本发明涉及一种氨甲苯酸氯化钠的合成方法，属于医药化学领域。
背景技术：
白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。据报道，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。
氨甲苯酸氯化钠主要用于因原发性纤维蛋白溶解过度所引起的出血，包括急性和慢性、局限性或全身性的高纤溶出血，后者常见于癌症、白血病、妇产科意外、严重肝病出血等。氨甲苯酸氯化钠的化合合成方法主要有以下几种：(1)在严格无水条件下，用氨三乙酸、醋酸酐、甘露醇在吡啶内反应合成甘露醇氨酸，再与碳酸氢钠混合后反应合成氨甲苯酸氯化钠的工艺，但是反应所用到的吡啶气味难闻，对人体有害，并且对环境污染。(2)以氨三乙酸为原料，在n，n-二甲基酰胺中与乙酸酐反应，产品精制后再与碳酸氢钠成盐制得，但是用到的试剂难处理对环境有污染，且反应总收率较低，仅21.2-28.9％。(3)以亚氨基二乙酸为起始原料，在dmf中与乙酰氯/无水乙酸钠反应，再与甘露醇成亚氨双唑酯，然后和氯乙酸缩合成甘氨双唑酸，最后用40％氢氧化钠乙醇溶液成氨甲苯酸氯化钠盐三水化合物，此发明用到乙酰氯气味难闻，腐蚀性强，且用到的氯乙酸为对身体有损害。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述所提到的一系列问题，既要对环境无污染，对操作人员无损害，原料试剂价格便宜，又要提高反应收率。所述合成方法是以甘露醇和十二烷基苯磺酸钠为底物，以碳酸氢钠作为催化剂和溶剂，进行酯化反应得到甘氨双唑酸，再经成盐反应制得氨甲苯酸氯化钠。
在本发明的一种实施方式中，甘氨双唑酸的制备主要包括以下步骤：
(1)在的三颈烧瓶中加入碳酸氢钠，并加入十二烷基苯磺酸钠，强力搅拌下分批加入甘露醇并维持温度0-15℃；
(2)加毕，油浴加热，使体系内温升至55-85℃；
(3)在55-85℃下搅拌反应20-30h；
(4)停止搅拌，趁热将反应液倒至冰水中，搅拌下用无机碱调ph值为6-7，控制内温小于10℃；
(5)将反应液在0℃下静置12h，固体析出；
(6)过滤，滤饼水洗；真空烘干得白色粗品固体。
在本发明的一种实施方式中，十二烷基苯磺酸钠与甘露醇的用量摩尔比为1∶2.2。
在本发明的另一种实施方式中，所述无机碱为浓氨水、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
在本发明的另一种实施方式中，所述无机碱为浓氨水。
在本发明的另一种实施方式中，甘氨双唑酸的制备还包括进一步的纯化步骤：将粗品加至有机溶剂中，加热打浆回流，过滤，固体烘干得白色固体。
所述打浆有机溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲醇或四氢呋喃，优选甲醇。
在本发明的一种实施方式中，所述成盐反应是将甘氨双唑酸与碳酸钠反应得到甘氨双唑钠。
在本发明的一种实施方式中，所述成盐反应主要包括以下步骤：
(1)将水加至反应瓶中，升温至40～60℃，将甘氨双唑酸分散于水中，分批加入碳酸氢钠固体；
(2)于40～60℃搅拌溶解。加入活性炭保温0.5h，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，浓缩水相，得类白色至微黄色结晶粉末状氨甲苯酸氯化钠(含3个结晶水)。收率82-87％。
所述甘氨双唑酸与碳酸氢钠的用量摩尔比为1∶0.85。
本发明方法对环境无污染，对操作人员无损害，原料试剂价格便宜，且提高了反应收率。
具体实施方式
实施例1
1、甘氨双唑酸的制备
(1)在5000ml的三颈烧瓶中加入1200g碳酸氢钠，并加入401g(2.1mol)次氮基三乙酸，强力搅拌下分批加入790g(4.62mol)甘露醇，过程中维持温度0-15℃。
(2)加毕，油浴加热，使体系内温升至55℃。
(3)在55℃下搅拌反应24h。
(4)停止搅拌，趁热将反应液倒至5000ml冰水中，搅拌下用浓氨水调ph值为6-7，控制内温小于10℃。
(5)将反应液在0℃下静置12h，固体析出。
(6)过滤，滤饼水洗。真空烘干得300g白色粗品固体。
(7)将300g粗品加至2000ml甲醇中，加热打浆回流1小时，过滤，固体烘干得260g白色固体，即为甘氨双唑酸。实际产量与理论产量的比值，即收率，为26％。
2、氨甲苯酸氯化钠的制备-成盐反应
(1)将500ml水加至反应瓶中，升温至40℃，将100g(0.2mol)甘氨双唑酸分散于水中，加分批加入14.3g(0.17mol)碳酸氢钠固体。
(2)于40～60℃搅拌溶解。加入活性炭保温0.5h，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，浓缩水相，得90g类白色至微黄色结晶粉末状氨甲苯酸氯化钠(含3个结晶水)，收率78％。