本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种磺酰内酯化合物及其制备方法。
背景技术：
磺酰内酯(sultones)是一种重要的含有硫原子的杂环化合物，大多数的磺酰内酯是四到六元环，少数的是七元环或更大的环。在有机合成中，磺酰内酯化合物是一种有价值的杂环中间体，在亲核物质的存在下，它的碳-氧键很容易发生断裂，将含有磺酰基官能团的烷基链引入到其他化合物中，因此其可以用作磺酰基烷基化试剂(sulfoalkylatingagents)。在药物化学的研究中，很多磺酰内酯化合物存在着一定的生物活性，主要集中在抗病毒活性(antiviralactivities)、皮肤敏化作用(skinsensitization)和毒理学(toxicological)的研究(chem.rev.2012,112,5339)，如美国匹兹堡大学卡马拉萨课题组报道了一种五元环的不饱和磺酰内酯衍生物，是有效的和选择性的非核苷逆转录酶抑制剂，可用于治疗i型艾滋病(j.med.chem.2004,47,3418)。
在各种杂环化合物中，含氮五元环的吡唑酮(pyrazolones)衍生物引起了广泛的关注，吡唑酮模块是许多具有生物活性的天然产物的一部分(eur.j.med.chem.2013,69,735)。结构简单的吡唑酮药物依达拉奉本身就是一种药物，用于治疗脑梗塞引起的神经病变，目前以注射剂广泛应用于临床治疗；吡唑酮及其衍生物能以碳-氢、氧-氢、氮-氢三种形式存在，因此可以进行各种化学反应，尤其是碳上的亲核加成反应容易发生。通过对吡唑酮及其衍生物的研究发现，许多此类化合物具有各种各样的生物活性，如可用作解热镇痛药(j.agric.foodchem.2010,58,5531)、杀虫剂(chem.abstr.1984,101,191894)、ampa受体激动剂(chem.abstr.2010,154,30328)、perk(细胞内质网蛋白激酶)抑制剂(j.med.chem.2015,58,1426)，或者具有抗癌活性(eur.j.med.chem.2014,74,440)、抗高血糖活性(j.med.chem.1996,39,3920)、免疫学活性(j.med.chem.1981,24,830)、抗h1n1和h5n1病毒活性(org.lett.2014,16,5060)等。因此，通过一系列的化学反应构建吡唑酮衍生物，具有潜在的生物活性和应用价值。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种具有官能团多样性的磺酰内酯化合物，该系列化合物具有官能团多样性强、数量多的特点。同时提供了一种原料易得、反应条件温和、反应选择性好、产率高、仪器设备要求低和操作简单的合成方法，有望用于大规模制备多种磺酰内酯化合物，对其进行生物活性的研究，应用于有机合成、药物化学等领域。
为达到上述目的，采用技术方案如下：
一种磺酰内酯化合物的制备方法，包括以下步骤：
以2-芳基乙烯基磺酰氟或2-烯基-乙烯基磺酰氟为原料，与含不同官能团取代苯基的吡唑酮、二酮或二酯混合，加入碱催化剂、添加剂和溶剂混合，室温反应3-96h，分离纯化，得磺酰内酯产物。
按上述方案，所述2-芳基乙烯基磺酰氟具有以下结构式：
其中，式1的(hetero)aryl为苯基、取代苯基、稠环芳基、取代稠环芳基、芳杂环或者芳杂环衍生基团。
按上述方案，所述2-烯基-乙烯基磺酰氟具有以下结构式：
其中，式2的(hetero)aryl为苯基、取代苯基、稠环芳基、取代稠环芳基、芳杂环或者芳杂环衍生基团。
按上述方案，所述吡唑酮具有以下结构式：
其中，式3的r1、r2分别为氢、卤素、烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、芳杂环或者芳杂环衍生基团。
按上述方案，所述二酮或二酯具有以下结构式：
其中，式4的r1、r2分别为氢、卤素、烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、芳杂环或者芳杂环衍生基团。
