一种铜催化合成2-芳基-3-芳基磺酰基-1H-吲哚的方法与流程

文档序号:15510986发布日期:2018-09-22 00:15阅读:223来源:国知局

本发明属于有机合成领域,具体涉及一种铜催化合成2-芳基-3-芳基磺酰基-1h-吲哚的方法。



背景技术:

吲哚类化合物广泛存在于自然界中,尤其是含有吲哚结构的生物碱在生物体内展现出优越的生物活性,例如triptan类药物具有治疗偏头痛的药效;aplysinopsin类化合物可以作为拮抗剂;色胺类化合物是一种抑制性神经递质。自1866年baeyer首次分离出吲哚类化合物后,吲哚类化合物的合成方法研究就一直没有中断(蒋金芝,王艳.fischer吲哚合成法的研究进展[j].有机化学,2006,08.)。常见的吲哚类合成方法有:bartoli、batcho-leimgruber、fischer、nenitzescu、reissert等反应和过渡金属催化的合成方法(bartoli,g.;dalpozzo,r.;nardi,m.chem.soc.rev.2014,43,4728)。其中,3-磺酰基吲哚衍生物由于独特的生物活性和潜在的应用价值受到了合成工作者的关注。例如,5-氯-3-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-2-甲酰胺是一种新的hiv-1非核苷逆转录酶抑制剂;n,n-二甲基-2-(3-苯基磺酰基)-4-乙胺基-1h-吲哚可用作去甲肾上腺素再摄取抑制剂或5-ht2a受体拮抗剂;n,n-二甲基-2-(3-苯基磺酰基)-1-乙酰胺基吲哚是一种食欲素受体拮抗剂。

到目前为止,合成3-磺酰基吲哚衍生物的方法大致有三种(式1)。第一种,过渡金属催化下特定的前体发生环化反应得到吲哚环产物[(a)nakamura,i.;yamagishi,u.;song,d.;konta,s.;yamamoto,y.angew.chem.,int.ed.2007,46,2284.(b)stokes,b.j.;liu,s.;driver,t.g.j.am.chem.soc.2011,133,4702.];第二种,吲哚化合物c3位直接磺酰基化得到目标产物(qiu,j.k.;hao,w.j.;wang,d.c.;wei,p.;sun,j.;jiang,b.;tu,s.j.chem.commun.2014,50,14782.);第三种,3-巯基吲哚衍生物氧化得到3-磺酰基吲哚衍生物[(a)chen,y.;cho,c.h.;shi,f.;larock,r.c.j.org.chem.2009,74,6802.(b)vedejs,e.;little,j.d.j.org.chem.2004,69,1794.]。但是上述方法大多需要昂贵的金属催化剂(例如:金等),复杂的实验操作或是苛刻的反应条件,而这些特殊的条件限制了这些方法在合成中的应用。

式1已报道的3-磺酰基吲哚合成方法

技术实现要素:

因此,开发利用廉价微量催化剂、易得的原料合成2-芳基-3-芳基磺酰基-1h-吲哚的方法具有重要的价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种铜催化合成2-芳基-3-芳基磺酰基-1h-吲哚的方法,该方法具有原料廉价易得,催化剂廉价、用量小,条件温和,反应操作简便,具有良好的工业应用前景等优点。

为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:

一种铜催化合成2-芳基-3-芳基磺酰基-1h-吲哚的方法,其特征在于:在氮气氛中以三氟甲磺酸铜为催化剂,过氧化苯甲酸叔丁酯为氧化剂,1-叠氮基-2-(芳基乙炔基)苯以及芳基磺酰肼为反应物,乙腈与水(vmecn:h2o=2:1)为混合溶剂,反应后得到2-苯基-3-甲苯磺酰基-1h-吲哚,化学反应式是:

其中,r1选自氢、烷基、卤素、氰基等;r2选自芳基、取代芳基、杂环芳基等;r3选自烷基、硝基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、芳杂环等。

优选的,芳基磺酰肼为下述式1-14中的任意一种,1-叠氮基-2-(芳基乙炔基)苯为下述式15-26中的任意一种;

