一种利福平I晶型的制备方法与流程

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，特别涉及一种利福平i晶型的制备方法。

背景技术：

利福平(rifampicin)的化学名称为3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素。分子式为：c43h58n4o12，分子量：822.95，cas号：13292-46-1，外观为鲜红色或暗红色结晶粉末，易溶于氯仿，微溶于水。结构式如下式所示：

利福平是一种重要的抗结核药物，对多种病原微生物均有抗菌活性。1966年，意大利leptit公司maggi等人首次以半合成法成功研制利福平，1969年正式投入生产。1972年，我国试制成功，国内外生产方法雷同，均采用地中海诺卡氏菌发酵，经分离、纯化等步骤得到原料利福霉素sv，用来合成利福平。

利福平存在多晶现象。最常见的有i型、ii型、sv型及无定型四种。不同的晶型是通过采用不同的溶剂或改变结晶条件得到，其中i晶型和ii晶型为临床应用药物。i晶型利福平以正丁醇为溶剂，ii晶型利福平以丙酮为溶剂，重结晶得到。i晶型的堆密度为0.4g/ml左右，ii晶型的堆密度为0.5g/ml左右。相较于ii晶型，i晶型在人体内的生物利用度略高于ii晶型。i晶型利福平加热至260℃左右发生分解放热，ii晶型加热至200℃左右发生分解。在隔绝空气的条件下，ii晶型利福平加热至190℃左右会转变成i晶型，且该转变过程是吸热的，说明两者为互变晶型。目前市场上的利福平产品主要为i晶型和ii晶型利福平。

专利cn103755723a提出将纯度≥90％的i晶型利福平粗品加入正丁醇或石油醚溶剂中，溶液浓度为利福平：溶剂＝0.16～0.30g/ml，加入溶剂体积的1～6％的水，升温至75～85℃溶解完全。采用蒸发/冷却结晶联用，最终将温度降至20～35℃，过滤、洗涤、干燥，得到利福平i晶型产品。该方法先加热溶解原料、再蒸发溶剂、降温冷却结晶，其缺点是结晶过程耗能较高。专利cn1690059a提出采用一锅烩的方法合成利福平。将利福霉素sv发酵滤液分离纯化后，氧化成利福霉素s的醋酸酯氧化液，经环合反应后，加入正丁醇或氯仿溶解，在30～60℃下，ph5.0～5.5范围内，水解缩合，降温析出晶体，过滤洗涤得到粗品利福平，在正丁醇中重结晶得到利福平i晶型产品。该方法未详述结晶条件，其缺点是反应在酸性条件下进行，会产生酸性废液，反应过程冗长繁琐。专利cn102079749a提出将利福平粗品以正丁醇为溶剂在搅拌下溶解，溶解温度保持在74℃～80℃之间，溶液浓度在25％～30％之间，系统水分不得高于6％；溶解完全后15min，有大量晶核产生，以3～5℃/h降温至55℃以下，降温速率改为5～8℃/h，降温至35℃以下，改用－10℃冰盐水快速降温到5℃以下。离心分离、真空干燥，得到堆密度≤0.3g/ml的利福平i晶型产品。该方法的缺点是先加热溶解原料，后降温结晶，能耗较高，并且所得产品粒度小，堆密度小。专利cn1358724a公开了一种制备堆密度≥0.7g/ml的i晶型利福平的方法：用利福霉素为原料合成利福平粗品，以正丁醇作为溶剂，溶液浓度为6～18％(0.048～0.15g/ml)，温度控制在72℃以上溶解完全，加粗晶量的2～10％(重量)的晶种，晶种的粒度小于等于150目，以小于6℃/h的降温速率降温到10℃以下，得到高堆密度(≥0.7g/ml)的利福平i晶型产品。该方法的缺点是结晶操作时间长，约为15小时，获得的i晶型利福平产品流动性差，易聚结。

现有技术制备i晶型利福平的生产工艺，它们均采用高温溶解原料于正丁醇中，然后通过蒸发/冷却降温结晶方式，得到i晶型利福平产品，存在产品堆密度小，0.4g/ml左右，平均粒度较小、50μm左右，聚结严重，如附图1所示，耗能高、耗时长等问题。因此，开发一种生产过程简单、成本低廉的i晶型利福平生产工艺是十分必要的。

