本发明属于医药技术领域，具体涉及异烟酰胺与磺基水杨酸通过成盐形成ssa1·ina1·h2o所示的化合物，制备磺基水杨酸-异烟酰胺共晶的同质多晶。
背景技术：
异烟酰胺(isonicotinamide)，又名4-吡啶甲酰胺，进入细胞可起到杀菌作用。在ph较低的条件下，抗菌活性较强，异烟酰胺为二线抗结核药，主要用于经一线药物治疗无效的病例。单用异烟酰胺易产生耐药性，需与其它抗结核药物联合应用。人体缺乏异烟酰胺易造成皮疹、消化道症状以及精神与神经症状。
迄今有关异烟酰胺的共晶化合物有104个，其中大部分是与羧酸类化合物形成的共晶盐，比如草二酸、丁二酸、丁烯二酸及苯甲酸等。涉及到这些共晶盐中，同质多晶有22个，例如异烟碱与草酸形成的共晶呈现2种晶型。
多晶型，即同质多晶，是相同的物质具有不同的结晶形式而导致分子排列方式的不同。药物同质多晶研究尤为重要，因为不同的结晶形式会对药物的稳定性、熔点、溶解度、吸湿性等性质产生不同的影响。药物多晶型筛选对新药开发和临床应用尤为关键，所以通过多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究是很重要的研究课题。近年来研究发现通过药物分子和辅药的共晶成盐结晶技术可以有效改善某些药物分子的理化性质及药效，如溶解度，稳定性，结晶度和生物利用度等。因此药物分子的共晶盐及其同质多晶研究在药物开发研究中具有广阔的前景。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种通过液体辅助研磨、结合溶剂挥发法，控制合成磺基水杨酸-异烟酰胺同质多晶的方法。
本发明采用的技术方案是：药物分子异烟酰胺与磺基水杨酸结晶成盐的同质多晶体，所述的药物分子异烟酰胺与磺基水杨酸结晶成盐的同质多晶体是，将异烟酰胺与磺基水杨酸通过固态研磨法及溶剂挥发法制备的异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅰ、异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅱ和异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅲ。
所述的异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅰ，空间群为p21，晶胞参数：
所述的异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅱ，空间群为cc，晶胞参数：
所述的异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅲ，空间群为pbca，晶胞参数：
上述的药物分子异烟酰胺与磺基水杨酸结晶成盐的同质多晶体，异烟酰胺与磺基水杨酸的摩尔比为1:1。
药物分子异烟酰胺与磺基水杨酸结晶成盐的同质多晶体的制备方法，包括如下步骤：将磺基水杨酸与异烟酰胺投料于玛瑙研钵中，加微量水或有机溶剂研磨5min；或将磺基水杨酸与异烟酰胺加入到有机溶剂和水的混合液中，室温下静置；或将磺基水杨酸与异烟酰胺加入到有机溶剂中微热，于室温下挥发有机溶剂，分别得到异烟酰胺与磺基水杨酸结晶成盐的同质多晶体formⅲ晶体。
优选的，将0.1mmol磺基水杨酸与0.1mmol异烟酰胺投料于玛瑙研钵中，加30μl水，室温下研磨5min，生成异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅰ粉末。
优选的，将0.1mmol磺基水杨酸与0.1mmol异烟酰胺加入到3.5ml乙醇和100μl水的混合溶液中，静置2-3天，得到异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅰ晶体。
优选的，将0.1mmol磺基水杨酸与0.1mmol异烟酰胺投料于玛瑙研钵中，加30μl乙醇，室温下研磨5min，生成异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅱ粉末。
优选的，将0.1mmol磺基水杨酸与0.1mmol异烟酰胺加入到3.0ml乙醇和100μl水的混合溶液中，静置1-2天，得到异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅱ晶体。
优选的，将0.1mmol磺基水杨酸与0.1mmol异烟酰胺投料于容器中，加3.5ml乙醇，40～50℃加热得到澄清溶液，于室温下静置，得异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅲ晶体。
本发明的制备过程如下：
本发明的有益效果是：本发明通过调节水和乙醇的加入量，通过研磨或溶剂挥发法，可以控制合成磺基水杨酸‐异烟酰胺同质多晶。本发明的工艺简便，成本低，用时少，避免溶剂使用，易于控制，有利于工业化生产，采用该方法制备的共晶收率高，稳定性好。
