本发明涉及抗癌药物niraparib的合成方法，属于药物合成
技术领域：
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背景技术：
：：niraparib化学名称为2-[4-((3s)-3-哌啶基)苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺，是一种口服的聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂，抑制细胞对dna损伤的修复,对于带有brca基因突变的癌细胞来说，倘若parp活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量dna损伤，导致癌细胞死亡。niraparib适用于brca1/2基因突变的癌症，如卵巢癌和乳腺癌等，由美国生物技术公司tesaro研发。现已完成一项名为nova的iii期临床试验，niraparib展现了极为良好的疗效。试验中，研究人员招募了500多名经铂类化疗后卵巢癌出现复发的患者，并根据生殖细胞是否带有brca基因突变，将患者分为了两组。在生殖细胞带有brca突变的组里，经过niraparib治疗的患者无进展生存期的中位数长达21个月，比对照组的5.5个月得到了显著延长。目前，现有技术中对于niraparib的合成方法有关的专利文献包括preparationofpharmaceuticallyacceptablesaltsof(3s)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2h-indazol-2-yl]phenyl]piperidinesasinhibitorsofpoly(adp-ribose)polymerase(parp)，preparationofpiperidinylphenylindazolylcarboxamideforuseaspoly(adp-ribose)polymeraseinhibitors等，公开了一条药物化学合成路线并对niraparib的发现过程进行了详细的论述。该合成路线以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，通过与甲醇在酰氯的条件下酯化得到化合物a，a在过氧苯甲酰与nbs的ccl4溶液中加热回流12小时，溴化得化合物b。b与乙腈及n-甲基吗啉-n-氧化物水溶液氧化得到化合物c。化合物c与叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中搅拌回流得到化合物d。化合物d与叠氮化钠与dmf混合物反应，环合形成中间体e..化合物e在甲醇溶液中通入nh360℃加热酰化得中间体f.化合物f在乙酸乙酯与二噁烷溶液中加入盐酸，脱去boc基团得到中间体g，经chiralpakas-h正相手性色谱柱拆分得到目标化合物s型构象异构体niraparib。该合成路线较长，使用chiralpakas-h正相手性色谱柱拆分得niraparib不易实现大规模的工业生产，且反应中使用了叠氮化钠等不稳定且难后处理的原料，限制了工业化安全生产。技术实现要素：为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备抗癌药物niraparib的新型合成方法，路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，且中间体的性质稳定，操作简便，易于实现工业化大生产。一种制备抗癌药物niraparib的新型合成方法，合成路线如下：1)制备中间体1的合成方法，其结构如下：合成步骤包括:起始原料以乙酸和乙醇做溶剂，由铁粉选择性还原2位硝基而对醛基无影响，生成中间体2，其特征在于铁粉密度大，易沉淀，易分离除去，对环境污染小。2)中间体2的结构如下：合成步骤包括：中间体1与浓盐酸成盐与亚硝酸钠发生重氮化反应生成中间体2。3)中间体3的结构如下：合成步骤包括：中间体2由亚硫酸钠还原后可得到中间体3，反应温度为-10℃—10℃。4)中间体4的结构如下：合成步骤包括：中间体3以甲醇做溶剂，加热回流3小时可以环化为吲唑环中间体4。5)中间体5的结构如下：合成步骤包括：s型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，与中间体4在碱性条件下发生取代反应，然后通过重结晶得到中间体5。6)中间体6的结构如下：合成步骤包括：中间体5在甲醇钠、甲酰胺的作用下，甲酯氨解后形成niraparib中间体6的酰胺结构。7)niraparib化合物(i)的结构如下：合成步骤包括：中间体6在dcm(二氯甲烷)中，室温下与三氟乙酸反应脱boc保护基得到niraparib化合物(i)。进一步详细步骤如下：1)制备中间体1的制备：将3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯溶于无水乙醇中，然后加入铁粉和乙酸，40℃的条件下加热回流，将2位硝基还原为氨基，而3位醛基不受影响，另外fe粉价格低廉，密度大，易沉淀，易分离除去，对环境污染小；2)重氮化反应可使用亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸银、亚硝酸钠、亚硝酸钡等亚硝酸盐；亚硝基硫酸或亚硝酸乙酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸正丙酯等亚硝酸酯等而进行。