一种高效制备厄贝沙坦杂质A的方法与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种高效制备厄贝沙坦杂质a的方法。
背景技术：
：现有技术公开了一种厄贝沙坦杂质a的制备方法(厄贝沙坦杂质a的制备，药物分析杂志，2012)，该制备方法简单，所得产物含量高，但是得率低，只有约40％。因此，使用该方法制备厄贝沙坦杂质a的效率较低，原料利用率不高。为了提高原料利用率，提高制备效率，本发明对该文献公开的方法进行了改进。技术实现要素：本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种改进的制备厄贝沙坦杂质a的方法，以提高原料利用率，提高杂质a的制备效率。本发明通过下面的技术方案得以实现一种高效制备厄贝沙坦杂质a的方法，包括如下步骤：步骤a，取厄贝沙坦原料用三乙胺溶液溶解，三乙胺溶液中三乙胺体积浓度为60-80ml/l；步骤b，将上述溶液于60-70℃回流反应25-35小时；步骤c，反应结束后用酸中和，分离纯化得杂质a。优选地，所述厄贝沙坦原料在三乙胺溶液中的质量体积浓度为0.4-0.6g/ml。优选地，步骤b冷凝管循环水的水温不高于5℃。优选地，步骤c所述酸优选盐酸。优选地，步骤b和步骤c避光操作。本发明的优点：本发明提供的方法所制备的杂质a不仅纯度高，而且收率高，反应时间短，可以提高厄贝沙坦原料利用率，提高杂质a的制备效率。附图说明图1为不同碱于最佳反应条件下杂质a的最佳收率(％)。具体实施方式下面结合具体实施例进一步介绍本发明的技术方案。实施例1杂质a的制备包括如下步骤：步骤a，取厄贝沙坦原料用三乙胺溶液溶解，三乙胺溶液中三乙胺体积浓度为70ml/l，厄贝沙坦原料在三乙胺溶液中的质量体积浓度为0.5g/ml；步骤b，将上述溶液于65℃回流反应30小时，冷凝管循环水的水温不高于5℃；步骤c，反应结束后用盐酸中和，按照文献方法(厄贝沙坦杂质a的制备，药物分析杂志，2012)分离纯化得杂质a。其中步骤b和步骤c避光操作。杂质a收率88.5％，纯度大于98％。实施例2杂质a的制备包括如下步骤：步骤a，取厄贝沙坦原料用三乙胺溶液溶解，三乙胺溶液中三乙胺体积浓度为60ml/l，厄贝沙坦原料在三乙胺溶液中的质量体积浓度为0.4g/ml；步骤b，将上述溶液于60℃回流反应35小时，冷凝管循环水的水温不高于5℃；步骤c，反应结束后用盐酸中和，按照文献方法(厄贝沙坦杂质a的制备，药物分析杂志，2012)分离纯化得杂质a。其中步骤b和步骤c避光操作。杂质a收率81.4％，纯度大于98％。实施例3杂质a的制备包括如下步骤：步骤a，取厄贝沙坦原料用三乙胺溶液溶解，三乙胺溶液中三乙胺体积浓度为80ml/l，厄贝沙坦原料在三乙胺溶液中的质量体积浓度为0.6g/ml；步骤b，将上述溶液于70℃回流反应25小时，冷凝管循环水的水温不高于5℃；步骤c，反应结束后用盐酸中和，按照文献方法(厄贝沙坦杂质a的制备，药物分析杂志，2012)分离纯化得杂质a。其中步骤b和步骤c避光操作。杂质a收率83.2％，纯度大于98％。实施例4对比实施例分别以氢氧化钾、氨水、乙二胺、三乙醇胺为碱替代本发明的三乙胺，以碱浓度、反应温度、反应时间为自变量，以杂质a的得率为应变量，采用响应面法(responsesurfacemethodology，rsm)优化不同碱的最佳反应条件和杂质a最高得率，结果如表1和图1所示。表1不同碱的最佳反应条件和杂质a最佳收率(％)碱类型最佳反应条件(碱浓度，反应温度和时间)杂质a最佳收率(％)氢氧化钾1mol/l，25℃下反应6天42.4浓氨水30ml/l，45℃下反应48小时36.8乙二胺60ml/l，60℃下反应35小时51.6三乙醇胺80ml/l，70℃下反应40小时45.5上述实施例证明，本发明提供的方法所制备的杂质a不仅纯度高，而且收率高，反应时间短，可以提高厄贝沙坦原料利用率，提高杂质a的制备效率。本发明采用的三乙胺优于其他常规碱，产生了意料不到的技术效果。上述实施例仅用于解释本发明，但本发明的保护范围不局限于上述实施例。技术特征：技术总结本发明公开了一种高效制备厄贝沙坦杂质A的方法，包括如下步骤：步骤A，取厄贝沙坦原料用三乙胺溶液溶解，三乙胺溶液中三乙胺体积浓度为60‑80mL/L；步骤B，将上述溶液于60‑70℃回流反应25‑35小时；步骤C，反应结束后用酸中和，分离纯化得杂质A。本发明提供的方法所制备的杂质A不仅纯度高，而且收率高，反应时间短，可以提高厄贝沙坦原料利用率，提高杂质A的制备效率。技术研发人员：陈云;刘星晨;王斌受保护的技术使用者：南京普氟生物检测技术有限公司技术研发日：2017.08.07技术公布日：2017.10.10