本发明属于医药领域，具体是涉及ido抑制剂、其药物组合物、其制备方法及其在制备药物中的用途。
背景技术：
肿瘤免疫疗法作为肿瘤领域的研发热点，是利用机体自身的免疫功能去攻击肿瘤细胞来消灭肿瘤的。目前已有的疗法包括肿瘤疫苗、car-t细胞疗法和单克隆抗体免疫检查点(pd1/pd-l1)疗法。然而由于肿瘤微环境中许多免疫抑制分子的存在，肿瘤免疫治疗的效果受到很大的影响，其中色氨酸(tryptophan，trp)在肿瘤免疫抑制中就起着非常大的作用。色氨酸(trp)是细胞增殖和存活必需的氨基酸，色氨酸(trp)通过吲哚胺-(2，3)-双加氧酶(indoleamine-2，3-dioxygenase，ido)代谢成犬尿氨酸(kynurenine，kyn)。很多肿瘤细胞存在ido高表达，ido的过度活化造成色氨酸(trp)的耗竭及犬尿氨酸(kyn)的累积，色氨酸(trp)的耗竭导致对t-细胞增殖的抑制，同时犬尿氨酸(kyn)的累积则直接抑制效应t-细胞的功能，肿瘤细胞因此逃避免疫系统的攻击。
利用ido抑制剂切断色氨酸(trp)的主要代谢途径，提高肿瘤内的色氨酸(trp)水平和降低犬尿氨酸(kyn)的水平，因而降低免疫抑制。最新的临床研究已经证明ido1抑制剂和免疫检查点(pd1/pd-l1)疗法的联用有效地提高了肿瘤患者生存率。
研究表明，ido的活化和色氨酸降解还与其他慢性疾病相关，如病毒感染(aids)、阿尔茨海默氏病、自生免疫疾病、眼睛疾病(白内障)及细菌感染。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供新颖的、未见文献报道的可作为ido抑制剂的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、活性代谢物、多晶型物、酯、同位素化合物、立体异构体或前药，所述化合物在制药中的用途以及使用本发明化合物预防或治疗人或哺乳动物与过度ido活性相关疾病的方法。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：
式i的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、活性代谢物、多晶型物、酯、同位素化合物、立体异构体或前药，其中，
a环选自取代或非取代的c6-10芳基或c3-9杂芳基；
b环选自取代或非取代的c6-10芳基或c3-9杂芳基；
m选自单键或o；
r1、r2各自独立的选自氢、取代或非取代的c1-3烷基；
z选自o、s或noh；
r3选自氢、取代或非取代的c1-6烷基、取代或非取代的c3-8环烷基、取代或非取代的c3-8杂环烷基、取代或非取代的c6-10芳基、取代或非取代的c3-9杂芳基。
优选地，所述a环中的取代的c6-10芳基或取代的c3-9杂芳基中的取代基选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷氨基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、c3-6环烷氧基、c3-6杂环烷氧基、c3-6环烷氨基、c3-6杂环烷氨基、c1-3卤代烷基、c1-3卤代烷氧基中的一个或多个。
优选地，a环为含至少一个n的取代或非取代的c3-9杂芳基；所述杂原子选自n、o或s。
更优选地，所述a环选自以下结构之一：
优选地，所述b环中的取代的c6-10芳基或取代的c3-9杂芳基中的取代基选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷氨基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、c3-6环烷氧基、c3-6杂环烷氧基、c3-6环烷氨基、c3-6杂环烷氨基、c1-3卤代烷基、c1-3卤代烷氧基中的一个或多个。
更优选地，所述b环选自以下结构之一：
优选地，所述r1、r2中取代的c1-3烷基中的取代基选自氘、卤素、氰基、-or4、-sr4、-nr5r6、-oconr5r6、-nhconr5r6、-coor4、-nhcoor4、-conr5r6、-so2or4、-nhso2or4、-so2nr5r6、-nhso2nr5r6、取代或非取代的c3-9环烷基、取代或非取代的c3-9杂环烷基、取代或非取代的c6-10芳基、取代或非取代的c3-9杂芳基中的一个或多个；
其中，r4、r5和r6各自独立的选自氢、取代或非取代的c1-3烷基、取代或非取代的c1-3卤代烷基、取代或非取代的c3-8环烷基、取代或非取代的c3-8杂环烷基、取代或非取代的c6-10芳基、取代或非取代的c3-9杂芳基；
其中，r5、r6和与之相连的n可以形成c3-9杂环。
优选地，所述r3中的取代的c1-6烷基、取代的c3-8环烷基、取代的c3-8杂环烷基、取代的c6-10芳基或取代的c3-9杂芳基中的取代基选自卤素、氰基、羟基、羧基、酯基、氨基、取代或非取代的c1-3烷基、取代或非取代的c1-3烷氧基、取代或非取代的c6-10芳基氧基、取代或非取代的c3-9杂芳基氧基、取代或非取代的c1-3卤代烷基、取代或非取代的c1-3卤代烷氧基、取代或非取代的c1-3烷氨基中的一个或多个。
更优选地，所述r3选自以下结构之一：
最优选地，所述化合物如下任一结构所示：
以上任一项所述的化合物在制备预防或治疗具有ido介导的色氨酸代谢途径病理特征的疾病的药物中的用途。
其中，所述的具有ido介导的色氨酸代谢途径病理特征的疾病为癌症、病毒感染、阿尔茨海默病、骨髓增生异常综合症、忧郁症、白内障、器官移植排斥或自身免疫性疾病。
更进一步地，所述癌症为结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、肝癌、胃癌、食道癌、口腔癌、骨癌、脑癌、喉癌、甲状腺癌、胆囊癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、头颈癌、淋巴癌、睾丸癌、神经胶质瘤、白血病或黑色素瘤。
一种药物组合物，包含一种或多种以上任一项所述的化合物。
一种药物制剂，包含治疗有效量的以上任一项所述的化合物在药学上可接受的赋形剂。
所述的药物制剂，其配制用于选自口服施用、肠胃外施用、口腔施用、鼻腔施用、局部施用或直肠施用的施用途径。
所述的药物制剂用于治疗与过度ido吲哚胺-(2，3)-双加氧酶(indoleamine-2，3-dioxygenase)酶活性相关的疾病包括癌症、病毒感染、阿尔茨海默病、骨髓增生异常综合症、忧郁症、白内障、器官移植排斥或自身免疫性疾病。所述癌症为结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、肝癌、胃癌、食道癌、口腔癌、骨癌、脑癌、喉癌、甲状腺癌、胆囊癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、头颈癌、淋巴癌、睾丸癌、神经胶质瘤、白血病或黑色素瘤。
本发明包括将所述药物制剂与ido接触的步骤，所述的接触步骤包括体外或者体内试验。
上述化合物i的制备方法1：当m为单键，z为o，r1和r2为h时，包括以下步骤：(1a)化合物ii和r3nh2偶合生成化合物iii；(2a)化合物iii和双硼酸酯偶合生成化合物iv；(3a)化合物iv和化合物v进行suzuki偶合得到权利要求1中所述的化合物i；
其中，x、y为卤素，a环、b环和r3如前所述。
步骤(2a)反应在钯催化下进行。
上述化合物i的制备方法2：当m为单键，z为o，r2为h时，包括以下步骤：(1b)化合物ii和(r)-4-苄基-2-唑烷酮反应得到化合物vi；(2b)化合物vi与双硼酸酯反应得到硼酸酯vii；(3b)硼酸酯vii和化合物v偶合生成化合物viii；(4b)化合物viii烯醇化后再与卤代烃反应生成化合物ix；(5b)化合物ix水解生成化合物x；(6b)化合物x和r3nh2偶合生成权利要求1中所述的化合物i；
其中，x、y为卤素，a环、b环、r1和r3如前所述。
步骤(2b)反应在钯催化下进行。步骤(3b)反应在钯催化下进行。步骤(4b)在强碱作用下进行，反应温度为-50℃～-78℃。步骤(5b)使用lioh/h202水解。