技术实现要素：

为了克服现有技术所采用的高温溶解、冷却结晶制备利福平i晶型的不足，本发明提供了一种溶剂介导转晶法制备利福平i晶型的方法，制备方法具有操作简单、时间周期短、节能等优势。

本发明所述的一种利福平i晶型的制备方法，其步骤包括：

在25～45℃，搅拌作用下，向有机溶剂中加入ii晶型利福平粗品，形成悬浮液，搅拌4～15小时，进行溶剂介导转晶；将所得悬浮液分离、干燥，得到利福平i晶型产品。

所述的方法中，利福平粗品悬浮于有机溶剂的温度优选为30～40℃。

所述的有机溶剂选自正丙醇、正丁醇、正己烷、正庚烷、正辛烷或n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种混合溶剂；悬浮液浓度为利福平粗品：有机溶剂＝0.20～0.40g/ml。

所述的方法中，转晶速率与悬浮液温度密切相关，悬浮液温度越高，转晶速率越快。ii晶型利福平粗品悬浮于有机溶剂的温度为45℃时，搅拌4小时后转晶完全；温度为35℃时，搅拌8-9小时后转晶完全；温度为25℃时，搅拌15小时后转晶完全。

所述的方法中，为了进一步提高收率，在将悬浮液分离之前，可以将悬浮液进行冷却，温度降低到5～15℃。

所述的方法中，干燥温度为40～80℃，真空度0.01mpa～0.1mpa，干燥时间为1～5h。

所述的方法中，ii晶型利福平在有机溶剂中悬浮转晶，先生成i晶型利福平溶剂化合物。在干燥时，会发生脱溶剂过程，溶剂挥发，得到i晶型利福平产品。本发明方法所述的i晶型利福平溶剂化合物，tga图在40±2℃有失重，为脱溶剂过程，得到i晶型利福平产品，在252±2℃处分解，如图2所示。

利用本发明方法制备得到的利福平i晶型，其粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝7.2±0.2，8.6±0.2，11.7±0.2，13.6±0.2，14.3±0.2，16.2±0.2，18.3±0.2，19.3±0.2，20.4±0.2，21.2±0.2，22.1±0.2，22.7±0.2，24.0±0.2，24.6±0.2，26.0±0.2，27.4±0.2，29.3±0.2度处有特征峰，如图3所示。

利用本发明方法制备得到的利福平i晶型，其tga图谱无失重，在252±2℃处分解，如图4所示。

多晶型转变机理一般分为溶剂介导转晶和固相转晶两类。其中，溶剂介导转晶是指在某种特定溶剂中，溶解度较大的亚稳晶型溶解，同时伴随溶解度较小的稳定晶型成核生长的过程。其推动力是不同晶型在溶液中的化学势差或溶解度差。溶剂介导转晶过程可分为三个步骤：(1)亚稳晶型的溶解。这时溶液的浓度达到亚稳晶型的溶解度，明显大于稳定晶型的溶解度，由于稳定晶型的溶解度小于亚稳晶型的溶解度，此时的溶液浓度相对于稳定晶型是过饱和的，有生成稳定晶型晶核的趋势(2)稳定晶型的成核。随着亚稳晶型的继续溶解，当突破稳定晶型的成核能垒后，稳定晶型开始成核，溶液中的溶质分子以更加稳定的晶格方式排列(3)稳定晶型的生长。持续消耗过饱和度，亚稳晶型持续溶解，稳定晶型不断成核和生长。

本申请所述的，以ii晶型利福平为原料，在有机溶剂中生成利福平i晶型溶剂化合物(即晶格中含有溶剂分子，也称假多晶型)就是一个溶剂介导转晶过程。本发明方法向有机溶剂中加入ii晶型利福平粗品，搅拌混合，形成悬浮液，即原料不完全溶解，始终有悬浮的固体。在25～45℃温度区间，本申请所述的特定有机溶剂体系下，i晶型利福平的溶剂化合物相比于ii晶型更加稳定。所以ii晶型利福平是亚稳晶型，i晶型利福平溶剂化合物是稳定晶型，ii晶型的溶解度大于i晶型利福平溶剂化合物的溶解度。恒温搅拌，在此过程，发生了溶剂介导转晶：亚稳型的利福平ii晶型逐渐溶解，同时伴随着稳定晶型利福平i晶型溶剂化合物逐渐成核、生长。在搅拌4～15小时的悬浮过程中，利福平ii晶型将完全转变成利福平i晶型溶剂化合物，这是一个动态渐变过程。本发明方法所述的i晶型溶剂化合物，tga图在40℃左右有失重，为脱溶剂过程，在252℃左右处分解，如图2所示。随后，在温度40～80℃、真空度0.01mpa～0.1mpa条件下，干燥1～5h，利福平i晶型溶剂化合物会发生脱溶剂过程，即溶剂挥发，得到利福平i晶型产品。

