙醇水溶液充分洗涤并在真空下干燥(1.58g，3.5mmol，79.5％)。实施例11：2,4,7-三氨基-5-(3,4,5-三氟-苯基)-5h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(11)在室温将2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(555mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，装载dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃搅拌18h。然后将反应混合物冷却至室温。用水将混合物稀释至约100ml，在室温搅拌1h，经过滤分离沉淀物。用50％乙醇水溶液充分洗涤该沉淀物并在真空下干燥，得到标题化合物(1,47g，3.51mmol，79.7％理论收率)。实施例12：7-氨基-4-羟基-2-甲基-5-(3,4,5-三氟-苯基)-5h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-碳(12)在室温将4,6-二羟基-2-甲基嘧啶(555mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，装载dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃搅拌18h。然后将反应混合物冷却至室温。用水将混合物稀释至约100ml，在室温搅拌1h，经过滤分离沉淀物。用50％乙醇水溶液充分洗涤该沉淀物并在真空下干燥(1.38g，3.29mmol，74.8％理论收率)。实施例13：7-氨基-4-羟基-5-(3,4,5-三氟-苯基)-5h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(13)在室温将4,6-二羟基嘧啶(493mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，装载dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃搅拌18h。然后将反应混合物冷却至室温。用水将混合物稀释至约100ml，在室温搅拌1h，经过滤分离沉淀物。用50％乙醇水溶液充分洗涤该沉淀物并在真空下干燥(1.43g，3.53mmol，80％)。实施例14：7-氨基-5-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-2,4-二甲基-5h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(14)在室温将4-羟基-2,6-二甲基嘧啶(546mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入2ml乙醇，装载dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃搅拌18h。然后将反应混合物冷却至室温。用水将混合物稀释至约100ml，在室温搅拌1h，经过滤分离沉淀物。用50％乙醇水溶液充分洗涤该沉淀物并在真空下干燥(1.52g，3.64mmol，82.8％)。实施例15：7-氨基-5-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4-羟基-5h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(15)在室温将2,4-二羟基吡啶(488mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入2ml乙醇，装载dabco(48.4μl，1.46mmol，30％mol)，然后在lc-ms控制下在80℃搅拌18h。然后将反应混合物冷却至室温。用水将混合物稀释至约100ml，在室温搅拌1h，经过滤分离沉淀物。用50％乙醇水溶液充分洗涤该沉淀物并在真空下干燥(1.47g，3.64mmol，82.7％)。实施例16：3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-6-甲基-1h-4-氧杂-5-氮杂-菲-2-甲腈(16)在室温将8-羟基喹哪啶(382mg，2.4mmol)、5-溴-3,4-二甲氧基苯甲醛(490mg，2mmol)和丙二腈(132mg，2mmol)加入25ml乙醇，装载dabco(22μl，0.3mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃搅拌3天。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约100ml，然后用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。用5％碳酸氢钠溶液(2x50ml)洗涤有机溶液，然后经硫酸镁干燥，在真空下在40℃蒸发溶剂并在高度真空下干燥残余物，得到217mg标题化合物(0.48mmol，20％)。实施例17：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-5-羟基-4h-吡喃并[3,2-c]喹啉-3-甲腈(17)在室温将2,4-喹啉二醇(193mg,1.2mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(245mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入25ml乙醇，装载dabco(11μl，0.1mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃搅拌21h，由此完成反应。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约100ml并在室温搅拌过夜。