上述化合物i的制备方法3：当m为o，z为o，r1为h时，包括以下步骤：(1c)化合物xi和化合物v在碱性条件下反应到化合物xii；(2c)化合物xii与(s)-4-苄基-2-唑烷酮偶合生成化合物xiii；(3c)化合物xiii烯醇化后与卤代烃反应生成化合物xiv；(4c)化合物xiv水解得到化合物xv；(5c)化合物xv和r3nh2偶合生成权利要求1中所述的化合物i；
其中，y为卤素，a环、b环、r2和r3如前所述。
步骤(3c)在强碱作用下进行，反应温度为-50℃～-78℃。步骤(4c)使用lioh/h2o2水解。
方法1、2和3中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需要的起始原料可以自己合成或从商业机构购买获得，例如，但不限于，adrich或sigma。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本发明所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的光学异构体或者是光学异构体的混合物。
本发明中字母上标表示基团的标号，下标表示该原子的个数，例如：r1、r2、r3表示第1～3个r基团，c1-4烷基表示含1～4个c原子的烷基。取代基上c原子数不计算在主链中。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
化合物i-1的合成路线
(r)-4-苄基-3-(2-(4-溴苯基)乙酰基)恶唑烷-2-酮1
将2-(4-溴苯基)乙酸(7.85g，36.7mmmol)，(r)-4-苄基恶唑烷-2-酮(3.23g，18.3mmol)和三乙胺(10.2ml，73mmol)于甲苯(30ml)中的混合物加热至80℃，缓慢加入新戊酰氯(4.49ml，36.5mmol)。然后将混合物加热至110℃搅拌12小时。冷却，分别用2nhcl水溶液，水和5％nahco3水溶液洗涤甲苯溶液，有机相干燥，浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶9～1∶4)洗脱得到所需化合物1(4.0g，29％)。lc-msm/z＝376.0[m+1]+
(r)-4-苄基-3-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰基)恶唑烷-2-酮2
(r)-4-苄基-3-(2-(4-溴苯基)乙酰基))恶唑烷-2-酮1(1.4g，3.75mmol)，4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷(1.43g，5.63mmol)，pdcl2dppf（274mg，0.375mmol)和koac(1.1g，11.3mmol)在二恶烷(30ml)中的混合物加热至100℃搅拌4小时。浓缩并加水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，分离有机相，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)洗脱得到所需化合物2(1.2g，76％)。lc-msm/z＝421.9[m+1]+
(r)-4-苄基-3-(2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)乙酰基)恶唑烷-2-酮3
(r)-4-苄基-3-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰基)恶唑烷-2-酮2(1.2g，2.85mmol)，4-溴-6-氟喹啉(702mg，3.13mmol)，pd[pph3]4(33mg，0.0285mmol)和csf(1.29g，8.55mmol)在甲苯/乙醇(30ml/3.5ml)的混合溶剂中的混合物加热至100℃搅拌6小时，浓缩并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油(2∶3)洗脱得到所需化合物3(685mg，55％)。lc-msm/z＝440.8[m+1]+
(r)-4-苄基-3-((r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰基)恶唑烷-2-酮4
在-78℃，n2气氛下，向khmds(0.81ml，0.81mmol)的无水thf(20ml)溶液中滴加化合物3(339mg，0.77mmol)的thf(5ml)溶液，将反应物在-78℃搅拌1小时，加入2-甲氧基苄碘(382mg，1.54mmol)的thf(5ml)溶液，并将混合物缓慢温热至室温，将其在室温下搅拌20分钟。加入饱和nh4c1水溶液(10ml)并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将有机相分离并用na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物4(156mg，36％)。lc-msm/z＝561.3[m+1]+
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酸5
在0℃下，向liohh2o(7mg，0.l5mmol)的水溶液(0.3ml)中加入h2o2(30％，1.1ml)溶液中，搅拌20分钟，然后加入(r)-4-苄基-3-((r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰基)恶唑烷-2-酮4(4mg，0.095mmol)的thf(2ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并加入na2s2o3水溶液。用1nhcl水溶液将ph调节至4。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将有机相分离并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1～乙酸乙酯)洗脱得到所需化合物5(25mg，66％)。lc-msm/z＝401.8[m+1]+
(r)-n-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺i-1
向化合物5(20mg，0.05mmol)的dmf(3ml)溶液中加入4-氯苯胺(7.62mg，0.06mmol)，hatu(22.8mg，0.06mmol)和tea(10mg，0.1mmol)，反应液在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物i-1(12mg，47％)。lc-msm/z＝510.7[m+1]+
实施例2
化合物i-2的合成路线
(r)-4-苄基-3-((r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)丙酰基)恶唑烷-2-酮6
在-78℃和n2气氛下，向khmds(0.81ml，0.81mmol)的无水thf(20ml)溶液中滴加化合物3(340mg，0.77mmol)的thf(5ml)溶液。将反应液在-78℃下搅拌1小时，-78℃下滴加碘甲烷(218mg，1.54mmol)的thf(5ml)溶液，并将混合物缓慢升温至室温，并在室温搅拌20分钟。加入饱和的nh4cl水溶液(10ml)并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将有机相分离并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物6(200mg，57％)。lc-msm/z＝455.1[m+1]+
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)丙酸7
