医药技术领域。
背景技术：
文献us2009197859、us4987141、us5137886、wo201195576、us2011195979、us201695858、bioorganicandmedicinalchemistry,2017,p.3447-3460等报道了6-氟-2-吡啶磺酰氯的制备方法，见下式。这些制备方法有一个共同点，就是以2，6-二氟吡啶为原料，与苄硫醇在强碱条件下发生亲核取代反应，得到硫醚，硫醚再与氯气或其它氧化剂的氧化作用下生成目标产物。
这种制备方法存在的不足之处在于：使用了极臭且毒性大的苄硫醇，使用了安全风险较高的氢化钠和氯气，存在安全隐患。
技术实现要素：
针对现有技术的缺陷，本发明公开了一种制备6-氟-2-吡啶磺酰氯的方法，以2,6-二氟吡啶为起始物料，经过na2s、nahs或na2sx等物质的硫化，制备得到过硫化物（式ii），然后式ii化合物经过氧化得到化合物6-氟-2-吡啶磺酰氯。
本发明用无机硫化物为硫源，在氧化反应步骤中，不再使用氯气，大大提高了工艺的安全性和可操作性。同时使用廉价、易得的试剂，降低了原料成本和生产成本，有价格竞争优势。
制备6-氟-2-吡啶磺酰氯的方法，包括如下步骤：
a)以2,6-二氟吡啶为起始物料，在水和有机溶剂中，与无机硫化物，如na2s、nahs或na2sx等发生硫化反应，其中，na2sx多用x=2的na2s2，制备得到过硫化物式ii。这几种无机硫化物中，经过试验，nahs效果较为显著。
b)式ii化合物经过氧化反应，其中，所用氧化试剂为三甲基氯硅烷/过硫酸钾、盐酸/次氯酸钠、n-氯代丁二酰亚胺(ncs)、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(二氯海因)、三氯异腈脲酸、过硫酸氢钾复合盐(oxone)等，制备得到6-氟-2-吡啶磺酰氯。
具体实施例
实施例1（式ii的制备）
向反应瓶中加入100g水，20g硫化钠，8.2g硫粉，加热反应至硫粉溶解，得到橙色的二硫化钠溶液。冷却至室温后，向反应瓶加入19.6g2，6-二氟吡啶，乙醇，加热反应至原料消失，冷却后加入甲叔醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，收率70%，hplc检测产品纯度92.2%。
实施例2（式ii的制备）
向反应瓶中加入60g水，11.2g硫氢化钠，50g甲醇，4g2，6-二氟吡啶，加热反应至原料消失，冷却后加入甲叔醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，收率52%，hplc检测产品纯度85.7%。
实施例3（式ii的制备）
向反应瓶中加入150g水，23g硫化钠，60gn,n-二甲基甲酰胺，5g2，6-二氟吡啶，加热反应至原料消失，冷却后加入甲叔醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，收率33%，hplc检测产品纯度94.2%。
实施例4（式ii的制备）
向反应瓶中加入10g硫化钠，55gn-甲基吡咯烷酮，3g2，6-二氟吡啶，加热反应至原料消失，冷却后加入甲叔醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，收率66%，hplc检测产品纯度91.0%。
实施例5（式ii的制备）
向反应瓶中加入22g硫氢化钠，水40g，搅拌使用其溶解，然后加入30gn,n-二甲基乙酰胺，7g2，6-二氟吡啶，加热反应至原料消失，冷却后加入甲叔醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，收率73%，hplc检测产品纯度94.6%。
实施例6（6-氟-2-吡啶磺酰氯的制备）
向反应瓶中加入3g式ii化合物，20g氯仿,10g水，加入6g三甲基氯硅烷，再分批次加入20g过硫酸钾，搅拌至反应结束。分层，水相用氯仿萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得油状液体。柱层析分离后得浅黄色液体3.2g,hplc检测纯度为95.6%。
实施例7（6-氟-2-吡啶磺酰氯的制备）
向反应瓶中加入3.8g式ii化合物，26g二氯甲烷,10g6m盐酸，滴加40g次氯酸钠溶液，搅拌至反应完全。分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得油状液体5.5g，hplc检测纯度为69.4%。
实施例8（6-氟-2-吡啶磺酰氯的制备）
向反应瓶中加入3.8g式ii化合物，26g乙腈,加入7.2gn-氯代丁二酰亚胺(ncs)，搅拌至原料消失。加入50g水淬灭反应，过滤，滤液用甲叔醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得油状液体4.7g，hplc检测纯度为72.7%。
实施例9（6-氟-2-吡啶磺酰氯的制备）
向反应瓶中加入3.8g式ii化合物，20g乙酸,加入6.5g1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(二氯海因)，搅拌至原料消失。加入50g水淬灭反应，过滤，滤液用甲叔醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得油状液体5.0g，hplc检测纯度为76.4%。
实施例10（6-氟-2-吡啶磺酰氯的制备）
向反应瓶中加入3.8g式ii化合物，20g乙酸,加入5.5g三氯异腈脲酸，搅拌至原料消失。加入50g水淬灭反应，过滤，滤液用甲叔醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得油状液体5.0g，hplc检测纯度为76.4%。
实施例11（6-氟-2-吡啶磺酰氯的制备）
向反应瓶中加入3.8g式ii化合物，6g氯化钾，20g醋酸,再分批次加入22g过硫酸氢钾复合盐(oxone)，搅拌至原料消失。过滤，滤液用甲叔醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得油状液体5.6g，hplc检测纯度为75.0%。