本发明涉及二氢杨梅素衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
二氢杨梅素(dmy)是一种重要的黄酮类化合物，其大量存在于葡萄科植物中。黄酮类化合物属于酚类衍生物，它可以通过破坏细胞壁和细胞膜的完整性，使微生物细胞释放细胞内的成分，以阻碍细胞膜的电子传递、核苷酸的合成以及营养吸收等功能，达到抑制微生物的生长。研究表明，dmy对枯草芽胞杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌、产气杆菌、勃红酵母、啤酒酵母、青霉、黄曲霉、黑曲霉、绿脓杆菌、毛霉菌及根霉菌、乙型溶血型链球菌、甲型溶血型链球菌、肺炎双球菌、白色链球菌等细菌均有一定的抑制作用。随着dmy浓度增大，抑菌圈增大，抑菌作用增强。但是由于其脂溶性很差，需要在保留dmy分子生物活性的前提下，通过引进抗菌结构基团，增加其脂溶性，获得抗菌效果更好的药物。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种二氢杨梅素衍生物，其具有抗菌作用，具有好的脂溶性。
本发明的另一目的在于提供上述二氢杨梅素衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述二氢杨梅素衍生物的用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供的二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下所示：
式中，r1各自独立为h，酰基，甲基，苄基；r2各自独立为h,nh2。
所述的二氢杨梅素衍生物具体结构实例如下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
式中，r1各自独立为h，酰基，甲基，苄基；r2各自独立为h,nh2。
本发明的二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗菌作用。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
具体实施方式
实施例1
中间体ia-d的制备
n2保护下，将320mg(1.0mmol)二氢杨梅素溶于5mldmf中，加入0.2ml吡啶和560mg(5.45mmol)ac2o，室温反应10h，减压蒸除溶剂，柱层析纯化（v氯仿：v乙醇=6:1,4:1,2:1梯度淋洗），得ia,收率37%。用相同方法得到ib,收率40%。
n2保护下，将320mg(1.0mmol)二氢杨梅素溶于5mldmf中，加入781mg(5.5mmol)mei和759mg(5.5mmol)k2co3,室温反应过夜，过滤，减压蒸干，柱层析纯化（v氯仿：v乙醇=8:1,6:1,4:1梯度淋洗），得中间体ic,收率43%。
n2保护下，将320mg(1.0mmol)二氢杨梅素溶于5mldmf中，加入940mg(5.5mmol)苄溴和759mg(5.5mmol)k2co3,50℃反应过夜，过滤，减压蒸干，柱层析纯化（v氯仿：v乙醇=8:1,6:1,4:1梯度淋洗），得中间体id,收率46%。
实施例2
中间体iia-d的制备
n2下，分别取中间体ia-d溶于10ml醋酸中，分别加入254mg(1mmol)碘和548mg(1mmol)硝酸铈铵，50℃反应36h，浓缩，柱层析纯化（v甲醇：v二氯甲烷=1:9），得到8-硝基中间体。收率分别为65%，68%，64%和69%。
n2下，分别将0.5mmol的8-硝基中间体分别加入到10ml醋酸中，分别加入96mgzn粉，室温反应6h，过滤，旋蒸出醋酸，硅胶柱层析纯化，分别得到iia，收率84%；iib，收率83%；iic，收率82%；iid，收率86%。
实施例3
冰盐浴下，分别将0.5mmol的iia-d，15ml甲醇和5ml盐酸加入反应器中，搅拌，于-2-2℃分别分别滴加38mg(0.55mmol)nano2与5ml水的溶液，滴毕反应10min，得iiia-d溶液备用。
取0.5mmol的3-巯基-1,2,4-三氮唑或5-氨基-3-巯基-1,2,4-三氮唑，分别加入含30.8mg(0.55mmol)koh的10ml甲醇中，搅拌溶解，冷却至-15∽-20℃，分别滴加iiia-d溶液，搅拌1h，过滤，硅胶柱层析纯化，分别得到iva，收率77%；ivb，收率83%；ivc，收率80%；ivd，收率79%。
实施例4
分别将0.5mmol的iva-d，15ml醋酸加入反应器中，搅拌，加热至70℃，分别滴加55mg37%h2o2，反应3h,冷却，过滤，干燥，得化合物（1-6）。
化合物（1）：收率71%；esi-ms(m/e):661[m]+；anal.calcd.forc27h23n3o15s：c,49.02;h,3.50;n,6.35;foundc,49.06;h,3.51;n,6.36。
化合物（2）：收率68%；esi-ms(m/e):676[m]+；anal.calcd.forc27h24n4o15s：c,47.93;h,3.58;n,8.28;foundc,47.90;h,3.56;n,8.26。
化合物（3）：收率73%；esi-ms(m/e):703[m]+；anal.calcd.forc29h25n3o16s：c,49.51;h,3.58;n,5.97;foundc,49.54;h,3.57;n,5.98。
化合物（4）：收率77%；esi-ms(m/e):521[m]+；anal.calcd.forc22h23n3o10s：c,50.67;h,4.45;n,8.06;foundc,50.69;h,4.46;n,8.05。
化合物（5）：收率69%；esi-ms(m/e):536[m]+；anal.calcd.forc22h24n4o10s：c,49.25;h,4.51;n,10.44;foundc,49.28;h,4.50;n,10.42。
化合物（6）：收率81%；esi-ms(m/e):901[m]+；anal.calcd.forc52h43n3o10s：c,69.24;h,4.81;n,4.66;foundc,69.27;h,4.82;n,4.67。
实施例5
n2下，分别取0.5mmol的化合物（1）和（2），分别加入30%的乙二胺的乙醇溶液15ml，40℃反应6h，冷至室温，然后加入1mol/l的naoh溶液10ml,搅拌1h，醋酸调ph3，减压蒸干，硅胶层析柱纯化（淋洗剂：v氯仿：v乙醇=20:1,10:1,6:1,4:1,2:1,1:1梯度淋洗），分别得到化合物（8）和（7）。
化合物（7）：收率81%；esi-ms(m/e):466[m]+；anal.calcd.forc17h14n3o10s：c,43.78;h,3.03;n,12.01;foundc,43.75;h,3.01;n,11.99。
化合物（8）：收率82%；esi-ms(m/e):451[m]+；anal.calcd.forc17h13n3o10s：c,45.24;h,2.90;n,9.31;foundc,45.25;h,2.91;n,9.30。
实施例6
所述二氢杨梅素衍生物抗菌活性
将待测化合物溶解在dmso中，在96孔微量滴定板中加入适当的肉汤培养液，取适量化合物dmso溶液滴加到96孔微量滴定板，以产生从950ug/ml到0.06ug/ml的浓度范围，最后接种一定量的菌液（细菌浊度为0.5麦氏），经37℃恒温培育24小时，测定吸光度，读取化合物的最低抑菌浓度（mic)。
实验结果表明(表1），本发明的上述化合物(1),(2),(3),(4),(5),(6),(7)和(8)均具有良好的抗菌活性。