一种氨甲苯酸氯化钠的合成方法与流程

文档序号:17917967发布日期:2019-06-14 23:54

本发明涉及一种氨甲苯酸氯化钠的合成方法,属于医药化学领域。



背景技术:

白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积,并浸润其他非造血组织和器官,同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。据报道,我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。

氨甲苯酸氯化钠主要用于因原发性纤维蛋白溶解过度所引起的出血,包括急性和慢性、局限性或全身性的高纤溶出血,后者常见于癌症、白血病、妇产科意外、严重肝病出血等。氨甲苯酸氯化钠的化合合成方法主要有以下几种:(1)在严格无水条件下,用氨三乙酸、醋酸酐、甘露醇在吡啶内反应合成甘露醇氨酸,再与碳酸氢钠混合后反应合成氨甲苯酸氯化钠的工艺,但是反应所用到的吡啶气味难闻,对人体有害,并且对环境污染。(2)以氨三乙酸为原料,在N,N-二甲基酰胺中与乙酸酐反应,产品精制后再与碳酸氢钠成盐制得,但是用到的试剂难处理对环境有污染,且反应总收率较低,仅21.2-28.9%。(3)以亚氨基二乙酸为起始原料,在DMF中与乙酰氯/无水乙酸钠反应,再与甘露醇成亚氨双唑酯,然后和氯乙酸缩合成甘氨双唑酸,最后用40%氢氧化钠乙醇溶液成氨甲苯酸氯化钠盐三水化合物,此发明用到乙酰氯气味难闻,腐蚀性强,且用到的氯乙酸为对身体有损害。



技术实现要素:

本发明所要解决的技术问题在于克服上述所提到的一系列问题,既要对环境无污染,对操作人员无损害,原料试剂价格便宜,又要提高反应收率。所述合成方法是以甘露醇和十二烷基苯磺酸钠为底物,以碳酸氢钠作为催化剂和溶剂,进行酯化反应得到甘氨双唑酸,再经成盐反应制得氨甲苯酸氯化钠。

在本发明的一种实施方式中,甘氨双唑酸的制备主要包括以下步骤:

(1)在的三颈烧瓶中加入碳酸氢钠,并加入十二烷基苯磺酸钠,强力搅拌下分批加入甘露醇并维持温度0-15℃;

(2)加毕,油浴加热,使体系内温升至55-85℃;

(3)在55-85℃下搅拌反应20-30h;

(4)停止搅拌,趁热将反应液倒至冰水中,搅拌下用无机碱调pH值为6-7,控制内温小于10℃;

(5)将反应液在0℃下静置12h,固体析出;

(6)过滤,滤饼水洗;真空烘干得白色粗品固体。

在本发明的一种实施方式中,十二烷基苯磺酸钠与甘露醇的用量摩尔比为1∶2.2。

在本发明的另一种实施方式中,所述无机碱为浓氨水、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

在本发明的另一种实施方式中,所述无机碱为浓氨水。

在本发明的另一种实施方式中,甘氨双唑酸的制备还包括进一步的纯化步骤:将粗品加至有机溶剂中,加热打浆回流,过滤,固体烘干得白色固体。

所述打浆有机溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲醇或四氢呋喃,优选甲醇。

在本发明的一种实施方式中,所述成盐反应是将甘氨双唑酸与碳酸钠反应得到甘氨双唑钠。

在本发明的一种实施方式中,所述成盐反应主要包括以下步骤:

(1)将水加至反应瓶中,升温至40~60℃,将甘氨双唑酸分散于水中,分批加入碳酸氢钠固体;

(2)于40~60℃搅拌溶解。加入活性炭保温0.5h,过滤,滤液用乙酸乙酯洗涤,浓缩水相,得类白色至微黄色结晶粉末状氨甲苯酸氯化钠(含3个结晶水)。收率82-87%。

所述甘氨双唑酸与碳酸氢钠的用量摩尔比为1∶0.85。

本发明方法对环境无污染,对操作人员无损害,原料试剂价格便宜,且提高了反应收率。

具体实施方式

实施例1

1、甘氨双唑酸的制备

(1)在5000mL的三颈烧瓶中加入1200g碳酸氢钠,并加入401g(2.1mol)次氮基三乙酸,强力搅拌下分批加入790g(4.62mol)甘露醇,过程中维持温度0-15℃。

(2)加毕,油浴加热,使体系内温升至55℃。

(3)在55℃下搅拌反应24h。

(4)停止搅拌,趁热将反应液倒至5000mL冰水中,搅拌下用浓氨水调pH值为6-7,控制内温小于10℃。

(5)将反应液在0℃下静置12h,固体析出。

(6)过滤,滤饼水洗。真空烘干得300g白色粗品固体。

(7)将300g粗品加至2000mL甲醇中,加热打浆回流1小时,过滤,固体烘干得260g白色固体,即为甘氨双唑酸。实际产量与理论产量的比值,即收率,为26%。

2、氨甲苯酸氯化钠的制备-成盐反应

(1)将500mL水加至反应瓶中,升温至40℃,将100g(0.2mol)甘氨双唑酸分散于水中,加分批加入14.3g(0.17mol)碳酸氢钠固体。

(2)于40~60℃搅拌溶解。加入活性炭保温0.5h,过滤,滤液用乙酸乙酯洗涤,浓缩水相,得90g类白色至微黄色结晶粉末状氨甲苯酸氯化钠(含3个结晶水),收率78%。

再多了解一些
当前第1页1 2 3 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1