在0℃下，向liohh2o(4mg，0.095mmol)的水溶液(0.15ml)中加入h2o2(30％，0.65ml)溶液中，搅拌20分钟，然后加入(r)-4-苄基-3-((r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)丙酰基)恶唑烷-2-酮6(43mg，0.095mmol)的thf(2ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并加入na2s2o3水溶液。用1nhcl水溶液将ph调节至4。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将有机相分离并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1～乙酸乙酯)洗脱得到所需化合物7(21mg，75％)。lc-msm/z＝296.2[m+1]+
(r)-n-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)丙酰胺i-2
在dmf(3ml)中加入化合物7(18mg，0.06mmol)，4-氯苯胺(9.27mg，0.073mmol)，hatu(28mg，0.073mmol)和tea(12mg，0.12mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中并用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。将有机相分离并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：3)洗脱得到所需化合物i-2(10mg，42％)。lc-msm/z＝404.8[m+1]+
实施例3
化合物i-3的合成路线
(r)-4-苄基-3-((r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)丁酰基)恶唑烷-2-酮8
在-78℃和n2气氛下，向khmds(0.49ml，0.49mmol)的无水thf(10ml)溶液中滴加化合物3(200mg，0.45mmol)的thf(5ml)溶液。将反应在-78℃下搅拌1小时，然后滴加碘乙烷(105mg，0.67mmol)的thf(5ml)溶液，并将混合物缓慢升温至室温，并在室温下搅拌20分钟。加入饱和的nh4cl水溶液(10ml)并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将有机相分离并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物8(70mg，33％)。
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)丁酸9
在0℃下，向lioh·h2o(7mg，0.15mmol)的水溶液(0.3ml)中加入h2o2水溶(30％，1.1ml)，然后加入向化合物8(70mg，0.15mmol)的thf(2ml)溶液，混合物在0℃下搅拌1小时后，加入na2s2o3水溶液。用1nhcl水溶液将ph调节至4。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，将有机相分离并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚((1∶1～乙酸乙酯)洗脱得到目所需化合物9(32mg，70％)。
(r)-n-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)丁酰胺i-3
在dmf(3ml)中加入化合物9(30mg，0.1mmol)，4-氯苯胺(14mg，0.1mmol)，hatu(38mg，0.1mmol)和tea(20mg，0.2mmol)，混合物在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤，然后用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：3)洗脱得到所需化合物i-3(26mg，64％)。lc-msm/z＝419.0[m+1]+
实施例4
化合物i-4的合成路线
(r)-4-苄基-3-((r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)戊酰基)恶唑烷-2-酮10
在-78℃和n2气氛下，向khmds(0.49ml，0.49mmol)的无水thf(1０ml)溶液中滴加化合物3(200mg，0.45mmol)的thf(5ml)溶液。将反应液在-78℃下搅拌1小时，然后滴加入1-碘丙烷(114mg，0.67mmol)的thf(5ml)溶液，并将混合物缓慢升温至室温，并在室温下搅拌20分钟。加入饱和的nh4cl水溶液(10ml)并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将有机相分离并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物10(82mg，38％)。
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)戊酸11
在0℃下，向lioh·h2o(7mg，0.16mmol)的水溶液(0.3ml)中加入h2o2水溶(30％，1.1ml)，然后加入向化合物10(75mg，0.16mmol)的thf(2ml)溶液，混合物在0℃下搅拌1小时后，加入na2s2o3水溶液。用1nhcl水溶液将ph调节至4。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将有机相分离并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物11(33mg，64％)。
(r)-n-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)戊酰胺i-4
在dmf(3ml)中加入化合物11(30mg，0.093mmol)，4-氯苯胺(14mg，0.1mmol)，hatu(38mg，0.1mmol)和tea(20mg，0.2mmol)，混合物在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤，然后用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物i-4(20mg，50％)。lc-msm/z＝432.9[m+1]+
实施例5
化合物i-5的合成路线
(r)-4-苄基-3-((r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)3-(3-甲氧基苯基)丙酰基)恶唑烷-2-酮12
在-78℃和n2气氛下，向khmds(0.49ml，0.49mmol)的无水thf(1０ml)溶液中滴加化合物3(200mg，0.45mmol)的thf(5ml)溶液。将反应液在-78℃下搅拌1小时，然后滴加入1-(碘甲基)-3-甲氧基苯(166mg，0.67mmol)的thf(5ml)溶液，并将混合物缓慢升温至室温，并在室温下搅拌20分钟。加入饱和的nh4cl水溶液(10ml)并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将有机相分离并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物12(115mg，46％)。
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酸13
在0℃下，向lioh·h2o(5mg，0.12mmol)的水溶液(0.2ml)中加入h2o2水溶(30％，0.7ml)，然后加入向化合物12(60mg，0.11mmol)的thf(2ml)溶液，混合物在0℃下搅拌1小时后，加入na2s2o3水溶液。用1nhcl水溶液将ph调节至4。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将有机相分离并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱得到所需化合物13(26mg，60％)。
(r)-n-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺i-5