优选亚硝酸钠，中间体1与浓盐酸成盐后与亚硝酸钠发生重氮化反应生成中间体2；3)将上一步生成的重氮盐滴加到亚硫酸钠溶液中还原为中间体3；4)中间体3在甲醇中加热回流3h可以环合为中间体4；5)将s型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于10％的naoh溶液中然后与中间体4反应，以甲醇做溶剂重结晶得到niraparib中间体5；6)中间体5在甲醇钠、甲酰胺的作用下氨解后形成中间体6中的酰胺结构；7)中间体6脱boc保护基得到niraparib化合物(i)；以dcm作溶剂，物质的摩尔比为中间体：dcm：三氟醋酸＝1:5:1，室温搅拌约3小时反应完全，蒸干即得到为niraparib化合物(i)。本发明的有益效果是：1)本发明采用的起始原料3-甲基-2硝基苯甲酸为有机药物合成领域普遍采用的原料，价格便宜而且容易得到；2)本发明合成步骤简单，操作条件易控制。3)本发明在各个中间环节中只采用比如：萃取、干燥、过滤、结晶和重结晶等操作方法，后处理简单方便，比较容易实现大规模生产。4)本发明路线新颖，在合成过程中所使用的溶剂和催化剂的性质稳定，易于与产物分离，操作简便，效率高，易于实现工业化大生产。5)本发明避免在最后一步进行手性拆分，可以使产物损失减少。附图说明图1为niraparibhplc色谱图。具体实施方式以下结合实施例对本发明进一步叙述，但本发明不局限于以下实施例。实施例中间体1的合成在圆底烧瓶中加入11.2g(0.05mol)3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯，无水乙醇17ml，搅拌使之溶解后加入铁粉2g(35.7mmol)，乙酸17ml，蒸馏水8.5ml最后加入一滴浓盐酸，40℃加热回流15min(tlc监测反应完全)停止反应，抽滤，用水10ml洗涤滤渣，收集滤液用chcl3分三次萃取(3x15ml)合并有机相,用nahco3(3x15ml)和蒸馏水(2x10ml)洗涤，静置分离有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩得黄色油状物。柱层析分离[v(乙酸乙酯)：v(石油醚)＝1:9]，浓缩后的黄色油状物即niraparib中间体1为7.7g(0.043mol)收率为86％.1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.33(1h,s),7.98(1h,d,j＝7.5hz),7.83(1h,d,j＝7.5hz),7.05(1h,t),6.29(2h,s),3.90(3h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):193.0,168.6,149.3,139.1,136.5,130.3,119.2,110.4,51.7；ms(esi)for(m+h)+:180.1.中间体2的合成将7.17g(0.04mol)niraparib中间体1与16.5ml浓盐酸混合，降温至10℃时，向反应瓶中缓慢滴加4.2ml30％亚硝酸钠溶液(0.04mol)。用淀粉碘化钾试纸检验过量的亚硝酸，确定反应终点。搅拌3h进行重氮化反应，保温静置分层，下层为重氮盐溶液，干燥后得到7.55gniraparib中间体2,收率为83.56％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.33(1h,s),8.35(1h,d,j＝7.2hz),8.12(1h,d,j＝7.2hz),7.66(1h,t),3.90(3h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):188.4,164.6,136.3,134.4,132.2,130.5,129.2,123.5,51.7；ms(esi)for(m+h)+:227.0.中间体3的合成配制8.4ml30％亚硫酸钠溶液(0.08mol)，向亚硫酸钠水溶液中滴加上述重氮盐溶液，同时用10％naoh溶液调节ph6-8.温度需控制在30℃以下反应50min,然后将温度控制在100℃以下进行减压旋蒸脱水，得到磺酰胺钠盐湿粉，将磺酰胺钠盐湿粉在小于100℃下烘干，得磺酰胺钠盐干粉，将干粉溶于15ml乙酸乙酯中，降温至10-15℃，向其中滴加数滴浓硫酸，吸收逸出的酸性气体，加完后升温至35℃左右保温搅拌1h,降温至5-10℃，滴加10％的naoh溶液至ph达到10，反应结束后静置分液，将上层酯相低于50℃旋转蒸发除乙酸乙酯，下层水相经上层回收的乙酸乙酯多次萃取后进入废水处理池，萃取的酯相再与上层酯相合并；将酯相脱除乙酸乙酯后加水搅拌研磨，抽滤，洗涤，所得湿粉烘干即得niraparib中间体3成品5.36g,收率80％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.33(1h,s),8.17(1h,d,j＝7.3hz),8.03(1h,d,j＝7.3hz),7.10(1h,t),5.0(1h,s),3.90(3h,s),3.12(2h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):193.0,168.7,144.8,138.9,136.3,127.2,119.3,107.8,51.7；ms(esi)for(m+h)+:195.1.