本发明属于药物合成
技术领域：
：，涉及一种制备parp抑制剂niraparib的合成方法。
背景技术：
：：niraparib是一种口服的聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂，能抑制细胞对dna损伤的修复，适用于brca1/2基因突变的癌症，如卵巢癌和乳腺癌等，由美国生物技术公司tesaro研发。对于带有brca基因突变的癌细胞来说，倘若parp活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量dna损伤，导致癌细胞死亡。niraparib化学名称为2-[4-((3s)-3-哌啶基)苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺，现已完成一项名为nova的iii期临床试验，niraparib展现了极为良好的疗效。试验中，研究人员招募了500多名经铂类化疗后卵巢癌出现复发的患者，并根据生殖细胞是否带有brca基因突变，将患者分为了两组。在生殖细胞带有brca突变的组里，经过niraparib治疗的患者无进展生存期的中位数长达21个月，比对照组的5.5个月得到了显著延长。目前，现有技术中对于niraparib的合成方法有关的专利文献包括preparationofpharmaceuticallyacceptablesaltsof(3s)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2h-indazol-2-yl]phenyl]piperidinesasinhibitorsofpoly(adp-ribose)polymerase(parp)，preparationofpiperidinylphenylindazolylcarboxamideforuseaspoly(adp-ribose)polymeraseinhibitors等，其中公开了一条化学合成路线，如下，并对niraparib的发现过程进行了详细的论述。该合成路线以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，通过与甲醇在酰氯的条件下酯化得到化合物a，a在过氧苯甲酰与nbs的ccl4溶液中加热回流12小时，溴化得化合物b。b与乙腈及n-甲基吗啉-n-氧化物水溶液氧化得到化合物c。化合物c与叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中搅拌回流得到化合物d。化合物d与叠氮化钠与dmf混合物反应，环合形成中间体e..化合物e在甲醇溶液中通入nh360℃加热酰化得中间体f.化合物f在乙酸乙酯与二噁烷溶液中加入盐酸，脱去boc基团得到中间体g，经chiralpakas-h正相手性色谱柱拆分得到目标化合物s型构象异构体niraparib。该合成路线较长，使用chiralpakas-h正相手性色谱柱拆分得niraparib不易实现大规模的工业生产，且反应中使用了叠氮化钠等不稳定且难后处理的原料，限制了工业化安全生产。技术实现要素：为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提高一种制备parp抑制剂niraparib的合成方法,路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，且中间体的性质稳定，操作简便，易于实现工业化大生产。为了实现上述目的，本发明的实现过程如下：一种制备parp抑制剂niraparib的合成方法，合成路线如下：其中化合物(i)为parp抑制剂niraparib。以下具体描述合成步骤：第一步：将邻氨基苯甲酸甲酯与硫酸溶液混合，再缓慢滴加亚硝酸钠，反应温度-10℃至10℃，生成的棕红色重氮盐后与叔丁基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯在10％氢氧化钠溶液环境中进行偶合反应得中间体(ii),中间体(ii)结构为第二步:中间体(ii)在十羰基二铼[re2(co)10]和醋酸钠[naoac]的催化下，催化中间体(ii)的偶氮苯结构环合，在甲醇的溶剂体系中环合形成吲唑环，得到中间体(iii)，实现一步构筑中间体(iii)中的吲唑结构，中间体(iii)的结构为第三步：在0℃将中间体(iii)在溶于无水dmf中后加入甲醇钠、甲酰胺，升温至40℃反应3.5h，甲酯氨解后形成中间体(iv)中的酰胺结构，得到粗品中间体(iv)，再在室温下将粗品中间体(iv)加入到二氧六环-水(体积比8：1)的混合溶剂中，升温至101℃，固体全溶后加入活性炭，回流，趁热抽滤，滤液，静置，抽滤，干燥，得中间体(iv)，中间体(iv)的结构为：第四步:中间体(iv)在二氯甲烷中，与三氟乙酸反应脱boc保护基，以二氯甲烷作溶剂，物质的摩尔比为中间体(iv)：二氯甲烷：三氟醋酸＝1:5:1，室温搅拌约3小时反应完全，蒸干即得到消旋中间体(v)，中间体(v)的结构为第五步：将消旋中间体(v)溶于有机溶剂中回流溶解，加入l-(+)-酒石酸，降温析晶，分离固体结晶，得到niraparib.l-(+)-酒石酸盐,将其溶解于水中，加氢氧化钠溶液碱化，然后再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥即得化合物(i)parp抑制剂niraparib，其结构式为所述的有机溶剂与消旋中间体(v)的质量比为10～20:1；所述的l-(+)-酒石酸与niraparib中间体4的质量比为0.5～5:1，优选3～4:1。