最优的为对甲苯磺酰肼与3-(2-叠氮基苯基乙炔基)噻吩制得2-(3-噻吩基)-3-对甲苯磺酰基-1h-吲哚。

所述的铜催化合成2-芳基-3-芳基磺酰基-1h-吲哚的方法具体步骤如下:在氮气氛围下向反应试管中加入三氟甲磺酸铜、过氧化苯甲酸叔丁酯、对甲基苯磺酰肼、1-叠氮基-2-(芳基乙炔基)苯和乙腈与水的混合溶剂,并放入聚四氟乙烯磁石一粒,室温下搅拌反应8h后,tlc检测反应完成,把反应液用乙酸乙酯萃取后,有机相完全转移至圆底烧瓶中,加适量200-300目硅胶,减压蒸馏除去有机溶剂,得到的粗产物通过硅胶柱层析,以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱,得到2-芳基-3-芳基磺酰基-1h-吲哚。所述的三氟甲磺酸铜、过氧化苯甲酸叔丁酯、对甲基苯磺酰肼、1-叠氮基-2-(芳基乙炔基)苯的摩尔比为0.2:2.5:2:1。

本发明的有益效果在于:本发明原料1-叠氮基-2-(芳基乙炔基)苯以及芳基苯磺酰肼的制取非常容易,催化剂用量非常小,普遍收率较好,并且操作简单,具有良好的工业应用前景。

具体实施方式

为了使本发明所述的内容更加便于理解,下面结合具体实施例对本发明所述的技术方案作进一步的说明,但本发明不仅限于此。

原料芳基磺酰肼的制取:氮气氛围下,芳基磺酰氯(1.0equiv,2mmol)加入到装有磁力搅拌子和四氢呋喃溶液的50ml圆底烧瓶中。将烧瓶置于冰水浴,逐滴加入水合肼(2.5equiv,5mmol)。冰水浴下反应30分钟后,加入乙酸乙酯淬灭反应。用饱和食盐水和乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤。将滤液在正己烷溶液中重结晶,收集固体,即芳基磺酰肼。

原料1-叠氮基-2-(苯基乙炔基)苯的制取:将取代的卤代烃(1.0equiv,10mmol)、双三苯基膦二氯化钯(0.02equiv,0.14g)、碘化亚铜(0.01equiv,0.019g)加入到装有磁力搅拌子的100ml圆底烧瓶中,氮气保护,再加入40ml三乙胺。室温下搅拌加入取代的炔烃(1.2equiv,12mmol),然后升温至50℃,反应2-5小时。tlc检测反应至完全,用乙酸乙酯和蒸馏水萃取,再用饱和食盐水洗涤,加入无水硫酸钠干燥,将溶剂旋干进行柱层析分离得到2-(芳基乙炔基)苯胺。随后将2-(芳基乙炔基)苯胺(1.0equiv,5mmol)加入到50ml圆底烧瓶中,加入25ml乙腈和搅拌子,置于冰水浴中。逐滴加入亚硝酸叔丁酯(1.5equiv,7.5mmol),搅拌5分钟后再逐滴加入叠氮三甲基硅烷(1.2equiv,6mmol)。反应2小时后,tlc检测反应完全。过滤,滤液旋干进行柱层析分离得到1-叠氮基-2-(苯基乙炔基)苯。

实施例1

在氮气氛围下向反应试管中加入0.04mmol三氟甲磺酸铜、0.5mmol过氧化苯甲酸叔丁酯、0.4mmol对甲基苯磺酰肼、0.2mmol1-叠氮基-2-(苯基乙炔基)苯,2ml乙腈与水(vmecn:h2o=2:1)的混合溶剂和聚四氟乙烯磁石一粒,室温下搅拌反应8h后,tlc检测反应完成,把反应液用乙酸乙酯萃取后,有机相完全转移至圆底烧瓶中,加适量200-300目硅胶,减压蒸馏除去有机溶剂,得到的粗产物通过硅胶柱层析,以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱,得到2-苯基-3-对甲苯基磺酰基-1h-吲哚(分离产率88%)。以下是产物的核磁共振表征数据和高分辨质谱数据:

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.10(s,1h),8.24–8.13(m,1h),7.53–7.46(m,4h),7.39(t,j=7.2hz,1h),7.35–7.29(m,3h),7.23(m,2h),7.05(d,j=8.0hz,2h),2.28(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ143.0,142.6,141.1,134.7,130.2,130.1,129.7,129.3,128.0,126.3,125.9,123.8,122.5,120.7,112.8,111.5,21.4.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc21h18no2s+:348.1053,found:348.1057.