现有技术是采用蒸发/冷却结晶法制备利福平i晶型，在75～85℃将ii晶型利福平完全溶解在正丁醇溶剂中，使溶液澄清，再蒸发/降温使溶液过饱和而析出结晶，不仅结晶周期长，过程经过升温溶解、再降温结晶，耗能高，而且得到的晶体平均粒度较小、50μm左右，聚结严重，分布不均匀，如附图1所示。堆密度为0.4g/ml左右，结晶过程单程收率80％左右。

本发明采用恒温条件悬浮转晶的方法制备i晶型利福平，具有以下有益效果：操作步骤简单、耗时短、耗能少，成本低，更易于产业化规模的实施。所得i晶型利福平产品结晶度高，平均粒度达到160μm左右，堆密度为0.57g/ml左右，粒度分布均匀，晶体晶型规整，易于过滤，见附图5。产品流动性好，表征流动性的休止角37°左右，纯度高于99.0％，过程收率90.0％以上，明显高于现有冷却结晶制备技术的80％的收率。

附图说明

图1：市售i晶型利福平扫描电镜照片(放大1000倍)；

图2：本申请i晶型利福平溶剂化合物的热重图谱；

图3：本申请i晶型利福平产品的x射线粉末衍射图；

图4：本申请i晶型利福平产品的热重图谱；

图5：本申请i晶型利福平产品扫描电镜照片(放大300倍)。

具体实施方式

本发明通过如下实施例进行解释，但并不局限于此：

实施例1：

取正丙醇100ml，搅拌下加入ii晶型利福平20g，形成悬浮液，于45℃下恒温搅拌4h，进行溶剂介导转晶，过滤悬浮液体，所得产品在40℃、真空度为0.1mpa下干燥2h，得到i晶型利福平18.05g，原料折干后的收率90.25％，产品结晶度高，纯度99.0％，主粒度145μm，堆密度0.57g/ml，且粒度均匀，产品流动性好，休止角37.2°。

悬浮转晶后得到的i晶型溶剂化合物，tga图在40℃有失重，为脱溶剂过程，在251℃处分解，如图2所示。干燥后得到i晶型利福平产品，其粉末x-射线衍射图谱如图3所示，在衍射角2θ＝7.2，8.6，11.7，13.6，14.3，16.2，18.3，19.3，20.4，21.1，22.1，22.7，24.0，24.6，26.0，27.4，29.3度处有特征峰；其tga分析如图4所示，无失重，在251℃处分解。

实施例2：

取正丁醇100ml，搅拌下加入ii晶型利福平35g，形成悬浮液，于35℃下恒温搅拌8h，进行溶剂介导转晶，然后将悬浮液进行冷却，温度降低到5℃。过滤悬浮液体，所得产品在40℃、真空度为0.04mpa下干燥5h，得到i晶型利福平32.65g，原料折干后的收率93.3％，产品结晶度高，纯度99.2％，主粒度168μm，堆密度0.52g/ml，粒度均匀，产品流动性好，休止角37.8°。

悬浮转晶后得到的i晶型溶剂化合物，tga图在39℃有失重，为脱溶剂过程，在252℃处分解。干燥后得到i晶型利福平产品，其粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝7.2，8.6，11.7，13.5，14.3，16.3，18.3，19.2，20.4，21.2，22.2，22.7，24.0，24.6，26.0，27.4，29.3度处有特征峰；其tga分析显示，无失重，在252℃处分解。

实施例3：

取正己烷100ml，搅拌下加入ii晶型利福平25g，形成悬浮液，于25℃下恒温搅拌15h，进行溶剂介导转晶，过滤悬浮液体，所得产品在60℃、真空度为0.05mpa下干燥2h，得到i晶型利福平23.1g，原料折干后的收率92.4％，产品结晶度高，纯度99.1％，主粒度153μm，堆密度0.57g/ml，粒度均匀，产品流动性好，休止角36.8°。

