本发明属于有机合成化学领域,具体涉及抗肿瘤药物替加氟的合成工艺。
背景技术:
替加氟是抗代谢类肿瘤化疗第二代氟尿嘧啶类药物,自1967年发现替加氟作为5-氟尿嘧啶的前药体,具有更好的亲油性和水溶性,(giller,s.a.;zhuk,r.a.;lidak,m.yu.dokl.akadnauksssr.1967,176,332.),目前在肠癌、胃癌和转移性肠癌的治疗中被广泛应用。工业生产替加氟是通过5-氟尿嘧啶与2,3-二氢呋喃,在150度至180度的高温下反应,并增加添加剂(如lewis酸,有机质子酸,胺盐等)以使反应进行。或者是使用5-氟尿嘧啶的前硅烷化衍生物与四氢呋喃衍生物,在lewis酸作用下加热得到目标产物(lukevits,é.;zablotskaya,a.chem.heterocycl.compd.1991,27,1271)。但是,这些方法都有一定的局限性,如反应条件相对复杂严苛(高温,增加添加剂等),有副产物(原子经济性不高),或者是原料需要预官能团化。因而发展一种原料廉价易得、步骤简单、操作方便,条件温和,效率高的合成替加氟的方法是重点和难点。本发明人发展的是以5-氟尿嘧啶、四氢呋喃为原料,无需催化剂和添加剂,在氧化剂的存在下,采用合适的碱合成替加氟的方法为一种简便实用的合成方法。
技术实现要素:
本发明目的是要提供一种抗肿瘤药物替加氟的新合成工艺。该方法是以5-氟尿嘧啶和廉价的工业原料四氢呋喃为原料,只加氧化剂和合适的碱,无需催化剂和添加剂,就能高效合成替加氟。
本发明的替加氟是在有机溶剂四氢呋喃中,加氧化剂和碱,以5-氟尿嘧啶为原料,加热反应数小时后,简单过滤,旋干溶剂,加醇的水溶液加热反应几小时,就能得到目标产物。
可用下式表示
所述的氧化剂为四溴化碳,四氯化碳,溴代三氯甲烷,全氟卤代烷,二氯乙烷,过氧叔丁醇中的一种;
所述的碱为氢氧化钠,碳酸钾,碳酸铯,氢化钠,叔丁醇钾的一种;
所述的5-氟尿嘧啶与氧化剂的摩尔比为2:1~1:4;
所述的5-氟尿嘧啶与碱的摩尔比为2:1~1:4;
反应温度为50-100℃,后为50℃;
所述有机溶剂是四氢呋喃。
本发明制备所得产物经过重结晶等方法加以分离,使用无水乙醇作为溶剂。
本发明的有益效果:
本发明提供了一种绿色高效的5-氟尿嘧啶和四氢呋喃为原料,在氧化剂和碱的作用下,无需催化剂和添加剂,高效合成替加氟的方法。与现有方法相比,该方法原料廉价易得,工艺条件温和,无需高温、碱、lewis酸及其他添加剂,原子经济性高,仅少量废料排放,也很好的体现了绿色化学的理念。产品仅需简单精制,纯度达到99%以上。
附图说明
图1为实施例1产物的核磁共振氢谱。
图2为实施例1产物的核磁共振氟谱。
图3为实施例1产物的核磁共振碳谱。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明,但并不限制本发明的内容。
实施例1
氮气保护下,向一干燥反应管中依次加入5-氟尿嘧啶(10mmol),碳酸钾(15mmol),四溴化碳(15mmol),和四氢呋喃100ml,加热至60℃,反应8h结束,固体简单过滤,旋干溶剂。加入150ml乙醇水溶液(无水乙醇:水=1:1,体积比),在50℃下加热1.5h,反应结束。无水乙醇重结晶得相应产物为白色固体,产率82%,hplc纯度>99%。产物的名称为:替加氟。结构式如下:
该产物化合物的熔点如下:mp164-165°c;化合物的核磁共振氢谱数据如下:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.07(s,1h),7.40(d,j=4.1hz,1h),5.96(s,1h),4.20(s,1h),3.96(d,j=6.9hz,1h),2.39(d,j=5.5hz,1h),2.14–1.81(m,3h);化合物的核磁共振碳谱数据如下:13cnmr(101mhz,cdcl3)δ157.25(d,j=26.4hz),148.98(s),140.34(d,j=236.6hz),123.63(d,j=33.9hz),87.50(s),70.16(s),32.74(s),23.76(s);化合物的高分辨质谱数据如下:hrms(esi)calcdforc8h10fn2o3(m+h+):201.0593
实施例2
氮气保护下,向一干燥反应管中加入氢化钠(15mmol)和四氢呋喃100ml,室温搅拌30分钟后,依次加入5-氟尿嘧啶(10mmol),过氧叔丁醇(15mmol),加热至50℃,反应8h结束,固体简单过滤,旋干溶剂。加入150ml乙醇水溶液(无水乙醇:水=1:1,体积比),在50℃下加热1.5h,反应结束。无水乙醇重结晶得相应产物为白色固体,产率76%,hplc纯度>99%。产物的名称为:替加氟。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。