本发明属于有机合成领域，具体地说是一种天然产物四氢氧杂吨酮中的二聚分子的合成方法。
背景技术：
四氢氧杂吨酮中的二聚分子属于呫吨酮类天然产物中的二聚体型天然产物，其二聚方式是由两个四氢呫吨酮的单体通过2,2-连接。它具有抗菌活性，如：对枯草芽孢杆菌的抑制活性能达到ld99为5.5μg/ml。其结构如下：
报道过该天然产物的合成方法有：
nat.chem.2015,7(3),234-240。
其合成路线如下：
在该方法中，1)梅克曼缩合时反应的选择性较差，产率较低。
2)反应前期是消旋合成，随后对碘代物采用手性拆分的方法得到了手性的化合物，损失了一半的产物，这非常不符合原子经济性。
3)由于原料的限制导致后续衍生化比较困难，阻碍了其药物化学的进一步研究。
技术实现要素：
针对现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一条手性合成路线，且原料易于衍生化，以促进该天然产物后续药物化学的研究。
实现本发明目的具体技术方案是：
一种天然产物四氢氧杂吨酮中的二聚分子的合成方法，特点是：以式1化合物为起始原料，经过迈克尔加成，溴代以及消除、林德格伦氧化和甲酯化得到式3化合物，再经过溴代，根岸偶联，乙二醇保护以及臭氧切断得到式6化合物，然后发生脑文格缩合串联的6π电环化得到式7化合物，然后再经过芳构化、甲基保护以及脱乙二醇保护得到式10化合物，紧接着经过环氧化、环氧开环、戴斯马丁氧化以及二碘化钐还原得到式12化合物，随后经过脱甲基保护、对烯醇的甲基保护以及碘代得到式14化合物，最后经过铃木—宫浦偶联一锅法得到二聚体式15化合物，脱除保护后即得所述天然产物四氢氧杂吨酮中的二聚分子；具体合成路线如下：
式1化合物至式4化合物的合成，参考文献《angew.chem.int.ed.2008,47,6579-6582》制备。
a)在反应容器中加入式4化合物、四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺，然后加入四三苯基膦钯，与乙烯基格氏试剂制备的锌试剂室温反应3个小时，发生根岸偶联即得式5化合物；其中，式4化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式4化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式4化合物︰四三苯基膦钯＝20︰1；
b)在反应容器中加入式5化合物、对甲苯磺酸、乙二醇和原甲酸三乙酯室温反应35分钟，得乙二醇保护的产物，随后将粗品加入二氯甲烷，-78℃下进行臭氧切断10分钟，即得式6化合物；其中，式5化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式5化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式5化合物︰对甲苯磺酸＝10︰1；
c)式6化合物在以叔丁醇作为溶剂，三乙胺为催化剂的条件下，与5-甲基-1,3-环己二酮50-80℃反应3.5个小时，发生脑文格缩合串联的6π电环化，即得式7化合物；其中，式6化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式6化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式6化合物︰三乙胺︰5-甲基-1,3-环己二酮＝10:1:10；
d)式7化合物在以四氢呋喃为溶剂，氢化钠为碱的条件下，与n-溴代琥珀酰亚胺，-78℃反应1个小时，发生羰基α位的溴代，随后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯逐渐升至室温反应11个小时，发生消除进而芳构化，即得式8化合物；其中，式7化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式7化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式7化合物︰氢化钠︰n-溴代琥珀酰亚胺︰1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯＝1:1:1:1；
e)式8化合物在以丙酮为溶剂，碳酸钾为碱的条件下，与碘甲烷40-80℃反应7个小时，即得式9化合物；其中，式8化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式8化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式8化合物︰碳酸钾︰碘甲烷＝1:2:10；
f)式9化合物在以丙酮和水作为混合溶剂的条件下，与吡啶对甲苯磺酸40-80℃反应2.5个小时，即脱除乙二醇得式10化合物；其中，式9化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式9化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式9化合物︰吡啶对甲苯磺酸＝10:1；
