本发明涉及一种治疗骨质疏松的新药奥丹卡替关键中间体的动态动力学拆分合成方法。
(二)
背景技术：
骨质疏松症是一种低骨量、骨组织微结构破坏为特征导致骨骼脆性增加和易骨折的全身性疾病，它的特点是发病率高。峰值骨量(人的一生中能够达到的最大骨强度和骨密度)通常是在20～25岁达到。随着年龄的增长，骨组织生成速度渐渐慢于丢失速度，从而导致骨组织丢失增加，患者的骨折风险也随之增加。仅在美国，40岁以上的人群中，每2个女性中就有1个、每4个男性中就有1个会发生骨质疏松相关的骨折。据估计，全世界大约有2亿人患有骨质疏松(仅我国骨质疏松患者就有8400万)。随着社会老龄化人口的增加，骨质疏松所导致骨折的发生率不仅明显增加，还导致医疗费用及社会经济问题的增加(我国每年至少消耗150亿元)。治疗骨质疏松性及骨质疏松所导致的骨折的医疗费用已超过其他慢性疾病的费用，如脑梗死、心肌梗死，乳腺癌及慢性阻塞性肺疾病。因此，对骨质疏松的研究日益引起广泛的关注。
目前治疗骨质疏松症的药物种类繁多，药物有效性近年来显著提高。但是，有关骨质疏松症的药物治疗仍存在以下几个问题：①骨质疏松症发病机制仍然存在各种猜测，其具体机制仍待研究；②各种药物治疗骨质疏松症的作用靶点各有差异，其有效性与安全性仍需大量随机对照试验加以证实；③研究骨质疏松症的生物学特征，明确部分患者耐药的机制，将为临床治疗骨质疏松症的药物选择提供理论依据；④激素类药物在治疗骨质疏松症取得了良好的疗效，也为骨质疏松症治疗开辟了新的思路。因此，对骨质疏松类疾病的药物开发一直是世界上很多跨国制药公司的重要方向之一，这其中就包括默克(merck)公司目前正在开发且即将完成的重磅药物odanacatib如下所示。
目前，默克公司主要通过如下所示路线经过近20步合成奥丹卡替(odanacatib)，尤其是关键中间体(s)-4-氟亮氨酸乙酯i的合成，经历了近10步合成反应得来。合成路线冗长，成本高昂且使用了诸多有毒有害化学试剂及溶剂，给环境带来较大的负面影响。
相关课题组对奥丹卡替关键中间体(s)-4-氟亮氨酸乙酯i的合成进行了改进研究。他们从l-天冬氨酸衍生物出发，经过七步化学转化得到最终产物i。与默克公司所报道方法相比，虽然其合成步骤有所减少，但其成本并未得到大幅度降低，仍需要进行改进，具体路线如下所示。
(三)
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有合成技术方面的缺点，提供一种治疗骨质疏松的新药奥丹卡替关键中间体的动态动力学拆分合成方法。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种骨质疏松新药奥丹卡替关键中间体动态动力学拆分合成方法，其特征在于：所述的合成方法按照如下步骤进行：
(1)将式1所示的2-二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和式2所示的3-氯-2-甲基丙烯溶于有机溶剂a中，在碱性物质a的作用下，在0～40℃下反应完全，得到反应混合物a，经后处理得到式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯；所述式1所示的2-二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和式2所示的3-氯-2-甲基丙烯的物质的量之比为1:1～1.5；
(2)将式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯溶于有机溶剂b中，在酸的作用下，得到反应混合液b，经后处理得到式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯；所述的式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯与酸的物质的量之比为1：1～2；
(3)将式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯和手性源试剂溶解于有机溶剂c中，在催化剂的作用下，在-20～50℃下反应12～72h，反应结束后，得反应混合物c，过滤得到滤渣，洗涤后减压干燥得到式7所示的化合物；所述的手性源试剂为l-(+)-酒石酸、d(-)-酒石酸、d(+)-10-樟脑磺酸或l(-)-10-樟脑磺酸的一种；所述的催化剂为式5所示的醛或式6所示的羰基化合物；所述式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯与手性源试剂及催化剂的物质的量之比为1：0.5-2：0.05-0.2；