在dmf(3ml)中加入化合物13(20mg，0.05mmol)，4-氯苯胺(7mg，0.055mmol)，hatu(21mg，0.055mmol)和tea(12mg，0.11mmol)，混合物在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤，然后用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物i-5(18mg，70％)。lc-msm/z＝510.7[m+1]+
实施例6
化合物i-6的合成路线
(r)-4-苄基-3-((r)-3-(2，4-二氟苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)丙酰基)恶唑烷-2-酮14
在-78℃和n2气氛下，向khmds(0.49ml，0.49mmol)的无水thf(10ml)溶液中滴加化合物3(200mg，0.45mmol)的thf(5ml)溶液。将反应液在-78℃下搅拌1小时，然后滴加入2，4-二氟-1-(碘甲基)苯(170mg，0.67mmol)的thf(5ml)溶液，并将混合物缓慢升温至室温，并在室温下搅拌20分钟。加入饱和的nh4cl水溶液(10ml)并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将有机相分离并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物14(80mg，32％)。
(r)-3-(2，4-二氟苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)丙酸15
在0℃下，向lioh·h2o(5mg，0.12mmol)的水溶液(0.2ml)中加入h2o2水溶(30％，0.7ml)，然后加入向化合物12(60mg，0.11mmol)的thf(2ml)溶液，混合物在0℃下搅拌1小时后，加入na2s2o3水溶液。用1nhcl水溶液将ph调节至4。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将有机相分离并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱得到所需化合物15(24mg，54％)。
(r)-n-(4-氯苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)丙酰胺i-6
在dmf(3ml)中加入化合物15(20mg，0.05mmol)，4-氯苯胺(7mg，0.055mmol)，hatu(21mg，0.055mmol))和tea(12mg，0.11mmol)，混合物在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤，然后用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物i-6(18mg，68％)。lc-msm/z＝516.7[m+1]+
实施例7
(r)-n-(4-氟苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺i-7
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入4-氟苯胺(4.5mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物i-7(10mg，55％)。lc-msm/z＝495.2[m+1]+
实施例8
(r)-n-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺i-8
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入4-氯-3-甲氧基苯胺(6.2mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-8(11mg，55％)。lc-msm/z＝541.0[m+1]+
实施例9
(r)-n-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺i-9
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入4-氯-3-氟苯胺(5.3mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-9(15mg，76％)。lc-msm/z＝528.7[m+1]+
实施例10
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-n-(3-甲氧基苯基)丙酰胺i-10
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入3-甲氧基苯胺(5mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-10(13mg，70％)。lc-msm/z＝507.1[m+1]+
实施例11
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-n-苯基丙酰胺i-11
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入苯胺(3.7mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-11(11mg，63％)。lc-msm/z＝477.1[m+1]+
实施例12
(r)-n-(3-氟苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺i-12
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入3-氟苯胺(4.4mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-12(11mg，62％)。lc-msm/z＝495.1[m+1]+
实施例13
(r)-n-(4-乙氧基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺i-13
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入4-乙氧基苯胺(5.5mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-13(13mg，68％)。lc-msm/z＝521.2[m+1]+
实施例14
(r)-n-(3-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺i-14
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入3-氯苯胺(5mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-14(13mg，70％)。lc-msm/z＝511.1[m+1]+
实施例15
(r)-4-(2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)苯甲酸甲酯i-15
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入3-氨基苯甲酸甲酯(6mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-15(13mg，68％)。lc-msm/z＝534.7[m+1]+
实施例16
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-n-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺i-16
