本发明涉及一种氟可拉定的合成方法，属于化学合成领域。
背景技术：
氟可拉定是在阿可拉定的基础上经过结构优化得到的全新有效单体，其结构式如下式(a)所示：
在2010年的《生物有机和药物化学杂志(bioorganic&medicinalchemistryletters20(2010))》5709-5712页中公开了名称为《7-o-芳基甲基高良姜精作为新的抗丙肝抑制剂支持物(7-o-arylmethylgalanginasanovelscaffoldforanti-hcvagents)》的文章。该文章中给出了氟可拉定的前体化合物的制备反应路线，通过以下路线得到了化合物2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羟基-4h-苯并吡喃-4-酮。以下结构式中r1为三氟甲基(-cf3)，该反应路线如下：
步骤1的反应条件为吡啶溶剂，室温；步骤2反应分为两个部分，第一部分为成环反应，第二部分为氢化反应，其中成环反应的试剂为k2co3和四丁基溴化铵(bu4nbr)，氢化反应的试剂为碳钯催化剂(pd/c)，反应溶剂为体积比1：1的二氯甲烷和甲醇(ch2c12/meoh)。
在申请号为wo2013104263名称为“多羟基苯并吡喃酮类化合物的合成及其抗肿瘤作用”的专利申请文件的实施例1步骤4公开了氟可拉定的制备方法。该方法以2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羟基-4h-苯并吡喃-4-酮为原料，将该化合物与碳酸铯溶于水中，在冰水浴条件下滴加异戊烯基溴。加完后，反应体系在室温下反应过夜，用盐酸调节ph值，然后用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，粗产物用硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯/石油醚(1:25)为洗脱液，得到目标化合物氟可拉定。
然而，本申请发明人在实践中发现，通过现有技术得到的氟可拉定产率低，副产物分离困难。此外，硅胶柱层析的操作在大规模工业化生产中导致效率低和成本过高。
因此，需要在原有文献专利的基础上，做进一步的探索研究，以期得到适合大规模工业化的合成工艺来进行氟可拉定的生产。
技术实现要素：
本发明的提供了氟可拉定的合成方法。该方法以2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羟基-4h-苯并吡喃-4-酮为起始原料，经过四步反应来制备氟可拉定。
该方法包括以下步骤：
a.以式i
b.将式ii
c.将式iv
d.将式v
优选地，所述的式ii化合物、式iv化合物和式v化合物的3位和7位酚羟基的保护基pg选自甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、乙氧乙基、四氢吡喃基、苄氧基甲基、苄基、对甲氧苄基和三苯甲基中的一种或几种。
最优选地，所述的式i化合物通过与选自溴甲基甲醚、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基氯甲烷、2-溴乙基乙醚、2-氯乙基乙醚、二氢吡喃、苄基溴甲基醚、苄基氯甲基醚、苄溴、对甲氧基苄溴、对甲氧基苄基氯和三苯甲基氯中的一种反应，得到式ii化合物。
优选地，式iii化合物
最优选地，所述的式iii化合物选自异戊烯基溴、异戊烯基氯、异戊烯醇、对甲苯磺酸异戊烯醇酯和甲磺酸异戊烯醇酯中的一种或几种。
优选地，在所述的步骤a中，反应溶剂选自醚类溶剂、卤代烷烃和酰胺溶剂中的一种或几种。
最优选地，所述的醚类溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷中的一种或几种；所述的卤代烷烃溶剂包括二氯甲烷或氯仿；所述的酰胺溶剂包括n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
优选地，还向反应溶剂中加入缚酸剂。
更优选地，所述的缚酸剂选自有机胺、碱性含氮芳香化合物、氢化物或者碳酸盐，所述的有机胺选自n,n-二异丙基乙胺或三乙胺；所述的碱性含氮芳香化合物选自吡啶或其衍生物；所述的氢化物为氢化钠；所述的碳酸盐为碳酸钾，反应温度为0-40℃。