经过滤收集固体，用50％乙醇水溶液充分洗涤并在高度真空下干燥，得到395mg(0.87mmol，87％)纯标题化合物。实施例18：6-氨基-8-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-8h-5-氧杂-1-氮杂-菲-7-甲腈(18)将5-羟基喹啉(174mg，1.2mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(245mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入25ml乙醇在室温，装载dabco(11μl，0.1mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃搅拌21h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约100ml并搅拌过夜。经过滤收集固体，用乙醇/水的1:1混合物充分洗涤并在高度真空下干燥，得到134mg(0.36mmol，36％)标题化合物。实施例19：3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-6-羟基-1h-4-氧杂-5-氮杂-菲-2-甲腈(19)在室温将2,8-喹啉二醇(193mg，1.2mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(245mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入25ml乙醇，装载dabco(33μl，0.3mmol)，然后在90℃在lc-ms控制下搅拌3天。然后将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约100ml并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。用5％碳酸氢钠水溶液(2x50ml)洗涤有机溶液，然后经硫酸镁干燥，在真空下在40℃蒸发溶剂并干燥(18mg，0.04mmol，4％)。实施例20：3,6-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧杂-5-氮杂-菲-2-甲腈(20)在室温将2-氨基-8-羟基喹啉(192mg，1.2mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(245mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)悬浮于25ml乙醇，装载dabco(33μl，0.3mmol)，然后在90℃在lc-ms控制下搅拌6天。形成的所需产物为含有残留的一些副产物和少量的起始材料的主要成分。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约100ml并在室温搅拌过夜。经过滤收集由此所得沉淀物，用乙醇/水的1:1混合物并最终用小份的10％乙酸乙酯的环己烷溶液充分洗涤，然后在高度真空下干燥，得到纯固体(202mg，0.45mmol，45％)标题化合物。实施例21：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-n-羟基-4h-苯并[h]色烯-3-甲脒(21)在室温将2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(1)(4.38g，10mmol)、盐酸羟胺(2.80g，40mmol)和碳酸钾(2.80g，1mmol)悬浮于80ml乙醇中，然后在lc-ms控制下搅拌48h。反应干净，含有少量副产物(<3％)。用乙酸乙酯稀释反应混合物至约150ml并在室温搅拌2h。经过滤分离由此得到的不溶性盐，用乙酸乙酯充分洗涤，在40℃在真空下将合并的有机溶液蒸发至干，在高度真空下干燥残余物以得到固体(4.70g，10mmol，100％理论收率)标题化合物。实施例22：3-[2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-基]-4h-[1,2,4]噁二唑-5-酮(22)在室温将2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-n-羟基-4h-苯并[h]色烯-3-甲脒(21)，(118mg，0.25mmol)和羰基二咪唑(40.5mg，0.25mmol)悬浮于10ml四氢呋喃中，然后在lc-ms控制下在加热下搅拌。将反应混合物用水稀释至约50ml并在室温搅拌2h。经过滤分离由此得到的沉淀物，用水充分洗涤并在高度真空下干燥，得到固体标题化合物。实施例23：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-n-氯乙酰基羟基-4h-苯并[h]色烯-3-甲脒(23)在-5℃将2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-n-羟基-4h-苯并[h]色烯-3-甲脒(21)(118mg，0.25mmol)和三乙胺(35ml，0.25mmol)加至10ml四氢呋喃中，并在剧烈搅拌下通过滴加装载氯乙酰氯(23mg，0.25mmol)。然后在lc-ms控制下搅拌反应混合物，使其升至室温，并在室温继续搅拌直至反应完全。将反应混合物用水稀释至约50ml并在室温搅拌2h。经过滤分离由此得到的沉淀物，用水充分洗涤并在高度真空下干燥，得到固体标题化合物。