按上述方案，所述碱催化剂为dbu、tmeda、dmap、dabco、et3n、diea或naco3。
优选碱催化剂为dbu。
按上述方案，所述添加剂为nahco3、khco3、cahco3或nh4hco3。
优选添加剂为nahco3。
按上述方案，所述2-芳基乙烯基磺酰氟或2-烯基-乙烯基磺酰氟、含不同官能团取代苯基的吡唑酮或二酮或二酯、碱催化剂、添加剂的摩尔比为1:(1～10):(0.000001～0.6):(1～2)。
优选2-芳基乙烯基磺酰氟或2-烯基-乙烯基磺酰氟、含不同官能团取代苯基的吡唑酮或二酮或二酯、碱催化剂、添加剂的摩尔比为1:1:(0.05或0.2):1。
按上述方案，所述溶剂为dcm、dmso、dmf、meoh、mecn、acetone或thf；或上述溶剂与其它有机溶剂或水的混合溶剂。
优选溶剂为二氯甲烷。
按上述方案制得的磺酰内酯化合物，有下列结构式：
式中(hetero)aryl为苯基、取代苯基、稠环芳基、取代稠环芳基、芳杂环或者芳杂环衍生基团，r1、r2分别为氢、卤素、烷基、取代苯基、芳杂环或者芳杂环衍生基团。
所得化合物可应用于抗菌，消炎，解热镇痛，也可用于抗肿瘤药物的研发。
相对于现有技术，有益效果如下：
本发明制得的产物是磺酰内酯化合物，是通过简单的迈克尔加成反应，在辅助碱的作用下，脱去一分子氟化氢发生关环作用得到的。有大量文献和研究表明，许多含有吡唑酮结构或磺酰内酯结构都存在着各种各样的生物活性，该类部分产物同时含有吡唑环和磺酰内酯环，很可能具有一定的生物活性，通过后续研究和优化，有潜在的药用前景。
目前还未有合成吡唑并磺酰内酯化合物的方法，本发明创新性地构建了一种反应条件温和(在室温和空气条件下进行且只需要加碱和辅助碱即可反应)，底物适用范围广(对绝大多数官能团均能耐受)，仪器设备要求低，操作简单且产率高(大部分产率能达到85％以上)，原料简单易得(根据angew.chem.int.ed.2017,56,4849.所述大量制备)，具备实验室大量制备和工业生产放大的条件。
具体实施方式
以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
250ml反应瓶中，加入2-苯基-乙烯基-磺酰氟(3.72g,20mmol),1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮(3.48g,20mmol),dbu(0.15g,1.0mmol,5mol％),nahco3(1.68g,20mmol),dcm(100ml),室温下反应24h，反应液减压蒸馏回收二氯甲烷,残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v))，即得5-甲基-4,7-二苯基-4,7-二氢-3h-[1,2]硫氧杂环[6,5-c]吡唑2,2-二氧化物(6.40g,94％yield)。也可将反应液使用硅胶过滤，滤液水洗，干燥后浓缩至干后加入石油醚结晶得到本品。mp139-140℃.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.61(d,j＝8.1hz,2h),7.56(d,j＝7.3hz,2h),7.46(d,j＝7.1hz,2h),7.42-7.33(m,4h),4.55(dd,j＝10.7hz,j＝5.7hz,1h),4.47(dd,j＝13.9hz,j＝5.7hz,1h),4.03(dd,j＝13.9hz,j＝10.7hz,1h),1.59(s,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ147.0,144.0,138.2,137.1,129.5,129.3,128.5,128.0,127.2,121.6,99.0,52.1,37.9,13.6.esi-mshrmscalculatedforc18h16n2o3s[m+1]+341.0954,found341.0954.