g)式10化合物在以甲醇为溶剂，氢氧化钠和双氧水的条件下，0-30℃反应4个小时，得环氧化产物；该环氧产物在ph为2-5的缓冲溶液中，室温反应2个小时，发生环氧的开环得到双羟基化合物；该双羟基化合物在以二氯甲烷为溶剂，戴斯马丁试剂为氧化剂的条件下，室温反应30分钟，即得式11化合物；其中，10化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式10化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式10化合物:氢氧化钠︰双氧水︰戴斯马丁试剂＝1:2:2:2；
h)根据权利要求1所述的天然产物四氢氧杂吨酮中的二聚分子的全合成方法，其特征在于：式11化合物在以四氢呋喃为溶剂，六甲基磷酰三胺和甲醇的条件下，用二碘化钐作为还原剂，0--78℃反应1个小时，即得式12化合物；其中，11化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式11化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式11化合物︰六甲基磷酰三胺︰甲醇︰二碘化钐＝1:1:1:5；
i)式12化合物在以二氯甲烷作为溶剂，三溴化硼的条件下，-78℃升至室温反应40分钟，脱除甲基保护；随后再以乙腈作为溶剂，氟化氢水溶液的条件下实现叔丁基二甲基硅基的脱除，最后再以二氯甲烷和甲醇为混合溶剂，在三甲基硅基重氮甲烷的条件下，对烯醇进行甲基保护得到式13化合物；其中，12化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式12化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式12化合物︰三溴化硼︰氟化氢︰三甲基硅基重氮甲烷＝1:5:5:5；
j)式13化合物在苄基三甲基二氯碘酸铵和碳酸钙的条件下，以甲醇和二氯甲烷为混合溶剂，发生酚羟基邻位的选择性碘代，得到式14化合物；其中，13化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式13化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式13化合物︰苄基三甲基二氯碘酸铵︰碳酸钙＝1:1:5；
k)式14化合物在联硼酸频那醇酯和磷酸钾条件下，以醋酸钯作为催化剂，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯为配体，四氢呋喃和水为溶剂，发生铃木—宫浦偶联一锅法得到式15化合物；其中，14化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式14化合物对应适用范围为10ml；其物质的量的比为式14化合物︰联硼酸频那醇酯︰磷酸钾︰醋酸钯︰2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯＝10:15:30:1:3；
l)式15化合物在以3n盐酸和甲醇溶剂中，脱除烯醇甲醚保护得到四氢氧杂吨酮中的二聚分子；其中，15化合物的摩尔量为0.1到100摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式15化合物对应适用范围为10ml。
本发明的有益效果：
1)在该方法中，式6化合物发生脑文格缩合串联的6π电环化得到式7化合物，选择性好，产率较高，解决了先前文献报道中梅克曼缩合时反应的选择性较差，产率较低的问题。
2)本发明提供了一条手性合成路线，且原料易于衍生化，促进了该天然产物后续药物化学的研究。
具体实施方式
下面对本发明作进一步详细、完整地说明。
在干燥的1000ml的圆底瓶中加入1,3-二噻烷(5.57g,46.3mmol)和四氢呋喃(400ml)，冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(2.5m,18.5ml,46.3mmol)。加完后反应1个小时，加入六甲基磷酰三胺(15.4ml,88mmol)，5分钟后滴加式1化合物(10g,44.1mmol)的四氢呋喃溶液(40ml)，继续反应1个小时。加入三乙胺(12.3ml,88mmol)和三甲基氯硅烷(11.3ml,88mmol)，缓慢升至室温。加入300mlph＝7的缓冲溶液淬灭反应，旋走四氢呋喃，加入乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(200ml)和饱和氯化钠(200ml)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，旋干得粗品。将所得粗品溶于叔丁醇/水(100:1,1200ml)的混合溶剂中，加入n-溴代琥珀酰亚胺(47.2g,264mmol)，室温反应后，加入饱和碳酸氢钠(1000ml)淬灭反应，旋走叔丁醇，加入乙酸乙酯(500ml×3)，合并有机相，用饱和氯化钠(1000ml)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，使用柱色谱(2％-8％乙酸乙酯/石油醚)分离得式2化合物(5.79g,52％)。rf＝0.55(10％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.78(s,1h),6.42(s,1h),4.82(d,j＝3.0hz,1h),2.92(ddd,j＝17.4,12.7,4.9hz,1h),2.49(dd,j＝17.2,3.3hz,1h),2.19–2.01(m,2h),0.85(s,9h),0.17(s,3h),0.08(s,3h).