实施例2

在氮气氛围下向反应试管中加入0.04mmol三氟甲磺酸铜、0.5mmol过氧化苯甲酸叔丁酯、0.4mmol对氟苯磺酰肼、0.2mmol1-叠氮基-2-(苯基乙炔基)苯,2ml乙腈与水(vmecn:h2o=2:1)的混合溶剂和聚四氟乙烯磁石一粒,室温下搅拌反应8h后,tlc检测反应完成,把反应液用乙酸乙酯萃取后,有机相完全转移至圆底烧瓶中,加适量200-300目硅胶,减压蒸馏除去有机溶剂,得到的粗产物通过硅胶柱层析,以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱,得到3–(4-氟苯基磺酰基)-2-苯基-1h-吲哚(分离产率80%)。以下是产物的核磁共振表征数据和高分辨质谱数据:

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.73(s,1h),8.32–8.21(m,1h),7.67-7.63(m,2h),7.55(d,j=7.2hz,2h),7.51–7.38(m,4h),7.36–7.28(m,2h),6.95(t,j=8.4hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ142.6,134.5,130.1(d,2jc-f=22.9hz),129.9,129.1(d,3jc-f=9.3hz),128.5,128.3,125.8,124.1,122.8,120.8,118.1(d,1jc-f=252hz),115.8(d,2jc-f=22.4hz),111.3.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc20h15fno2s:352.0802,found:352.0808.

实施例3

在氮气氛围下向反应试管中加入0.04mmol三氟甲磺酸铜、0.5mmol过氧化苯甲酸叔丁酯、0.4mmol对甲基苯磺酰肼、0.2mmol1-叠氮基-4-氟-2-(苯基乙炔基)苯,2ml乙腈与水(vmecn:h2o=2:1)的混合溶剂和聚四氟乙烯磁石一粒,室温下搅拌反应8h后,tlc检测反应完成,把反应液用乙酸乙酯萃取后,有机相完全转移至圆底烧瓶中,加适量200-300目硅胶,减压蒸馏除去有机溶剂,得到的粗产物通过硅胶柱层析,以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱,得到5-氟-2-苯基-3-甲苯磺酰基-1h-吲哚(分离产率86%)。以下是产物的核磁共振表征数据和高分辨质谱数据:

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.20(s,1h),7.85(d,j=9.6hz,1h),7.50–7.43(m,4h),7..41-7.37(m,1h),7.34–7.25(m,3h),7.07(d,j=8.0hz,2h),7.00-6.95(m,1h),2.30(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ159.2(d,1jc-f=237hz),143.9,143.3,140.8,131.1,130.1,129.9,129.8,129.4,128.1,126.6(d,3jc-f=13hz),126.2,112.5(3jc-f=10hz),112.5(2jc-f=26.4hz),112.3,106.1(2jc-f=25.9hz),21.5.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc21h17fnos:366.0959,found:366.0962.

实施例4

在氮气氛围下向反应试管中加入0.04mmol三氟甲磺酸铜、0.5mmol过氧化苯甲酸叔丁酯、0.4mmol对甲基苯磺酰肼、0.2mmol1-叠氮基-4-氯-2-(苯基乙炔基)苯,2ml乙腈与水(vmecn:h2o=2:1)的混合溶剂和聚四氟乙烯磁石一粒,室温下搅拌反应8h后,tlc检测反应完成,把反应液用乙酸乙酯萃取后,有机相完全转移至圆底烧瓶中,加适量200-300目硅胶,减压蒸馏除去有机溶剂,得到的粗产物通过硅胶柱层析,以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱,得到5-氯-2-苯基-3-甲苯磺酰基-1h-吲哚(分离产率85%)。以下是产物的核磁共振表征数据和高分辨质谱数据:

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.63(s,1h),8.29(s,1h),7.58–7.42(m,7h),7.31-7.27(m,2h),7.11(d,j=8.4hz,2h),2.32(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ143.4,143.3,140.8,132.8,130.1,130.0,129.7,129.4,128.6,128.3,126.9,126.4,124.5,120.5,112.2,21.5.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc21h17clno2s:382.0663,found:382.0669.