附图说明
图1是3个同质多晶的粉末x射线衍射图谱。
图2是磺基水杨酸-异烟酰胺3种晶型的差示扫描量热分析图谱。
图3是磺基水杨酸-异烟酰胺盐的三种晶型的红外光谱图。
图4a是formi晶体结构图。
图4b是formi晶体堆积图。
图5a是formii晶体结构图。
图5b是formii晶体堆积图。
图6a是formiii晶体结构图。
图6b是formiii晶体堆积图。
具体实施方式
实施例药物分子异烟酰胺与磺基水杨酸结晶成盐的同质多晶体
(一)制备方法如下
1、异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅰ
将0.1mmol磺基水杨酸与0.1mmol异烟酰胺投料于玛瑙研钵中，加30μl水，室温下研磨5min生成，异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅰ粉末。
2、异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅰ
将0.1mmol磺基水杨酸与0.1mmol异烟酰胺加入到3.5ml乙醇和100μl水的混合液中，得到异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅰ晶体。
3、异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅱ
将0.1mmol磺基水杨酸与0.1mmol异烟酰胺投料于玛瑙研钵中，加30μl乙醇，室温下研磨5min生成，异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅱ粉末。
4、异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅱ
将0.1mmol磺基水杨酸与0.1mmol异烟酰胺加入到3ml乙醇和100μl水的混合液中，得到异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅱ晶体。
5、异烟酰胺-磺基水杨酸结晶晶体formⅲ
将0.1mmol磺基水杨酸与0.1mmol异烟酰胺投料于容器中，加3.5ml乙醇，40～50℃加热得到澄清溶液，于室温下静置，得异烟酰胺-磺基水杨酸结晶formⅲ晶体。
(二)检测
1、粉末x射线衍射(pxrd)
仪器：d8advancex射线衍射仪(德国bruker)
波长：
扫描速度：2°/min
结果如图1所示，formi粉末x射线特征峰衍射角(2θ)为:10.9、13.8、16.1、18.2、22.2、24.9、27.7、28.2。formii粉末x射线特征峰衍射角(2θ)为:10.3、14.1、17.4、20.5、22.6、23.6、26.1、26.7、28.8。formiii粉末x射线特征峰衍射角(2θ):12.7、13.3、17.2、19.1、20.6、23.2、24.1、27.4、28.3。
2、单晶x射线衍射(sc-xrd)
仪器：d8advancex射线衍射仪(德国bruker)，波长：
表1
3、差示扫描量热法(dsc)
仪器：dscq100差示扫描热分析仪
范围：室温～250℃
升温速度：10℃/分钟
结果如图2所示，formi在227℃有熔融吸热峰。formii在1113.4℃(tonset＝102.53℃；dh＝124.4jg-1)有一个小尖锐吸热峰是晶体脱溶剂相变吸热峰，在227.6℃有熔融吸热峰；formiii在107℃(tonset＝86.19℃；dh＝18.35jg-1)有一个小尖锐吸热峰是晶体脱溶剂相变吸热峰，在227.6℃有熔融吸热峰。
4、红外光谱(ftir)
仪器：perkin-elmer-ft-1730红外光谱仪(美国perkin-elmer公司)，结果如图3。
晶型formi(kbr压片)的红外光谱波数(cm<sup>-1</sup>)约为：3458、3337、3149、1686、1404、1023、759、592。
晶型formii(kbr压片)的红外光谱波数(cm<sup>-1</sup>)约为：3440、3326、3131、2970、1670、1384、1028、759、578。
晶型formiii(kbr压片)的红外光谱波数(cm<sup>-1</sup>)约为：3453、3326、3124、1673、1398、1015、746、598。
5、制备的formi、formii和formiii的晶体结构图和晶体堆积图如图4a-图6b所示。
综上所述，本发明中公开的磺基水杨酸-异烟酰胺3种晶型的pxrd(附图1-3)、dsc(附图4)、ftir(附图5)图谱均不同，因此所述3种晶型是完全不同的结晶形态。产物经单晶x射线衍射仪及粉末x射线衍射仪检测，各峰归属完整，图中无明显杂质峰，表明得到的化合物为纯相。图4a-6b为产物的立体结构投影图和堆积图，可直观的得到产物的三维结构。