本发明涉及化学合成技术领域，且特别涉及一种新型β-氨基酸衍生物的合成方法。
背景技术：
β-氨基酸的结构通式为h2n-chr-chr’-cooh，与α-氨基酸相比，β-氨基酸分子中氨基和羧基之间多了一个碳原子，并增加了一个侧链r’，从而带来了更多的结构多样性。与α-氨基酸不同，绝大多数β-氨基酸并不存在于自然界中，只有极少数存在于哺乳动物体内。β-氨基酸是一些物质，例如抗生素等的合成前体。如β-内酰胺环(可由相应β-氨基酸合成)是氨苄青霉素(ampicillinsodiumsalt)的活性关键部位；不饱和β-氨基酸adda是环肽抗生素微囊藻素和节球藻素的组成部分；著名的抗癌药紫杉醇(taxol)的13位侧链为α-羟基-β-氨基酸，该侧链对于紫杉醇的药理活性是必需的。由β-氨基酸所形成的β-拟肽可形成稳定的二级结构，能提高化合物的稳定性和活性。β-氨基酸也被引入到类肽类药物设计中，如2006年默克制药公司开发上市的二肽基肽酶iv(dipeptidylpeptidaseiv)抑制剂januviatm的活性结构模块β-氨基酸[3-(1,3,4-三氟苯基)-β-丙氨酸]的应用使该药获得巨大成功。β-氨基酸因与组成人体蛋白质α-氨基酸的相似性，在药物设计中得到广泛应用，其制备方法越来越受到药物化学家和有机化学家的关注。
发明人研究发现，现有的β-氨基酸衍生物的合成路线和合成方法往往需要进行多步反应，步骤长、成本高、操作及后处理繁琐。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新型β-氨基酸衍生物的合成方法。以肉桂酸和水合肼作为原料，一步合成得到新型β-氨基酸衍生物，合成步骤简单，易于实现。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提出一种新型β-氨基酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：
s1，将肉桂酸和水合肼溶液混合，加热回流反应，得到反应液；
s2，在所述反应液中加入中和剂，析出粗产物，所述粗产物经洗涤、干燥、重结晶，得到成品。
本发明实施例的新型β-氨基酸衍生物的合成方法的有益效果是：
以肉桂酸和水合肼一步合成得到一种新型的β-氨基酸衍生物，在反应过程中，水合肼同时作为原料和催化剂，避免使用昂贵的稀土催化剂，反应条件温和，操作简单安全，生产成本低，易于实现工业化大规模生产。合成的β-氨基酸衍生物(3-肼基-3-苯丙基酸)易发生环化反应，能够作为合成杂环的中间体。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例的合成装置图；
图2为本发明实施例的成品的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例的成品的核磁共振碳谱图。
图标：1-电动搅拌器；2-回流冷凝管；3-三口烧瓶；4-加热装置。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的新型β-氨基酸衍生物的合成方法进行具体说明。
本发明实施例提供的一种新型β-氨基酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：
s1，将肉桂酸和水合肼溶液混合，加热回流反应，得到反应液；
s2，在所述反应液中加入中和剂，析出粗产物，所述粗产物经洗涤、干燥、重结晶，得到成品。
本实施例中，合成得到的成品为3-肼基-3-苯丙基酸，结构式为：
步骤s1中，合成反应式为：
合成反应过程中，水合肼溶液为碱性，生成n孤对电子进攻α，β不饱和体系，进行micheal加成，得到β-氨基酸衍生物。
进一步地，在发明较佳实施例中，步骤s1中，加热回流温度为60～100℃。更为优选地，加热温度为80～90℃，该条件下，产物产率更高。温度低于80℃，反应较为不充分，反应温度高于90℃，容易导致水合肼分解，使产率降低。
进一步地，在本发明较佳实施例中，步骤s1中，加热回流反应时间为6～10h。更为优选地，反应时间为8～10h，该条件下，产物产率更高。
进一步地，在本发明较佳实施例中，肉桂酸和水合肼的摩尔比为1:10～20。更为优选地，肉桂酸和水合肼的摩尔比为1:15。在反应过程中，使用过量的水合肼，能够减少水合肼挥发时引起的产率下降，且过量的水合肼在反应过程中作为催化剂，能有效加速反应进程，提高产率。
进一步地，水合肼溶液的浓度为18～22mol/l。该浓度下，能够使初始原料形成一定浓度的反应体系，保证原料的充分溶解，便于后续合成反应的进行。
进一步地，步骤s1中，采用tlc法监测反应进程，应用tlc进行监测反应、分离鉴别的方法是：将被测试样用毛细管点在薄层板的一端，样点干后放在盛有少量展开剂的器皿中展开，借助吸附剂的毛细作用，展开剂携带着组分沿着薄层板缓慢上升，各个组分在薄层板上上升的高度依赖于组分在展开剂中的溶解能力和被吸附剂吸附的程度。本实施例中，薄层板选用硅胶板，以硅胶作为吸附剂能够有效对产物进行检测。展开剂为体积比为1:4～8的乙酸乙酯：正己烷。优选地，展开剂为体积比为1:6的乙酸乙酯：正己烷。