悬浮转晶后得到的i晶型溶剂化合物，tga图在42℃有失重，为脱溶剂过程，在254℃处分解。干燥后得到i晶型利福平产品，其粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝7.2，8.6，11.7，13.6，14.3，16.2，18.2，19.3，20.5，21.2，22.1，22.7，24.0，24.6，26.0，27.4，29.3度处有特征峰；其tga分析显示，无失重，在254℃处分解。

实施例4：

取正庚烷100ml，搅拌下加入ii晶型利福平40g，形成悬浮液，于40℃下恒温搅拌5h，进行溶剂介导转晶，然后将悬浮液进行冷却，温度降低到15℃。过滤悬浮液体，所得产品在45℃、真空度为0.1mpa下干燥3h，得到i晶型利福平37.4g，原料折干后的收率93.5％，产品结晶度高，纯度99.2％，主粒度161μm，堆密度0.55g/ml，粒度均匀。

悬浮转晶后得到的i晶型溶剂化合物，tga图在40℃有失重，为脱溶剂过程，在252℃处分解。干燥后得到i晶型利福平产品，其粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝7.2，8.6，11.7，13.7，14.3，16.2，18.3，19.3，20.5，21.2，22.1，22.7，24.0，24.5，26.0，27.4，29.3度处有特征峰；其tga分析显示，无失重，在252℃处分解。

实施例5：

取正辛烷100ml，搅拌下加入ii晶型利福平25g，形成悬浮液，于35℃下恒温搅拌9h，进行溶剂介导转晶，过滤悬浮液体，所得产品在80℃、真空度为0.01mpa下干燥1h，得到i晶型利福平22.5g，原料折干后的收率90.0％，产品结晶度高，纯度99.1％，主粒度155μm，堆密度0.50g/ml，粒度均匀。

悬浮转晶后得到的i晶型溶剂化合物，tga图在41℃有失重，为脱溶剂过程，在253℃处分解。干燥后得到i晶型利福平产品，其粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝7.2，8.6，11.7，13.6，14.3，16.3，18.3，19.3，20.4，21.3，22.1，22.7，24.0，24.6，26.0，27.5，29.3度处有特征峰；其tga分析显示，无失重，在253℃处分解。

实施例6：

取n,n-二甲基甲酰胺100ml，搅拌下加入ii晶型利福平30g，形成悬浮液，于30℃下恒温搅拌11h，进行溶剂介导转晶，然后将悬浮液进行冷却，温度降低到10℃。过滤悬浮液体，所得产品在70℃、真空度为0.07mpa下干燥2h，得到i晶型利福平27.54g，原料折干后的收率91.8％，产品结晶度高，纯度99.3％，主粒度170μm，堆密度0.58g/ml，粒度均匀。

悬浮转晶后得到的i晶型溶剂化合物，tga图在40℃有失重，为脱溶剂过程，在251℃处分解。干燥后得到i晶型利福平产品，其粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝7.2，8.6，11.7，13.5，14.3，16.2，18.4，19.3，20.4，21.2，22.1，22.7，24.0，24.6，26.1，27.4，29.3度处有特征峰；其tga分析显示，无失重，在251℃处分解。

实施例7：

取正丙醇和正己烷各50ml，搅拌下加入ii晶型利福平35g，形成悬浮液，于40℃下恒温搅拌5h，进行溶剂介导转晶，过滤悬浮液体，所得产品在55℃、真空度为0.03mpa下干燥4h，得到i晶型利福平32.2g，原料折干后的收率92.0％，产品结晶度高，纯度99.0％，主粒度168μm，堆密度0.56g/ml，粒度均匀。

悬浮转晶后得到的i晶型溶剂化合物，tga图在39℃有失重，为脱溶剂过程，在252℃处分解。干燥后得到i晶型利福平产品，其粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝7.2，8.6，11.7，13.6，14.2，16.2，18.3，19.3，20.4，21.2，22.1，22.8，24.0，24.6，26.0，27.4，29.3度处有特征峰；其tga分析显示，无失重，在252℃处分解。

本发明公开和提出的利福平i晶型的制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料，工艺参数等环节实验。本发明的方法与产品已通过较佳实例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动对本技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。