本发明属于药物中间体合成的技术领域，尤其涉及一种阿哌沙班的中间体的合成方法。
背景技术：
阿哌沙班，其英文名称为apixaban(商品名：eliquis)，其化学名称为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1h-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，其化学结构如式ii：
阿哌沙班是一种新一代的抗血栓药物，它是由美国百时美-施贵宝和辉瑞公司联合开发的新型xa因子直接抑制剂，于2011年3月在欧盟批准上市，并于2012年12月fda批准了该药在美国上市。目前该品临床用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症(vte)。
其中，5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1h)-吡啶酮(化合物1)和1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮(化合物2)均是合成阿哌沙班的重要中间体之一，目前相关制备方法报道如下：
专利文献cn101967145公开了一种一锅法制备中间体(化合物1)的工艺，依次将化合物3、三乙胺加入到无水四氢呋喃中，保持在冷却状况下往反应混合液中缓慢滴加5-氯戊酰氯与无水溶剂的混合溶液，滴毕反应液升温进行反应，直至化合物4的斑点消失；未经纯化直接在反应液中加入环合缩合剂nah，升温至40～50℃反应直至中间态斑点消失；旋蒸除去溶剂，加水析出固体，分离得中间体化合物1。
专利文献cn101065379以对硝基苯胺为原料在碱性条件下与5-溴戊酰氯经过酰胺化-环合两步法得到化合物2：
专利文献cn104341336公开了一种制备中间体化合物1和化合物2的工艺，将芳香胺在惰性溶剂中，以氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾做缚酸剂和环合剂，与5-氯戊酰氯反应一锅法直接获得中间体化合物1和化合物2。
上述专利文献公开的技术方案主要存在以下问题：
1)环合步骤采用的碱为nah等无机碱，成本均较高，不适合工业生产；
2)反应中先采用三乙胺叔胺有机碱先进行酰胺化反应，再用碱性更强的叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠进行环合反应，操作繁琐，氢化钠属于危险试剂，存在很大的安全隐患，且后处理繁琐，产品质量控制也较为困难；
3)氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾等无机碱在惰性有机溶剂中溶解度较小，导致反应效率较低，反应转化率也不高。
因此，开发一种反应效率及转化率高的阿哌沙班的中间体合成方法就显得尤为迫切。
技术实现要素：
本发明的目的在于，针对现有技术制备阿哌沙班的中间体存在的问题，提供一种阿哌沙班的中间体的合成方法，该合成方法提高了阿哌沙班的中间体的产率，同时无需加入叔胺有机碱，也未使用昂贵的nah环合试剂，节约了生产成本。
为了实现上述目的，本发明提供一种阿哌沙班的中间体的合成方法，包括：
将4-r基苯胺与5-氯戊酰氯在季胺碱存在的条件下，在惰性溶剂中接触进行反应，得到阿哌沙班的中间体1-(4-r基苯基)哌啶-2-酮，其反应式如式i所示：
式i中，r选自
根据本发明提供的合成方法，所述阿哌沙班的中间体1-(4-r基苯基)哌啶-2-酮选自化合物1和/或化合物2，其中化合物1和化合物2的结构式如下：
根据本发明提供的合成方法，优选地，所述季胺碱选自四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、苄基三甲基氢氧化铵和苄基三乙基氢氧化铵中的一种或多种。更优选地，所述季胺碱选自四乙基氢氧化铵。
根据本发明提供的合成方法，优选地，所述惰性溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。更优选地，所述惰性溶剂选自1,2-二氯乙烷。
根据本发明提供的合成方法，优选地，所述5-氯戊酰氯与4-r基苯胺的摩尔比为1.0～2.0：1，更优选为1.0～1.2：1。
优选地，所述季胺碱与4-r基苯胺的摩尔比为2.0～15.0：1，更优选为7.0～9.0：1。
优选地，所述惰性溶剂体积与反应物的质量比例为15ml～30ml：1g，优选为15ml～20ml：1g。
根据本发明提供的合成方法，优选地，所述5-氯戊酰氯在加入反应体系时的反应温度为-10～10℃，更优选为0～5℃。