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ200.6,193.5,152.3,138.0,59.6,33.5,30.9,25.6(3c),18.0,-4.9,-5.0.[α]d27＝-26.0°(c＝0.2,chcl3)。
在100ml的圆底瓶中加入乙腈和水(5:1,14ml)，再依次加入式2化合物(729mg,2.87mmol)、二水合磷酸二氢钠(2.24g,14.4mmol)、2-甲基-2丁烯(2.4ml,28.6mmol)，搅拌溶解后冷却至0℃，加入亚氯酸钠(518mg,5.73mmol)。加完后升至室温反应5个小时，0℃加入饱和亚硫酸氢钠(5ml)，再加入乙酸乙酯(10ml×4)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。将该粗品溶于丙酮(28ml)中，加入碳酸钾(790mg,5.7mmol)，搅拌下加入硫酸二甲酯(0.27ml,2.87mmol)，室温下反应13个小时。加入水(5ml)淬灭反应，旋走丙酮，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(15ml)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，使用柱色谱(2％-5％乙酸乙酯/石油醚)分离得式3化合物(470mg,58％)。rf＝0.44(10％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.57(s,1h),4.84(t,j＝3.6hz,1h),3.83(s,3h),2.82(dt,j＝17.0,8.5hz,1h),2.39(dt,j＝16.9,4.3hz,1h),2.11(dt,j＝8.3,4.0hz,2h),0.86(s,9h),0.15(s,3h),0.08(s,3h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ200.1,166.5,148.1,132.4,62.6,52.5,32.8,31.1,25.6(3c),18.0,-4.9,-5.0。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc14h24o4sina[m]+:307.1336；found307.1360.[α]d27＝-14.3°(c＝0.3,chcl3)。
在干燥的1000ml的圆底瓶中加入式3化合物(11.17g,39mmol)和二氯甲烷(400ml)，冷却至0℃，缓慢滴加n-溴代琥珀酰亚胺(7.3g,41mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液，反应半个小时后加入三乙胺(8.2ml,59mmol)，逐渐升至室温反应1个小时。加入饱和碳酸氢钠(100ml)淬灭反应，旋走二氯甲烷，加入乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵(100ml)和饱和氯化钠(200ml)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，使用柱色谱(2％-6％乙酸乙酯/石油醚)分离得式4化合物(12.12g,85％)。rf＝0.44(10％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.78(s,1h),6.42(s,1h),4.82(d,j＝3.0hz,1h),2.92(ddd,j＝17.4,12.7,4.9hz,1h),2.49(dd,j＝17.2,3.3hz,1h),2.19–2.01(m,2h),0.85(s,9h),0.17(s,3h),0.08(s,3h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ189.9,165.9,153.8,122.5,68.9,52.5,34.3,32.0,25.4(3c),17.8,-4.5,-5.4。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc14h23bro4sina[m]+:385.0441；found385.0429.[α]d27＝16.7°(c＝1.4,chcl3)。
在干燥的250ml的圆底瓶中加入活化的溴化锌(1.55g,6.9mmol)和四氢呋喃(46ml)，冷却至-78℃，缓慢加入乙烯基格氏试剂(1.0m,8ml)，升至室温。在另一干燥的250ml的圆底瓶中加入式4化合物(1.3g,3.6mmol)、四三苯基膦钯(206mg,0.18mmol)、四氢呋喃(46ml)、n,n-二甲基甲酰胺(46ml)，搅拌溶解后导入上述体系中，室温下反应3个小时。加入饱和氯化铵(80ml)淬灭反应，旋走四氢呋喃，加入乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(100ml×2)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，使用柱色谱(1％-6％乙酸乙酯/石油醚)分离得式5化合物(794mg,71％)。rf＝0.48(10％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.37(dd,j＝17.7,11.7hz,1h),5.70(dd,j＝17.7,1.3hz,1h),5.40(dd,j＝11.7,1.4hz,1h),4.84(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),3.78(s,3h),2.70(ddd,j＝16.5,6.3,4.3hz,1h),2.41(ddd,j＝16.3,11.4,4.6hz,1h),2.25(tt,j＝6.2,4.7hz,1h),2.13–2.00(m,1h),0.87(s,9h),0.11(s,3h),0.08(s,3h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ197.7,167.9,148.7,133.5,129.1,122.4,67.5,52.1,35.4,31.9,25.5(3c),17.9,-4.4,-5.3。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc16h26o4sina[m]+:333.1493；found333.1514.[α]d27＝10.1°(c＝0.3,chcl3)。