优选地，在所述的步骤b中，反应体系中含有碱和光延反应助剂中的一种与非质子极性溶剂，反应温度为-20-70℃。
更优选地，所述的非质子极性溶剂选自醚类、芳香烃类、酮类、酰胺类溶剂和卤代烷烃溶剂中的一种或多种。
最优选地，所述的醚类溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷溶剂中的一种或几种；所述的芳香烃类溶剂选自甲苯或二甲苯溶剂；所述的酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮和甲基异丁酮溶剂中的一种或几种；所述的酰胺类溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和n-甲基吡咯烷酮溶剂中的一种或几种；所述的卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷或氯仿溶剂。
优选地，所述的碱选自碱金属的碳酸盐、醇盐、氨盐、有机胺盐、氢氧化物、氢化物、烷基锂化物和含氮有机碱中的一种或几种。
最优选地，所述的碱金属的碳酸盐选自碳酸钾或碳酸铯；碱金属的醇盐选自甲醇钠或叔丁醇钾；碱金属的氨盐选自氨基钠或氨基钾；碱金属的有机胺盐选自二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基钾；碱金属的氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠；碱金属的氢化物为氢化钠；烷基锂化物选自正丁基锂或苯基锂；所述的含氮有机碱为1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯。
优选地，所述的光延反应助剂包括三苯基膦和三丁基膦中的一种与偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二乙酯中的一种组成的混合试剂。
优选地，还在步骤b中加入催化剂。
更优选地，所述的催化剂为碘化钠或四丁基溴化铵。
优选地，在所述的步骤c中，所述的催化剂为镧系金属和pka小于6.0的酸形成的路易斯酸催化剂。
最优选地，所述的镧系金属为铕或镱，并且所述的催化剂为铕盐或镱盐。
优选地，所述的步骤c的溶剂为二氯甲烷。
优选地，铕盐催化剂为pka小于6.0的酸的铕盐。
更优选地，所述的铕盐选自乙酸铕、硝酸铕、高氯酸铕、硫酸铕、三氟甲磺酸铕、三氟乙酸铕、磷酸铕、氟化铕、氯化铕、溴化铕、碘化铕和草酸铕中的一种或几种。
最优选地，所述的催化剂为三氟甲磺酸铕。
优选地，所述的镱盐催化剂为pka小于6.0的酸的镱盐。
更优选地，所述的镱盐选自乙酸镱、硝酸镱、高氯酸镱、硫酸镱、三氟甲磺酸镱、三氟乙酸镱、磷酸镱、氟化镱、氯化镱、溴化镱、碘化镱和草酸镱中的一种或几种。
最优选地，所述的催化剂为三氟甲磺酸镱。
优选地，在所述的步骤d中，反应溶剂选自水、羧酸、酰胺、酯类、醇类和醚类溶剂中的一种或几种。
更优选地，所述的反应溶剂选自醇类和醚类中的一种或两种。
最优选地，所述的反应溶剂为四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种与异丙醇的混合溶剂。
优选地，还在步骤d中加入脱保护试剂。
更优选地，所述的脱保护试剂包括脱烷基醚保护剂。
更优选地，所述的脱烷基醚保护剂为质子酸或路易斯酸。
最优选地，所述的质子酸为硫酸或盐酸。
优选地，在所述的步骤a和步骤b之间还包括步骤e:纯化反应产物ii。
更优选地，向步骤a的反应液中加入水和乙酸乙酯、分液，向有机相中加入结晶溶剂结晶纯化，所述的结晶溶剂为异丙醇。
更优选地，还向步骤a中的反应液中加入弱酸溶液中和未反应的缚酸剂。
最优选地，所述的弱酸溶液为氯化铵溶液。
优选地，在所述的步骤b和步骤c之间还包括步骤f:纯化反应产物iv。
更优选地，向反应液中加入乙酸乙酯和水，分液。
更优选地，通过向有机相中加入c6-c9直链有机烷烃结晶，过滤，收集滤饼。
再优选地，还用氯化铵溶液中和反应液中的碱。
最优选地，所述的c6-c9直链有机烷烃为正己烷或正庚烷。
优选地，在所述的步骤c和步骤d之间还包括步骤g：向步骤c的反应液中加入甲烷氯化物和水溶液、分液，并在有机相中加入结晶溶剂，进行结晶。
最优选地，还向有机相中加入乙腈或乙醇，浓缩去除甲烷氯化物，再向其中加入乙腈或乙醇作为结晶溶剂，降温到-5℃至5℃，结晶，过滤得到式v化合物。