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入4-三氟甲基苯胺(7mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-16(14mg，71％)。lc-msm/z＝544.8[m+1]+
实施例17
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-n-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺i-17
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入3-三氟甲基苯胺(7mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-17(13mg，65％)。lc-msm/z＝545.0[m+1]+
实施例18
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-n-(3-(甲基)苯基)丙酰胺i-18
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入3-甲基苯胺(4mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-18(11mg，63％)。lc-msm/z＝490.8[m+1]+
实施例19
(r)-n-(3，4-二氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺i-19
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入3，4-二氯苯胺(7mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脱得到所需化合物i-19(15mg，71％)。lc-msm/z＝545.1[m+1]+
实施例20
(r)-3-(2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)苯甲酸甲酯i-20
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入3-氨基苯甲酸甲酯(6mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脱得到所需化合物i-20(13mg，68％)。lc-msm/z＝535.2[m+1]+
实施例21
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-n-(4-苯氧基苯基)丙酰胺i-21
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入4-苯氧基苯胺(8mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-21(16mg，76％)。lc-msm/z＝569.1[m+1]+
实施例22
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-n-(吡啶-4-基)丙酰胺i-22
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入4-氨基吡啶(4mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脱得到所需化合物i-22(14mg，79％)。lc-msm/z＝478.2[m+1]+
实施例23
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-n-(吡啶-3-基)丙酰胺i-23
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入3-氨基吡啶(4mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脱得到所需化合物i-23(11mg，63％)。lc-msm/z＝477.9[m+1]+
实施例24
(r)-n-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺i-24
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-胺(7mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-24(14mg，67％)。lc-msm/z＝556.7[m+1]+
实施例25
(r)-n-(3-(二氟甲基)苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺i-25
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入3-二氟甲基苯胺(6mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-25(12mg，63％)。lc-msm/z＝526.8[m+1]+
实施例26
(r)-n-环己基-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺i-26
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入环己胺(4mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-26(11mg，62％)。lc-msm/z＝483.1[m+1]+
实施例27
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙酰胺i-27
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入四氢-2h-吡喃-4-胺(4mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脱得到所需化合物i-27(11mg，64％)。lc-msm/z＝484.9[m+1]+
实施例28
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-n-(萘-1-基)丙酰胺i-28
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入萘-1-基胺(6mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脱得到所需化合物i-28(12mg，63％)。lc-msm/z＝526.8[m+1]+
实施例29
(r)-n-(3-氰基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺i-29
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入3-氰基苯胺(5mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脱得到所需化合物i-29(10mg，52％)。lc-msm/z＝502.0[m+1]+
实施例30
(r)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-n-甲基丙酰胺i-30
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入甲胺(3mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱得到所需化合物i-30(10mg，69％)。lc-msm/z＝415.0[m+1]+
实施例31
(r)-n-(4-氰基苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺i-31