(4)将步骤(3)所得式7所示的化合物在有机溶剂d中重结晶得到光学纯度的产物溶于水中，调节ph值至8～14，得反应混合物d，经后处理得到光学纯度的式8所示的(s)(或(r))-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯；
式5中，r1、r2、r3或r4各自独立为氢、卤原子、硝基、三卤代甲基、腈基、甲酰基、-coa1或-cooa1，所述的a1为碳原子数为1～6的烷基；
式6中，m1、m2、m3、m4、m5或m6各自独立为氢、卤原子、羟基、硝基、三卤代甲基、腈基、甲酰基、-coa2或-cooa2，所述的a2为碳原子数为1～6的烷基。
式7中，x为
进一步，步骤(1)中，步骤(1)中，所述的有机溶剂a为二氯甲烷、氯仿、异丙醚、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、二丙醚或叔丁基甲醚；所述的有机溶剂a的加入量以所述的式1化合物的物质的量计为1～5ml/mmol。
进一步，步骤(1)中，所述的碱性物质a为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠，优选为叔丁醇钠。
进一步，步骤(1)中，所述反应混合液a的后处理方法为：反应结束后，将反应混合物a倒入冰水，零度下搅拌1h，得到的产物过滤，得滤饼用水洗涤，真空下干燥得式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯。
进一步，步骤(2)中，所述的酸为盐酸、硫酸、对甲基苯磺酸或甲基磺酸，优选为盐酸。
进一步，步骤(2)中，所述的有机溶剂b为：乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、甲基四氢呋喃、二丙醚。
再进一步，步骤(2)中，所述的有机溶剂b的加入量以所述式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的物质的量来计为1-5ml/mmol。
更进一步，步骤(2)中，所述的反应混合液b的后处理方法为：反应结束后，将所得反应混合液b分离出水相，并用质量浓度为30％的氨水调节ph值到10，乙醚萃取、干燥、减压下旋干得式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯。
进一步，步骤(3)中，式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯与催化剂的物质的量之比优选为1：0.1～0.2，最优选为1：0.2。
进一步，步骤(3)中，式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯和手性源试剂的物质的量之比优选为1:1～1.2，最优选为1:1。
进一步，步骤(3)中，所述手性源试剂优选为d-(+)-10-樟脑磺酸。
进一步，步骤(3)中，所述的有机溶剂c可以为下列之一：二氯甲烷、氯仿、异丙醚、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、二丙醚或叔丁基甲醚，优选为叔丁基甲醚。
再进一步，步骤(3)中，所述有机溶剂c的体积用量以式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯的物质的量计可以为2.5～10ml/mmol，优选为5ml/mmol。
再进一步，步骤(3)中，优选反应温度为25℃，反应时间为48h。
进一步，步骤(4)中，所述的有机溶剂d为以下溶剂中的二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、二丙醚、叔丁基甲醚中的一种或任意两种及以上的混合物。
再进一步，步骤(4)中，所述的有机溶剂d优选为体积比为1:0.2～5的甲醇和丙酮的混合物；更进一步，体积比优选为1:0.5～2，最优选为1:1.2。
进一步，步骤(4)中，ph值用碱性物质b进行调节，所述的碱性物质b为下列之一：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸镁、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选为氢氧化钠。
再进一步，步骤(4)中，所述的碱性物质b的浓度优选为0.5～3.0mol/l，更优选为1.0mol/l。
更进一步，步骤(4)中，优选反应温度为25℃，反应时间为10min。
再进一步，步骤(4)中，所述反应混合液d的后处理方法为：所得反应混合液d经萃取，收集有机相后干燥，减压条件下浓缩得到光学纯度的式8所示的(s)(或(r))-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯。