优选地，在所述的步骤d之后还包括步骤h：将步骤d的反应液加入水，过滤，收集滤饼，纯化得到式a化合物。
优选地，在所述的步骤d之后还包括步骤i:向步骤d的反应液中加入含有乙酸乙酯的有机溶剂和水溶液分液，浓缩，冷却浓缩液，得到式a化合物。
更优选地，在所述的步骤d和步骤i之间还包括步骤j:向反应液中加入碳酸盐或碳酸氢盐水溶液中和未反应的脱保护试剂。
再优选地，在所述的步骤i中，含有乙酸乙酯的有机溶剂包括乙酸乙酯和选自四氢呋喃、乙醇、乙腈、1,4-二氧六烷、二甲基酰胺以及丙酮溶剂中任意一种或几种。
在本发明的步骤b中，反应溶剂为非质子极性溶剂。当式iii化合物为异戊烯基溴、异戊烯基氯、对甲苯磺酸异戊烯醇酯和甲磺酸异戊烯醇酯中的一种或几种时，体系中加入碱，还可在体系中加入催化剂，反应温度为0-70℃；当式iii化合物为异戊烯醇时，反应运用光延反应，体系中加入光延反应助剂中的一种和非质子极性溶剂，反应温度为-20-30℃。
本发明的有益效果在于，本发明提供了一种新的氟可拉定的合成方法，该合成方法通过使用镧系金属的路易斯酸作为重排反应的催化剂，优选铕盐或者镱盐与pka小于6.0的酸形成的路易斯酸作为催化剂，例如铕盐选自乙酸铕、硝酸铕、高氯酸铕、硫酸铕、三氟甲磺酸铕、三氟乙酸铕、磷酸铕、氟化铕、氯化铕、溴化铕、碘化铕和草酸铕中的一种或几种；镱盐选自乙酸镱、硝酸镱、高氯酸镱、硫酸镱、三氟甲磺酸镱、三氟乙酸镱、磷酸镱、氟化镱、氯化镱、溴化镱、碘化镱和草酸镱中的一种或几种时；反应温度为-20-40℃；因此减少了重排反应中的副产物，后处理步骤更为简单。在wo2013104263专利文件中提供的合成方法未使用催化剂，其反应时间长，反应副产物多，目标产物收率低，相对于原料2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羟基-4h-苯并吡喃-4-酮，收率低于10％。本发明中重排反应的收率可以达到60％以上。同时试验结果表明，获得的杂质少，易于纯化，最终得到的氟可拉定产品相对于原料,2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羟基-4h-苯并吡喃-4-酮，收率达到30％以上，纯度可以达到98％以上。
具体实施方式
除非另外说明，本文中的2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羟基-4h-苯并吡喃-4-酮，即式i化合物，是指具有如下结构式的化合物：
除非另外说明，本文中的术语“pg”表示保护基团(protectinggroup)。
除非另外说明，本文中的术语“mom”表示甲氧基甲基。
除非另外说明，本文中的术语“醚类溶剂”表示结构为醚类的溶剂，醚是由一个氧原子连接两个烷基或芳基所形成，醚的通式为：r-o-r’，其中r和r’表示相互之间相同或不同的烷基或芳基。
除非另外说明，本文中的术语“酰胺溶剂”表示结构为酰胺化合物的溶剂，酰胺化合物都含有酰胺键，化学结构为
除非另外说明，本文中的术语“非质子极性溶剂”表示分子中无质子，但有较弱的接受质子倾向和程度不同的形成氢键能力的溶剂。
除非另外说明，本文中的术语“缚酸剂”表示在化学反应中，与反应体系中的酸进行反应的试剂，通过缚酸剂与酸进行反应，从而促进整个化学反应进行。在整个反应过程中，缚酸剂得到消耗，本发明中的缚酸剂是具有碱性的试剂。
除非另外说明，本文中的术语“光延反应”也称为mitsunobu反应。在本发明中，光延反应助剂：如三苯基膦和三丁基膦中的一种与偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二乙酯中的一种组成的混合试剂的作用下，式ⅲ化合物与式ii化合物5位的酚羟基发生亲核取代，从而完成步骤b的反应，本发明中的光延反应温度为-20-30℃。
除非另外说明，本文中术语的“镧系金属和pka小于6.0的酸形成的路易斯酸催化剂”表示由镧系的金属离子与pka小于6.0的酸的酸根离子结合的化合物。
除非另外说明，本文中的术语“镱盐”表示金属镱离子(yb3+)与酸根离子结合的化合物。
除非另外说明，本文中的术语“铕盐”表示金属铕离子(eu3+)与酸根离子结合的化合物。
除非另外说明，本文中的术语“醇类溶剂”表示结构为醇类的溶剂，是脂肪烃、脂环烃或芳香烃侧链中的氢原子被羟基取代而成的化合物。