在25ml的圆底瓶中加入式5化合物(794mg,2.6mmol)、乙二醇(4ml,71.6mmol)、原甲酸三乙酯(5.1ml,30.6mmol)，搅拌下加入对甲苯磺酸(172mg,0.9mmol)，室温下反应35分钟。加入饱和碳酸氢钠(15ml)淬灭，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(20ml×3)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得乙二醇保护的粗品。将上述粗品溶于二氯甲烷中，冷却至-78℃，通入臭氧反应10分钟，加入三苯基膦(1.3g,5.0mmol)，升至室温搅拌1个小时，旋干溶剂，使用柱色谱(1％-10％乙酸乙酯/石油醚)分离得式6化合物(701mg,77％)。rf＝0.40(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.67(s,1h),4.62(dd,j＝8.3,5.0hz,1h),4.21–4.15(m,1h),4.14–3.98(m,3h),3.79(s,3h),2.09–1.94(m,2h),1.88(ddd,j＝10.2,7.4,5.1hz,1h),1.68(ddd,j＝14.9,12.4,2.5hz,1h),0.85(s,9h),0.09(s,3h),0.05(s,3h)。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ190.9,167.4,147.9,136.2,105.6,67.7,65.9,65.5,52.3,31.1,30.1,25.5(3c),17.8,-4.4,-5.2。
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在200ml的圆底瓶中加入式6化合物(2.24g,6.3mmol)，5-甲基-1,3-环己二酮(955mg,7.6mmol)和叔丁醇(100ml)，加热至65℃，缓慢滴加三乙胺(0.174ml,1.26mmol)，反应3.5个小时。加入饱和氯化铵(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(200ml)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，使用柱色谱(5％-30％乙酸乙酯/石油醚)分离得式6化合物(700mg)和式7化合物(1.32g,46％,66％回收产率)。rf＝0.29(30％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.61(d,j＝5.0hz,1h),4.05–3.77(m,5h),3.63(d,j＝3.2hz,3h),2.63–2.00(m,6h),1.85(dd,j＝13.5,2.8hz,1h),1.76–1.62(m,2h).,1.02(t,j＝6.2hz,3h),0.79(s,9h),0.03(d,j＝3.0hz,3h),-0.00(d,j＝1.8hz,3h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ194.5,194.1,172.6,172.3,167.9,167.8,123.3,123.2,117.6,117.2,111.6,111.1,106.1(2c),86.7,86.6,75.6,75.5,65.3(2c),63.5,63.4,51.8(2c),44.8,44.2,35.6,35.2,33.0,32.9,28.3,27.9,27.9,27.3,25.4(6c),20.9,20.5,17.7(2c),-4.9(4c)。
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在干燥的25ml支口反应管中加入式7化合物(454mg,1.0mmol)和氢化钠(60mg,1.5mmol)，冷却至-78℃，加入四氢呋喃(31ml)，反应1个小时后加入n-溴代琥珀酰亚胺(175.4mg,1.0mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，反应2个小时后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.59ml,4.0mmol)，逐渐升至室温反应11个小时。冷却至0℃，加入饱和亚硫酸钠(5ml)淬灭反应，旋走四氢呋喃，加入乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(10ml)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，使用柱色谱(5％-30％乙酸乙酯/石油醚)分离得式8化合物(370mg,81％)。rf＝0.25(30％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.92(s,1h),6.31(s,1h),6.11(s,1h),5.16(br,1h),4.18–4.09(m,2h),4.06–3.99(m,1h),4.00–3.89(m,2h),3.64(s,3h),2.51–2.39(m,1h),2.21(s,3h),2.02–1.94(m,1h),1.85–1.75(m,2h),0.90(s,9h),0.18(s,3h),0.10(s,3h)ppm。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ169.5,154.3,151.9,140.9,126.9,118.0,109.0,108.8,106.9,106.1,84.2,76.4,65.4,63.8,51.8,33.2,28.0,25.7(3c),21.7,18.0,-4.5,-4.9ppm。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc24h34o7sina[m]+:485.1966；found485.1975.[α]d27＝108.3°(c＝0.5,chcl3)。