本发明制备得到的奥丹卡替关键中间体(s)(或(r))-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯具是合成治疗骨质疏松症的重要药物奥丹卡替的重要前体。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明采用便宜易得的醛及羰基化合物作为催化剂，樟脑磺酸等为手性源，试剂及催化剂便宜易得，使得关键中间体的制备成本大幅降低，经济性好。
(2)本发明的合成方法，操作简单，反应条件温和，显现出良好的反应特性，反应选择性好，产率高，产物易于纯化，对环境的污染也很小。
四具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的制备
将2-二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯(15g，56mmol)溶于60ml的dmf中，冰水浴下冷却，搅拌下分批次加入叔丁醇钠(5.5g，57mmol)。冷却下搅拌30分钟，缓慢加入3-氯-2-甲基丙烯(4.5g，53mmol)。冷却下搅拌至反应完全，将反应混合物导入冰水中，零度下搅拌1h。固体过滤，滤饼用水洗涤，真空下干燥得产物2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(17.8g，产率91％)。
1hnmr(500mhz,cdcl3,tms)δ7.52(d,j＝7.0hz,2h,ph-h),7.30–7.00(m,11h,ph-h),6.54(d,j＝6.4hz,2h,ph-h),4.06(dd,j＝4.4hz,4.4hz,1h,nch),4.02-4.07(m,2h,och2),3.22–3.07(m,2h,ch2),1.39(t,j＝7.2hz,3h,ch3)；13cnmr(125.0mhz,cdcl3,tms):δ170.8,170.2(c＝n,c＝o),139.5,138.3,137.5,136.3,132.4,130.0,129.8,129.3,128.6,128.4,128.2,128.1,128.0,128.0,127.9,127.6,126.6,126.1(ph),78.1(o-c),67.9(nch),39.5(ch2),26.5(ch3).
实施例2：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的制备
将2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(6.5g)溶于乙醚中，冰水浴下冷却，加入1n的盐酸20ml，室温下搅拌1h，分离出水相，并用30％的氨水调节ph值到10，乙醚萃取、干燥、减压下旋干得产物2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(3.2g，产率90％)。
实施例3：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml乙醚中，加入(d)-+-樟脑磺酸(10.1g，44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入5-硝基水杨醛(0.18g，0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约15g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的樟脑磺酸盐(产率80％)，ee值约90％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到产物式8所示的光学纯的(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯7.1g，产率88％。
[α]d20＝-81.6(c＝0.5,chcl3)；ir(neat,cm-1)3377(nh),3320(nh),1726(c＝o),1647(c＝c)；1hnmrδ(500mhz,cdcl3)4.86-4.75(m,1h),4.73-4.69(m,1h),4.05-4.09(m,2h,och2),3.43(1h,dd,j＝8.5,5.4hz),2.40(1h,dd,j＝13.7,5.4hz),2.15(1h,dd,j＝13.7,8.5hz),1.70(3h,s),1.41(9h,s)；13cnmrδ(101mhz,cdcl3)174.73,141.57,113.70,80.99,52.95,43.70,27.76,20.94；m/z(ei)158([m+h]+,39％).