进一步地，在本发明较佳实施例中，步骤s2中，中和剂为质量分数为5～20％的稀酸溶液。进一步地，中和剂为质量分数为10％的稀盐酸。中和剂用于将反应液的ph值调节至6.8～7.2左右，使得白色固体的粗产物析出。
进一步地，在本发明较佳实施例中，步骤s2中，重结晶过程使用的溶剂为醇和水的混合溶液中。优选地，混合溶液中，醇和水的体积比为1:0.5～2。更为优选地，混合溶液为体积比1:1的乙醇和水的混合液。对粗产物进行重结晶能够有效去除粗产物的杂质，提高产品质量，最终得到白色针状晶体的成品。
如图1所示为步骤s1中的合成装置图，合成装置包括装有电动搅拌器1、回流冷凝管2的三口烧瓶3，以及加热装置4。步骤s1中，可以采用水浴加热或油浴加热装置进行加热过程。
进一步地，在本发明较佳实施例中，步骤s1中，加热回流反应在密闭的环境下进行，冷凝后的液体回流至正在反应的液体中。避免由于加热过程中，反应液挥发导致产率降低。
进一步地，在本实施例中，加热回流的过程中，同时进行搅拌操作。搅拌速率优选为50～100r/min。
更为优选地，进行步骤s1前，先进行预搅拌处理：将肉桂酸和水合肼溶液在冰水浴冷却下搅拌0.5h，然后升温至30～40℃搅拌反应0.5h，搅拌速率为200～300r/min。先在较低的温度下进行预搅拌处理，搅拌速度快，能够保证产物的良好混合，促进反应活性。反应时，在较高的温度下进行低速搅拌，有利于原料的充分反应，保证加成反应的进行。
进一步地，在本发明较佳实施例中，成品的产率为45％～68％。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供的一种新型β-氨基酸衍生物的合成方法，步骤如下：
(1)取0.01mol的肉桂酸置于带回流装置和搅拌装置的三口烧瓶中(如图1所示)，加入7.4ml的水合肼溶液(水合肼为0.15mol)。加热60℃回流反应8h(tlc监测反应进程)。搅拌速度为60r/min。
(2)将步骤(1)反应结束后的反应液放置室温，加入10％的稀盐酸，将溶液调至中性，有大量白色固体析出，抽滤，水洗，干燥，得到3-肼基-3-苯基丙酸粗品。用乙醇/水体积比为1/1的混合溶液重结晶，得到白色针状晶体。产率为57％，熔点：251-253℃。
实施例2
本实施例提供的一种新型β-氨基酸衍生物的合成方法，与实施例1的区别之处在于：步骤(1)中，水合肼为0.10mol。产率为53％。
实施例3
本实施例提供的一种新型β-氨基酸衍生物的合成方法，与实施例1的区别之处在于：步骤(1)中，水合肼为0.20mol。产率为51％。
实施例4
本实施例提供的一种新型β-氨基酸衍生物的合成方法，与实施例1的区别之处在于：步骤(1)中，加热温度为80℃。产率为62％。
实施例5
本实施例提供的一种新型β-氨基酸衍生物的合成方法，与实施例1的区别之处在于：步骤(1)中，加热温度为100℃。产率为60.5％。
实施例6
本实施例提供的一种新型β-氨基酸衍生物的合成方法，与实施例4的区别之处在于：步骤(1)中，反应时间为6h。产率为58％。
实施例7
本实施例提供的一种新型β-氨基酸衍生物的合成方法，与实施例4的区别之处在于：步骤(1)中，反应时间为10h。产率为61％。
实施例8
本实施例提供的一种新型β-氨基酸衍生物的合成方法，步骤如下：
(1)取0.01mol的肉桂酸置于带回流装置和搅拌装置的三口烧瓶中(如图1所示)，加入7.4ml的水合肼溶液(水合肼为0.15mol)。在冰水浴中以250r/min的速度搅拌反应0.5h。然后维持恒定的搅拌速度，升温至35℃，搅拌反应0.5h。再加热至80℃回流反应8h，搅拌速度为60r/min。
(2)将步骤(1)反应结束后的反应液放置室温，加入10％的稀盐酸，将溶液调至中性，有大量白色固体析出，抽滤，水洗，干燥，得到3-肼基-3-苯基丙酸粗品。用乙醇/水体积比为1/1的混合溶液重结晶，得到白色针状晶体。产率为68％。
从实施例1～3可以看出，肉桂酸和水合肼的摩尔比为1:15时，产率最高。从实施例1、4、5可以看出，加热温度为80℃时，产率最高。从实施例1、4、5可以看出，加热温度为80℃时，产率最高。从实施例4、6、7可以看出，反应时间为6h时，产率最高。从实施例8可以看出，预先在较低温度下对原料进行搅拌反应，能够有效提高产物的产率。
试验例产物鉴定
采用核磁共振测定本发明实施例1～8合成的产物，氢谱图如图2所示，碳谱图如图3所示。
由碳谱δ128.5ppm附近峰可知为苯环碳原子，δ175ppm附近可知为羧基碳原子，另两条谱线为烷基碳原子。由氢谱δ7.27ppm附近一系列峰为苯环氢，δ2.5ppm附近为亚甲基氢，δ4.5ppm处与δ6.5ppm处为烷基氢，其积分高度比为5:2:1:2:1(从低场到高场)。苯环上氢的位移大于7.27ppm，向高场移动，也说明苯环与推电子基团相连。所得产物谱图符合目标产物化学结构：
该产物可作为多种杂环的中间体，例如发生如下的反应式：
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。