在50ml的圆底瓶中加入式8化合物(948mg,2.0mmol)、碳酸钾(708mg,5.0mmol)和丙酮(20ml)，室温下加入碘甲烷(0.62ml,10mmol)，将体系加热至60℃反应7个小时。旋走丙酮，加入水(10ml)和乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(20ml)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，使用柱色谱(5％-30％乙酸乙酯/石油醚)分离得式9化合物(913mg,93％)。rf＝0.59(30％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.93(s,1h),6.35(s,1h),6.21(s,1h),4.18–4.08(m,2h),4.06–3.98(m,1h),3.98–3.88(m,2h),3.78(s,3h),3.63(s,3h),2.54–2.40(m,1h),2.29(s,3h),2.01–1.93(m,1h),1.86–1.72(m,2h),0.90(s,9h),0.18(s,3h),0.10(s,3h)。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ169.4,155.7,154.0,140.7,126.6,118.3,108.9,107.1,107.0,104.4,84.1,76.5,65.4,63.7,55.4,51.7,33.3,28.1,25.7(3c),22.2,18.0,-4.5,-4.9。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc25h36o7sina[m]+:499.2123；found499.2150.[α]d27＝403.2°(c＝0.7,chcl3)。
在100ml圆底瓶中加入式9化合物(913mg,1.9mmol)、丙酮和水的混合溶剂(8:1,38ml)，室温下加入吡啶对甲苯磺酸盐(962.6mg,3.8mmol)。将体系加热至60℃，反应2.5个小时。旋干，使用柱色谱(5％-30％乙酸乙酯/石油醚)分离得式10化合物(704mg,85％)。rf＝0.61(30％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),6.45(s,1h),6.24(s,1h),4.39(dd,j＝11.3,5.0hz,1h),3.79(s,3h),3.61(s,3h),2.70–2.62(m,1h),2.52–2.37(m,2h),2.32(s,3h),2.01–1.93(m,1h),0.92(s,9h),0.25(s,3h),0.14(s,3h)。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ195.7,169.6,157.8,155.5,144.5,127.8,124.1,109.3,107.9,104.8,83.8,73.8,55.5,52.1,36.4,27.6,25.6(3c),22.5,18.0,-4.5,-4.9。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc23h32o6sina[m]+:455.1860；found455.1881.[α]d27＝89.9°(c＝0.5,chcl3)。
在100ml圆底瓶中加入式10化合物(320mg,0.74mmol)和甲醇(15ml)，冷却至0℃，依次加入30％的双氧水(0.42ml)和10％w/w氢氧化钠水溶液(0.165ml)，反应2个小时后补加30％的双氧水(0.42ml)和10％w/w氢氧化钠水溶液(0.165ml)，继续反应2个小时。加入饱和硫代硫酸钠(5ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(15ml)洗。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得环氧化的粗产物。往该粗产物中加入ph为2的缓冲溶液(50ml)，室温下反应2个小时。加入饱和碳酸氢钠(50ml)中和，加入乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(20ml)洗。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得双羟基化合物的粗产物。将该粗产物溶于50ml二氯甲烷中，加入戴斯马丁氧化剂(589mg,1.4mmol)，室温下反应30分钟。旋走二氯甲烷，加入饱和碳酸氢钠(10ml)、饱和硫代硫酸钠(3ml)和乙酸乙酯(5ml)，搅拌至澄清，加入乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(20ml)洗。