实施例2：
250ml反应瓶中，加入2-噻吩基-乙烯基磺酰氟(3.84g,20mmol),1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮(3.48g,20mmol),dbu(0.15g,1.0mmol,5mol％),nahco3(1.68g,20mmol),dcm(100ml),室温下反应24h，反应液减压蒸馏回收二氯甲烷,残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v))，即得5-甲基-7-苯基-4-(噻吩-3-烷基)-4,7-二氢-3h-[1,2]硫氧杂环[6,5-c]吡唑2,2-二氧化物(6.10g,88％yield)。也可将反应液使用硅胶过滤，滤液水洗，干燥后浓缩至干后加入石油醚结晶得到本品。mp138-139℃.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝7.8hz,2h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.35-7.32(m,2h),7.08-7.07(m,1h),7.03-7.01(m,1h),4.88(dd,j＝10.9hz,j＝5.9hz,1h),3.81(dd,j＝14.2hz,j＝5.9hz,1h),3.50(dd,j＝14.2hz,j＝10.9hz,1h),1.88(s,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ147.1,143.3,141.4,137.0,129.3,127.3,127.3,126.7,126.1,121.7,99.1,52.4,33.0,13.4.esi-mshrmscalculatedforc16h14n2o3s2[m+1]+347.0519,found347.0519.
实施例3：
250ml反应瓶中，加入(1e,3e)-4-苯基-1,3-二烯-1-磺酰氟(4.24g,20mmol),1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮(3.48g,20mmol),dbu(0.61g,4.0mmol,20mol％),nahco3(1.68g,20mmol),dcm(100ml),室温下反应24h，反应液减压蒸馏回收二氯甲烷,残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v))，即得(e)-5-甲基-7-苯基-4-苯乙烯基-4,7-二氢-3h-[1,2]硫氧杂环[6,5-c]吡唑-2,2-二氧化物(6.00g,82％yield)。也可将反应液使用硅胶过滤，滤液水洗，干燥后浓缩至干后加入石油醚结晶得到本品。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.65(d,j＝7.8hz,2h),7.47(t,j＝7.6hz,2h),7.42(d,j＝7.3hz,2h),7.38-7.30(m,4h),6.74(d,j＝15.7hz,1h),6.24(dd,j＝15.7hz,j＝9.0hz,1h),4.18-4.14(m,1h),3.66(dd,j＝14.2hz,j＝6.1hz,1h),3.39(dd,j＝14.2hz,j＝9.0hz,1h),2.23(s,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ147.2,143.4,137.0,135.8,134.2,129.3,128.9,128.5,127.2,126.9,125.8,121.7,97.9,50.035.5,13.8.esi-mshrmscalculatedforc20h18n2o3s[m+1]+367.1111,found367.1111.
实施例4
250ml反应瓶中，加入((e)-2-环戊烯-1-磺酰氟(3.53g,20mmol),1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮(3.48g,20mmol),dbu(0.61g,4.0mmol,20mol％),nahco3(1.68g,20mmol),dcm(100ml),室温下反应24h，反应液减压蒸馏回收二氯甲烷,残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v))，即得4-环戊烯-5-甲基-7-苯基-4,7-二氢-3h-[1,2]硫氧杂环[6,5-c]吡唑-2,2-二氧化物(4.82g,73％yield)。也可将反应液使用硅胶过滤，滤液水洗，干燥后浓缩至干后加入石油醚结晶得到本品。mp101-102℃.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝7.6hz,2h),7.47(t,j＝7.8hz,2h),7.33(t,j＝7.5hz,1h),5.84(s,1h),4.28(dd,j＝10.9hz,j＝6.0hz,1h),3.55(dd,j＝14.0hz,j＝6.0hz,1h),3.36(dd,j＝14.0hz,j＝10.9hz,1h),2.48-2.44(m,2h),2.28-2.25(m,2h),2.18(s,3h),2.03-1.97(m,2h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ146.8,143.6,139.6,137.1,131.0,129.3,127.1,121.6,97.9,48.7,33.6,32.3,31.5,23.4,13.4.esi-mshrmscalculatedforc17h18n2o3s[m+1]+331.1111,found331.1110.
采用本发明的方法合成吡唑并磺酰内酯化合物，其典型结构及反应产率如下所示，所公开的磺酰内酯分子结构式作为对本发明保护范围的限制。
本发明的公开的具有官能团多样性的磺酰内酯化合物及其制备方法。该系列化合物具有官能团多样性强、数量多，且提供一种具有原料易得、反应条件温和、反应选择性好、产率高、仪器设备要求低和操作简单的方法。该类化合物有望用于大规模制备多种磺酰内酯化合物，对其进行生物活性的研究，应用于有机合成、药物化学等领域。