实施例24：4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(5-氯甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-4h-苯并[h]色烯-2-基胺(24)将2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-n-氯乙酰基羟基-4h-苯并[h]色烯-3-甲脒(23)(137mg，0.25mmol)加入10ml二甲苯中，在lc-ms控制下回流，并在室温继续搅拌直至反应完全。将反应混合物用水稀释至约50ml并在室温搅拌2h。经过滤分离由此得到的沉淀物，用水充分洗涤并在高度真空下干燥，得到固体标题化合物。实施例25：4-(4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-2-氨基-4h-苯并[g]色烯-3-甲酸乙酯(25)在室温将2-萘酚(170g，1.2mmol)、4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(271g，1mmol)和氰基乙酸乙酯(113mg，1mmol)加入7ml乙醇中，装载哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下搅拌直至反应完全。将反应混合物冷却至室温，用10ml水稀释，在室温搅拌2h，经过滤收集固体，用乙醇/水的1:1混合物洗涤并干燥(386mg，0.76mmol，76％)。实施例26：4-(4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-2-氨基-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(26)在室温将2-萘酚(170mg，1.2mmol)、4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(271mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入7ml乙醇，装载哌啶(50μl)，然后80℃在lc-ms控制下搅拌直至反应完全。将反应混合物冷却至室温，用10ml水稀释，在室温搅拌2h，经过滤收集固体，用乙醇/水的1:1混合物洗涤并干燥(235mg，0.51mmol，51％)。实施例27：2-氨基-4-(3,4,5-三氟-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲酸乙酯(27)在室温将2-萘酚(170mg，1.2mmol)、3,4,5-三氟苯甲醛(160mg，1mmol)和氰基乙酸乙酯(113mg，1mmol)加入7ml乙醇，装载哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下搅拌直至反应完全。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约15ml，搅拌1h，经过滤收集固体，用60％乙醇水溶液洗涤并干燥(346mg，0.86mmol，86％)。实施例28和29：2-氨基-4-(3,4,5-三氟-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(29)和2-氨基-4-(3，5-二氟-4-派淀-1-基-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(30)在室温将2-萘酚(170mg，1.2mmol)、3,4,5-三氟苯甲醛(160mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入7ml乙醇，装载哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下搅拌直至反应完全。形成两种产物。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约50ml，用乙酸乙酯(2x25ml)萃取，有机溶液经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，用乙醇/水的1:1混合物充分洗涤残余物，然后干燥。在hplc(高压液相色谱)(21mmx250mm，rp18，5mm)上用甲醇/水梯度(在25min内5％meoh至meoh，流速21ml/min)将残余物分离为2-氨基-4-(3,4,5-三氟-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(28)(137mg，38.9％)和2-氨基-4-(3,5-二氟-4-哌啶-1-基-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(29)(120mg，28.8％)。实施例30：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(30)在室温将2-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯亚甲基)-丙二腈(345mg，1.17mmol)和2-萘酚(203mg，1.4mmol)加入7ml乙醇，装载哌啶(50μl)，然后在80℃搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至20ml，经过滤分离固体，用甲醇洗涤并在高度真空下干燥，得到标题化合物的纯固体(358mg，82％)。实施例31：2-二甲氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(31)将2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(30)(24mg)加入1ml干dmf(二甲基甲酰胺)，然后在室温装载碘甲烷(30μl)和碳酸钾(30mg)。在室温搅拌20h后完成反应。在hplc(21mmx250mm，rp18，5mm)上用甲醇/水梯度(在25min内5％meoh至meoh，流速21ml/min)纯化标题化合物，得到淡黄色固体(18mg)。