实施例4：2-氨基-4-甲基4-烯-戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml叔丁基甲醚中，加入(d)-+-樟脑磺酸(10.1g，44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入5-硝基水杨醛(0.18g，0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约16g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的樟脑磺酸盐(产率85％)，ee值约90％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到光学纯的产物式8所示的(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯7.0g，产率86％。表征数据见实施例3。
实施例5：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml四氢呋喃中，加入(d)-+-樟脑磺酸(10.1g，44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入5-硝基水杨醛(0.18g，0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约16g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的樟脑磺酸盐(产率85％)，ee值约90％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯7.2g，产率90％。表征数据见实施例3。
实施例6：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-樟脑磺酸(10.1g，44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入5-硝基水杨醛(0.18g，0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约16g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的樟脑磺酸盐(产率85％)，ee值约90％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯6.8g，产率82％。表征数据见实施例3。
实施例7：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-酒石酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入5-硝基水杨醛(0.18g，0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约15g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的酒石酸盐(产率80％)，ee值约80％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯6.9g，产率84％。表征数据见实施例3。
实施例8：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-酒石酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入3-硝基水杨醛(0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约15g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的酒石酸盐(产率90％)，ee值约80％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯7.1g，产率88％。表征数据见实施例3。
实施例9：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-酒石酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入4-硝基苯甲醛(0.18g，0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约15g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的酒石酸盐(产率80％)，ee值约80％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯7.0g，产率86％。表征数据见实施例3。
实施例10：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-酒石酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入4-硝基水杨醛(0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约15g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的酒石酸盐(产率80％)，ee值约80％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯7.0g，产率86％。表征数据见实施例3。
实施例11：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-酒石酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入5-氰基水杨醛(0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约15g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的酒石酸盐(产率80％)，ee值约80％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯6.8g，产率82％。表征数据见实施例3。
实施例12：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-酒石酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入2-甲酰基苯甲酸(0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约12g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的酒石酸盐(产率68％)，ee值约85％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯6.1g，产率78％。表征数据见实施例3。
实施例13：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-酒石酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入3-硝基-4-溴水杨醛(0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约16g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的酒石酸盐(产率90％)，ee值约95％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯7.2g，产率90％。表征数据见实施例3。
实施例14：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-酒石酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入水杨醛(0.02当量)，室温下搅拌24h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约10g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的酒石酸盐(产率60％)，ee值约65％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯5.0g，产率66％。表征数据见实施例3。
实施例15：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-樟脑磺酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入5-硝基水杨醛(0.18g，0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约15g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的樟脑磺酸盐(产率80％)，ee值约80％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯7.0g，产率86％。表征数据见实施例3。
实施例16：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-樟脑磺酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入3-硝基水杨醛(0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约15g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的樟脑磺酸盐(产率90％)，ee值约80％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯7.1g，产率88％。表征数据见实施例3。
实施例17：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-樟脑磺酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入4-硝基苯甲醛(0.18g，0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约15g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的樟脑磺酸盐(产率80％)，ee值约80％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯6.1g，产率68％。表征数据见实施例3。
实施例18：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-樟脑磺酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入4-硝基水杨醛(0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约15g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的樟脑磺酸盐(产率80％)，ee值约80％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯6.7g，产率80％。表征数据见实施例3。
实施例19：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-樟脑磺酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入5-氰基苯甲醛(0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约15g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的樟脑磺酸盐(产率80％)，ee值约80％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯6.4g，产率74％。表征数据见实施例3。
实施例20：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-樟脑磺酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入2-甲酰基苯甲酸(0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约12g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的樟脑磺酸盐(产率68％)，ee值约85％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯6.8g，产率82％。表征数据见实施例3。
实施例21：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-樟脑磺酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入3-硝基-4-溴水杨醛(0.02当量)，室温下搅拌12h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约16g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的樟脑磺酸盐(产率90％)，ee值约95％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯7.1g，产率88％。表征数据见实施例3。
实施例22：2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的动态动力学拆分
将2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯(8.1g，52mmol)溶于25ml2-甲基四氢呋喃中，加入(d)-+-樟脑磺酸(44mmol)，15分钟内缓慢升温至60度再冷却至室温，再加入水杨醛(0.02当量)，室温下搅拌24h，所析出的固体过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压下干燥，得到约10g式7所示的(s)-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯的樟脑磺酸盐(产率60％)，ee值约65％。甲醇重结晶后可达>99％的ee值。将重结晶后的产物加入到30ml2n的naoh水溶液中，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取，干燥，减压旋干得到式8所示的光学纯(s)-2-氨基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯6.3g，产率72％。表征数据见实施例3。