叠氮化脱氧核苷的制备方法及采用叠氮化脱氧核苷制备氨基修饰脱氧核苷的方法与流程

文档序号:13438708阅读:579来源:国知局

本发明属于化学合成工艺技术领域,尤其涉及一种叠氮化脱氧核苷的制备方法及采用叠氮化脱氧核苷制备氨基修饰脱氧核苷的方法。



背景技术:

氨基修饰的脱氧核苷是一类结构改性的核苷类化合物,在人工dna及新型药物的设计上表现出了极好的性质。近年来人们设计了许多含有氨基的核苷酸及脱氧核苷,发现该类化合物的表现除了良好的生物学活性,具有成为药物先导分子的前景。

目前制备该类化合物的方法主要是以商业化的脱氧核苷为原料,首先将其中的羟基活化为甲磺酰基,再通过叠氮化钠或叠氮化锂与相应的甲磺酸酯进行sn2反应得到相应的叠氮化合物,最后在钯碳催化剂催化下用氢气还原叠氮来得到目标产物。该方法需要使用具有较强腐蚀性的甲基磺酰氯和危险易爆的叠氮盐,而且使用叠氮化钠或叠氮化锂作为叠氮源,这些无机叠氮盐本身即十分危险,在受到加热或撞击时即可发生爆炸;所得到叠氮化合物在纯化过程中也存在爆炸的风险;此外,叠氮化钠本身是一个强碱,在反应中容易诱发较多副反应,对提高反应收率和简化处理步骤极为不利。基于上述内容可知现有技术中针对氨基修饰脱氧核苷的制备方法其操作性更难,不具有生产和推广价值。

由此可见,能否基于现有技术中的不足,提供一种改进的氨基修饰脱氧核苷的制备方法,使其使用的叠氮源更加安全,制备工艺步骤简化,更便于推广并进行批量生产,成为本领域技术人员亟待解决的技术难题。



技术实现要素:

本发明针对上述的以无机叠氮盐为反应原料易发生爆炸且所得到叠氮化合物在纯化过程中也存在爆炸的风险的技术问题,提出一种反应原料更安全,且制备方法更加简化,适宜在批量生产中使用的叠氮化脱氧核苷的制备方法及采用叠氮化脱氧核苷制备氨基修饰脱氧核苷的方法。

为了达到上述目的,本发明采用的技术方案为:

一种叠氮化脱氧核苷的制备方法,以脱氧核苷为原料与有机叠氮化合物发生双分子亲核取代反应。

作为优选,所述的有机叠氮化合物为叠氮磷酸二苯酯或叠氮三甲基硅烷。

作为优选,具体的是在添加有脱氧核苷、三苯基膦和有机叠氮化合物的无水醚类溶剂中滴加偶氮二羧酸二异丙酯后进行反应。

作为优选,所述的无水醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、3,4-二氢-2h-吡喃和苯甲醚中的任一种或两种以上的组合物。

作为优选,滴加偶氮二羧酸二异丙酯于0℃下进行,反应条件为:25℃搅拌6hr。

作为优选,所述脱氧核苷、三苯基膦、有机叠氮化合物和偶氮二羧酸二异丙酯的用量摩尔比为:5:12:12:25。

作为优选,所述脱氧核苷为3’,5’-二羟基脱氧核苷。

作为优选,所述的3’,5’-二羟基脱氧核苷的3’羟基翻转。

作为优选,将所述脱氧核苷、三苯基膦和有机叠氮化合物溶于无水醚类溶剂中,溶剂中所述脱氧核苷的浓度为:0.05mol/l。

作为优选,具体步骤如下:将所述脱氧核苷、三苯基膦和叠氮磷酸二苯酯溶于无水醚类溶剂中,溶剂中脱氧核苷的浓度为:0.05mol/l;0℃下滴加偶氮二羧酸二异丙酯后,于25℃下搅拌反应6hr,所述脱氧核苷、三苯基膦、有机叠氮化合物和偶氮二羧酸二异丙酯的用量摩尔比为:5:12:12:25。

一种氨基修饰的脱氧核苷的制备方法,包括以下步骤:以脱氧核苷为原料与有机叠氮化合物发生双分子亲核取代反应制得叠氮化脱氧核苷,之后以三苯基膦作为还原剂将叠氮化脱氧核苷还原为氨基修饰的脱氧核苷。

作为优选,所述的有机叠氮化合物为叠氮磷酸二苯酯或叠氮三甲基硅烷。

作为优选,具体的是在添加有脱氧核苷、三苯基膦和有机叠氮化合物的无水醚类溶剂中滴加偶氮二羧酸二异丙酯进行反应。



技术特征:

技术总结
本发明涉及一种叠氮化脱氧核苷的制备方法及采用叠氮化脱氧核苷制备氨基修饰脱氧核苷的方法,具体包括以下步骤:以脱氧核苷为原料与有机叠氮化合物发生双分子亲核取代反应制得叠氮化脱氧核苷,之后以三苯基膦作为还原剂将叠氮化脱氧核苷还原为氨基修饰的脱氧核苷。本发明方法,选取更加安全的有机叠氮化合物替代现有技术中采用的无机叠氮盐,同时使用三苯基膦作为还原剂,将生成的叠氮化物原位还原为氨基,避免了氢气的使用和叠氮化合物的分离,在简化了操作程序的同时避开了针对叠氮类化合物的处理步骤,极大增强了试验的安全性,简化了制备方法的步骤,本发明方法适宜在批量生产中推广和使用。

技术研发人员:孙亚伟;程童;姬燕云;王继乾;王栋;徐海
受保护的技术使用者:中国石油大学(华东)
技术研发日:2017.08.30
技术公布日:2018.01.12
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