中间体4的合成将4.27g(22mmol)niraparib中间体3与30ml甲醇混合后充分溶解，60℃的条件下加热回流3h可以得到3.17gniraparib中间体4,收率为82％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.7(1h,s),7.84-7.78(2h,m),7.56-7.55(2h,m),3.90(3h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):167.3,133.5,132.3,128.5,125.4,51.7；ms(esi)for(m+h)+:177.1.中间体5的合成取10.2gs型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于60ml10％氢氧化钠溶液，不断搅拌下滴入3.17gniraparib中间体4中，搅拌30min，静置结晶抽滤，40℃真空干燥4h,将干燥后的化合物用甲醇重结晶，得到7.56gniraparib中间体5.摩尔产率为79％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.51(1h,s),8.13(1h,d,j＝7.1hz),7.95(1h,d,j＝8.3hz),7.91(2h,d,j＝8.4hz),7.39(2h,d,j＝8.4hz),7.18(1h,t,j＝7.2hz),4.30-4.10(2h,m),4.00(3h,s),2.85-2.70(3h,m),2.11-2.03(1h,m),1.83-1.75(1h,m),1.73-1.53(2h,m),1.48(9h,s).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):167.3,153.4,145.3,136.8,128.4,126.7,125.1,124.1,120.8,112.0,80.0,57.0,51.3,49.0,40.3,30.5,28.1,22.8；ms(esi)for(m+h)+:436.2.中间体6的合成在0℃将7.4g(17mmol)niraparib中间体5溶于40ml无水dmf中，向此溶液中加入10ml(252mmol)甲酰胺，3.0g(56mmol)甲醇钠，升温至40℃反应3.5h。将反应液冷却至室温，倾入200ml水中，搅拌1h，抽滤，干燥，得niraparib中间体6粗品6.22g(理论产量为4.97g)，收率为87％。室温下将niraparib中间体6粗品5.0g加入到40ml二氧六环-水(体积比8∶1)的混合溶剂中，升温至101℃，固体全溶后加入0.1g(质量分数2％)活性炭，继续回流0.5h，趁热抽滤，滤液冷却至0℃，静置2h(析出白色针状晶体)，抽滤，干燥得niraparib中间体6。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.04(1h,br.s),8.51(1h,s),8.31(1h,d,j＝6.8hz),7.91(1h,d,j＝8.3hz),7.84(2h,d,j＝8.2hz),7.42(2h,d,j＝8.2hz),7.31-7.22(1h,m),5.95(1h,br,s),4.40-4.05(2h,m),2.90-2.70(3h,m),2.15-2.00(1h,m),1.85-1.75(1h,m),1.75-1.50(2h,m),1.48(9h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,153.4,143.6,136.8,128.9,126.5,125.1,124.3,120.8,115.1,80.0,57.0,49.3,40.5,30.7,28.4,22.5；ms(esi)for(m+h)+:421.2niraparib化合物(i)的合成把4.0gniraparib中间体6(9.3mmol)加入到40ml二氯甲烷中充分溶解后，滴加10ml三氟乙酸溶液，搅拌24h后，加入20ml氢氧化钠水溶液，静置分层收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得2.46gniraparib，该步反应摩尔收率为82.56％，反应总收率为26.75％.经hplc测定niraparib纯度为97.51％(色谱图如下图1所示).1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.28(1h,s),8.57(1h,br,s),8.06(2h,d,j＝7.2hz),8.04(2h,d,j＝8.4hz),7.88(2h,br.s),7.49(2h,d,j＝8.4hz),7.27(1h,dd,j＝8.4,7.2hz),3.08-2.94(2h,m),2.77-2.67(1h,m),2.76-2.73(2h,m),1.75-1.47(4h,m).13c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,143.4,136.7,128.8,126.4,125.1,123.9,120.9,115.2,52.2,48.8,43.5,30.8,25.1,ms(esi)for(m+h)+:321.2。当前第1页12当前第1页12