实施例32：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲酸乙酯(32)在室温将2-萘酚(170mg，1.2mmol)、5-溴-3,4-二甲氧基-苯甲醛(245mg，1mmol)和氰基乙酸乙酯(113mg，1mmol)加入5ml乙醇，装载哌啶(50μl)，然后在80℃搅拌18h。反应完全且干净。然后将反应混合物冷却至室温，用水稀释至20ml，经过滤分离固体，用甲醇洗涤并在高度真空下干燥(360mg，74％)。实施例33：3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧杂-5-氮杂-菲-2-甲腈(33)在室温将8-羟基喹啉(14.5g，100mmol)、5-溴-3,4-二甲氧基-苯甲醛(20.4g，83.33mmol)和丙二腈(5.5g，83.33mmol)加入250ml乙醇，装载dabco(917μl，8.33mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃搅拌18天。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约500ml并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。用5％碳酸氢钠溶液(2x100ml)洗涤乙酸乙酯溶液，经硫酸镁干燥，在真空下在40℃蒸发溶剂并在高度真空下干燥固体，得到22.5g(61.6％)标题化合物。实施例34：3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-9-氯-1h-4-氧杂-10-氮杂-菲-2-甲腈(34)在室温将1-氯-4-羟基异喹啉(790mg，4.4mmol)、5-溴-3,4-二甲氧基-苯甲醛(1.077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，装载dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约100ml并经过滤收集沉淀物，用50％乙醇水溶液充分洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物(1.7g，3.6mmol，82％)。实施例35：3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-9-氯-1h-4-氧杂-5-氮杂-菲-2-甲腈(35)在室温将5-氯-8-羟基喹啉(790.2mg，4.4mmol)、5-溴-3,4-二甲氧基-苯甲醛(1.077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，装载dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约100ml并经过滤收集固体。用50％乙醇水溶液洗涤固体。将固体加入15ml2-丙醇并在60℃搅拌10分钟，通过将烧瓶浸入冰浴中来冷却，过滤固体并在真空下干燥，得到纯标题化合物(1.25g，2.64mmol，60％)。实施例36：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-1-氧杂-10-氮杂-菲-3-甲腈(36)在室温将3-羟基异喹啉(638mg，4.4mmol)、5-溴-3,4-二甲氧基-苯甲醛(1.077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，装载dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约100ml并经过滤收集沉淀物，用50％乙醇水溶液充分洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物(1.35g，3.08mmol，70％)。实施例37：3,5-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-苯并[f]色烯-2-甲腈(37)在室温将3-氨基萘酚(700.5mg，4.4mmol)、5-溴-3,4-二甲氧基-苯甲醛(1.077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，装载dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约100ml并经过滤收集沉淀物，用50％乙醇水溶液充分洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物(1.55g，3.43mmol，78％)。实施例38：6-氨基-8-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-8h-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]色烯-7-甲腈(38)将3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(245mg，1mmol)、丙二腈(66mg，1mmol)和芝麻酚(166mg，1.2mmol)加入10ml乙醇，装载哌啶(50μl，0.5mmol)并在室温搅拌3h。然后在80℃搅拌反应混合物64h。反应完全，得到所需产物。首先将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约30ml，经过滤收集沉淀物，用水和甲醇的1:1混合物(30ml)洗涤并在高度真空下干燥为纯固体(348mg，81％)。