实施例5

在氮气氛围下向反应试管中加入0.04mmol三氟甲磺酸铜、0.5mmol过氧化苯甲酸叔丁酯、0.4mmol对甲基苯磺酰肼、0.2mmol1-叠氮基-2-(对甲苯基乙炔基)苯,2ml乙腈与水(vmecn:h2o=2:1)的混合溶剂和聚四氟乙烯磁石一粒,室温下搅拌反应8h后,tlc检测反应完成,把反应液用乙酸乙酯萃取后,有机相完全转移至圆底烧瓶中,加适量200-300目硅胶,减压蒸馏除去有机溶剂,得到的粗产物通过硅胶柱层析,以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱,得到2-(对甲苯基)-3-对甲苯磺酰基-1h-吲哚(分离产率80%)。以下是产物的核磁共振表征数据和高分辨质谱数据:

1hnmr(400mhz,dmso)δ12.40(s,1h),8.03(d,j=6.8hz,1h),7.63–7.45(m,5h),7.35-7.25(m,6h),2.42(s,3h),2.28(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso)δ143.5,143.4,141.9,139.6,135.5,130.6,130.0,128.9,127.8,126.1,125.9,123.7,122.4,120.1,112.7,111.2,21.4,21.3.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc22h20no2s:362.1209,found:362.1215.

实施例6

在氮气氛围下向反应试管中加入0.04mmol三氟甲磺酸铜、0.5mmol过氧化苯甲酸叔丁酯、0.4mmol对甲基苯磺酰肼、0.2mmol3-((2-叠氮基苯基)乙炔基)噻吩,2ml乙腈与水(vmecn:h2o=2:1)的混合溶剂和聚四氟乙烯磁石一粒,室温下搅拌反应8h后,tlc检测反应完成,把反应液用乙酸乙酯萃取后,有机相完全转移至圆底烧瓶中,加适量200-300目硅胶,减压蒸馏除去有机溶剂,得到的粗产物通过硅胶柱层析,以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱,得到2-(3-噻吩基)-3-对甲苯磺酰基-1h-吲哚(分离产率92%)。以下是产物的核磁共振表征数据和高分辨质谱数据:

1hnmr(400mhz,dmso)δ12.45(s,1h),8.10–8.08(m,2h),7.72–7.70(m,1h),7.59(d,j=8.4hz,2h),7.55–7.53(m,1h),7.50–7.47(m,1h),7.30-7.23(m,4h),2.26(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ148.2,146.3,142.7,140.1,135.2,134.8,134.2,131.3,130.8,128.6,127.2,124.9,117.3,115.7,26.1.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc19h15no2s2:353.0544,found:353.0550.

实施例7

在氮气氛围下向反应试管中加入0.04mmol三氟甲磺酸铜、0.5mmol过氧化苯甲酸叔丁酯、0.4mmol对三氟甲基苯磺酰肼、0.2mmol1-叠氮基-2-(苯基乙炔基)苯,2ml乙腈与水(vmecn:h2o=2:1)的混合溶剂和聚四氟乙烯磁石一粒,室温下搅拌反应8h后,tlc检测反应完成,把反应液用乙酸乙酯萃取后,有机相完全转移至圆底烧瓶中,加适量200-300目硅胶,减压蒸馏除去有机溶剂,得到的粗产物通过硅胶柱层析,以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱,得到2-苯基-3–(对三氟甲基苯基磺酰基)-1h-吲哚(分离产率75%)。以下是产物的核磁共振表征数据和高分辨质谱数据:

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.95(s,1h),8.26–8.20(m,1h),7.72(d,j=8.4hz,2h),7.56–7.49(m,4h),7.47(d,j=7.2hz,1h),7.43-7.39(m,3h),7.36–7.28(m,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ147.2,143.3,134.6,134.1,133.8,130.2.130.1,129.7,128.3,126.8,125.9,125.8,125.7,124.3,123.7(q,1jc-f=127.1hz)123.0,120.6,111.6.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc21h15f3no2s:402.0770,found:402.0772.