所述的第五步中消旋中间体(v)化学拆分过程中使用的有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或几种任意比例混合物，优选乙醇、乙酸乙酯，析晶温度为-10～0℃。所述的第四步中脱boc保护反应制备消旋中间体(v)所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、乙腈中的一种或几种任意比例混合物混合物，优选二氯甲烷，脱boc所使用温度为室温。所述的第一步中由邻氨基苯甲酸甲酯的制备重氮盐可使用亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸银、亚硝酸钠、亚硝酸钡、亚硝酸乙酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸正丙酯做为重氮化反应的试剂进行，优选亚硝酸钠。本发明与现有技术相比，具有的优点是：1)本发明采用的起始原料邻氨基苯甲酸甲酯为有机药物合成领域普遍采用的原料，价格便宜而且容易得到；2)本发明合成路线短，步骤简单。3)本发明在各个中间环节中只采用比如：萃取、干燥、过滤、结晶和重结晶等操作方法，后处理简单方便，比较容易实现大规模生产；4)本发明路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，且中间体的性质稳定，操作简便，易于实现工业化大生产。附图说明图1为本发明的最终物niraparib的hplc色谱图。具体实施方式以下结合实施例对本发明进一步叙述，但本发明不局限于以下实施例。实施例中间体(ii)的合成，中间体(ii)的合成分为两步进行，第一步重氮盐的制备：将52ml(0.4mol)邻氨基苯甲酸甲酯与170ml20％硫酸(0.62mol)混合，降温至10℃时，向反应瓶中缓慢滴加42ml30％亚硝酸钠(0.4mol)溶液。用淀粉碘化钾试纸检验过量的亚硝酸，确定反应终点。生成的棕红色重氮盐进行第二步与叔丁基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯的偶合反应：取100g(0.4mol)叔丁基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于500ml10％氢氧化钠溶液，不断搅拌下滴入上述重氮盐中，搅拌5h，静置结晶，抽滤，并在乙醇中重结晶得127g的中间体(ii)，收率：78％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ:8.52(2h,d,j＝7.6hz),8.25-8.11(3h,m),7.86(1h,t),7.51(2h,d,j＝7.6hz),3.91(3h,s),3.75-3.49(2h,m),3.38-3.32(2h,m),2.77-2.67(1h,m),1.92-1.68(2h,m),1.58-1.43(2h,m),1.38(9h,s)；13c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):164.6,153.5,150.0,141.1,133.5,128.6,127.5,126.9,123.0,117.0,80.1,56.9,51.3,49.2,40.3,30.8,28.2,22.9；ms(esi)for(m+h)+:424.2.中间体(iii)的合成，取82g(0.2mol)niraparib中间体1与68ml(0.64mol)甲苯及16ml(0.4mol)甲醇混合，搅拌溶解，加入6.5g十羰基二铼([re2(co)10]10mmol)和5.4g醋酸钠(0.04mol)作为催化剂,150℃下加热回流72小时，趁热过滤，静止析晶，40℃真空干燥4h,得到51.2g中间体(iii)，产率为61％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ:8.51(1h,s),8.13(1h,d,j＝7.1hz),7.95(1h,d,j＝8.3hz),7.91(2h,d,j＝8.4hz),7.39(2h,d,j＝8.4hz),7.18(1h,t,j＝7.2hz),4.30-4.10(2h,m),4.00(3h,s),2.85-2.70(3h,m),2.11-2.03(1h,m),1.83-1.75(1h,m),1.73-1.53(2h,moverlappedtoh2osignal),1.48(9h,s).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):167.3,153.4,145.3,136.8,128.4,126.7,125.1,124.1,120.8,112.0,80.0,57.0,51.3,49.0,40.3,30.5,28.1,22.8；ms(esi)for(m+h)+:436.2.