本发明涉及一种奥格列汀中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
奥格列汀(通用名：omarigliptin，商品名为marizev)，化学名为((2r,3s,5r)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲磺酰基)吡咯[3,4-c]吡唑基-5(2h,4h,6h)-基)四氢-2h-吡喃-3-胺)。奥格列汀的分子量：398.43；cas登记号：1226781-44-7；结构式为式1所示：
式1
奥格列汀由默克公司研发。2015年9月30日在日本批准的治疗ⅱ型糖尿病的药物，omarigliptin是一类dpp-4抑制剂，仅需每周服用一次即可达到疗效。
现有技术文献
非专利文献：1：org.lett.,2014,vol.16,pp5422-5425；非专利文献2：j.med.chem.,2014,vol.57,pp3205-3212
专利文献：wo2013/003249和us2010/120863a1。
现有技术中，奥格列汀中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
技术实现要素：
发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种奥格列汀中间体的合成方法。
技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物奥格列汀中间体的合成方法，由式（2）和式（3）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀中间体：
作为优选，所述化合物（2）和化合物（3）经oxa-michael/carbocyclization反应制得化合物（4）；化合物（4）和化合物（5））经不对称共轭加成反应制得手性化合物（6）；最后化合物（6）经脱保护反应制得化合物（1），即所述奥格列汀中间体。
作为进一步优选，所述化合物（2）和化合物（3）的反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷，无水甲苯，无水乙腈，无水叔丁基醚，水和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为25～110℃；
所述化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:1～2.0；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，lihmds，nahmds，khmds，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，n,n-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（dbu）中的一种或者几种。
所述化合物（2）和化合物（3）的反应中：反应催化剂为：
所述化合物（4）和化合物（5）的不对称共轭加成反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为-20～80℃；
反应中化合物（4）和化合物（5）的摩尔比为1:（1～2.0）；手性配体的结构为：
所述化合物（6）的脱保护反应中：反应溶剂选自无水二氯甲烷，无水丙酮，无水甲醇，无水乙醇，无水异丙醇，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为0～25℃；反应中所使用的试剂选自氧化汞，氯化汞，三氟化硼和三氯化铝中的一种或者几种。
有益效果：相对于现有技术中奥格列汀中间体合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。
实施例1
化合物（4）的制备
在室温条件下往50l反应釜中加入2.18kg（12mol）化合物（3）和710g（10mol）化合物（2）于20l无水四氢呋喃中，缓慢加入27g（0.05mol）催化剂。搅拌半小时后缓慢加入1.94kg（15mol）二异丙基乙胺，tlc监控反应完成后，缓慢加入20l水，搅拌析晶，过滤，滤饼用10l水洗涤，烘干得化合物（4）粗品，粗品经乙酸异丙酯两次重结晶得化合物（4）精制品2.07kg（8.87mol），收率为88.7%。hplc检测纯度：98.1%。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(s,1h),4.66(s,2h),2.78-2.71(m,2h),2.59-2.52(m,4h),2.07-2.00(m,1h),1.91-1.82(m,1h).
esi+[m+h]+=234.
化合物（6）的制备
在氮气保护下，在-20℃条件下往50l反应釜中加入1.93kg（8.3mol）化合物（4），催化剂cubr-sme217g（0.083mol）和配体106g（0.166mol）于15l无水四氢呋喃中。搅拌半小时后缓慢滴加1.98kg（9.13mol）化合物（5）(1mthf溶液)，tlc监控反应完成后，反应液用氯化铵饱和溶液（20l）中和至ph为7.0左右，分液，水相用乙酸乙酯萃取（2次*10l）,合并有机相，减压浓缩得化合物（6）粗品，粗品经乙酸乙酯重结晶得化合物（5）精制品2.64kg（7.62mol），收率为91.8%。hplc检测纯度：96.3%。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.38–7.24(m,1h),7.25–7.08(m,2h),5.42(m,1h),4.87(m,1h),4.23(d,j=11.6hz,1h),4.14(d,j=11.6hz,1h),2.87(m,1h),2.71(m,2h),2.67–2.44(m,3h),2.03(m,1h),1.87(m,1h).
esi+[m+h]+=248.
化合物（1）的制备
在氮气保护下，在0℃条件下往50l反应釜中加入2.6kg（7.5mol）化合物（6）和三氟化硼553g（8.25mol）于20l乙醇中。tlc监控反应完成后，缓慢加入20l水，升至室温，搅拌析晶，过滤，滤饼用10l水洗涤，烘干得化合物（1）粗品，粗品经丙酮\水重结晶得化合物（1）精制品1.83kg（7.14mol），收率为95.2%。hplc检测纯度：99.1%。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.21-7.18(m,1h),7.14-7.10(m,2h),5.90-5.84(m,2h),4.48(s,2h),3.07-3.03(m,1h),2.81-2.77(m,1h).
esi+[m+h]+=258.
实施例2
化合物（4）的制备
按照实施例1方法，反应溶剂替换为无水甲苯；反应温度为110℃，化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:1；反应中所使用的碱替换为nahmds。化合物（2）与催化剂的摩尔比为200:1，最后得化合物（4）精制品，收率为87.4%。hplc检测纯度：97.8%。
化合物（6）的制备
按照实施例1方法，溶剂替换为无水2-甲基四氢呋喃，反应温度为20～80℃，其中优选温度为65-75℃，化合物（4）与催化剂的摩尔比为100:1，最后得化合物（6）精制品，收率为92.6%。hplc检测纯度：97.2%。
化合物（1）的制备
按照实施例1方法，反应溶剂替换为无水丙酮；反应温度为5℃，最后得化合物（1）精制品，收率为95.4%。hplc检测纯度：99.3%。
实施例3
化合物（4）的制备
按照实施例1方法，反应溶剂替换为无水二氯甲烷；反应温度为40℃，化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:2.0；化合物（2）与催化剂的摩尔比为200:1～20，最后得化合物（4）精制品，收率为89.3%。hplc检测纯度：98.8%。
化合物（6）的制备
按照实施例1方法，溶剂替换为无水乙醚，反应温度为0℃，化合物（4）与催化剂的摩尔比为100:10，最后得化合物（6）精制品，收率为93.6%。hplc检测纯度：97.9%。
化合物（1）的制备
按照实施例1方法，反应溶剂替换为甲醇；反应温度为0℃，最后得化合物（1）精制品，收率为95.6%。hplc检测纯度：99.8%。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。