优选地，加入5-氯戊酰氯完毕后，反应体系升温至惰性溶剂的回流温度；更优选地，所述惰性溶剂的回流温度为80～90℃。
本发明技术方案的有益效果在于：
1)本发明的合成方法中，无需加入叔胺有机碱，也未使用昂贵的nah环合试剂，节约了生产成本；
2)本发明采用的季胺碱在惰性溶剂中兼具环合剂、缚酸剂和相转移催化剂三重作用，避免了无机碱造成的非均相反应体系的不利影响，提高了反应转化率和产物收率；同时该合成方法为一锅法反应，条件温和、操作简单、便于纯化、环境友好，适合工业化生产。
具体实施方式
为了能够详细地理解本发明的技术特征和内容，下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然实施例中描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
原料来源：
化合物3，
二氯甲烷，阿拉丁试剂公司；
三乙胺，阿拉丁试剂公司；
5-氯戊酰氯，阿拉丁试剂公司；
四乙基氢氧化铵，阿拉丁试剂公司。
对比例：化合物1的制备
化合物3(27.3g，0.1mol)，250ml二氯甲烷加入三口瓶，冰浴冷至0℃，加入三乙胺(13.2g，0.13mol)，冰浴搅拌10min，然后滴加5-氯戊酰氯(18.6g，0.12mol)，控温在0～5℃。滴毕，撤冰浴升至室温(20～25℃)，反应3h，监控反应原料消失时，将合成液降至室温，用500ml水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物用500ml乙腈溶解，加入四乙基氢氧化铵(19.1g，0.13mol)，而后升温至回流(80～85℃)反应5h，而后缓慢降温至0～5℃，有大量晶体析出，过滤，滤饼用300ml乙腈淋洗，真空干燥后得26.6g黄色固体的化合物1，其收率：75％。
实施例1：化合物1的制备
化合物3(27.3g，0.1mol)，546ml二氯乙烷加入三口瓶，冰浴冷至0℃，加入四乙基氢氧化铵(103g，0.7mol)，冰浴搅拌10min，然后滴加5-氯戊酰氯(18.6g，0.12mol)，控温在0～5℃。滴毕，撤冰浴升至回流(80～85℃)，反应5h，监控反应原料及中间态消失，将合成液降至室温，用500ml水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物用乙腈重结晶得31.6g黄色固体的化合物1，其收率：89％。
实施例2：化合物1的制备
化合物3(27.3g，0.1mol)，546ml二氯乙烷加入三口瓶，冰浴冷至0℃，加入苄基三乙基氢氧化铵(146.3g，0.7mol)，冰浴搅拌10min，然后滴加5-氯戊酰氯(18.6g，0.12mol)，控温在0～5℃。滴毕，撤冰浴升至回流(80～85℃)，反应5h，监控反应原料及中间态消失，将合成液降至室温，用500ml水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物用乙腈重结晶得到31.2g黄色固体的化合物1，其收率：88％。
实施例3：化合物1的制备
化合物3(27.3g，0.1mol)，546ml二氯乙烷加入三口瓶，冰浴冷至0℃，加入四乙基氢氧化铵(132g，0.9mol)，冰浴搅拌10min，然后滴加5-氯戊酰氯(18.6g，0.12mol)，控温在0～5℃。滴毕，撤冰浴升至回流(80～85℃)，反应5h，监控反应原料及中间态消失，将合成液降至室温，用500ml水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物用乙腈重结晶得倒30.9g黄色固体的化合物1，其收率：87％。
实施例4：化合物1的制备
化合物3(27.3g，0.1mol)，546ml二氯甲烷加入三口瓶，冰浴冷至0℃，加入四乙基氢氧化铵(103g，0.7mol)，冰浴搅拌10min，然后滴加5-氯戊酰氯(18.6g，0.12mol)，控温在0～5℃。滴毕，撤冰浴升至回流(35～40℃)，反应15h，监控反应原料及中间态消失，将合成液降至室温，用500ml水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物用乙腈重结晶得到28.8g黄色固体的化合物1，其收率：81％。
实施例5：化合物1的制备
化合物3(27.3g，0.1mol)，546ml四氢呋喃加入三口瓶，冰浴冷至0℃，加入四乙基氢氧化铵(103g，0.7mol)，冰浴搅拌10min，然后滴加5-氯戊酰氯(18.6g，0.12mol)，控温在0～5℃。滴毕，撤冰浴升至回流(35～40℃)，反应15h，监控反应原料及中间态消失，将合成液降至室温，用500ml水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物用乙腈重结晶得到27.7g黄色固体的化合物1，其收率：78％。