中间体(iv)的合成，在0℃将17.2g(41mmol)中间体(iii)溶于100ml无水dmf中，向此溶液中加入13ml(328mmol)甲酰胺、3.3g(62mmol)甲醇钠，升温至40℃反应3.5h。将反应液冷却至室温，倾入400ml水中，搅拌1h，抽滤，干燥，得中间体(iv)粗品17.23g(理论产量为13.78g)，收率为87％。室温下将化合物3粗品10.0g加入到80ml二氧六环-水(体积比8∶1)的混合溶剂中，升温至101℃，固体全溶后加入0.2g(质量分数2％)活性炭，继续回流0.5h，趁热抽滤，滤液冷却至0℃，静置2h(析出白色针状晶体)，抽滤，干燥，得中间体(iv)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ:9.04(1h,br.s),8.51(1h,s),8.31(1h,d,j＝6.8hz),7.91(1h,d,j＝8.3hz),7.84(2h,d,j＝8.2hz),7.42(2h,d,j＝8.2hz),7.31-7.22(1h,m),5.95(1h,br,s),4.40-4.05(2h,m),2.90-2.70(3h,m),2.15-2.00(1h,m),1.85-1.75(1h,m),1.75-1.50(2h,moverlappedtoh2osignal),1.48(9h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,153.4,143.6,136.8,128.9,126.5,125.1,124.3,120.8,115.1,80.0,57.0,49.3,40.5,30.7,28.4,22.5；ms(esi)for(m+h)+:421.2中间体(v)的合成，把18g中间体(iv)(42mmol)加入到180ml二氯甲烷中，充分混合后，逐次滴加50ml三氟乙酸溶液，搅拌24h后，加入80ml氢氧化钠水溶液,静置分层，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得11.2g中间体(v)，摩尔收率为83.33％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ9.28(1h,s),8.57(1h,br,s),8.06(2h,d,j＝7.2hz),8.04(2h,d,j＝8.4hz),7.88(2h,br.s),7.49(2h,d,j＝8.4hz),7.27(1h,dd,j＝8.4,7.2hz),3.08-2.94(2h,m),2.77-2.67(1h,m),2.76-2.73(2h,m),1.75-1.47(4h,m).13c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,143.4,136.7,128.8,126.4,125.1,123.9,120.9,115.2,52.2,48.8,43.5,30.8,25.1,ms(esi)for(m+h)+:321.2.化合物(i)niraparib合成，将100g中间体(v)加入到1000ml无水乙醇中，加入50gl-(+)-酒石酸加热至回流反应0.5h，然后将体系降温至-10～0℃析晶，过滤得到固体；将固体用200ml乙醇重结晶精制，得到niraparib的l-(+)-酒石酸盐66.89g，摩尔收率45.5％。将niraparib的l-(+)-酒石酸盐4.5g加至22.5ml纯水中，然后常温水浴条件下加入氢氧化钠溶液1.3g，充分混合后加入乙酸乙酯45.0ml，室温搅拌3h至澄清。静置分层，水相再用45.0ml乙酸乙酯萃取，合并有机相；依次用15ml水和饱和氯化钠溶液15ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至稀晶，将晶体干燥后得化合物(i)niraparib2.88g，该步反应的收率94.2％，反应总收率为14.78％，经hplc测定化合物(i)niraparib纯度为99.85％(色谱图如下图1所示)，使用大赛璐公司的ad-3150mm×2.1mm手性柱测得ee值为99.7％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ9.28(1h,s),8.57(1h,br,s),8.06(2h,d,j＝7.2hz),8.04(2h,d,j＝8.4hz),7.88(2h,br.s),7.49(2h,d,j＝8.4hz),7.27(1h,dd,j＝8.4,7.2hz),3.08-2.94(2h,m),2.77-2.67(1h,m),2.76-2.73(2h,m),1.75-1.47(4h,m).13c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,143.4,136.7,128.8,126.4,125.1,123.9,120.9,115.2,52.2,48.8,43.5,30.8,25.1,ms(esi)for(m+h)+:321.2.当前第1页12当前第1页12