本发明涉及化合物叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶甲酸酯的合成方法，即(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法。
背景技术：
化合物(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯（cas:1310381-21-5）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌在溶剂二氧六环中室温反应得到化合物2，第二步，低温下，n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅甲基)苄胺加入化合物2与三氟乙酸的四氢呋喃溶液中，室温反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3在盐酸中回流过夜得到最终化合物4。反应式如下：
第一步反应温度为室温；第二步所述低温为0-10摄氏度；第三步反应是用20%质量百分浓度盐酸做溶剂，化合物3在盐酸中先20摄氏度反应2小时，再回流过夜。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，通过三步合成(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯，该方法路线短，收率可达12%，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：
氮气保护下，在16摄氏度下将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（(461g,2.03mol）的二氧六环（2.0l）溶液缓慢滴加到搅拌中的化合物1(500g,1.85mol)的二氧六环溶液中。混合物在16摄氏度搅拌过夜。tlc（dcm/meoh体积比=20/1,rf=0.5）显示原料消耗完全。反应液过滤，滤饼用二氧六环（500mlx2）洗涤。母液合并并旋干得粗品。粗品用乙醇（600mlx3）洗涤，得到白色固体化合物2(160g,收率35%)。
氮气保护下，在0-10摄氏度将n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅甲基)苄胺(321g,1.48mol)缓慢滴加到化合物2(200g,0.74mol)和tfa(25.0ml)的四氢呋喃溶液中。反应液回复到17摄氏度，搅拌过夜。tlc（石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1，rf=0.6）显示反应完毕。反应液旋干，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=100/1到60/1）得到黄色油化合物3(210g,收率70%)。
将化合物3(60g,0.15mol)与盐酸（600ml，20%）混合并加热回流过夜。tlc（石油醚/乙酸乙酯,rf=0.4）显示原料消耗完全。反应液冷却并减压蒸馏除去盐酸气，并用碳酸氢钠固体调ph=5~6。将boc酸酐(65g,0.3mol)的二氯甲烷（500ml）溶液加入该混合物，18摄氏度搅拌1.5小时。tlc（石油醚/乙酸乙酯，rf=0.6）显示反应完毕。反应液分液，水相用二氯甲烷（200ml*3）萃取。有机相合并用饱和食盐水（150ml*2）洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干。所得粗品用硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=20/1~5/1），得到黄色油化合物4(25g,收率50%)。
1cdcl3δ7.39-7.22(m,1h),4.97(br.s.,1h),4.24(d,j=7.1hz,1h),3.70-3.61(m,1h),3.55-3.49(m,1h),3.37(t,j=10.6hz,1h),3.09(br.s.,1h),2.93-2.78(m,2h),2.72-2.40(m,4h),1.54-1.42(m,9h)。
实施例2：
氮气保护下，在25摄氏度度下将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（(400g,1.77mol）的二氧六环（1.0l）溶液缓慢滴加到搅拌中的化合物1(430g,1.61mol)的二氧六环（3.0l）溶液中。混合物在25摄氏度搅拌过夜。tlc（dcm/meoh体积比=20/1,rf=0.5）显示原料消耗完全。反应液过滤，滤饼用二氧六环（500mlx2）洗涤。母液合并并旋干得粗品。粗品用乙醇（500mlx3）洗涤，得到白色固体化合物2(145g,36%)。
氮气保护下，在0-10摄氏度将n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅甲基)苄胺(232g,1.06mol)缓慢滴加到化合物2(145g,0.53mol)和tfa(18.0ml)的四氢呋喃溶液中。反应液回复到20摄氏度，搅拌过夜。tlc（石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1，rf=0.6）显示反应完毕。反应液旋干，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=100/1到60/1）得到黄色油化合物3(150g,67%)。
将化合物3(50g,0.13mol)与盐酸（500ml，20%）混合，先20摄氏度反应2小时，再加热回流过夜。tlc（石油醚/乙酸乙酯,rf=0.4）显示原料消耗完全。反应液冷却并减压蒸馏除去盐酸气，并用碳酸氢钠固体调ph=5~6。将boc酸酐(65g,0.3mol)的二氯甲烷（400ml）溶液加入该混合物，18摄氏度搅拌1.5小时。tlc（石油醚/乙酸乙酯，rf=0.6）显示反应完毕。反应液分液，水相用二氯甲烷（200ml*3）萃取。有机相合并用饱和食盐水（150ml*2）洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干。所得粗品用硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=20/1~5/1），得到黄色油化合物4(23g,55%)。
1cdcl3δ7.39-7.22(m,1h),4.97(br.s.,1h),4.24(d,j=7.1hz,1h),3.70-3.61(m,1h),3.55-3.49(m,1h),3.37(t,j=10.6hz,1h),3.09(br.s.,1h),2.93-2.78(m,2h),2.72-2.40(m,4h),1.54-1.42(m,9h)。