除非另外说明，本文中的“三氟甲磺酸铕”是一种路易斯酸，其结构式如下
除非另外说明，本文中的“三氟甲磺酸镱”是一种路易斯酸，其结构式如下
除非另外说明，本文中的试剂“三氟甲磺酸铕”购自上海思英化工科技有限公司，商品号sy01009。
除非另外说明，本文中的试剂“三氟甲磺酸镱”购自上海思英化工科技有限公司，商品号sy01030。
除非另外说明，本文中的试剂“四丁基溴化铵”购自上海书亚医药科技有限公司，商品号b40912。
除非另外说明，本文中的试剂“1-溴-3-甲基-2-丁烯”购自上海嘉辰化工有限公司。
实施例1
1)式iia化合物(pg＝mom)的制备
用溴甲基甲醚进行3,7-酚羟基的甲氧基甲基保护
反应
首先在氮气保护下，向反应器中加入3,5,7-三羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮(式i化合物，500g)和四氢呋喃(3.5l)，在0℃搅拌下加入缚酸剂n,n-二异丙基乙胺(480g)。控制温度低于10℃，滴加溴甲基甲醚(mombr，380g)。滴加完毕后，升温至室温20℃搅拌反应3小时直到反应完全。
后处理
反应液不做进一步处理，直接用作下一步反应。
2)式iva化合物(pg＝mom)的制备
反应
氮气保护下，向上一步反应得来的溶液中加入氢氧化钾(116g)，然后滴加异戊烯基溴(dmabr，308g)并控制温度在30℃。滴加完毕，加热至40-50℃，搅拌10小时至反应结束。
后处理
浓缩反应液，然后加入乙酸乙酯(3.5l)、氯化铵溶液(3.0l)，分液。有机相依次用氯化铵水溶液(3.0l)、氯化钠水溶液(2.5l)洗涤。浓缩有机相，在60-70℃下加入正庚烷(5.0l)，然后冷却至0-10℃，过滤。真空干燥得到式iva化合物572g，相对于式iia化合物的摩尔量，式iva化合物的收率为78％。
此外，本申请发明人研究了使用不同的碱替换氢氧化钾，以及不同的溶剂替换四氢呋喃来进行iia(pg＝mom)与异戊烯基溴的反应。不同的碱包括但不限于碳酸钾、二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、氢氧化钾、二异丙基乙胺，溶剂包括但不限于四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮。
3)式va化合物的制备
eu(otf)3催化重排方法
反应
在氮气保护下，向反应瓶中加入式iva化合物(400g)、二氯甲烷(4.0l)，反应液冷却到0至-5℃，然后加入三氟甲磺酸铕，即eu(otf)3(24.2g)，在0℃搅拌2小时。
后处理
向反应液中加二氯甲烷(3.2l)和碳酸氢钠水溶液(2.0l)，分液。有机相用饱和氯化钠溶液(2.0l)洗涤后，浓缩至1.2l左右，然后加入乙腈(2.0l)，浓缩至1.2l左右。再加入乙腈(2.0l)，浓缩至1.2l左右，降温至0℃左右。过滤、干燥得到307g式va化合物，相对于式iva化合物的摩尔量，式va化合物收率为77％。
4)氟可拉定的制备
反应
在氮气保护下，向反应器中依次加入式va化合物(50g)，四氢呋喃(250ml)，硫酸的异丙醇溶液(0.4m，250ml)。将反应液加热到50℃，反应12小时。
后处理
将反应液冷却至30℃，缓慢加入8％碳酸氢钾水溶液(250ml)浓缩至250ml左右，然后依次加入乙酸乙酯(500ml)和四氢呋喃(100ml)，分液。用15％的氯化钠水溶液(250ml)洗涤有机相。
有机相浓缩至150ml左右，加入乙酸乙酯(300ml)和四氢呋喃(60ml)，浓缩至150ml左右，再加入乙酸乙酯(300ml)和四氢呋喃(60ml)，浓缩至150ml左右。在65-75℃加入乙腈(550ml)，然后冷却至-5至5℃。过滤得到25.5g产品，以式va化合物的摩尔量计，收率62％。
实施例2
1)式iia化合物(pg＝mom)的制备
用氯甲基甲醚进行3,7-酚羟基的甲氧基甲基保护
反应
在氮气保护下，向反应器中加入3,5,7-三羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮(式i化合物，5g)和二氯甲烷(50ml)，在0℃下加入缚酸剂n,n-二异丙基乙胺(5.1g)。控制温度在15℃，滴加氯甲基甲醚(2.7g)。滴加完毕后，在15℃反应4小时。后处理