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，使用柱色谱(5％-30％乙酸乙酯/石油醚)分离得式11化合物(277mg,81％)rf＝0.35(30％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.57(s,1h),6.36(s,1h),4.67(d,j＝4.8hz,1h),4.38(dd,j＝10.7,6.1hz,1h),3.89(s,3h),3.81(s,3h),2.79–2.58(m,2h),2.35(s,3h),2.22–2.11(m,1h),2.06(ddd,j＝10.7,6.7,3.1hz,1h),0.86(s,9h),-0.06(s,3h),-0.09(s,3h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ202.3,185.7,167.0,161.0,158.9,149.7,111.0,105.7,105.3,90.6,78.4,68.9,56.0,52.5,33.9,28.8,25.3(3c),22.5,17.7,-4.8,-5.2。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc23h32o8sina[m]+:487.1759；found487.1774.[α]d27＝15.7°(c＝0.4,chcl3)。
在干燥的50ml反应管中加入式11化合物(115mg,0.25mmol)、六甲基磷酰三胺(0.173ml,1.0mmol)、甲醇(0.1ml,2.5mmol)和四氢呋喃(5ml)。液氮冷冻干燥除氧三次，将体系冷却至-78℃，滴加二碘化钐的四氢呋喃溶液(0.1m,10ml)，反应1个小时。反应完全后往体系中通入氧气至黄色，加入饱和硫代硫酸钠(5ml)淬灭，加入乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(10ml)洗。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，使用柱色谱(5％-20％乙酸乙酯/石油醚)分离得式12化合物(88mg,79％)。rf＝0.60(30％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ16.08(s,1h),6.47(d,j＝0.5hz,1h),6.33(s,1h),4.22(dd,j＝12.1,5.0hz,1h),3.89(s,3h),3.59(s,3h),2.62–2.56(m,2h),2.38–2.31(m,4h),1.86(ddd,j＝10.7,5.2,2.2hz,1h),0.90(d,j＝2.8hz,9h),0.22(s,3h),0.12(s,3h)。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ181.8,181.4,170.2,161.2,160.5,147.8,110.6,107.8,105.8,102.5,84.5,72.8,56.0,52.3,29.0,26.4,25.6(3c),22.6,18.0,-4.5,-4.9。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc23h32o8sina[m]+:471.1810；found471.1834.[α]d27＝-75.3°(c＝0.2,chcl3)。
在干燥的50ml的反应管中加入式11化合物(28.5mg,0.06mmol)和二氯甲烷(4ml)，冷却至-78℃，缓慢加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.0m,0.3ml)，加完后移除冷浴升至室温反应40分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液(3ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠(10ml)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。将该粗品溶于乙腈(3ml)中，加入40％的氟化氢水溶液(1ml)，室温搅拌5.5个小时。加入饱和碳酸氢钠淬灭至无气泡冒出，加入水(3ml)，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(10ml)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。将该粗品溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中(1:1,3ml)，冷却至0℃，加入三甲基硅基重氮甲烷的正己烷溶液(2.0m,0.32ml)，升至室温反应0.5个小时，加入5％的乙酸水溶液(0.5ml)淬灭反应。再加入饱和碳酸氢钠(2ml)中和，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(10ml)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，使用柱色谱(50％-70％乙酸乙酯/石油醚)分离得式13化合物(7.5mg,35％)。rf＝0.24(60％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.55(s,1h),6.33(s,2h),4.26(dd,j＝12.5,4.5hz,1h),3.93(s,3h),3.69(s,3h),2.88(br,1h),2.84–2.73(m,1h),2.69–2.57(m,1h),2.27(s,3h),2.19(ddd,j＝19.0,12.8,6.5hz,1h),2.12–2.03(m,1h)。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ184.7,170.0,168.4,162.9,158.3,149.2,111.0,107.6,106.2,105.6,86.1,71.7,56.3,53.2,24.8,23.8,22.4。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc17h18o7na[m]+:357.0945；found357.0921.[α]d26＝-103.7°(c＝0.2,chcl3)。