向化合物5(15mg，0.037mmol)的dmf(3ml)溶液中，加入4-氰基苯胺(5mg，0.04mmol)，hatu(17mg，0.045mmol)和tea(7.5mg，0.074mmol)，在室温下搅拌2小时，将其倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脱得到所需化合物i-31(13mg，69％)。lc-msm/z＝501.8[m+1]+
实施例32
化合物i-32的合成路线
2-(4-溴苯基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺16
(4-溴苯基)乙酸(10g，46.7mmol)，4-氟苯胺(5.18g，46.7mmol)，hatu(17.7g，46.7mmol)和tea(9.4g，93.4mmol)在dmf(30ml)中的混合物在室温下搅拌2小时，将其倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物16(11.3g，79％)。
n-(4-氟苯基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙酰胺17
将化合物16(6g，19.5mmol)，4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(7.43g，29.3mmol)，pdcl2dppf(713mg，0.975mmol)和koac(5.73g，58.5mmol)在二恶烷(50ml)的混合物在100℃下搅拌4小时。浓缩并加水(100ml)，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)洗脱得到所需化合物17(4.89g，71％)。
n-(4-氟苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)乙酰胺i-32
化合物17(30mg，0.085mmol)，4-溴-6-氟喹啉(19mg，0.085mmol)，pd[pph3]4(10mg，0.0085mmol)和csf(38mg，0.255mmol)在二恶烷(2ml)中加热至100℃搅拌6小时，浓缩并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)洗脱得到所需化合物i-32(15mg，48％)。lc-msm/z＝374.8[m+1]+
实施例33
n-(4-氟苯基)-2-(4-(8-氟喹啉-4-基)苯基)乙酰胺i-33
化合物17(30mg，0.085mmol)，4-溴-8-氟喹啉(19mg，0.085mmol)，pd[pph3]4(10mg，0.0085mmol)和csf(38mg，0.255mmol)在二恶烷(2ml)中加热至100℃搅拌6小时，浓缩并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)洗脱得到所需化合物i-33(16mg，52％)。lc-msm/z＝374.8[m+1]+
实施例34
n-(4-氟苯基)-2-(4-(喹啉-3-基)苯基)乙酰胺i-34
化合物17(30mg，0.085mmol)，3-溴喹啉(18mg，0.085mmol)，pd[pph3]4(10mg，0.0085mmol)和csf(38mg，0.255mmol)在二恶烷(2ml)中加热至100℃搅拌6小时，浓缩并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)洗脱得到所需化合物i-34(18mg，59％)。lc-msm/z＝357.1[m+1]+
实施例35
2-(4-(1，8-萘啶-4-基)苯基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺i-35
化合物17(30mg，0.085mmol)，4-溴-1，8-二氮杂萘(18mg，0.085mmol)，pd[pph3]4(10mg，0.0085mmol)和csf(38mg，0.255mmol)在二恶烷(2ml)中加热至100℃搅拌6小时，浓缩并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1--1∶0)洗脱得到所需化合物i-35(13mg，43％)。lc-msm/z＝358.2[m+1]+
实施例36
n-(4-氟苯基)-2-(4-(异喹啉-8-基)苯基)乙酰胺i-36
化合物17(30mg，0.085mmol)，8-溴异喹啉(18mg，0.085mmol)，pd[pph3]4(10mg，0.0085mmol)和csf(38mg，0.255mmol)在二恶烷(2ml)中加热至100℃搅拌6小时，浓缩并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)洗脱得到所需化合物i-36(17mg，57％)。lc-msm/z＝356.9[m+1]+
实施例37
n-(4-氟苯基)-2-(4-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)苯基)乙酰胺i-37
化合物17(30mg，0.085mmol)，4-溴-8-三氟甲基喹啉(23mg，0.085mmol)，pd[pph3]4(10mg，0.0085mmol)和csf(38mg，0.255mmol)在二恶烷(2ml)中加热至100℃搅拌6小时，浓缩并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)洗脱得到所需化合物i-37(22mg，61％)。lc-msm/z＝424.8[m+1]+
实施例38
n-(4-氟苯基)-2-(4-(异喹啉-5-基)苯基)乙酰胺i-38
化合物17(30mg，0.085mmol)，5-溴异喹啉(18mg，0.085mmol)，pd[pph3]4(10mg，0.0085mmol)和csf(38mg，0.255mmol)在二恶烷(2ml)中加热至100℃搅拌6小时，浓缩并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)洗脱得到所需化合物i-38(19mg，62％)。lc-msm/z＝356.9[m+1]+
实施例39
n-(4-氟苯基)-2-(4-(异喹啉-1-基)苯基)乙酰胺i-39
化合物17(30mg，0.085mmol)，1-溴异喹啉(18mg，0.085mmol)，pd[pph3]4(10mg，0.0085mmol)和csf(38mg，0.255mmol)在二恶烷(2ml)中加热至100℃搅拌6小时，浓缩并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)洗脱得到所需化合物i-39(20mg，67％)。lc-msm/z＝356.9[m+1]+
实施例40
n-(4-氟苯基)-2-(4-(7-氟喹啉-4-基)苯基)乙酰胺i-40
化合物17(30mg，0.085mmol)，4-溴-7-氟喹啉(19mg，0.085mmol)，pd[pph3]4(10mg，0.0085mmol)和csf(38mg，0.255mmol)在二恶烷(2ml)中加热至100℃搅拌6小时，浓缩并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)洗脱得到所需化合物i-40(20mg，63％)。lc-msm/z＝374.8[m+1]+
实施例41
n-(4-氟苯基)-2-(4-(喹啉-4-基)苯基)乙酰胺i-41
化合物17(30mg，0.085mmol)，4-溴喹啉(18mg，0.085mmol)，pd[pph3]4(10mg，0.0085mmol)和csf(38mg，0.255mmol)在二恶烷(2ml)中加热至100℃搅拌6小时，浓缩并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)洗脱得到所需化合物i-41(19mg，65％)。lc-msm/z＝357.1[m+1]+
实施例42
n-(4-氟苯基)-2-(4-(8-氟喹啉-5-基)苯基)乙酰胺i-42