实施例39：6-氨基-8-(3,4,5-三氟-苯基)-8h-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]色烯-7-甲腈(39)在室温将3,4-亚甲二氧基苯酚(166mg，1.2mmol)、3,4,5-三氟苯甲醛(160mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入7ml乙醇，装载哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下搅拌直至反应完全。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约15ml，搅拌1h，经过滤收集固体，用60％乙醇水溶液洗涤并干燥(303mg，0.88mmol，88％)。实施例40：6-氨基-8-(3,4,5-三氟-苯基)-8h-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]色烯-7-甲酸乙酯(40)在室温将3,4-亚甲二氧基苯酚(166mg，1.2mmol)、3,4,5-三氟苯甲醛(160mg，1mmol)和氰基乙酸乙酯(113mg，1mmol)加入7ml乙醇，装载哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下搅拌直至反应完全。将反应混合物冷却至室温，用水稀释至约15ml，搅拌1h，经过滤收集固体，用60％乙醇水溶液洗涤并干燥(280mg，0.71mmol，71％)。实施例41：8-(4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-6-氨基-8h-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]色烯-7-甲腈(41)在室温将3,4-亚甲二氧基苯酚(166mg，1.2mmol)、4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(271mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入7ml乙醇，装载哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下搅拌直至反应完全。将反应混合物冷却至室温，用10ml水稀释，在室温搅拌2h，经过滤收集固体，用乙醇/水的1:1混合物洗涤并干燥(200mg，0.44mmol，44％)。实施例42：8-(4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-6-氨基-8h-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]色烯-7-甲酸乙酯(42)在室温将3,4-亚甲二氧基苯酚(166mg，1.2mmol)、4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(271g，1mmol)和氰基乙酸乙酯(113mg，1mmol)加入7ml乙醇，装载哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下搅拌直至反应完全。将反应混合物冷却至室温，用10ml水稀释，在室温搅拌2h，经过滤收集固体，用乙醇/水的1:1混合物洗涤并干燥(239mg，0.47mmol，47％)。实施例431-[3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-2-氰基-1h-4-氧杂-5-氮杂-菲-6-基]-3-乙基-脲(43)将3,6-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧杂-5-氮杂-菲-2-甲腈(20)(45mg，0.1mmol)和异氰酸乙酯(8.4mg，0.12mmol)加入2ml干燥乙腈并在60℃搅拌，用lc-ms监测反应。反应完成后蒸发溶剂。在hplc(高压液相色谱)(21mmx250mm，rp18，5mm)上用甲醇/水梯度(在25min内5％meoh至meoh，流速21ml/min)纯化残余物，得到标题化合物(38mg，73％)。实施例441-[3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-2-氰基-1h-4-氧杂-5-氮杂-菲-6-基]-3-甲基-硫脲(44)将3,6-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧杂-5-氮杂-菲-2-甲腈(20)(45mg，0.1mmol)和硫代异氰酸乙酯(10.4mg，0.12mmol)加入2ml干燥乙腈并在60℃搅拌，用lc-ms监测反应。反应完成后蒸发溶剂。在hplc(高压液相色谱)(21mmx250mm，rp18，5mm)上用甲醇/水梯度(在25min内5％meoh至meoh，流速21ml/min)纯化残余物，得到标题化合物(32mg，59％)。实施例453-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-6-甲基氨基-1h-4-氧杂-5-氮杂-菲-2-甲腈(45)将3,6-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧杂-5-氮杂-菲-2-甲腈(20)(45mg，0.1mmol)和碳酸钾(7.5mg，0.05mmol)加入5ml干乙腈，装载碘甲烷(15.4mg，0.11mmol)并在室温搅拌，用lc-ms监测反应。反应完成后蒸发溶剂。在hplc(高压液相色谱)(21mmx250mm，rp18，5mm)上用甲醇/水梯度(在25min内5％meoh至meoh，流速21ml/min)纯化残余物，得到标题化合物(41mg，87.8％)。