实施例6：化合物1的制备
化合物3(27.3g，0.1mol)，546ml乙腈加入三口瓶，冰浴冷至0℃，加入四乙基氢氧化铵(103g，0.7mol)，冰浴搅拌10min，然后滴加5-氯戊酰氯(18.6g，0.12mol)，控温在0～5℃。滴毕，撤冰浴升至回流(80～85℃)，反应8h，监控反应原料及中间态消失，将合成液缓慢降温至0～5℃，有大量晶体析出，过滤，滤饼用300ml乙腈淋洗，真空干燥后得到29.5g黄色固体的化合物1，其收率：83％。
实施例7：化合物2的制备
对硝基苯胺(13.8g，0.1mol)，276ml二氯乙烷加入三口瓶，冰浴冷至0℃，加入四乙基氢氧化铵(103g，0.7mol)，冰浴搅拌10min，然后滴加5-氯戊酰氯(18.6g，0.12mol)，控温在0～5℃。滴毕，撤冰浴升至回流(80～85℃)，反应5h，监控反应原料及中间态消失，将合成液降至室温，用500ml水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物用乙腈重结晶得到19.1g黄色固体的化合物2，其收率：87％。
实施例8：化合物2的制备
对硝基苯胺(13.8g，0.1mol)，276ml二氯乙烷加入三口瓶，冰浴冷至0℃，加入苄基三乙基氢氧化铵(146.3g，0.7mol)，冰浴搅拌10min，然后滴加5-氯戊酰氯(18.6g，0.12mol)，控温在0～5℃。滴毕，撤冰浴升至回流(80～85℃)，反应5h，监控反应原料及中间态消失，将合成液降至室温，用500ml水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物用乙腈重结晶得到18.4g黄色固体的化合物2，其收率：84％。
实施例9：化合物2的制备
对硝基苯胺(13.8g，0.1mol)，276ml二氯乙烷加入三口瓶，冰浴冷至0℃，加入四乙基氢氧化铵(132g，0.9mol)，冰浴搅拌10min，然后滴加5-氯戊酰氯(18.6g，0.12mol)，控温在0～5℃。滴毕，撤冰浴升至回流(35～40℃)，反应15h，监控反应原料及中间态消失，将合成液降至室温，用500ml水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物用乙腈重结晶得到17.6g黄色固体的化合物2，其收率：80％。
实施例10：化合物2的制备
对硝基苯胺(13.8g，0.1mol)，276ml二氯甲烷加入三口瓶，冰浴冷至0℃，加入四乙基氢氧化铵(103g，0.7mol)，冰浴搅拌10min，然后滴加5-氯戊酰氯(18.6g，0.12mol)，控温在0～5℃。滴毕，撤冰浴升至回流(35～40℃)，反应15h，监控反应原料及中间态消失，将合成液降至室温，用500ml水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物用乙腈重结晶得到18.0g黄色固体的化合物2，其收率：82％。
实施例11：化合物2的制备
对硝基苯胺(13.8g，0.1mol)，276ml四氢呋喃加入三口瓶，冰浴冷至0℃，加入四乙基氢氧化铵(103g，0.7mol)，冰浴搅拌10min，然后滴加5-氯戊酰氯(18.6g，0.12mol)，控温在0～5℃。滴毕，撤冰浴升至回流(35～40℃)，反应15h，监控反应原料及中间态消失，将合成液降至室温，用500ml水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物用乙腈重结晶得到16.9g黄色固体的化合物2，其收率：77％。
实施例12：化合物2的制备
对硝基苯胺(13.8g，0.1mol)，276ml乙腈加入三口瓶，冰浴冷至0℃，加入四乙基氢氧化铵(103g，0.7mol)，冰浴搅拌10min，然后滴加5-氯戊酰氯(18.6g，0.12mol)，控温在0～5℃。滴毕，撤冰浴升至回流(75～80℃)，反应8h，监控反应原料及中间态消失，将合成液缓慢降温至0～5℃，有大量晶体析出，过滤，滤饼用200ml乙腈淋洗，真空干燥后得到18.4g黄色固体的化合物2，其收率：84％。
通过各实施例与对比例的比对可知：本发明的合成方法中，没有使用无机碱，避免了非均相反应体系带来的不利影响；通过采用季胺碱在惰性溶剂中兼具环合剂、敷酸剂和相转移催化剂的三重作用，提高了产物收率。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。