化合物17(30mg，0.085mmol)，5-溴-8-氟喹啉(19mg，0.085mmol)，pd[pph3]4(10mg，0.0085mmol)和csf(38mg，0.255mmol)在二恶烷(2ml)中加热至100℃搅拌6小时，浓缩并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)洗脱得到所需化合物i-42(17mg，53％)。lc-msm/z＝375.1[m+1]+
实施例43
2-(4-(8-氟异唑-5-基)苯基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺i-43
化合物17(30mg，0.085mmol)，5-溴-8-氟异喹啉(19mg，0.085mmol)，pd[pph3]4(10mg，0.0085mmol)和csf(38mg，0.255mmol)在二恶烷(2ml)中加热至100℃搅拌6小时，浓缩并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)洗脱得到所需化合物i-43(19mg，59％)。lc-msm/z＝374.8[m+1]+
实施例44
化合物i-44的合成路线
2-(5-溴吡啶-2-基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺18
将2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸(200mg，0.93mmol)，4-氟苯胺(103mg，0.93mmol)，hatu(353mg，0.93mmol)和tea(188mg，1.86mmol)的dmf(10ml)溶液在室温下搅拌2小时后，倒入水(50ml)并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物18(250mg，87％)。lc-msm/z＝311.0[m+1]+
n-(4-氟苯基)-2-(5-(6-氟喹啉-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺i-44
将4-溴-6-氟喹啉(20mg，0.09mmol)，4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(25mg，0.098mmol)，pdcl2dppf(7mg，0.01mmol)和koac(26mg，0.27mmol)的二恶烷(10ml)混合液在n2气氛下加热至80℃搅拌3小时。冷却至室温，加入化合物18(28mg，0.09mmol)，pd[pph3]4(12mg，0.01mmol)和csf(41mg，0.27mmol)，并在n2气氛下加热至80℃搅拌3小时。浓缩后加入水(50ml)并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱得到所需化合物i-44(12mg，36％)。lc-msm/z＝376.0[m+1]+
实施例45
化合物i-45的合成路线
2-(6-氯吡啶-3-基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺19
将2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(200mg，1.17mmol)，4-氟苯胺(130mg，1.17mmol)，hatu(445mg，1.17mmol)和tea(236mg，2.34mmol)的dmf(10ml)溶液在室温下搅拌2小时后，倒入水(50ml)并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物19(250mg，81％)。lc-msm/z＝265.0[m+1]+
n-(4-氟苯基)-2-(6-(6-氟喹啉-4-基)吡啶-3-基)乙酰胺i-45
将4-溴-6-氟喹啉(20mg，0.09mmol)，4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(25mg，0.098mmol)，pdcl2dppf(7mg，0.01mmol)和koac(26mg，0.27mmol)的二恶烷(10ml)混合液在n2气氛下加热至80℃搅拌3小时。冷却至室温，加入化合物19(24mg，0.09mmol)，pd[pph3]4(12mg，0.01mmol)和csf(41mg，0.27mmol)，并在n2气氛下加热至80℃搅拌3小时。浓缩后加入水(50ml)并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱得到所需化合物i-45(10mg，31％)。lc-msm/z＝376.0[m+1]+
实施例46
化合物i-46的合成路线
2-(4-溴-3-氟苯基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺20
将2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸(200mg，0.86mmol)，4-氟苯胺(96mg，0.86mmol)，hatu(327mg，0.86mmol)和tea(173mg，1.72mmol)的dmf(10ml)溶液在室温下搅拌2小时，加入水(50ml)并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物20(200mg，72％)。
2-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺21
(4-溴-3-氟苯基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺20(160mg，0.49mmol)，4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(150mg，0.59mmol)，pdcl2dppf(36mg，0.05mmol)和koac(144mg，1.47mmol)的二恶烷(20ml)溶液加热至100℃搅拌4小时。将其浓缩并加入水(50ml)，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物21(160mg，88％)。
2-(3-氟-4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺i-46
2-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺21(37mg，0.1mmol)，4-溴-6-氟喹啉(25mg，0.11mmol)，pd[pph3]4(12mg，0.01mmol)和csf(45mg，0.3mmol)的二恶烷(2ml)中的混合液加热至100℃搅拌6小时，浓缩并加入水(100ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)洗脱得到所需化合物i-46(15mg，38％)。lc-msm/z＝392.8[m+1]+
实施例47
化合物i-47的合成路线
2-(4-(喹啉-4-基氧基)苯基)乙酸22
在n2气保护下将cs2co3(5g，15.38mmol)的dmso(50ml)悬浮液加热至100℃搅拌20分钟，加入2-(4-羟基苯基)乙酸(930mg，6.12mmol)，混合液在100℃下搅拌30分钟。然后加入4-氯喹啉(1g，6.12mmol)并在100℃下搅拌2小时。冷却后用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(30ml)洗涤。用1nhcl水溶液将水溶液调节至ph＝4。过滤并干燥，不需纯化用于下一步。得到化合物22(800mg，47％)。
(s)-4-苄基-3-(2-(4-(喹啉-4-基氧基)苯基)乙酰基)恶唑烷-2-酮23
将2-(4-(喹啉-4-基氧基)苯基)乙酸22(590mg，2.11mmmol)，(s)-4-苄基恶唑烷-2-酮(374mg，2.11mmol)和三乙胺(427mg，4.22mmol)的甲苯(15ml)溶液加热至80℃，缓慢加入新戊酰氯(253mg，2.11mmol)。然后将混合物加热至110℃搅拌12小时。冷却，有机相用2nhcl水溶液，水和5％nahco3水溶液洗涤，分离有机相并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶9～1∶4)洗脱得到所需化合物23(120mg，13％)。lc-msm/z＝438.8[m+1]+