向反应液中加入水(15ml)和乙酸乙酯(20ml)，搅拌30分钟，分液，然后用饱和氯化铵溶液(15ml)洗涤有机相。浓缩有机相至大约10ml，然后在60℃下加入异丙醇(25ml)，随后冷却到-5℃，搅拌直到固体析出。过滤，滤饼用异丙醇淋洗(5ml)，干燥得4.4g淡黄色粉末产品，即式iia化合物，与式i化合物摩尔比，收率为70％。
2)式iva化合物(pg＝mom)的制备
用1-氯-3-甲基-2-丁烯引入异戊烯基
反应
在氮气保护下，在反应瓶中先后加入式iia化合物(20g)、n，n-二甲基甲酰胺(120ml)、碳酸铯(14.5g)和四丁基溴化铵(6.5g)。在0到10℃下滴加1-氯-3-甲基-2-丁烯(5.1g)，滴加完毕后在室温下搅拌18小时。
后处理
室温下过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯(100ml)洗涤2次，合并滤液。滤液用水(160ml)洗涤,分液，浓缩有机相得到粗品，粗品用混合溶剂(乙酸乙酯/正己烷1:6，200ml)进行打浆，过滤，干燥滤饼得到16.2g的式iva化合物，相对于式iia化合物的摩尔量，式iva化合物的收率为70％。
3)式va化合物(pg＝mom)的制备
yb(otf)3催化重排反应
反应
在氮气保护下，向反应瓶中加入式iva化合物(10g)，二氯甲烷(100ml)，然后冷却至0℃，加入三氟甲磺酸镱，即yb(otf)3(0.63g)，在0℃反应2小时。
后处理
向反应液中加二氯甲烷(70ml)，5％碳酸氢钠水溶液(50ml)，分液。有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤后，浓缩至30ml。向浓缩液中加入乙醇(50ml)，浓缩至30ml。再加入乙醇(50ml)，浓缩至60ml。从65-75℃降温至0℃，过滤，所得的滤饼进行干燥，得到5.3g式va化合物，相对于式iva化合物的摩尔量，式va化合物的收率为53％。
4)氟可拉定的制备
反应
在氮气保护下，向反应器中依次加入式va化合物(10g，0.022mol)、1,4-二氧六环(100ml)和异丙醇(200ml)。搅拌5分钟后，滴加盐酸(43g)的1,4-二氧六环溶液(120ml)，滴加完毕后，将混合物加热回流6小时。
后处理
向反应液中加入水(600ml)，随后有固体析出，过滤，滤饼用水(45ml)洗涤。所得的滤饼在乙醇中(50ml)中溶解纯化，干燥滤饼得到浅黄色固体6.2克，即式a化合物，相对于式va化合物的摩尔量，式a化合物的收率为75％。
实施例3
3,7-酚羟基的甲氧基乙氧基甲基保护
1)式iia化合物(pg＝甲氧基乙氧基甲基)的制备
反应
在氮气保护下，向反应器中加入3,5,7-三羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮(式i化合物，2g)，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(12ml)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(1.7g)(memcl)，在0℃下加入缚酸剂三乙胺(tea)(1.8g)。室温下反应进行2小时。
后处理
向反应液中加入水(20ml)，然后用乙酸乙酯(25ml)萃取两次，合并有机相并浓缩，经过硅胶柱层析进行纯化，得到1.37g黄色粉末产品，收率为45％。
接下来的步骤同本发明实施例1。
实施例4
式iva化合物(pg＝mom)的制备
应用光延反应合成iva化合物
反应
在氮气保护下，向反应瓶中加入式iia化合物(20g)、四氢呋喃(80ml)、三苯基膦(25g)和异丁烯醇(5.4g)。冷却至-4℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(16.3g)的四氢呋喃(5ml,1ml/g)溶液，滴加完毕后，0℃下反应进行2小时。
后处理
将反应液浓缩，然后通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂配比为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到式iva化合物，与式iia化合物摩尔比，收率为65％。
接下来步骤同实施例1。