实施例46n-[3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-2-氰基-1h-4-氧杂-5-氮杂-菲-6-基]-乙酰胺(46)在0℃将3,6-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧杂-5-氮杂-菲-2-甲腈(20)(45mg，0.1mmol)加入2ml吡啶，通过滴加装载乙酸酐(11mg，0.11mmol)并在室温搅拌，用lc-ms监测反应。反应完成后蒸发溶剂。在hplc(高压液相色谱)(21mmx250mm，rp18，5mm)上用甲醇/水梯度(在25min内5％meoh至meoh，流速21ml/min)纯化残余物，得到标题化合物(35mg，71.4％)。实施例472-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(47)在室温将2-氨基-7-羟基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(8)(45mg，0.1mmol)和碳酸钾(14mg，0.1mmol)加入干燥乙腈(5ml)，搅拌1h，装载碘甲烷(15.6mg，0.11mmol)并在室温在lc-ms控制下进一步搅拌。在搅拌下用水(10ml)稀释反应混合物，在室温进一步搅拌2h，经过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(43mg，92％)。实施例482-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-6-甲氧基-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(48)在室温将2-氨基-6-羟基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(9)(45mg，0.1mmol)和碳酸钾(14mg，0.1mmol)加入干燥乙腈(5ml)，搅拌1h，装载碘甲烷(15.6mg，0.11mmol)并在室温在lc-ms控制下进一步搅拌。在搅拌下用水(10ml)稀释反应混合物，在室温进一步搅拌2h，经过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(40mg，85.6％)。实施例492-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-7-甲基氨基-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(49)在室温将2,7-二氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(10)(45mg，0.1mmol)和碳酸钾(14mg，0.1mmol)加入干燥乙腈(5ml)，搅拌1h，装载碘甲烷(15.6mg，0.11mmol)并在室温在lc-ms控制下进一步搅拌。在搅拌下用水(10ml)稀释反应混合物，在室温进一步搅拌2h，经过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(42mg，89.9％)。实施例502-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-7-二甲氨基-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(50)在室温将2,7-二氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(10)(45mg，0.1mmol)和碳酸钾(21mg，0.15mmol)加入干燥乙腈(5ml)，搅拌1h，装载碘甲烷(31.2mg，0.22mmol)并在室温在lc-ms控制下进一步搅拌。在搅拌下用水(10ml)稀释反应混合物，在室温进一步搅拌2h，经过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(41mg，85.4％)。实施例512-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-7-乙酰基氨基-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(51)在0℃将2,7-二氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(10)(45mg，0.1mmol)加入吡啶(2ml)，装载乙酸酐(11mg，0.11mmol)并在0℃在lc-ms控制下继续搅拌。在搅拌下用水(10ml)稀释反应混合物，在室温进一步搅拌2h，经过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(46mg，93％)。实施例524-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(5-甲基氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-4h-苯并[h]色烯-2-基胺(52)4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(5-氯甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-4h-苯并[h]色烯-2-基胺(24)(528mg，1mmol)和三乙胺(140μl，1mmol)以及2m甲基胺的甲醇溶液(600μl，1.2mmol)加入乙腈(10ml)中并在室温在lc-ms控制下搅拌直至反应完全。将反应混合物用水稀释至约50ml并在室温搅拌2h。经过滤分离由此得到的沉淀物，用水充分洗涤并在高度真空下干燥，得到固体标题化合物。