(s)-4-苄基-3-((s)-3-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(喹啉-4-基氧基)苯基)丙酰基)恶唑烷-2-酮24
在-78℃和n2气氛下，向khmds(0.3ml，0.3mmol)的无水thf(10ml)溶液中滴加化合物23(120mg，0.27mmol)的thf(3ml)溶液。将反应液在-78℃下搅拌1小时，然后滴加1-(碘甲基)-2-甲氧基苯(100mg，0.4mmol)的thf(3ml)溶液，反应液缓慢升至室温，并在室温下搅拌10分钟。加入饱和nh4cl溶液(10ml)并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有机相用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物24(38mg，26％)。
(s)-3-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(喹啉-4-基氧基)苯基)丙酸25
在0℃下，向lioh·h2o(3mg，0.068mmol)的水溶液(0.1ml)中加入h2o2水溶(30％，0.45ml)，然后加入向化合物24(38mg，0.068mmol)的thf(2ml)溶液，混合物在0℃下搅拌1小时后，加入na2s2o3水溶液。用1nhcl水溶液将ph调节至4。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将有机相分离并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1～1∶0)洗脱得到所需化合物25(18mg，67％)。
(s)-n-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(喹啉-4-基氧基)苯基)丙酰胺i-47
将化合物25(17mg，0.043mmol)，4-氯苯胺(6mg，0.047mmol)，hatu(18mg，0.047mmol)和tea(9mg，0.086mmol)的dmf(2ml)混合液在室温下搅拌2小时，倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液(2x)洗涤。将有机相分离并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱得到所需化合物i-47(10mg，48％)。lc-msm/z＝508.8[m+1]+
实施例48
(r)-n-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙烷硫代酰胺i-48
在n2气氛下将i-1(50mg，0.1mmol)和lawssen试剂(48mg，0.12mmol)在甲苯(5ml)中的混合物加热回流5小时，浓缩并加入水(20ml)，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，分离有机相并用na2so4干燥，过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱得到所需化合物i-48(40mg，76％)。lc-msm/z＝527.2[m+1]+
实施例49
化合物i-49的合成路线
(r，z)-n-4-氯苯基-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙硫基亚氨酸甲酯20
在0℃下，向i-48(10mg，0.019mmol)的dmf(1ml)溶液中加入nah(2mg，0.038mmol)，然后在室温下搅拌30分钟，再冷却至0℃，加入碘甲烷(6mg，0.038mmol)。在室温下搅拌2小时。倒入水(10ml)中并用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将有机相分离并用饱和nacl水溶液洗涤。用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产品20(9mg，86％)不经纯化用与下一步反应。
(r，z)-n-(4-氯苯基)-2-(4-(6-氟喹啉-4-基)苯基)-n′-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙脒i-49
向化合物20(9mg，0.017mmol)的etoh(1ml)溶液中加入1滴nh2oh(50％水溶液)。将混合物升温至80℃搅拌10小时。将其浓缩并加入水(10ml)，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，将有机相分离并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱得到所需化合物i-49(5mg，57％)。lc-msm/z＝526.0[m+1]+
实施例50、生物学活性评价
测试化合物对ido活性的抑制作用
试验1：用hek293t瞬转人ido1表达载体进行犬尿氨酸测定
试验方法：将hek293t细胞以20，000个细胞/80μl/孔与含2％fbs的无酚红dmem培养基一起接种到96孔全透明细胞培养板中。然后向各孔中加入10μl的待测化合物，将细胞放在具有5％co2的37℃培养箱中温育1个小时。然后向各孔中加入10μl人ido1表达载体，将细胞放在具有5％co2的37℃培养箱中温育24个小时。
从细胞板中取出76μl上清，加入4μl的100％(质量/体积)三氯乙酸，三氯乙酸终浓度为5％，终止细胞板中的反应。细胞板置于60℃30分钟。取出45μl上清和等体积(45μl)0.2％的ehrlich试剂(4-二甲基氨基苯甲醛/乙酸)在新的96孔半孔板中混合。细胞板在室温平衡15分钟。在spectramaxm3酶标仪上测量492nm处的吸光度。使用无化合物但是转染人ido1载体的计数作为0％抑制，使用无化合物不转染人ido1载体的计数作为100％抑制，计算化合物的％抑制。
通过以上实验，测试了本发明中部分化合物在10nm浓度下针对ido的活性抑制率。实验结果见表1，其中，a表示抑制率＞50％；b表示抑制率为30％-50％；c表示抑制率为10％-30％；d表示抑制率＜10％。
试验2：用rhifn-γ刺激hela细胞进行犬尿氨酸测定
试验方法：将hela细胞以20,000个细胞/80μl/孔与含2％fbs的无酚红dmem培养基一起接种到96孔全透明细胞培养板中。然后向各孔中加入10μl的待测化合物，将细胞放在具有5％co2的37℃培养箱中温育1个小时。然后向各孔中加入100ng/mlrhifn-7，将细胞放在具有5％co2的37℃培养箱中温育24个小时。
从细胞板中取出76μl上清，加入4μl的100％(质量/体积)三氯乙酸，三氯乙酸终浓度为5％，终止细胞板中的反应。细胞板置于60℃30分钟。取出45μl上清和等体积(45μl)0.2％的ehrlich试剂(4-二甲基氨基苯甲醛/乙酸)在新的96孔半孔板中混合。细胞板在室温平衡15分钟。在spectramaxm3酶标仪上测量492nm处的吸光度。使用无化合物但是加rhifn-γ组计数作为0％抑制，使用无化合物无rhifn-γ组计数作为100％抑制，计算化合物的ic50值。
通过以上实验，测试了本发明中部分化合物在rhifn-γ刺激的hela细胞中对ido1的活性抑制率ic50值，实验结果见表1。其中，i：＜10nm；ii：10nm～100nm；iii：100nm～1000nm；iv：＞1000nm。
实验结果表明：本发明部分化合物在10nm浓度下在hek293细胞上对ido1表现出良好的抑制(＞30％)，个别化合物与参照化合物bms986205和incb24360具有类似的抑制活性。而在rhifn-γ刺激的hela细胞中部分化合物拥有与bms986205类似的ic50抑制率，相对incb24360拥有更强的ic50抑制率。
表1