实施例8

在氮气氛围下向反应试管中加入0.04mmol三氟甲磺酸铜、0.5mmol过氧化苯甲酸叔丁酯、0.4mmol对三氟甲氧基苯磺酰肼、0.2mmol1-叠氮基-2-(苯基乙炔基)苯,2ml乙腈与水(vmecn:h2o=2:1)的混合溶剂和聚四氟乙烯磁石一粒,室温下搅拌反应8h后,tlc检测反应完成,把反应液用乙酸乙酯萃取后,有机相完全转移至圆底烧瓶中,加适量200-300目硅胶,减压蒸馏除去有机溶剂,得到的粗产物通过硅胶柱层析,以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱,得到2-苯基-3-(对氟甲氧基苯基磺酰基)-1h-吲哚(分离产率71%)。以下是产物的核磁共振表征数据和高分辨质谱数据:

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.12(s,1h),8.28–8.14(m,1h),7.62(d,j=8.4hz,2h),7.50–7.26(m,8h),7.07(d,j=8.4hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.8,143.0,142.1,134.6,133.8,130.2,129.9,129.8,128.5,128.4,128.2,125.7,124.1,122.9,120.6,120.2(q,1jc-f=257.7hz)112.2,111.6.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc21h15f3no3s:418.0719,found:418.0723.

实施例9

在氮气氛围下向反应试管中加入0.04mmol三氟甲磺酸铜、0.5mmol过氧化苯甲酸叔丁酯、0.4mmol对硝基苯磺酰肼、0.2mmol1-叠氮基-2-(苯基乙炔基)苯,2ml乙腈与水(vmecn:h2o=2:1)的混合溶剂和聚四氟乙烯磁石一粒,室温下搅拌反应8h后,tlc检测反应完成,把反应液用乙酸乙酯萃取后,有机相完全转移至圆底烧瓶中,加适量200-300目硅胶,减压蒸馏除去有机溶剂,得到的粗产物通过硅胶柱层析,以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱,得到2-苯基-3-(对基苯基磺酰基)-1h-吲哚(分离产率70%)。以下是产物的核磁共振表征数据和高分辨质谱数据:

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.40(s,1h),8.21(d,j=8.8hz,2h),7.71(d,j=8.0hz,1h),7.58(d,j=8.8hz,2h),7.48(d,j=8.0hz,1h),7.42-7.37(m,5h),7.30(t,j=7.2hz,1h),7.22(t,j=7.2hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ145.9,142.7,136.0,131.9,130.3,129.1,128.6,128.5,123.9,123.3,121.3,119.1,111.3.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc20h15n2o4s:379.0747,found:379.0752.

实施例10

在氮气氛围下向反应试管中加入0.04mmol三氟甲磺酸铜、0.5mmol过氧化苯甲酸叔丁酯、0.4mmol对硝基苯磺酰肼、0.2mmol4-叠氮基-3-(苯基乙炔基)苯腈,2ml乙腈与水(vmecn:h2o=2:1)的混合溶剂和聚四氟乙烯磁石一粒,室温下搅拌反应8h后,tlc检测反应完成,把反应液用乙酸乙酯萃取后,有机相完全转移至圆底烧瓶中,加适量200-300目硅胶,减压蒸馏除去有机溶剂,得到的粗产物通过硅胶柱层析,以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行洗脱,得到2-苯基-3-(对甲苯基磺酰基)-1h-吲哚-5-甲腈(分离产率65%)。以下是产物的核磁共振表征数据和高分辨质谱数据:

1hnmr(400mhz,dmso)δ13.03(s,1h),8.47(s,1h),7.70–7.51(m,9h),7.27(d,j=8.4hz,2h),2.30(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso)δ145.7,143.9,140.9,137.3,130.7,130.5,130.2,129.7,128.5,126.6,126.4,125.6,125.4,120.3,114.3,112.6,104.9,21.4.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc22h17n2o2s:373.1005,found:373.1011。

当前第1页1 2 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1