实施例533-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-9-甲基氨基-1h-4-氧杂-10-氮杂-菲-2-甲腈(53)将3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-9-氯-1h-4-氧杂-10-氮杂-菲-2-甲腈(34)(47mg，0.1mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)以及甲基胺(2m于meoh中，75μl，0.15mmol)加入干燥nmp(2ml)，并在80℃搅拌直至反应完全。用水稀释反应混合物至约7ml，在室温搅拌2h，经过滤收集沉淀物，用水洗涤。然后在hplc(高压液相色谱)(21mmx250mm，rp18，5mm)上用甲醇/水梯度(在25min内5％meoh至meoh，流速21ml/min)纯化残余物为纯标题化合物(36mg，77％)。实施例54：所选择化合物抑制wnt信号通路活性的检查为了对wnt信号通路的小分子调节剂进行筛选，使用描述调节tcf4转录因子的基于报告基因的测定。更具体地，将4000hek293t细胞接种于384高密度平板中。接种24h后，将wnt-敏感性报告子(6xtcf-萤光素酶(firefly)(ptop-flash；“armadillocoactivatestranscriptiondrivenbytheproductofthedrosophilasegmentpolaritygenedtcf”,cell,1997,88(6)，第789-99页))和组成型表达的对照报告子(renilla萤光素酶pcmv-rl)转染至hek293t中。根据“caseinkinase1gammacoupleswntreceptoractivationtocytoplasmicsignaltransduction”,nature,2005,438(7069)，第867-872页，通过共转染小鼠wnt1、小鼠卷曲蛋白8和人lrp6来刺激wnt信号传导。通路刺激24h后，以10μm浓度加入化合物并使其孵育24h。为评价ic50，以增加浓度施加各化合物，得到每孔5nm-100μm的最终浓度。表1中显示了化合物(1)、(4)、(6)、(7)、(16)至(20)、(28)至(31)以及(38)至(42)的wnt通路抑制活性的ic50值。表1：化合物(1)、(4)、(6)、(7)、(16)至(20)、(28)至(31)以及(38)至(42)的wnt通路抑制活性的ic50值实施例55：hek293t和hepg2中毒性的检查根据生产商的说明，使用可商购的试剂(promega，usa)进行这些癌细胞系中细胞毒性的检查。将化合物施加于hek293t(表示为(a))或hepg2(表示为(b))，在补加有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的dulbecco改良eagles培养基中培养。使细胞在37℃，5％co2下在t75烧瓶中生长，并当60–80％融合时通过添加2ml0.25％胰蛋白酶–edta溶液胰酶消化。然后将细胞重悬浮于培养基中，得到悬浮于30μl培养基中的大约4000个细胞(a)或4500个细胞(b)。细胞接种后48h，加入化合物以得到所需的最终浓度。加入化合物24h后评价细胞毒性。为此目的，移除培养基并根据生产商手册加入在该测定中，萤光素酶发射读数与atp的细胞数量直接相关，因此低萤光素酶发射反映化合物的细胞毒性。为评价ic50，以增加浓度施加各化合物，得到每孔5nm-100μm的最终浓度。化合物(1)、(4)、(6)、(7)、(16)至(20)、(29)至(32)以及(39)至(43)针对hek293t和hepg2的细胞毒活性的ic50值显示于表2中。表2：化合物(1)、(4)、(6)、(7)、(16)至(20)、(28)至(31)以及(38)至(42)针对hek293t和hepg2的ic50值化合物hek293thepg2ic50[nm]ic50[nm](1)>90000>90000(4)>90000>90000(6)>90000>90000(7)>90000>90000(16)>90000>90000(17)>90000>90000(18)>90000>90000(19)>90000>90000(20)>9000037048(28)>9000031676(29)>9000042539(30)>90000>90000(31)>90000>90000(38)>90000>90000(39)>90000>90000(40)>90000>90000(41)>90000>90000(42)>90000>90000实施例56：细胞系特异性细胞毒性的检查为检查细胞系特异性细胞毒性，将化合物施加于人结肠直肠癌细胞(hct116，表示为(1)；sw480，表示为(2)；dld-1，表示为(3))和人成纤维细胞(hs-68，表示为(4))，在补加有10％((1)-(3))和20％((4))胎牛血清和1％青霉素/链霉素的mccoy’s((1))和dulbecco改良eagles培养基((2)-(4))中培养。使细胞在37℃，5％co2下在t75烧瓶中生长，并当60–80％融合时通过添加2ml0.25％胰蛋白酶–edta(乙二胺四乙酸)溶液胰蛋白酶化。然后将细胞重悬浮于培养基，得到悬浮于45μl培养基中的大约750个细胞，置于黑色384孔平板的各孔中，用于荧光成像实验。24–36小时后，加入5μl化合物溶液(100μm化合物溶解于含有1％dmso(二甲基亚砜)的超纯水中)以达到10μm的最终浓度，并孵育至少72小时。通过细胞的(a)固定和(b)透化，随后通过(c)细胞核的荧光标记来终止化合物孵育，用于细胞计数法定量，或通过免疫细胞化学，用于细胞形态学的显微镜评价。通过将384孔平板的各孔中之前步骤的溶液用以下物质替代来实施三个步骤：(a)含有5％pfa(多聚甲醛)的30μlpbs(磷酸盐缓冲盐水)，(b)含有0.2％tritonx-100的30μlpbs以及(c)含有hoechst-33342的10μlpbs，用于细胞计数法，或含有hoechst-33342，fitc-(异硫氰酸荧光素-)标记的α-微管蛋白抗体以及用于tritc-(四甲基异硫氰酸罗丹明-)标记的鬼笔环肽的10μlpbs，用于显微镜检查。