在10ml圆底瓶中加入式13化合物(19.6mg,0.06mmol)、二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(5:1,0.6ml)，室温下依次加入碳酸钙(41mg,0.4mmol)和苄基三甲基二氯碘酸铵(20.4mg,0.06mmol)，搅拌反应12个小时。将反应体系过滤硅藻土，旋干，使用制备型硅胶板分离得式14化合物(14.2mg,53％)。rf＝0.24(60％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ13.67(s,1h),6.56(s,1h),4.27(dd,j＝12.6,3.6hz,1h),3.95(s,3h),3.69(s,3h),2.83(br,1h),2.80(d,j＝18.7,6.3,1.7hz,1h),2.71–2.61(m,1h),2.44(s,3h),2.27–2.16(m,1h),2.13–2.07(m,1h)。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ183.9,169.8,169.5,161.5,158.3,151.7,108.8,106.2,104.7,86.3,82.5,71.6,56.4,53.3,29.5,24.9,23.8。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc17h17o7ina[m]+:482.9911；found482.9899.[α]d27＝-24.3°(c＝0.1,chcl3)。
在10ml的反应管中加入式14化合物(9.3mg,0.02mmol)、醋酸钯(0.9mg,0.004mmol)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(3.5mg,0.008mmol)、联硼酸频那醇酯(3.6mg,0.014mmol)和磷酸钾(12.9mg,0.06mmol)，置换成n2后，加入四氢呋喃和水的混合溶剂(4:1,1ml)，用液氮冷冻除氧3次，加热至70℃反应6个小时。加入饱和氯化铵(1ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(2ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(3ml)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，使用制备型硅胶板分离(纯乙酸乙酯)得式14化合物(2.7mg)和二聚体化合物(2.5mg,dr＝7:1)，再使用使用制备型硅胶板分离(5％甲醇/二氯甲烷)得式15化合物(2.0mg,30％,42％brsm)。rf＝0.29(5％甲醇/二氯甲烷)。
经测试：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ12.75(s,2h),6.47(s,2h),4.25(dd,j＝12.5,4.4hz,2h),3.90(s,6h),3.71(s,6h),2.87(s,2h),2.76(dd,j＝18.7,4.8hz,2h),2.71–2.57(m,2h),2.29–2.13(m,2h),2.12–2.04(m,2h),2.02(s,6h)。
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ184.8(2c),170.2(2c),168.2(2c),160.5(2c),157.6(2c),149.0(2c),116.8(2c),107.9(2c),106.3(2c),105.7(2c),86.1(2c),71.8(2c),56.4(2c),53.0(2c),24.9(2c),23.83(2c),20.8(2c)。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc34h35o14[m]+:667.2021；found667.2026.[α]d26＝-250.0°(c＝0.1,chcl3)。
在5ml的vial瓶中加入式15化合物(1.9mg,0.003mmol)甲醇(0.6ml)，室温下加入3n盐酸(0.3ml)，加热至60℃，反应15分钟。加入水(1ml)稀释，用乙酸乙酯(2ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(2ml)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，使用制备型硅胶板分离得(-)-四氢氧杂吨酮中的二聚分子(1.1mg,60％)。rf＝0.36(5％甲醇/二氯甲烷)。
经测试：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ13.88(s,2h),11.49(s,2h),6.56(s,2h),4.32(dd,j＝12.3,5.1hz,2h),3.76(s,6h),2.80(br,2h),2.70–2.63(m,4h),2.25–2.17(m,2h),2.14–1.99(m,2h),2.06(s,6h)。
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ186.7(2c),177.6(2c),170.2(2c),159.4(2c),157.9(2c),150.2(2c),116.8(2c),109.2(2c),104.9(2c),101.1(2c),84.3(2c),72.0(2c),53.1(2c),27.5(2c),23.8(2c),20.9(2c)。
hrms(m/z):exactmasscalcdforc32h30o14na[m]+:661.1528；found661.1535.[α]d26＝-40.0°(c＝0.01,chcl3)。