将溶液在暗处在室温孵育15(a,b)和30min(c)。在各步骤之间用30μlpbs洗涤细胞两次。使测定系统微型化并适合于使用液体处理机器人(liquid-handlingrobotics)的自动化工作流程。通过使用平板细胞计数器来计数384孔平板的每孔中hoechst标记的核的数量，以定量细胞系特异性细胞毒性。使用标准数据分析软件来分析由细胞计数器获得的数据。通过使用常规荧光显微镜成像获得的荧光显微照片的目检来进一步评价识别的照射数(hits)。正常细胞(hs68)的结果显示于表3中。表3：化合物((1)、(4)、(6)、(7)、(16)至(20)、(28)至(31)以及(38)至(42)对正常细胞(hs68)的影响化合物hs68ic50[nm](1)87(4)215(6)>90000(7)>90000(16)4945(17)>90000(18)2771(19)nd(20)nd(28)>90000(29)>90000(30)5150(31)>90000(38)4164(39)>90000(40)>90000(41)641(42)469nd：不可测定以类似于对hs68进行的程序来进行针对人结肠癌细胞dld1、hct116和sw480的抗增殖活性的检查。以增加浓度施加各化合物，得到每孔5nm-90μm的最终浓度。如表4中对dld1、hct116和sw480所示，本发明的化合物具有针对人结肠癌细胞的强效抗增殖活性。表4：化合物(1)、(4)、(6)、(7)、(16)至(20)、(28)至(31)以及(38)至(42)对dld1、hct116和sw480结肠癌细胞的影响化合物dld1hct116sw480ic50[nm]ic50[nm]ic50[nm](1)384956(a)(4)171146332(6)381986045956(a)(7)474(a)9222861(16)290133403158(17)643305(a)577(a)(18)18533119671(19)2117nd(20)1415nd(28)219543031453605(29)>90000>9000038541(30)897529037598(31)45571000411999(38)71910543087(39)10856662692(40)15658>900006385(41)470551618(42)293250343nd：不可测定实施例57至70：表5：化合物(57)至(70)：化合物r2r9(57)brch2oh(58)brch2nh2(59)cloh(60)clnh2(61)clch2oh(62)clch2nh2(63)foh(64)fnh2(65)fch2oh(66)fch2nh2(67)och3oh(68)och3nh2(69)och3ch2oh(70)och3ch2nh2使用各自的2,8-喹啉衍生物和各自的3-r2-4,5-二甲氧基-苯甲醛，以类似于实施例19和20的方法制备化合物(57)、(58)、(60)至(62)、(64)至(66)以及(68)至(70)。通过在室温在氩气下将(3-r2-4,5-二甲氧基-苯基)-(2,8-二羟基-喹啉-7-基)-甲酮(1mmol)悬浮于25ml甲醇，然后装载丙二腈(4mmol)和哌啶(1mmol)来制备化合物(59)、(63)和(67)。将混合物在室温搅拌16h。加入乙酸(1ml)、水(10ml)，然后加入氰基硼氢化钠(4mmol)并在室温进一步搅拌直至反应完全。用水稀释至100ml，搅拌1h，经过滤收集固体，用水、50％乙醇水溶液，然后用25％乙酸乙酯的环己烷溶液充分洗涤。根据实施例54中所述的方法研究化合物(57)至(70)的wnt通路抑制活性。化合物(57)至(70)的wnt通路抑制活性的ic50值低于100nm。根据实施例55中所述的方法研究化合物(57)至(70)的细胞毒活性。化合物(57)至(70)针对hek293t的ic50值高于50μm。根据实施例56中所述的方法测定化合物(57)至(70)对结肠癌细胞系dld1和hct116的影响。化合物(57)至(70)针对这些细胞系的细胞毒性的ic50值低于100nm，显示对与异常wnt信号通路活性相关的癌细胞的较强作用。实施例71：3,6-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧杂-5-氮杂-菲-2-甲腈(20)的对映体分离以及对映体的活性的测定：分别将手性hplc(高压液相色谱)和sfc(超临界流体色谱法)用于化合物(20)的分析和制备性手性分离。1.1.制备性分离方法用以下方法将3,6-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧杂-5-氮杂-菲-2-甲腈(化合物(20))的外消旋混合物(300mg)分离为其对映体：仪器：thar80制备性超临界流体色谱法(sfc)色谱柱：chiralcelas250mmx25mm,5μm流动相：70％二氧化碳和30％乙醇(含0.05％2-氨基丙烷)流速：60g/min温度：40℃样品制备：将外消旋物溶解于乙醇和乙腈的1:1混合物，最终浓度为10mg/ml。进样体积：每次进样2ml。1.2.后处理分离后，将级分经由旋转蒸发器在浴温30℃干燥以得到两个对映体。分离后，分别获得e.e.值100％的89.2mg(-)-异构体和e.e.值100％的105.6mg(+)-异构体。2.分析方法仪器：shimadzulc-20ab分析hplc色谱柱：chiralcelas-h，250mmx4.6mm，5μm流动相：80％正己烷和20％乙醇(含有0.05％2-丙基胺)流速：1.0ml/min检测：220nm纯对映体的性质显示于表6中。通过手性hplc测定e.e值。表6：化合物(20)的对映体(20)-1和(20)-2的性质如实施例54中所述测定wnt通路抑制活性。根据实施例56中所述的方法测定外消旋物和两种分离的对映体对结肠癌细胞系dld1和hct116的影响。结果显示于表7中。表7：化合物(20)的外消旋物与纯对映体的生物活性的比较当前第1页12